Generika
Bioekvivalens och utbytbarhet
Läkemedel - Kvalitetssäkring och regulatoriska krav, QARA December 2020
Catarina Bernet, kvalitetsutredare, Läkemedelsverket
Alla godkända läkemedel ska vara effektiva, säkra
och av god kvalitet
EffektivakvalitéGod Säkra
Ansökan
Farmaci
Preklinik
Farmako kinetik
Klinik RMP
Produkt- info
GMP mfl
Preklinik
Farmakologi (önskade effekter) Toxikologi (säkerhetsstudier) säkerhetsrisker(djurstudier och in vitro studier)
Klinik
Effekt och säkerhet i människa (kliniska studier på friska frivilliga och patienter)
Fas I-III studier
Farmakokinetik
Doseringsrekommendationer (djurstudier, human- samt in vitro studier)
dos, upptag, fördelning, nedbrytning och
utsöndring. Speciella populationer (njursjuka, leversjuka, äldre, kvinnor/män, barn…) Bryggande studier /bioekvivalensstudier Farmaci
Säkerställa kvalitén på aktiv substans /verksamt ämne och produkt:
Aktiv substans (syntes, karaktärisering, kontrollspecifikation, stabilitet)
Produkten (komposition, utveckling, tillverkning, hjälpämnen, kontrollspecifikation, produktens hållbarhet)
Läkemedelsinspektörer bedömer om GLP, GMP, GCP samt GDP är uppfyllt
Farmakovigilans
säkerhetsuppföljning, Risk Management Plan (RMP) Produktinformation
Bedömer produktresumé (SPC), bipacksedel (PIL) samt märkning
Original produkt – fullständig ansökan
Ensamrätt
När det första läkemedlet med en nytt verksamt ämne, originalläkemedel, blir godkänt får det dataskydd /
exklusivitet.
Företaget får ensamrätt att sälja läkemedel som innehåller den aktuella substansen i 8/10 år.
Ansökan om godkännande för ett generikum får göras först efter dataskyddsperioden passerat.
Men under dataskyddsperioden får parallellhandel ske:
• parallellimport och parallelldistribution
Vad är generika ?
Generiska läkemedel definieras enligt EU-direktiv som läkemedel som har samma farmaceutiska
beredningsform och samma innehåll av aktiv substans som ett originalläkemedel och, där så krävs, bioekvivalens med originalläkemedlet har visats.
Olika salt, estrar, etrar, isomerer, blandningar av isomerer, komplex och derivat av aktiva substanser betraktas som lika om de inte skiljer vad gäller effekt och säkerhet.
Vad är generika ?
Ett generikaföretag utvecklar sin egen produkt, med originalprodukten som utgångspunkt
Med samma aktiva substans, i samma mängd och med samma beredningsform som originalprodukten.
Hjälpämnen och tillverkningsprocess väljs så att generika ges motsvarande egenskaper som originalprodukten dvs.
att generika och originalprodukt är bioekvivalenta.
Vad är generika ?
Kvalitetskraven är de samma för ett originalläkemedel som för ett generika.
Studier av säkerhet och effekt för det verksamma ämnet behöver däremot inte upprepas.
Tex studier som visar:
- vid vilken/a sjukdomstillstånd ämnet har effekt - vilken dosering som är lämplig
- om kan man ge läkemedlet till gravida, äldre eller barn - vilka biverkningar det verksamma ämnet har
Varken nödvändigt eller etisk rätt att upprepa dessa försök på djur och människa.
Vad är generika ?
Företag som tillverkar generika får referera till de effekt och säkerhetsdata som finns publicerat för originalprodukten.
Men det förutsätter att det nya läkemedlet, generika, ger samma exponering,
dvs att lika mycket av det verksamma ämnet tas upp i kroppen och med samma hastighet, varken mer eller mindre.
Det visas vanligtvis med en bioekvivalenstudie.
Generikaansökan - förkortad ansökan
Ansökan
Farmaci
Preklinik
Farmako kinetik
Klinik RMP
Produkt- info
GMP mfl
Farmakologi (önskade effekter) Toxikologi (säkerhetsstudier) säkerhetsrisker(djurstudier och in vitro studier)
Effekt och säkerhet i människa (kliniska studier på friska frivilliga och patienter)
Fas I-III studier
Doseringsrekommendationer (djurstudier, human- samt in vitro studier)
dos, upptag, fördelning, nedbrytning och utsöndring.
Speciella populationer (njursjuka, leversjuka, äldre, kvinnor/män, barn)
Bryggande studier, bioekvivalensstudier Kvalitet
Aktiv substans (tillverkning, karaktärisering, kontrollspecifikation, stabilitet)
Produkten (komposition, utveckling, tillverkning, hjälpämnen, kontrollspecifikation, produktens hållbarhet)
Läkemedelsinspektörer bedömer om GLP, GMP, GCP samt GDP är uppfyllt
Farmakovigilans
säkerhetsuppföljning, Risk Management Plan (RMP) Produktinformation
Bedömer produktresumé (SPC), bipacksedel (PIL) samt märkning
Läkemedel = verksamt ämne + hjälpämnen
Hjälpämnen har ingen egen farmakologisk effekt men behövs för att läkemedlet ska kunna formuleras till avsedd beredningsform med önskvärda egenskaper.
Exempel:
- styra hur snabbt eller var någonstans ett verksamt ämne ska frisläppas i kroppen - lämpligt pH på en lösning
- får att få en lämplig storlek på en tablett
- färg för att ge ett tilltalande utseende, för att identifiera och särskilja - ”bruset” i en brustablett
- en kräm som är ”bärare” av det verksamma ämnet - smak (dölja eller tillsätta)
Ett företag som tillverkar generika får välja andra hjälpämnen än de som ingår i originalprodukten.
Även om hjälpämnen inte är farmakologiskt aktiva så påverkar hjälpämnen formuleringens egenskaper.
• Med en bioekvivalensstudie undersöker man eventuella skillnader i upptag av det verksamma ämnet mellan två läkemedel. Olika hjälpämnen och olika tillverkningsprocess kan t.ex. påverka
• När den aktiva substansen väl nått blodbanan verkar den på samma sätt, oavsett på vilket sätt den
kommit in i kroppen
• Mängden av det verksamma ämnet som tas upp av kroppen och med vilken hastighet är direkt kopplat till effekt och säkerhet.
Lika upptag ger samma effekt och säkerhet
Bioekvivalensstudie (BE)
Syftet med BE-studien är att upptäcka ev skillnader mellan läkemedlen.
Vanligtvis 20-30 personer, men kan vara upptill flera hundra försökspersoner
Standardiserade förhållanden avseende mat, motion, andra läkemedel, rökning, alkohol osv
Både kvinnor och män ingår i studien, vanligtvis.
Alla försökspersoner får båda de läkemedel som ska
jämföras i randomiserad ordning, test (generika)/referens (original) alternativt referens (original)/test (generika)
Blodprover tas före och efter intag av läkemedlet för att mäta
mängden av det verksamma ämnet i blodet vid varje tidpunkt.
Bioekvivalensstudie (BE)
• Bioekvivalens är ett vedertaget koncept för att jämföra läkemedelsformuleringar.
• Används under utvecklingen av alla läkemedel, både originalläkemedel och generika.
• Används också för nya beredningsformer eller vid ändringar av godkända läkemedel.
• Kraven regleras i europeiska riktlinjer, Länk till EMAs hemsida med riktlinjer samt Länk bioekvivalensriktlinjen
Är likvärdiga läkemedel lika effektiva?
Normalt anses en 20% skillnad i AUC och Cmax inte påverka effekt & säkerhet av läkemedlet.
Bioekvivalens anses uppfyllt om det 90% konfidensintervall för kvoten test/referens för både AUC och Cmaxligger inom 80-
125%.
Eftersom HELA
konfidensintervallet måste ligga inom dessa gränser betyder att skillnaden
i medelvärde är
betydligt mindre än 20%.
Figur 2. Exempel på resultat från
bioekvivalensstudie där bioekvivalens visats (A) respektive inte har visats (B och C).
Det amerikanska läkemedelsverket, FDA, har sammanställt resultat från mer än
2000 bioekvivalensstudier.
Resultatet visar på en medelskillnad i AUC och Cmax på 4%.
Resultaten bekräftades
i en studie av Läkemedelsverket
där alla studier, 770 st, som låg till grund för godkännande av orala generika med snabb frisättning under tre år 2010-2012 sammanställdes.
Är likvärdiga läkemedel lika effektiva?
De skillnader som accepteras ligger inom gränserna för vad som anses vara normal variation i
plasmakoncentration och förväntas inte leda till någon kliniskt relevant skillnad i effekt och säkerhet.
Vid bristande effekt eller oönskad effekt, dubblerar eller halverar man ofta dosen. 500 mg till 1000 mg dvs en förändring med 100%
Läkemedel med brett terapeutsikt intervall:
• Skillnad i plasma-
koncentration ger endast liten skillnad i effekt
• Vanligaste fallet
Läkemedel med snävt terapeutiskt intervall:
• Skillnad i plasma-
koncentration kan ge stor skillnad i effekt
• Snävare acceptansgränser
• Ej utbyte
Mindre skillnad i effekt än plasmakoncentration
Vad är en ”waiver”?
Waiver kan översättas med ”avstå” eller ”hoppa över”
Man kan under vissa förutsättningar slippa att göra en in vivo studie och istället göra en in vitro studie. Man säger att man waivar en studie.
Generika 100 Referens
100
Produkt där godkännande baserats på en
komplett ansökan, ett originalläkemedel.
Generika: IR (immediate release) tablett med flera styrkor 25 mg, 50 mg och 100 mg
Generika 50
Generika 25
Waiver för styrkor -Samma tillverkare och tillv.
process
-Samma kvalitativa komposition - Samma ratio mellan aktiv och hjälpämnen mellan styrkorna - Linjär kinetik för substansen -Jämförbara upplösningsprofiler mellan alla ansökta styrkor (generika)
Produktspecifikationen för
upplösning och utveckling av QC metoden upplösning baseras på
upplösningsdata från batchen som visats bioekvivalent med originalprodukten.
0 200 400 600 800 1000
0 5 10 15
hr
mcg/mL
- test 100 mg x referens 100 mg
- test 100 mg x test 50 mg
# test 25 mg
pH 1.2, 4.5 och 6.8 Bioekvivalensstudie (BE) utförs vanligtvis
på en, högsta, styrkan, 100 mg
Upplösningsstudie med testbatch (generika) 100 mg och referensbatchen (original) använda i BE studien.
Upplösningsstudie Waiver för övriga styrkor, 25 och 50 mg
Olika krav på studier för olika beredningsformer
Orala IR beredningar med systemisk effekt
– För tabletter, kapslar och oral suspension krävs BE-studie, i vissa fall kan biowaiver tillämpas.
– För munsönderfallande tabletter, ska BE-studie göras enligt rekommenderat intag, t.ex. med eller utan vatten.
Samma krav för t.ex. buckala och sublinguala tabletter.
– För en oral lösning krävs BE-studie om produkten innehåller hjälpämnen som kan påverka transporten
genom mag-tarmkanalen (sorbitol, mannitol), absorptionen (transportproteiner), lösligheten in vivo eller substansens stabilitet in vivo.
22
Olika krav på studier för olika beredningsformer
Orala beredningsformer med modifierad frisättning t.ex. depotberedningar eller entero
– Krävs BE-studie, både vid föda, fasta och för
depotberedningar BE- studie vid upprepad dosering
Transdermal Drug Delivery Systems (TDDS)
– Krävs BE-studie, singeldos och vid upprepad dosering https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-
guideline/guideline-pharmacokinetic-clinical-evaluation- modified-release-dosage-forms_en.pdf
23
Olika krav på studier för olika beredningsformer
Parenterala lösningar
– Generellt inga BE-studier
– För liposom-, micell- och emulsionsberedningar krävs BE- studie, men avsteg kan accepteras under vissa
förutsättningar.
Produkter med lokal effekt
– Biowaiver kan accepteras för lösningar (ögondroppar, nässpray, kutan lösning) under förutsättning att test och referens innehåller samma aktiva substans i samma koncentration. Mindre skillnader i hjälpämnen kan accepteras, men ska motiveras utifrån terapeutisk ekvivalens.
24
BCS-based Biowaiver
BCS biowaiver är ett surrogat för in vivo BE-studie.
– Substans med hög löslighet, känd absorption och brett terapeutiskt fönster.
– Produkten ska vara en fast, oral IR beredning (tablett) med systemisk effekt.
– För munsönderfallande tabletter kan BCS biowaiver appliceras, om absorption via munhålan kan uteslutas.
25
Generella krav – BCS klass 1
• Substansen har hög löslighet och fullständig absorption (BCS klass 1).
• Dissolution mycket snabb >85% inom 15 minuter eller snabb >85% inom 30 minuter
• Hjälpämnen som kan påverka biotillgängligheten är kvalitativt och kvantitativt lika.
• För BCS klass I substanser: Rekommendation att lika hjälpämnena ingår i lika (similar) mängder i test- och referens produkt.
26
Generella krav – BCS klass 3
• Substansen har hög löslighet och begränsad absorption (BCS klass 3).
• Dissolution, mycket snabb >85% inom 15 minuter
• Hjälpämnen som kan påverka biotillgängligheten är kvalitativt och kvantitativt lika.
• För BCS klass III substanser: Hjälpämnena ska vara lika och ingå i samma (very similar ) mängder i test- och
referensprodukt.
• Generellt ska alltid terapeutisk risk bedömas, vilket är viktigare för klass 3 jämfört med klass 1.
27
Effektiva kvalitéGod Säkra
Positiva och negativa förväntanseffekter Placebo och nocebo
I en studie med 62 studenter undersöktes effekten av ett läkemedel för att minska examinationsstress.
Beta
generika Novaprol Betaprol
Betaprol
Signifikant mer biverkningar jämfört med original Betaprol
Signifikant större sänkning av blodtryck och minskad oro jämfört med de två andra
Faasse K, Cundy T, Gamble G, Petrie KJ.
The effect of an apparent change to a branded or generic medication on drug effectiveness and side effects. Psychosom Med. 2013;75(1):90-6.
Alla tabletter är placebo, inget verksamt ämne
30
Utbytbarhet på apotek
TLV utser varje månad Periodens vara i
respektive förpackningsstorleksgrupp
Läkemedelsverket ansvarar för godkännande
av läkemedel
Bedömning av utbytbarhet
TLV beslutar om förmån och pris efter ansökan från
företaget
Generisk konkurrens?
Förpackningsstorleksgrupp Pris per enhet XX kr/tablett Info från företaget om tillgänglighet
Sedan 2002 är apotek skyldiga att erbjuda det likvärdiga läkemedel som har lägst pris.
Läkemedelslagen
Lagen om läkemedelsförmåner m.m.
Generiskt utbyte
• “Den huvudsakliga syftet med generisk substitution är att stabilisera läkemedelsutgifterna utan att kompromissa med hälsomålen.” (Rapport från EU kommission 2012)
• När generiska läkemedel introduceras ger det en
priskonkurrens som spelar en stor roll för att hålla nere
läkemedelskostnaderna både för samhället och den enskilde patienten.
• Generiskt utbyte frigör stora belopp varje år vilket möjliggör annan angelägen vård
• Ca 50% av alla expeditioner på apotek involverar generiskt utbyte, men kostnaden motsvarar ca 20%.
Bild: Socialstyrelsen, 2013
Likvärdiga, utbytbara, läkemedel ska uppfylla ett antal grundläggande krav:
• Samma verksamma ämne/n
• Samma beredningsform tex tablett/kapsel eller kräm
• Samma styrka, innehålla samma mängd verksamt ämne
• Medicinskt jämförbara/likvärdiga (bioekvivalenta / terapeutiskt ekvivalenta)
Läkemedelsverkets bedömning av utbytbarhet
• Enskild bedömning för varje läkemedel, generika är inte per definition utbytbara
Läkemedelsverkets bedömning av utbytbarhet
• Läkemedel där man monitorerar och bestämmer dosen mha blodprov tex warfarin
• Läkemedel där en eventuellt terapisvikt skulle ge stora konsekvenser tex transplantation, epilepsi
• Vissa biologiska läkemedel sk biosimilarer
• Läkemedel som skiljer i hur man hanterar de tex vissa inhalatorer eller injektionspennor
• Stora skillnader i tablettstorlek
• Olika smaker på läkemedel till barn
• Om det finns motsägelsefull information i bipacksedeln Info om kriterier för utbytbarhet
Undantag för utbytbarhet
Exempel TLVs periodens vara lista
Förskrivare
• Om det finns medicinska skäl för att en patient behöver det förskrivna läkemedlet och inget byte till likvärdigt läkemedel på apotek får göras, ska det anges på receptet.
Läkaren ger i annat fall sitt medgivande till byte.
Exempel:
- Patienter med känd allergi mot något hjälpämne.
- Patienter med uttalad risk för dubbelmedicinering eller förväxling på grund av att de har många läkemedel och/eller kognitiva svårigheter.
Farmaceut
• Farmaceuten kan motsätta sig bytet om utformningen av läkemedlet eller utbytet i sig kan leda till en försämrad läkemedelsanvändning eller annan risk för patientens hälsa.
Exempel:
- Förskriven produkt är en reumatikerförpackning och bör inte bytas utan patientens samtycke.
- Dosering med halv tablett, säkerställ att bytet sker till en tablett som också kan delas
Patient
• Patienten kan själv motsätta sig utbyte. Kostnaden för patienten kan variera.
Exempel:
- Patienten väljer att tacka nej till utbyte och får istället det förskrivna läkemedlet expedierat, det läkemedel som står på receptet.
Jag undrar…?
Mer information:
Läkemedelsverkets hemsida:
www.lakemedelsverket.se Frågor ?
• Läkemedelsupplysningen, ger oberoende information om läkemedel telefon 0771- 46 70 10
• maila till registrator@lakemedelsverket.se
• växeln 018-174600
41
