Institutionen för naturvetenskap Examensarbete Lina Sällberg Huvudområde: Farmaci Nivå: Grundnivå Nr: 2012:F1
2
Hur effektiv är kombinationen av naproxen och sumatriptan vid
behandling av migrän jämfört med monoterapi och/eller placebo?
Lina Sällberg
Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie kandidatexamen
Examensarbetet ingår i Farmaceutprogrammet 180hp
Handledare
Sven Tågerud Institutionen för
Professor naturvetenskap
Linnéuniversitetet Kalmar SE-391 82 Kalmar
Examinator
Ann-Christin Koch-Schmidt Institutionen för
Universitetslektor naturvetenskap
Linnéuniversitetet Kalmar SE-391 82 Kalmar
Sammanfattning
Syftet med denna studie var att undersöka hur stor effekt kombinationsbehandling med naproxen och sumatriptan har vid migrän hos vuxna människor jämfört med monoterapi med naproxen eller sumatriptan samt placebo. Studien utformades som en litteraturstudie och sökningar skedde i PubMed via Linnéuniversitetets bibliotek med sökorden ”migraine AND triptan* AND NSAID AND efficacy”, ”migraine AND sumatriptan AND naproxen AND combination AND efficacy” samt ”naproxen AND sumatriptan”. Sökningarna ledde till granskning av 6 studier.
Sammanfattningsvis hade kombinationsbehandlingen statistiskt signifikanta fördelar gällande flera effektmått vid behandling av migrän, bland annat smärtfrihet 2 timmar efter behandling och ihållande smärtfrihet upp till 24 timmar efter behandling, jämfört med såväl monoterapierna som placebo, medan biverkningsrisken inte ökade statistiskt signifikant med kombinationsterapin. Tidigt insättande av behandling, när migränen fortfarande är mild, gav bäst resultat, och effekten kvarstod under flera behandlingstillfällen. Patienter, som behandlades med kombinationsterapin, kunde statistiskt signifikant snabbare återgå till normal funktion i vardagsliv och på arbete, med minskat produktionsbortfall som följd, och de var också nöjdare med kombinationsbehandlingen än med monoterapierna och placebo. Trots dessa resultat blir långt ifrån alla bra. Knappt varannan patient, som behandlas med sumatriptan och naproxen vid mild migrän, är smärtfria efter 2 timmar. Vid måttlig till svår migrän är det ungefär 1 av 3 som är smärtfria 2 timmar efter
3
Abstract
The purpose of this study was to analyse the efficacy of the combination of naproxen and sumatriptan when used for migraine in adults, and compare with monotherapy with naproxen or sumatriptan and placebo. The study was a literature study and searches were carried out in PubMed via the Linnaeus University library with the keywords ”migraine AND triptan* AND NSAID AND efficacy”, ”migraine AND sumatriptan AND naproxen AND combination AND efficacy” and also ”naproxen AND sumatriptan”. The searches resulted in 6 studies that were reviewed.
In summary, the combination therapy resulted in statistically significant
4
Förord
Detta examensarbete i farmaci omfattar 10 studieveckor och 15 hp och det är en del av farmaceutprogrammet (180 hp) vid Linnéuniversitetet, Kalmar.
Ett stort tack vill jag rikta till min handledare Sven Tågerud för vägledning, tips, synpunkter och all övrig hjälp under arbetets gång!
Jag vill även rikta ett tack till min familj som stått ut med mig under de här veckorna och ett särskilt tack till min fina mamma som inspirationskälla med sin svåra migrän.
5
Innehållsförteckning
Sammanfattning ... 2 Abstract ... 3 Förord ... 4 Innehållsförteckning ... 5 Introduktion ... 6 Huvudvärk ... 6 Migrän ... 6 Behandling av migrän ... 8 Icke-farmakologisk behandling ... 8 Profylaktisk behandling ... 8Anfallskuperande farmakologisk behandling ... 8
Effekt av anfallskuperande läkemedel vid migrän ... 9
Verkningsmekanism för NSAID vid migrän ... 12
Verkningsmekanism för triptaner vid migrän ... 12
Kombinationsbehandling med NSAID och triptan ... 13
Syfte ... 13
Material och metoder ... 13
Resultat ... 14
Sumatriptan and naproxen sodium for the acute treatment of migraine. Smith et al., 2005 ... 14
Sumatriptan and naproxen sodium for the acute treatment of migraine: a randomized trial. Brandes et al., 2007 ... 15
Two double-blind, multicenter, randomized, placebo-controlled, single-dose studies of sumatriptan/naproxen sodium in the acute treatment of migraine: function, productivity, and satisfaction outcomes. Landy et al., 2007 ... 18
Multimechanistic (sumatriptan-naproxen) early intervention for the acute treatment of migraine. Silberstein et al., 2008 ... 20
Fixed-dose sumatriptan and naproxen in poor responders to triptans with a short half-life. Mathew et al., 2009 ... 23
Consistency of response to sumatriptan/naproxen sodium in a placebo-controlled, crossover study. Lipton et al., 2009 ... 24
Gemensamma effektmått för de granskade studierna ... 26
Diskussion ... 29
Slutsats ... 34
6
Introduktion
Huvudvärk
Huvudvärk är vanligt och återkommande i Sveriges befolkning. 90% av kvinnor respektive 75% av män mellan 20-30 år drabbas ibland av huvudvärk, men med ökad ålder minskar andelen till 50% hos kvinnor och 25% hos män. Av dessa har 15% av männen och 17,6% av kvinnorna migrän som specifik huvudvärksdiagnos, näst vanligast efter spänningshuvudvärk som står för 78% av diagnoserna hos män respektive 91% hos kvinnor1.
Smärtan, som uppstår vid huvudvärk, uppkommer via smärtkänsliga nerver som bland annat finns i större blodkärl, hjärnhinnor och i skalpens muskulatur. I främre samt mellersta skallgropen är nerverna ofta grenar till n. ophtalmicus, som medierar smärta i regioner som panna, kring ena ögat, och i bakre skallgropen grenar till övre cervikalrötter som medierar smärta i regioner som bakhuvud, nacke och öra1.
Det är dock inte enbart smärtkänsliga nerver i huvudet som kan ge upphov till huvudvärk, utan även exempelvis tandproblem, nackmuskelskador, depression, blodbrist och njurinsufficiens. Utöver det kan huvudvärk orsakas av läkemedel som NSAID (non steroidal anti-inflammatory drugs), SSRIs (selektiva
serotoninåterupptagshämmare), kalciumantagonister och tetracykliner. Vid migrän kan huvudvärk induceras av läkemedel som används mot smärtan, innehållande triptaner, ergotamin, opioider och koffein1.
För att diagnostisera huvudvärk krävs en noggrann anamnes med undersökning om somatisk och neurologisk status, vilket kan behöva kompletteras med
laboratorieundersökningar och neurologiska undersökningar och även
lumbalpunktion. Blodtryck, rörlighet i halskotpelare, tyroideaprover, minnesförmåga, sinnesstämning, mimik, balans och reflexer är exempel på undersökningsmoment. Patienten ska vid upprepade tillfällen ha haft huvudvärk av likartad typ under en längre tid för att kunna diagnostiseras med huvudvärk, och anamnesen ska följa kriterier för migrän, spänningshuvudvärk alternativt Hortons huvudvärk enligt International Headache Society (IHS) 1, 2.
Migrän
Migrän debuterar oftast i barnaåren upp till 50-årsålder1, 3.Hos 70% av alla med
migrän lider också en anhörig av sjukdomen1. Migrän är en genetiskt betingad sjukdom i upp till 50% av fallen och i en studie från 2010 med 2748 patienter fann forskare samband mellan migrän och allelen rs 1835740 på kromosom 8q22.1 4.
7 neurologiska symptom innan själva huvudvärken, så som synrubbningar med lysande punkter, prickar eller sicksacklinjer under 5-60 minuter innan huvudvärken sätter in, domningar i hand och/eller arm, ena halvan av ansiktet eller tungan och
talsvårigheter1.
Själva huvudvärken vid migrän kan vara dunkande eller sprängande och ökar vanligtvis i intensitet. Värken sitter oftast i ena halvan av huvudet, kan sitta runt ena ögat och variera mellan huvudets sidor. Med värken fås en överkänslighet mot ljus, ljud och dofter och rörelse av huvudet eller fysisk ansträngning förvärrar ofta. Illamående och kräkning kan förekomma, men inte i alla fall. Hos vuxna pågår ett migränanfall vanligen 4-72 timmar, hos barn kan de vara kortare, från 1 timme och längre5. Frekvensen av attacker kan variera, men ofta har drabbade 1-3 attacker per
månad1.
Hur huvudvärken vid migrän startar är inte helt klarlagt och det finns olika teorier kring detta, men klart är att blodkärl runt hjärnan vidgas och frisätter
smärtframkallande ämnen och ödem kan bildas5, 6. Troligen är migrän ett resultat av
ändringar i såväl det centrala nervsystemet som i det perifera nervsystemet och med aktivering av trigeminusnerven7. Tidigt under migränen frisätts inflammatoriska och kärlvidgande substanser, bland annat kalcitoningenrelaterad peptid (CGRP) och kininer. CGRP orsakar vasodilatation, medan kininer inducerar prostaglandiner och inflammation. Vasodilatation samt inflammation ger en perifer sensibilisering och stimulerar trigeminala nociceptorer att aktivera uppåtstigande smärtvägar. Ihållande nociceptiv stimulering ger upphov till ytterligare prostaglandinfrisättning som kan amplifiera smärtsignaler och tillsammans med andra substanser ge en central sensibilisering och ett migränanfall av full kraft8.
För att diagnosticeras med migrän ska antalet attacker vara minst 5 stycken, enligt klassifikationen av IHS 2004, och de ska för personer över 15 år vara under 4-72 timmar (barn under 15 år 1-72 timmar)1.
Minst två av dessa symptom ska förekomma: huvudvärken är unilateral (hos barn kan den vara bilateral), huvudvärken är pulserande, huvudvärken är måttlig till svår i intensitet, huvudvärken förvärras av fysisk aktivitet. Ljuskänslighet och
ljudkänslighet alternativt illamående och kräkning ska förekomma, och huvudvärken ska inte kunna förklaras av annan sjukdom1.
8
Behandling av migrän
Behandling av migrän beror på frekvensen och svårighetsgraden av anfallen samt påverkan på livskvalitet, så som sjukfrånvaro på arbete och störda sociala aktiviteter. Att be patienter föra dagbok över migränen med uppgifter som bland annat när attackerna uppkommer, var i huvudet värken är lokaliserad, nivå på smärta och läkemedel som tagits samt att använda skattningsskalor kan hjälpa till vid val av behandling5. Dock är anfallen ofta olikartade mellan tillfällena och de blir ofta
intensivare med tiden. Kartläggning av andra sjukdomar och läkemedel är ofta nödvändigt1.
Behandling av migrän för vuxna kan delas upp i icke-farmakologisk behandling, profylaktisk farmakologisk behandling och anfallskuperande farmakologisk behandling, enligt Läkemedelsverkets terapitrappa. Lägsta effektiva dos
rekommenderas och om medicinen i ett steg inte hjälper ska nästa steg testas. Dock ska varje behandlingssteg ha testats tre gånger per individ innan man går vidare i behandlingstrappan. Rätt dos och administrationssätt är viktigt att prova ut för var enskild patient1.
Icke-farmakologisk behandling
I den icke-farmakologiska behandlingen ska faktorer som framkallar migrän
undvikas, så som stress, sömnbrist, för mycket sömn, alkohol, oregelbundna måltider och eventuella andra utlösande faktorer. Att lära sig känna igen tecken på migrän är viktigt, och då kan vila eller sömn i ett mörkt och tyst rum vara tillräckligt för att förebygga att ett anfall utvecklas1.
Profylaktisk behandling
Som profylaktisk farmakologisk behandling används betablockerare (exempelvis propranolol, metoprolol), pizotifen eller topiramat, amitryptilin eller flunarizin (licenspreparat), vilka förskrivs av läkare med särskilt erfarenhet av behandling av huvudvärk. Migrän som är relaterad till menstruation kan behandlas profylaktiskt med 500 mg naproxen två gånger dagligen med start innan mens och slut efter mens. Östrogenprofylax kan också ges i samband med menstruell migrän1.
Anfallskuperande farmakologisk behandling
Anfallskuperande farmakologisk behandling omfattar såväl receptfria som receptbelagda läkemedel1.
9 På recept kan NSAID i starkare doser förskrivas, exempelvis naproxen (500-750 mg), diklofenak (50-100 mg) eller ibuprofen (400-800 mg), och de ska då tas i den beredningsform som är så snabbverkande som möjligt och i suppositorieform vid illamående. Vid illamående kan metoklopramid (10 mg peroralt eller 10-20 mg rektalt) adderas till behandlingen1.
Vidare finns också triptaner (ej under pågående aura), ergotamin och dihydroergotamin på recept, och de finns i peroral, nasal och rektal
administreringsform samt även för subkutan injektion. Om en triptan inte är tillräcklig samt om migränen återkommer inom samma dygn så kan en triptan kombineras med NSAID (naproxen) eller med metoklopramid, men en triptan ska inte kombineras med ergotaminer av något slag1, 6.
Effekt av anfallskuperande läkemedel vid migrän
Paracetamol i dosen 1000 mg vid måttlig till svår migrän har ett NNT (number needed to treat, det vill säga hur många patienter som behöver behandlas för att en patient ska bli bra) på 12 patienter för att ge smärtfrihet 2 timmar efter behandling. Paracetamol 1000 mg ger smärtfrihet efter 2 timmar för 19%, jämfört med 10% efter placebobehandling. Lättnad av huvudvärk efter behandling med 1000 mg
paracetamol har 56%, jämfört med 36% efter placebobehandling, med ett NNT på 5 patienter9.
ASA (aspirin) i dosen 1000 mg vid migrän av måttlig till svår typ ger smärtfrihet efter 2 timmar hos 24% av patienter, jämfört med 11% efter placebobehandling, och har ett NNT på 8,1 patienter. Lättnad av huvudvärk efter behandling med 900 mg eller 1000 mg ASA har 52%, jämfört med 32% efter placebobehandling, med ett NNT på 4,9 patienter. Ihållande smärtlindring, från måttlig eller svår till lindring eller ingen smärta, upp till 24 timmar har 39% efter behandling med 1000 mg ASA, jämfört med 24% efter placebobehandling, med ett NNT på 6,6 patienter10.
Med ibuprofen 200 mg är NNT för smärtfrihet 2 timmar efter behandling 9,7 patienter och vid dosen 400 mg är NNT 7,2 patienter. Behandling med 200 mg ibuprofen ger smärtfrihet efter 2 timmar hos 20%, jämfört med 10% efter
placebobehandling. I dosen 400 mg ger ibuprofen smärtfrihet efter 2 timmar hos 26%, jämfört med 12% efter placebobehandling. Lättnad av huvudvärk efter behandling med 200 mg ibuprofen har 52%, jämfört med 37% efter
10 Diklofenak 50 mg har ett NNT på 8,9 patienter för smärtfrihet efter 2 timmar. 22% av patienter som behandlas med 50 mg diklofenak är smärtfria 2 timmar efter
behandling, jämfört med 11% efter placebobehandling. Lättnad av huvudvärk efter 2 timmar har 55% efter behandling med 50 mg diklofenak, jämfört med 39% efter placebobehandling, med ett NNT på 6,2 patienter. Ihållande smärtfrihet upp till 24 timmar efter behandling har 19% efter behandling med 50 mg diklofenak, jämfört med 9,2% efter placebobehandling, med ett NNT på 9,5 patienter12.
Med sumatriptan 50 mg är NNT 6,1 patienter för smärtfrihet efter 2 timmar, och för sumatriptan 100 mg är NNT 4,7 patienter. 25 mg sumatriptan ger smärtfrihet 2 timmar efter behandling för 25%, jämfört med 9% efter placebobehandling, vid måttlig till svår migrän. 50 mg sumatriptan ger smärtfrihet 2 timmar efter behandling för 28%, jämfört med 11% efter placebobehandling, vid måttlig till svår migrän, och vid mild migrän för 46%, jämfört med 23% efter placebobehandling. 100 mg
sumatriptan ger smärtfrihet 2 timmar efter behandling för 32%, jämfört med 11% efter placebobehandling, vid måttlig till svår migrän, och vid mild migrän för 58%, jämfört med 24% efter placebobehandling. Lättnad av huvudvärk (från måttlig till svår) 2 timmar efter behandling med 25 mg sumatriptan har 56%, jämfört med 32% efter placebobehandling, med ett NNT på 4,2 patienter. Sumatriptan 50 mg ger huvudvärkslättnad hos 57%, jämfört med 32% efter placebobehandling, med ett NNT på 4 patienter. Sumatriptan 100 mg ger huvudvärkslättnad hos 61%, jämfört med 32% efter placebobehandling, med ett NNT på 3,5 patienter. Ihållande
smärtfrihet upp till 24 timmar vid måttlig till svår migrän ger 50 mg sumatriptan hos 17%, jämfört med 7% efter placebobehandling, med ett NNT på 9,5 patienter. Vid mild migrän ger 50 mg sumatriptan ihållande smärtfrihet hos 28%, jämfört med 10% efter placebobehandling, med ett NNT på 5,5 patienter. Sumatriptan 100 mg vid måttlig till svår migrän ger ihållande smärtfrihet hos 24%, jämfört med 8% efter placebobehandling, med ett NNT på 6,5 patienter13.
11 Tabell I. Anfallskuperande läkemedel och effekten av dessa – Smärtfrihet 2
timmar efter behandling med terapi jämfört med placebo samt NNT.
Tabell II.Anfallskuperande läkemedel och effekten av dessa – Lindring av huvudvärk 2 timmar efter
behandling med terapi jämfört med placebo samt NNT.
Läkemedel Dos Andel (terapi (placebo)) NNT
Paracetamol 1000 mg 56% (36%) 5 ASA 1000 mg 52% (32%) 4,9 Ibuprofen 200 mg 52% (37%) 6,3 400 mg 57% (25%) 2,2 Diklofenak 50 mg 55% (39%) 6,2 Sumatriptan 25 mg 56% (32%) 4,2 50 mg 57% (32%) 4 100 mg 61% (32%) 3,5
Läkemedel Dos Andel (terapi (placebo)) NNT
Paracetamol 1000 mg 19% (10%) 12 ASA 1000 mg 24% (11%) 8,1 Ibuprofen 200 mg 20% (10%) 9,7 400 mg 26% (12%) 7,2 Diklofenak 50 mg 22% (11% ) 8,9 Sumatriptan 25 mg 25% (9%)* 6,2 50 mg 28% (11%)* 6,1 46% (23%)# 4,4 100 mg 32% (11%)* 4,7 58% (24%)# 3
12 Tabell III.Anfallskuperande läkemedel och effekten av dessa – Ihållande smärtfrihet upp till 24
timmar efter behandling med terapi jämfört med placebo samt NNT.
Läkemedel Dos Andel (terapi (placebo)) NNT
ASA 1000 mg 39% (24%) 6,6 Ibuprofen 200 mg 54% (35%)¤ - 400 mg 45% (19%)¤ 4 Diklofenak 50 mg 19% (9,2%) 9,5 Sumatriptan 50 mg 17% (7%)* 9,5 50 mg 28% (10%)# 5,5 100 mg 24% (8%)* 6,5
¤ Ihållande huvudvärkslättnad, inte ihållande smärtlindring * Vid måttlig till svår migrän
# Vid mild migrän
Verkningsmekanism för NSAID vid migrän
NSAID verkar genom att inhibera prostaglandinproduktion genom hämning av enzymet cyklooxygenas (COX). NSAID har utöver inflammationshämning också visat sig kunna blockera trigeminal och central sensibilisering7, 8. Minskad
produktion av prostaglandiner ger mindre sensibilisering av smärtneuron, då prostaglandiner kan påverka andra smärtframkallande substanser som exempelvis bradykinin14.
Verkningsmekanism för triptaner vid migrän
En triptan är en 5HT1D-receptor-agonist. 5HT1D-receptorer hämmar utsöndring av
neuropeptider och verkar vid stimulering av triptaner genom att normalisera blodkärl genom konstriktion och påverka smärtöverföringen i hjärnan att avbrytas15.
Triptaners verkningsmekanism vid migrän är att blockera frisättningen av inflammatoriska substanser från nervändar, bland annat CGRP, blockera
13
Kombinationsbehandling med NSAID och triptan
Tidigt under ett migränanfall kan kombinationsbehandling med NSAID och triptan påverka perifer aktivering av centrala nervbanor. Senare under ett anfall kan
kombinationsbehandling påverka den centrala sensibiliseringen, som är beroende av perifer inmatning8. Sedan april 2008 är kombinationsbehandling med naproxen och
sumatriptan för oral administrering godkänt för behandling av migrän i USA och går då under namnet ”Treximet” och är i dosen 500 mg naproxen/85 mg sumatriptan17.
Syfte
Syftet med denna studie var att undersöka hur stor effekt kombinationen av triptanen sumatriptan och NSAID-läkemedlet naproxen har, jämfört med monoterapi med antingen sumatriptan eller naproxen och jämfört med placebo.
Material och metoder
Arbetet utformades som en litteraturstudie med sökning av studier i databasen PubMed via Linnéuniversitetets bibliotek. Studierna som söktes skulle involvera behandling med triptanen sumatriptan och NSAID i form av naproxen. Studierna skulle jämföra effekten av kombinationsbehandling med sumatriptan och naproxen med placebo och/eller monoterapi med respektive läkemedel. Patienterna skulle vara vuxna (18-65 år) kvinnor och män med migrän. Studier där patienterna var yngre än 18 år, gällde menstruell migrän, inte administrerade sumatriptan i peroral form eller som hade annan triptan eller NSAID exkluderades vid urvalet av studier som skulle granskas.
14
Resultat
I den första sökningen hittades 6 studier, varav 3 valdes ut. Urvalet skulle bestå av studier som jämförde kombinationsterapi med en triptan och NSAID med placebo och/eller monoterapi. De valda studierna begränsades till sumatriptan och naproxen, varför en andra sökning genomfördes med specifik sökning på dessa
läkemedelssubstanser. I den andra sökningen hittades också 6 studier, varav en ny studie valdes ut, då de andra redan hade granskats i den första sökningen. En tredje sökning genomfördes med en bredare sökning för att se om det fanns ytterligare någon studie att komplettera med. I den tredje sökningen hittades 13 studier, varav två valdes ut och dessa hade lite annorlunda effektmått än tidigare valda studier och kunde ge en annan synvinkel på kombinationsbehandlingen. Slutligen har alltså 6 studier granskats, vilka presenteras i kronologisk ordning nedan.
Sumatriptan and naproxen sodium for the acute treatment of migraine. Smith et al., 20057
Studiens syfte var att utvärdera effekt och tolerans vid behandling av migrän med kombinationen av sumatriptan och naproxen, 50mg/500mg, jämfört med monoterapi med sumatriptan 50 mg eller naproxen 500 mg samt placebo.
Studien var utformad som en randomiserad, dubbelblind, double-dummy,
placebokontrollerad och fyrarmad studie och den utfördes på 32 olika vårdcentraler i USA. Män och icke gravida kvinnor över 18 år med diagnostiserad migrän enligt IHS kriterier och som hade 2-6 migränanfall per månad och som tolererade oral behandling med triptaner eller ergotaminderivat ingick i studien.
Totalt screenades 1147 patienter för studien. 1138 patienter av dessa randomiserades till fyra olika grupper och 972 av dessa behandlades – sumatriptan/naproxen
50mg/500mg (251 patienter), sumatriptan 50 mg (229 patienter), naproxen 500 mg (250 patienter), placebo (241 patienter). Medelåldern bland patienterna var 41,2-42,5 år och övervägande kvinnor (88,4-92,5%) samt patienter med migrän utan aura. De hade haft migrän under 19,6-21,5 år.
15 Resultatmått gällande effekt var flera. Det primära resultatmåttet var ihållande
smärtsvar, inkluderat ingen smärta värre än lindrig smärta 2 timmar efter behandling, ingen användning av akutmedicin inom 24 timmar efter behandling, inget återfall av måttlig till svår smärta inom 24 timmar efter behandling. Sekundära resultatmått inkluderade huvudvärksrespons, smärtfri respons, ihållande smärtfri respons samt återfall av huvudvärk (smärta sänkt till 0 eller 1 efter behandling och som återgått till 2 eller 3 inom 22 timmar). Data om migränassocierade symptom som illamående, ljuskänslighet och ljudkänslighet samlades också in.
Gällande tolerans samlades data om biverkningar in och fysiska undersökningar genomfördes, liksom laboratorietest av standardtyp.
I effektivitetsanalysen inkluderades 250, 226, 248 respektive 241 patienter i grupperna sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen och placebo. I analys av tolerans inkluderades samtliga 972 patienter som behandlats.
Patienter som uppnådde det primära resultatmåttet var 46% i sumatriptan/naproxen-gruppen, 29% i sumatriptan-sumatriptan/naproxen-gruppen, 25% i naproxen-gruppen och 17% i
placebogruppen. Behandling med sumatriptan/naproxen var signifikant effektivare än monoterapierna och placebo. Efter 2 timmar hade signifikant fler patienter minskad huvudvärk med sumatriptan/naproxen jämfört med monoterapierna (65% med sumatriptan/naproxen, 49% med sumatriptan, 46% med naproxen) och placebo (27%) och smärtfria 2 timmar efter behandling var 34% efter behandling med sumatripan/naproxen, 20% efter behandling med sumatriptan, 18% efter behandling med naproxen och 6% efter behandling med placebo. Återkomst av huvudvärk av måttlig eller svår typ var lägst efter behandling med sumatriptan/naproxen, 29%, jämfört med sumatriptan 41%, naproxen 47% och placebo 38%.
Sumatriptan/naproxen gav också mindre migränassocierade symptom jämfört med de andra behandlingsgrupperna.
Inga allvarliga biverkningar rapporterades i studien. 23% som behandlades med sumatriptan/naproxen hade biverkningar, jämfört med 24% med sumatriptan, 17% med naproxen och 15% med placebo. Yrsel var den vanligaste biverkningen i samtliga behandlingsgrupper och förekom hos 4% som behandlades med
sumatriptan/naproxen, 5% som behandlades med sumatriptan, 2% som behandlades med naproxen och 3% som behandlades med placebo. Andra biverkningar var trötthet, tinnitus, diarré (dock inte hos någon patient i sumatriptan/naproxen-gruppen), muntorrhet och tryck över bröstet.
Sumatriptan and naproxen sodium for the acute treatment of migraine: a randomized trial. Brandes et al., 20078
16 naproxen 500 mg samt placebo.
Studien var utformad som två identiska, randomiserade, dubbelblinda, multicenter parallellgruppsstudier. Män, icke ammande och icke gravida kvinnor, 18-65 år gamla, med minst 6 månaders migrän med eller utan aura enligt IHS och med 2-6 migränanfall per månad av medelsvår eller svår smärtintensitet, vilka kunde urskilja migrän från huvudvärk av annan typ, ingick i studien. För studie 1 screenades 1768 patienter och för studie 2 screenades 1875 patienter. Av dessa randomiserades i studie 1 1677 patienter, och i studie 2 1736 patienter. Medelåldern på patienterna var 39,4-40,6 år, 84-89% var kvinnor, 86-90% var vita och 71-79% hade migrän utan aura.
Patienterna randomiserades enligt 1:1:1:1 och de skulle behandla ett migränanfall vardera. Dagboksanteckningar över smärtnivå, närvaro eller frånvaro av
migränassocierade symptom så som illamående, ljuskänslighet och ljudkänslighet samt eventuell användning av annan, av läkare förskriven, medicin mot migränanfall fördes av patienterna vid tiderna 0,5 timme, 1 timme, 1,5 timmar, 2 timmar och därefter varje vaken timme upp till 24 timmar efter det att behandling skett.
Smärtnivåerna var:0 = ingen smärta, 1 = lindrig smärta, 2 = måttlig smärta, 3 = svår smärta. En till fem dagar efter behandlingen gjordes en uppföljning med patienterna. Primärt syfte var att avgöra hur effektiv kombinationsbehandling med sumatriptan och naproxen var jämfört med respektive monoterapi och placebo, gällande lättnad av värk och förekomst av illamående, ljuskänslighet och ljudkänslighet 2 timmar efter behandling. Sekundärt undersöktes effekten av kombinationsbehandlingen jämfört med monoterapierna i ihållande smärtfrihet.
Resultatmått för sumatriptan/naproxen jämfört med placebo var andelen patienter i procent som hade lättnad av värk (från måttlig eller svår värk till lindrig eller ingen värk) 2 timmar efter behandling, frånvaro av ljuskänslighet, frånvaro av
ljudkänslighet och frånvaro av illamående. Gällande kombinationsterapi jämfört med monoterapi var resultatmått andelen patienter i procent med ihållande lindring av symptom upp till 24 timmar (måttlig eller svår smärta som mildrats till lindrig eller ingen smärta från 2 till 24 timmar efter behandling utan användning av någon akutmedicin) och andelen patienter i procent som blivit smärtfria (måttlig eller svår smärta till ingen smärta) 2 timmar efter behandling.
För att utvärdera säkerheten med, eller toleransen av, kombinationsbehandlingen så inkluderades varje specifik biverkan, oavsett anledning, som rapporterades av patient eller noterades av läkare under studien.
17 veckor från screeningen, vilket var ett krav.
För sumatriptan/naproxen jämfört med placebo fanns i båda studierna en signifikant högre effekt för lättnad i huvudvärk samt frånvaro av ljuskänslighet och
ljudkänslighet efter 2 timmar med sumatriptan/naproxen. I studie 1 hade huvudvärken lättat för 65% med sumatriptan/naproxen, jämfört med 55% vid monoterapi med sumatriptan, 44% vid monoterapi med naproxen och 28% vid placebo. I studie 2 var motsvarande siffror 57%, 50%, 43% och 29% för sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen och placebo.
Sumatriptan/naproxen var också i båda studierna signifikant mer effektivt än
monoterapi med sumatriptan eller monoterapi med naproxen för ihållande smärtfritt resultat upp till 24 timmar. I studie 1 låg procenttalet på 25% med
sumatriptan/naproxen, jämfört med monoterapi med sumatriptan på 16%, monoterapi med naproxen på 10% och placebo på 8%. I studie 2 var motsvarande siffror 23%, 14%, 10% och 7% för sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen och placebo. Ihållande smärtlindring i studie 1 var 48%, 35%, 30% respektive 18% i de olika grupperna. I studie 2 var siffrorna för samma resultatmått 44%, 33%, 28% och 17%. Smärtfritt resultat efter 2 timmar var signifikant vanligare med sumatriptan/naproxen jämfört med placebo i båda studierna. I studie 1 var 34% smärtfria 2 timmar efter behandling med sumatriptan/naproxen och i studie 2 var 30% smärtfria 2 timmar efter behandling med sumatriptan/naproxen. Placebo gav smärtfritt resultat 2 timmar efter behandling hos 9% respektive 10% i studie 1 respektive studie 2. Monoterapi med sumatriptan gav smärtfrihet efter 2 timmar för 25 respektive 23% i studie 1 respektive 2. Monoterapi med naproxen gav smärtfrihet efter 2 timmar för 15 respektive 16% i studie 1 respektive 2. Skillnaderna mellan sumatriptan/naproxen och sumatriptan i monoterapi var statistiskt signifikanta.
Ihållande resultat, 2-24 timmar, var alltså signifikant vanligare efter behandling med sumatriptan/naproxen än med placebo. Detsamma gällande ihållande smärtlindring och ihållande avsaknad av illamående, ljuskänslighet och ljudkänslighet. Dessutom behövde inte lika många som behandlades med sumatriptan/naproxen använda akutmedicin, jämfört med placebo. Återkomst av migrän skedde för 13% av
patienterna som behandlades med sumatriptan/naproxen i både studie 1 och studie 2. Med sumatriptan hade 24 respektive 19% i studie 1 respektive 2 återkomst av
migrän. Med naproxen hade 16 respektive 22% i studie 1 respektive 2 återkomst av migrän. Med placebo hade 25 respektive 31% i studie 1 respektive 2 återkomst av migrän.
18 sumatriptan som monoterapi (hjärtpalpitationer hos 58-årig kvinna med flera
kardiovaskulära riskfaktorer).
Two double-blind, multicenter, randomized, placebo-controlled, single-dose studies of sumatriptan/naproxen sodium in the acute treatment of migraine: function, productivity, and satisfaction outcomes. Landy et al., 200718
Syftet med studien var att undersöka hur patienter med måttlig till svår migrän som behandlades med antingen kombinationen av 85 mg sumatriptan och 500 mg naproxen, monoterapi med 85 mg sumatriptan, monoterapi med 500 mg naproxen eller placebo kunde återgå till normal funktion och produktivitet samt hur nöjda patienterna var med de olika behandlingsalternativen.
Studien bestod av två identiska fas 3-studier, vilka var randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, singeldos-, multicenter-, parallellgruppsstudier. Män, icke gravida och icke ammande kvinnor mellan 18-65 år med migrän enligt IHS under minst 6 månader innan screeningen ingick i studierna. Patienterna skulle ha haft migrän som började före 50-års ålder och de skulle ha 2-6 anfall per månad med måttlig till svår smärta under de 3 föregående månaderna innan screeningen. 88 respektive 86% av patienterna i studie 1 respektive 2 var kvinnor. Medelåldern var 40 år och över 75% av patienterna hade migrän utan aura.
Båda studierna bestod av ett besök vid screeningtillfället, behandling av en migränattack av måttlig till svår smärta hemma samt uppföljning 1-5 dagar efter behandling. Patienterna randomiserades till sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen eller placebo. Patienterna fick anteckna smärta, funktionsförmåga och symptom direkt efter behandling och var trettionde minut upp till 2 timmar, därefter varje timme upp till 4 timmar och sedan varje vaken timme upp till 24 timmar efter behandling. Akutmedicin fick om nödvändigt tas först 2 timmar efter behandling. Ett resultatmått var möjlighet till funktion, det vill säga möjligheten att utföra arbete eller normala aktiviteter, och det mättes mellan 0 och 24 timmar efter behandling och i skalan: inte nedsatt, lindrigt nedsatt, svårt nedsatt och kräver sängvila.
Ett annat resultatmått var produktivitet, där Producitivity Asessment Questionnaire (PAQ) användes för att kvantifiera produktivitetsnedsättning, vilket genomfördes 24 timmar efter behandling. Patienterna fick anteckna antalet timmar som de missat på jobbet, hur många timmar de jobbat med migränsymptom samt procentuellt hur effektiva de uppskattade att de var under arbete de närmaste 24 timmarna efter behandling. Förlorad arbetsproduktivitet jämfördes sedan mellan de olika behandlingsgrupperna.
19 Före behandling uppgav 50-60% av patienterna i studie 1 och 40 respektive 50% i studie 2 att deras förmåga till funktion var svårt nedsatt eller krävde sängvila. Mellan timme 2 och 5 efter behandling rapporterade signifikant fler patienter att funktion inte nedsatts efter behandling med sumatriptan/naproxen, jämfört med naproxen (monoterapi) och placebo. I studie 2 fanns signifikant skillnad också jämfört med sumatriptan (monoterapi). Dessa resultat presenteras endast som figurer i studien, vilket gör att andelen patienter som svarar på behandling är svår att utläsa i detalj. Antalet patienter som involverades i ovanstående analys i studie 1 var till antalet 361, 361, 364 respektive 382 i grupperna sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen respektive placebo och i studie 2 364, 361, 356 respektive 360 i grupperna
sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen respektive placebo.
Patienter som behandlades med sumatriptan/naproxen återgick snabbare till normal funktion än de andra grupperna. Vid exkludering av de patienter som vid behandling upplevde normal funktion så var mediantiden för att nå normal funktion igen 4 timmar med sumatriptan/naproxen, 4 timmar med sumatriptan, 7 timmar med naproxen och 11 timmar med placebo i studie 1. I studie 2 var motsvarande tider 3 timmar med sumatriptan/placebo, 5 timmar med sumatriptan, 5 timmar med naproxen och 11 timmar med placebo. Signifikant skillnad sågs mellan sumatriptan/naproxen och naproxen samt placebo i studie 1 och mellan
sumatriptan/naproxen och samtliga andra behandlingar i studie 2. Antalet patienter som involverades i denna analys i studie 1 var till antalet 342, 338, 345 respektive 355 i grupperna sumatriptan/naproxen, sumatriptan, naproxen respektive placebo och i studie 2 341, 333, 331 respektive 328 i grupperna sumatriptan/naproxen,
sumatriptan, naproxen respektive placebo.
Behandling med sumatriptan/naproxen gav i båda studierna lägre minskning i produktivitet. Förlorad produktivitet var totalt sett 33 respektive 27% lägre i sumatriptan/naproxen-grupperna, motsvarande 4,7 respektive 4,5 timmar, än i placebogrupperna (7,0 respektive 6,2 timmar) och 16 respektive 17% lägre än i naproxengrupperna (5,6 respektive 5,4 timmar) för studie 1 och 2. I studie 2 var sumatriptan/naproxen också 20% lägre i produktionsbortfall än sumatriptan (5,6 timmar). I studie 1 rapporterades 3,2 timmar förlorad arbetsproduktivitet i
medelvärde, jämfört med 4,1 timmar i placebogruppen. I studie 2 var motsvarande siffror 2,8 respektive 3,3 timmar. Förlorad aktivitetstid i studie 1 var med
sumatriptan/naproxen 3,7 timmar, jämfört med 5,4 i placebogruppen. I studie 2 var motsvarande siffror 3,6 respektive 4,7 timmar. Alla angivna skillnader var statistiskt signifikanta.
I båda studierna var patienterna 24 timmar efter behandling med
sumatriptan/naproxen signifikant mer nöjda med behandlingen än i de övriga grupperna. I studie 1 var den totala tillfredsställelsen med sumatriptan/naproxen 50%, med sumatriptan 41%, med naproxen 35% och med placebo 21%. I studie 2 var motsvarande siffror 53, 42, 35 respektive 19% med sumatriptan/naproxen,
20 Signifikant fler patienter som behandlades med sumatriptan/naproxen kunde återgå till normal eller lindrigt nedsatt funktion snabbare än med de andra
behandlingsalternativen (inklusive placebo). Normal funktion hade nåtts igen vid 5 och 6 timmar hos två tredjedelar som behandlades med sumatriptan/naproxen och 80% hade nått normal funktion efter 15 och 17 timmar. Vid behandling med
naproxen tog det 14 timmar för två tredjedelar av patienterna att nå ihållande normal funktion och för patienterna som behandlades med placebo dröjde det 18 och 20 timmar. Varken sumatriptan, naproxen eller placebo nådde 80% av normal funktion hos patienterna inom de 24 timmarna efter behandling.
Förbättrad produktivitet på arbetet sågs också efter behandling med sumatriptan/naproxen, jämfört med sumatriptan (signifikant i studie 2). I
sumatriptan/naproxen-grupperna upplevde 22 respektive 15% minskning i förlorad arbetsproduktivitet jämfört med placebo.
Multimechanistic (sumatriptan-naproxen) early intervention for the acute treatment of migraine. Silberstein et al., 200819
Syftet med studien var att utvärdera effekt och tolerans vid behandling med sumatriptan och naproxen (85mg/500mg) vid tidig akut behandling av migrän, gällande traditionella migränassocierade symptom, så som illamående,
ljuskänslighet, ljudkänslighet och kräkning, men också gällande icke traditionella symptom som bland annat nacksmärtor, trötthetskänsla och
koncentrationssvårigheter.
Studien var utformad som två identiska, randomiserade, dubbelblinda,
placebokontrollerade, singelattack, parallellgruppsstudier och de genomfördes på 53 vårdcentraler i USA. Patienterna som inkluderas i studierna var män och icke gravida kvinnor mellan 18-65 år som hade haft migrän med eller utan aura enligt IHS under minst 6 månader, med 2-6 anfall per månad de tre föregående månaderna innan screeningen. Patienterna skulle ha migrän med måttlig till svår smärta som föregicks av en mild smärtfas. Medelåldern för patienterna i studie 1 var för
sumatriptan/naproxen 39,3 år och för placebo 40,8 år. Medelåldern för patienterna i studie 2 var för sumatriptan/naproxen 40,8 år och för placebo 41,0 år. Mellan 63-69% av patienterna i studierna hade migrän utan aura. I studie 1 hade patienterna i genomsnitt 3,7 migränanfall per månad i båda grupperna. I studie 2 hade patienterna i genomsnitt 3,8 respektive 3,9 migränanfall i sumatriptan/naproxen- respektive placebogrupp. Patienterna hade haft migrän sedan de var mellan 21,6 och 22,7 år och hos 86-88% var smärtan mild i utgångsläget. 88-91% i studierna var kvinnor.
21 migränrelaterade symptom. Anteckningarna lämnades in till vårdcentralerna inom 1 vecka efter behandlingen skett eller efter 9 veckor om inget behandlingsbart anfall inträffat, och då rapporterades också biverkningar oavsett orsak, vilka analyserades för att se om kopplade till behandling. De smärtnivåer som patienterna använde var: 0 = ingen smärta, 1 = lindrig smärta, 2 = måttlig smärta, 3 = svår smärta.
Tidpunkterna som patienterna skulle föra anteckningar vid var direkt vid behandling, 30 minuter, 1, 2 och 4 timmar efter behandling. Upp till 24 timmar efter dosering skulle patienterna anteckna om återfall med smärta, och i vilken grad, samt om akutmedicin använts.
För studie 1 randomiserades 658 patienter till behandling, varav 329 till
sumatriptan/naproxen och 329 till placebo. Av dessa ingick 580 patienter i analys av tolerans (283 i sumatriptan/naproxen-gruppen respektive 297 i placebogruppen) och 576 patienter ingick i analys av effekt (280 i sumatriptan/naproxen-gruppen
respektive 296 i placebogruppen). För studie 2 randomiserades 647 patienter till behandling, varav 335 till sumatriptan/naproxen och 312 till placebo. Av dessa ingick 542 patienter i analys av tolerans (278 i sumatriptan/naproxen-gruppen respektive 264 i placebogruppen) och 535 ingick i analys av effekt (276 i sumatriptan/naproxen-gruppen respektive 259 i placebogruppen). 10-17% av de randomiserade patienterna till studierna hoppade av, oftast på grund av bristande möjlighet att behandla ett migränanfall under studietiden och att uppföljning inte skedde.
Det primära effektmåttet var andelen av patienterna som blivit smärtfria (grad 0, utan akutmedicin) 2 timmar efter behandling. Sekundära effektmått inkluderade andelen patienter som var smärtfria efter ½, 1 och 4 timmar (grad 0, utan akutmedicin), andelen patienter med ihållande smärtfritt resultat mellan 2-24 timmar efter behandling (smärtfri, grad 0, vid 2 timmar utan återkomst av smärta och utan akutmedicin), andelen av patienterna med migränfri respons gällande smärta och traditionella migränassocierade symptom 2 och 4 timmar efter behandling, andelen av patienterna som använde akutmedicin inom 24 timmar efter behandling, andelen av patienterna som rapporterade traditionella migränassocierade symptom 2 och 4 timmar efter behandling, andelen av patienter som rapporterade icke-traditionella migränassocierade symptom 2 och 4 timmar efter behandling.
Resultatmått gällande tolerans analyserades efter att alla hälsoproblem och
ogynnsamma effekter av medicinering, oberoende av orsak, rapporterats, och varje biverkan undersöktes om kopplad till medicinering eller ej.
22 Färre patienter som behandlades med sumatriptan/naproxen fick värre smärta på skalan vid 2 och 4 timmar efter behandling jämfört med placebo. För patienterna som behandlades med placebo så ökade smärtan till måttlig eller svår smärta mellan ½ och 4 timmar efter behandling för 2-3 gånger så många som för de som behandlades med sumatriptan/naproxen.
Signifikant fler patienter, i båda studierna, som behandlades med
sumatripan/naproxen hade ihållande smärtfrihet mellan 2 och 24 timmar efter behandling jämfört med placebo. Andelen patienter med ihållande smärtfrihet var med sumatriptan/naproxen 45 respektive 40% i studie 1 respektive 2, jämfört med 12 respektive 14% med placebo i studie 1 respektive 2.
Smärtlindring och avsaknad av migränassocierade symptom var efter 2 timmar 45 respektive 46% med sumatriptan/naproxen, jämfört med 15 respektive 14% med placebo, i studie 1 respektive 2, vilket är en signifikant skillnad. Efter 4 timmar sågs liknande resultat, 63 respektive 65% med sumatriptan/naproxen, jämfört med 24 respektive 25% med placebo, i studie 1 respektive 2.
Signifikant färre patienter som behandlades med sumatriptan/naproxen använde akutmedicin inom 24 timmar efter behandling jämfört med placebo. 20 respektive 16% med sumatriptan/naproxen använde akutmedicin i studie 1 respektive 2, jämfört med 47 respektive 45% med placebo i studie 1 respektive 2.
Traditionella migränassocierade symptom förekom i signifikant mindre utsträckning 2 och 4 timmar efter behandling med sumatriptan/naproxen jämfört med placebo i båda studierna. Även gällande icke-traditionella migränassocierade symptom var förekomsten signifikant lägre 2 och 4 timmar efter behandling med
sumatriptan/naproxen jämfört med placebo i båda studierna.
23 Fixed-dose sumatriptan and naproxen in poor responders
to triptans with a short half-life. Mathew et al., 200916
Studiens syfte var att undersöka effekt och tolerans av sumatriptan och naproxen, 85 mg/500 mg, jämfört med placebo för patienter som svarat dåligt på monoterapi med triptaner med kort halveringstid.
Studien bestod av två identiskt designade och utförda studier, vilka var
randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, cross-over-studier. Män och icke gravida och icke ammande kvinnor ingick i studien. Patienterna var 18-65 år och hade migrän med eller utan aura enligt IHS kriterier. De hade 1-8 migränanfall per månad, i medeltal 4,6 respektive 4,5 migränanfall i studie 1 respektive 2, mindre än 15 dagars huvudvärk per månad och de hade använt korttidsverkande triptaner med dåligt resultat eller intolerans. 85 respektive 93% var kvinnor i studierna och medelåldern var 41,4 respektive 40,1 år. Patienterna i studie 1 hade haft migrän under 20 år, patienterna i studie 2 under 22,7 år med start vid en ålder av 21,7 respektive 17,5 år för patienter i studie 1 respektive 2. I medeltal hade patienterna använt 3,3 triptaner innan denna studie genomfördes.
Patienterna randomiserades enligt 1:1 till antingen sumatriptan/naproxen
(85mg/500mg) eller placebo. Varje patient skulle behandla två migränanfall vardera, med minst 1 vecka mellan tillfällena, och detta inom en timme från det att det börjat och när smärtan fortfarande var lindrig. Patienterna fick anteckna detaljer om behandlingen i dagböcker och värdera smärtan enligt skalan: 0 = ingen smärta, 1 = mild smärta, 2 = måttlig smärta, 3 = svår smärta. Anteckningar skulle föras direkt efter att tabletten intagits, efter 0,5; 1, 2, 4 och 8 timmar samt för perioden mellan 8 och 48 timmar. Förutom smärtnivå skulle anteckningar om närvaro eller frånvaro av migränassocierade symptom som illamående, ljuslänslighet och ljudkänslighet skrivas ned efter 2, 4 och 8 timmar samt för perioden mellan 8 och 48 timmar. Biverkningar noterades av patienter och läkare. Uppföljning skulle ske 4-10 dagar efter det senaste behandlade migränanfallet.
Studien hade många olika resultatmått. Primärt var att jämföra sumatriptan/naproxen med placebo avseende procenttal av patienterna i respektive grupp som hade
24 För studie 1 randomiserades 173 patienter och för studie 2 169 patienter. För analys av effekt inkluderades 139 patienter i studie 1 och 137 patienter i studie 2. För analys av tolerans inkluderades 144 patienter i studie 1 och 139 patienter i studie 2. 131 patienter i respektive studie, motsvarande 76 respektive 78% för studie 1 respektive 2, fullbordade studierna. Bortfall berodde framförallt på utebliven möjlighet att behandla kvalificerat migränanfall under studieperioden och ofullständig uppföljning.
Resultatet gällande det primära resultatmåttet om effekt, det vill säga andel av patienterna i respektive grupp som hade ihållande smärtfrihet (ingen smärta, ingen återkomst av smärta, ingen akutmedicin) mellan 2 och 24 timmar efter behandling, visade att sumatriptan/naproxen var signifikant effektivare än placebo i båda studierna. Med sumatriptan/naproxen uppfyllde 26 respektive 31% av patienterna i studie 1 respektive 2 ihållande smärtfrihet, jämfört med 8% med placebo i både studie 1 och 2.
Smärtfri respons inom 2 timmar efter behandling visade också att
sumatriptan/naproxen var signifikant effektivare än placebo. Sumatriptan/naproxen gav smärtfrihet inom 2 timmar efter behandling hos 40 respektive 44% i studie 1 respektive 2, jämfört med 17 respektive 14% för studie 1 respektive 2 med placebo. Sumatriptan/naproxen var i båda studierna signifikant effektivare gällande
smärtfrihet 1, 4 och 8 timmar efter behandling jämfört med placebo. För andra resultatmått fanns också signifikanta skillnader i effekt, med fördel
sumatriptan/naproxen, exempelvis så användes akutmedicin i lägre utsträckning med sumatriptan/naproxen (29 respektive 22% i studie 1 respektive 2) jämfört med placebo (63 respektive 55% i studie 1 respektive 2). Mindre återfall i migrän sågs också såväl 24 som 48 timmar efter behandling med sumatriptan/naproxen jämfört med placebo, skillnader som dock inte är statistiskt analyserade.
Andelen patienter med minst en biverkning, oavsett orsak, var 11 respektive 9% i studie 1 respektive 2 med sumatriptan/naproxen, jämfört med 4 respektive 5% i studie 1 respektive 2 med placebo. Av dessa ansågs 8 respektive 7% var relaterade till behandlingen med sumatriptan/naproxen i studie 1 respektive 2, jämfört med 1 respektive 4% vid behandling med placebo i studie 1 respektive 2. Inga allvarliga biverkningar uppstod i någon av studierna. Inga avhopp till följd av biverkningar skedde efter behandling med sumatriptan/naproxen, medan en patient hoppade av studien till följd av biverkningar efter behandling med placebo.
Consistency of response to sumatriptan/naproxen sodium in a placebo-controlled, crossover study. Lipton et al., 200920
Syftet med denna studie var att utvärdera om kombinationsbehandling med
25 Studien bestod av två studier, som var randomiserade, dubbelblinda,
placebokontrollerade, cross-over-studier. Män, icke gravida och icke ammande kvinnor mellan 18-65 år ingick i studien. Patienterna skulle ha haft migrän under minst 6 månader med eller utan aura enligt IHS och de skulle ha 2-6 anfall månadsvis de 3 föregående månaderna innan screeningen, med måttlig till svår smärta och föregående mild fas, och de skulle kunna skilja migrän från annan typ av huvudvärk. Medelåldern för patienterna var i studie 1 41,5 år och i studie 2 40,9 år. 89 respektive 90% i studie 1 respektive 2 var kvinnor. Patienterna hade haft migrän sedan de var 21,4 respektive 22,4 år i studie 1 respektive 2 och de hade 3,7
respektive 3,9 migränanfall per månad i studie 1 respektive 2.
Patienterna skulle behandla fyra migränanfall var under studien med antingen sumatriptan/naproxen eller placebo och detta inom 1 timme och när smärtan
fortfarande var mild. 4-7 dagar efter första behandlingstillfället samt 4-10 dagar efter sista (fjärde) behandlingstillfället eller 4 månader efter screening skulle patienterna till vårdcentral för uppföljning. Under studiens gång förde patienterna anteckningar över migränens smärtintensitet (ingen, mild, måttlig, svår) och migränassocierade symtom samt användande av akutmedicin upp till 24 timmar efter behandling. Biverkningar noterades också.
Effektmått var andelen av attacker som ledde till smärtfrihet, det vill säga ingen smärta efter behandling och ingen användning av akutmedicin, 2 timmar efter
dosering. Andelen med ihållande smärtfrihet mellan 2-24 timmar utan användning av akutmedicin var också ett effektmått.
För studie 1 randomiserades 646 patienter och för studie 2 randomiserades 570 patienter till behandling. Säkerhetsanalys inkluderade 570 patienter i studie 1 respektive 565 patienter i studie 2. Effektanalys inkluderade 568 patienter i studie 1 respektive 563 patienter i studie 2. Gällande effektmått analyserades alla patienter som behandlat minst en attack och som utvärderade behandlingen.
26 Ihållande smärtfrihet mellan 2 och 24 timmar var vanligare efter behandling med sumatriptan/naproxen än efter behandling med placebo. I studie 1 var 37% av patienterna som behandlats med sumatriptan/naproxen och 17% av patienterna som behandlats med placebo ihållande smärtfria. I studie 2 var motsvarande siffror 34% efter behandling med sumatriptan/naproxen och 12% efter behandling med placebo. Ovanstående gällde över alla attacker, men för enskilda attacker gav
sumatriptan/naproxen också bättre resultat än placebo. Vid två av de tre första behandlade migränanfallen med sumatriptan/naproxen var 35,7% i studie 1 och 32,6% i studie 2 ihållande smärtfria.
Smärtfrihet och frånvaro av migränassocierade symptom 2 och 4 timmar efter behandling utan användande av akutmedicin var vanligare efter behandling med sumatriptan/naproxen än efter behandling med placebo.
Biverkningar över alla migränanfall inträffade till 9% (153 av 1693 anfall) efter behandling med sumatriptan/naproxen och till 7% (28 av 424 anfall) efter behandling med placebo i studie 1. I studie 2 var motsvarande siffror 13% (219 av 1678 anfall) efter behandling med sumatriptan/naproxen och 9% (36 av 422 anfall) efter
behandling med placebo. Sju allvarliga biverkningar inträffade vid behandling, men ingen av dessa ansågs vara relaterade till behandlingen och de uppstod inte inom 72 timmar efter behandling. I studie 1 hoppade 1% (8 patienter) av på grund av
biverkningar inom 72 timmar efter behandling med sumatriptan/naproxen och 0% med placebo. 3 patienter av de som hoppade av i studie 1 inom 72 timmar efter behandling med sumatriptan/naproxen led av obehag i bröstet. Övriga biverkningar ansågs milda eller måttliga i allvarlighetsgrad och de löste sig under samma dag. I studie 2 hoppade 1% (6 patienter) av inom 72 timmar efter behandling med sumatriptan/naproxen och mindre än 1% med placebo. Illamående var den enda biverkningen som gav avhopp hos flera patienter (1 vid placebobehandling och 3 vid behandling med sumatriptan/naproxen) samt obehag i bröstet hos 2 patienter efter behandling med sumatriptan/naproxen, där sistnämnda tros vara läkemedelsrelaterat och var av mild till måttlig i allvarlighetsgrad och löste sig under samma dag.
Gemensamma effektmått för de granskade studierna
27 Tabell IV. Andel patienter i de olika studierna med smärtfrihet två timmar efter behandling med de
olika terapierna. Studie S/N S N Placebo Smith et al.# 34% 20% 18% 6% Brandes et al. 34% 25% 15% 9% 30% 23% 16% 10% Silberstein et al.* 52% - - 17% 51% - - 15% Mathew et al.* 40% - - 17% 44% - - 14% Lipton et al. * ^ 52% - - 25% 50% - - 20% S/N = Sumatriptan/naproxen kombinationsterapi S = Sumatriptan monoterapi N = Naproxen monoterapi # = Sumatriptan/naproxen 50/500 mg * = Behandling vid mild migrän
^ = Medel för 4 behandlade migränanfall
Tabell V. Andel patienter i de olika studierna med lindring av huvudvärk två timmar efter behandling
med de olika terapierna.
28 Tabell VI. Andel patienter i de olika studierna med ihållande smärtfritt resultat mellan 2-24 timmar
efter behandling med de olika terapierna.
Studie S/N S N Placebo Smith et al.# 25% 11% 12% 5% Brandes et al. 25% 16% 10% 8% 23% 14% 10% 7% Silberstein et al.* 45% - - 12% 40% - - 14% Mathew et al.* 26% - - 8% 31% - - 8% Lipton et al.* ^ 37% - - 17% 34% - - 12% S/N = Sumatriptan/naproxen kombinationsterapi S = Sumatriptan monoterapi N = Naproxen monoterapi # = Sumatriptan/naproxen 50/500 mg * = Behandling vid mild migrän
^ = Medel för 4 behandlade migränanfall
Tabell VII. Andel patienter i de olika studierna med ihållande smärtlindrande resultat mellan 2-24
timmar efter behandling med de olika terapierna.
29 Tabell VIII. Andel patienter i de olika studierna med biverkningar oberoende av orsak efter
behandling med de olika terapierna.
Studie S/N S N Placebo Smith et al.# 23% 24% 17% 15% Brandes et al. 27% 24% 13% 12% 26% 28% 14% 10% Silberstein et al.* 14% - - 9% 10% - - 3% Mathew et al.* 11% - - 4% 9% - - 5% Lipton et al.* ^ 9% - - 7% 13% - - 9% S/N = Sumatriptan/naproxen kombinationsterapi S = Sumatriptan monoterapi N = Naproxen monoterapi # = Sumatriptan/naproxen 50/500 mg * = Behandling vid mild
migrän
^ = Medel för 4 behandlade migränanfall
Diskussion
Att kombinera sumatriptan och naproxen innebär att man kan angripa migränen på två olika sätt samtidigt. Sumatriptan verkar genom att blockera frisättningen av inflammatoriska substanser, blockera smärtöverföring och kontrahera kraniella blodkärl samt kan troligen också hindra central sensibilisering. Naproxen verkar genom att hämma COX-1 och COX-2 och därmed prostaglandinsyntesen, det vill säga verkar inflammationshämmande, och kan blockera trigeminal och central sensibilisering. Kombinationen av dessa substanser påverkar den perifera
aktiveringen av centrala nervbanor och kan därmed förhindra central sensibilisering och ett fullbordat migränanfall. Sumatriptan har dock inte samma effekt på
inflammationsprocessen om det ges för sent, varför det bör ges så tidigt som möjligt under ett migränanfall. Kombinationsbehandling med sumatriptan (85 mg) och naproxen (500 mg) är sedan 2008 godkänd för behandling av migrän i USA6, 7, 8, 14, 16,
17.
Granskade studier besvarade frågeställningen på ett bra sätt och hade även
30 kriterier jag satt. Genom att ändra sökord och begränsningar kunde flera studier hittas.
Samtliga granskade studier hade samma patientgrupp och även samma grundkriterier för att patienterna skulle få delta i studierna. Mestadels vita kvinnor involverades i studierna och de hade oftast migrän utan aura och var i 40-årsåldern. De skulle ha haft migrän enligt IHS och ha mellan 2-6 anfall per månad av måttlig till svår intensitet.
Studien av Smith et al., 20057 visade signifikant skillnad i effektivitet (smärtfrihet
efter 2 timmar, smärtlindring efter 2 timmar samt ihållande smärtsvar upp till 24 timmar) vid akut behandling av måttlig till svår migrän jämfört med såväl placebo som monoterapierna. Vid kombinationsbehandling användes dosen 50 mg
sumatriptan/500 mg naproxen, vilken alltså skiljer sig från övriga granskade studier där dosen sumatriptan var 85 mg. Återkomst av smärta inom 24 timmar var också signifikant mycket lägre vid kombinationsbehandling. Inga allvarliga biverkningar inträffade under studiens gång. Ungefär lika många som behandlades med
kombinationsterapi och sumatriptan i monoterapi hade lika mycket biverkningar, runt 1 av 5 patienter. Naproxen i monoterapi och placebo hade ungefär lika hög biverkningsrisk, och det var ungefär 6-9% lägre risk för biverkningar med dessa terapier än med kombinationsbehandlingen eller monoterapi med sumatriptan, men ingen signifikant skillnad förelåg. Kombinationsbehandlingen kan därför anses vara säker vid behandling av måttlig till svår migrän i dosen 50/500 mg och det är också en effektivare behandlingsterapi än monoterapier samt placebo. Bias kan enligt författarna dock förekomma i studien, då man kapslat in sumatriptan för att undvika skillnader i utseende mellan tabletter, och fått en försenad effekt med ungefär 30 minuter. Utan försenad effekt skulle resultatet troligen blivit ännu bättre7.
Brandes et al., 20078 behandlade likt Smith et al., 20057 måttlig till svår migrän, men med en högre dos sumatriptan vid kombinationsbehandlingen och monoterapi (85 mg), vilket även följande studier gjorde. Även denna studie visade signifikant bättre resultat gällande effektivitet, däribland smärtfrihet 2 timmar efter behandling, huvudvärkslättnad och minskade migränassocierade symptom 2 timmar efter
behandling samt ihållande smärtfritt och ihållande smärtlindrande resultat upp till 24 timmar. Ingen signifikant skillnad gällande biverkningsrisk fanns mellan
kombinationsbehandling och monoterapi med sumatriptan, men biverkningsrisken var högre med kombinationsbehandling och monoterapi med sumatriptan, än med monoterapi med naproxen samt placebo. En allvarlig biverkan förekom, och det efter monobehandling med sumatriptan. Även denna studie tyder på att effekten med kombinationsbehandling är bättre och att biverkningsrisken inte ökar signifikant. Landy et al., 200718 genomförde en studie med lite annorlunda resultatmått än övriga
31 Kombinationsbehandlingen gav signifikant snabbare återkomst till normal eller lindrigt nedsatt funktion och lägre minskning i produktivitet (signifikant jämfört med monoterapierna samt placebo, dock bara jämfört med sumatriptan i monoterapi i en av studierna) än de andra terapierna, inklusive placebo. Patienterna var efter 24 timmar också statistiskt signifikant mer nöjda med behandlingen efter att de hade behandlats med kombinationsterapin, jämfört med monoterapierna och placebo, och signifikant lägre produktivitetsbortfall i vardag och arbete sågs också med
kombinationsbehandlingen. Denna studie visar dock inte resultatet så tydligt och är lite svårtolkad, men har ändå en annan synvinkel på behandlingen och andra resultatmått som är intressanta att undersöka. För en människa som lider av migrän kan den minskade normala funktionen och minskade möjligheten till arbete påverka vardagslivet mycket, och då är det givetvis önskvärt med så bra behandling som möjligt.
Silberstein et al., 200819 behandlade till skillnad från studierna redovisade ovan
migränen när den fortfarande var mild och inom 1 timme från att den utbrutit. 90% av patienterna behandlade smärtan inom 30 minuter. Gällande samtliga resultatmått för effekt, bland annat smärtfrihet efter 2 timmar, ihållande smärtlindring eller smärtfrihet, var kombinationsbehandling överlägsen placebo och biverkningarna var acceptabla och skiljde sig inte från monoterapierna. Skillnaderna var statistiskt signifikanta. I studien granskade man utöver de traditionella migränassocierade symptomen även icke traditionella, så som nacksmärtor till exempel, och såväl de traditionella som icke traditionella migränassocierade symptomen minskade statistiskt signifikant efter kombinationsbehandling jämfört med placebo. Inga allvarliga biverkningar inträffade.
Mathew et al., 200816 behandlade också migränen när den fortfarande var mild och
även i denna studie fann man att kombinationsbehandling var statistiskt signifikant mer effektiv än placebo. Signifikant fler patienter hade ihållande smärtfrihet upp till 24 timmar och smärtfrihet efter 2 timmar (och vid andra tidpunkter) med
kombinationsbehandling än med placebo samt använde signifikant mindre
akutmedicin bland annat. Inga allvarliga biverkningar inträffade under studien. En patient hoppade av till följd av biverkningar, och det efter placebobehandling. Den terapeutiska vinsten med kombinationsbehandling av sumatriptan/naproxen jämfört med placebo är för ihållande smärtfrihet 2-24 timmar efter behandling 18-23% och för smärtfritt resultat inom 2 timmar efter behandling 23-30%.
Kombinationsbehandlingen var vältolererad generellt sett och gav signifikant mer effekt än placebo gällande initial, intermediär och ihållande smärtfrihet vid behandling av mild migrän16.
Lipton et al., 200920 undersökte om kombinationsbehandlingen gav effekt även vid
32 Biverkningsrisken över flera anfall var ungefär lika hög med
kombinationsbehandlingen som med placebo.
Granskade studier visar alltså att det finns terapeutiska fördelar med
kombinationsbehandling av sumatriptan och naproxen vid migrän, och att resultatet blir bättre ju tidigare migränen behandlas. Biverkningsrisken ökar inte med
kombinationsbehandling, varför det är ett säkert alternativ. Statistiskt signifikanta skillnader mellan monoterapier och placebo gällande resultatmått som smärtlindring och smärtfrihet 2 timmar efter behandling och ihållande smärtfrihet upp till 24 timmar utan användande av akutmedicin, minskat bortfall av normal funktion och produktionsbortfall i vardagsliv och arbetsliv.
Optimalt för medicinering vid migrän är att behandlingen helt och hållet får bort migränvärk och migränassocierade symptom och att resultatet är ihållande. Därför anser jag att resultatmåtten smärtfrihet 2 timmar efter behandling samt ihållande smärtfrihet är värda att granska närmare.
Kombinationsterapi av naproxen och sumatriptan gav vid måttlig till svår migrän smärtfrihet efter 2 timmar för 30-34% av patienterna. De två granskade studierna av Smith et al., 20057 samt Brandes et al., 20078 hade två olika doser på sumatriptan, 50
respektive 85 mg, men resultaten är ändå likvärdiga med varandra. I samma studier gav monoterapi med sumatriptan smärtfrihet efter 2 timmar för 20-25% av
patienterna, också i doser om 50 och 85 mg sumatriptan med likvärdigt resultat mellan studierna. Naproxen 500 mg gav i dessa studier smärtfrihet efter 2 timmar för 15-18% av patienterna, medan placebo gav smärtfrihet 2 timmar efter behandling hos 6-10% av patienterna. Detta innebär alltså att kombinationsbehandlingen har
terapeutiska fördelar över monoterapierna och placebo vid behandling av migrän av måttlig till svår intensitet, men ändå är det endast omkring 1/3 av alla patienter som blir smärtfria med kombinationsterapin. Med enbart sumatriptan blir ungefär 1 av 4 till 1 av 5 patienter smärtfrita. Med enbart naproxen blir mindre än 1 av 5 smärtfria och med placebo 1 av 10 patienter. Jämför man resultatet av de olika terapierna med varandra så är kombinationsbehandlingen alltså att föredra, särskilt som
biverkningsprofilen inte skiljer sig nämnvärt, men ändå är det många som inte blir hjälpta och som migränen kvarstår hos.
Om man däremot sätter in behandlingen tidigt och när migränen fortfarande är mild så fås bättre resultat. Kombinationsbehandlingen med sumatriptan 85 mg och naproxen 500 mg ger då smärtfrihet efter 2 timmar för mellan 40-52% av
patienterna, det vill säga runt 4 av 10 till 5 av 10 blir smärtfria, ett resultat som är bättre än när behandlingen sker då migränen är värre än mild, men ändå blir alla inte helt tillfredsställda. Studierna som undersökte effekten av kombinationsbehandling vid mild migrän (Silberstein et al., 200819, Mathew et al., 200916, Lipton et al.,
33 För smärtlindring efter 2 timmar ser resultaten betydligt bättre ut vid måttlig till svår migrän (studierna som behandlade patienter med mild migrän har inte med detta resultatmått bland de viktigaste eller alls), och det gäller såväl
kombinationsbehandling som monoterapi och placebo. Kombinationsbehandling med sumatriptan i dosen 50 mg och 85 mg ger smärtlindring efter 2 timmar för 57-65% av patienterna, medan monoterapi med sumatriptan (50 och 85 mg) ger samma resultat för 49-55%, monoterapi med naproxen 43-46% och placebo 27-29%. Detta innebär alltså att smärtan inte blivit värre, men ändå kvarstår, och är för patienterna kanske inte ett lika viktigt resultatmått, men det kan se bättre ut på papper och tolkas med mer fördel för kombinationsbehandlingen över monoterapierna.
Ihållande smärtfrihet däremot, vilket innebär smärtfrihet efter 2 timmar utan användande av akutmedicin och utan att smärtan återkommer inom 24 timmar, är nog desto viktigare för patienterna. Smith et al., 20057 behandlade måttlig till svår
migrän och kombinationsbehandlingen gav ihållande smärtfrihet för 25% av patienterna, monoterapi med sumatriptan för 11%, monoterapi med naproxen för 12% och placebo för 5% av patienterna. Detta innebär att migränsmärtan ofta återkommer trots behandling, men kombinationsbehandlingen är signifikant effektivare än monoterapierna samt placebo. Om behandlingen däremot sker när smärtan är mild så får allt mellan 26-45% av patienterna ihållande smärtfrihet efter kombinationsbehandling, jämfört med 8-17% efter placebo, det vill säga överlag ett bättre resultat än vid senare insättande av behandling. Två studier, Smith et al., 20057 samt Brandes et al., 20078, hade också med ihållande smärtlindring som resultatmått.
Märkligt nog så gav kombinationsbehandling med sumatriptan i dosen 50 mg bättre resultat än i dosen 85 mg (46% jämfört med 23-25%), men skillnaderna mellan terapierna följs ändå åt och statistiskt signifikant skillnad finns ändå till
kombinationsterapins fördel.
Vad gäller biverkningar så fick 23-27% av patienterna biverkningar efter kombinationsbehandling vid måttlig till svår migrän, jämfört med 24-28% efter monoterapi med sumatriptan, 13-17% efter monoterapi med naproxen och 10-15% efter behandling med placebo. Vid mild migrän och i jämförelse med placebo gav kombinationsbehandling biverkningar hos 9-14% av patienterna respektive 3-9%. Biverkningsrisken ökar alltså inte generellt sett med kombinationsbehandlingen och jämfört med monoterapi med sumatriptan tillkom inga nya biverkningar. Inte i någon av studierna förekom allvarliga biverkningar efter kombinationsbehandling och de som förekom var främst av mild och övergående typ. Tidigt insättande, vid mild migrän, gav färre biverkningar, utöver den bättre effekten beskriven ovan. Landy et al., 200718 presenterar inga tydliga resultat och har lite annorlunda
resultatmått än övriga granskade studier, men de styrker de andra studierna i att kombinationsbehandlingen ger snabbare återkomst till normal funktion och lägre bortfall av produktivitet i vardagsliv och jobb. Lipton et al., 200920 visar att
34 Som anfallskuperande läkemedel vid migrän rekommenderar Läkemedelsverket naproxen i dosen 500-750 mg som initialdos, medan FASS anger en initialdos om 750 mg vid migrän1, 6. Sumatriptan rekommenderas av Läkemedelsverket i doser om
50-100 mg som förstahandsval vid migrän, medan FASS rekommenderar en engångsdos om 50 mg1, 6.Valet av doser vid kombinationsbehandlingen var i granskade studier 50 mg sumatriptan/500 mg naproxen i studien av Smith et al., 20057och i övriga studier 85 mg sumatriptan/500 mg naproxen. Doserna är rimliga i
de granskade studierna. Dosen naproxen kunde möjligen varit 750 mg för att följa riktlinjer för monoterapi enligt Läkemedelsverket och FASS, medan dosen
sumatriptan hade kunnat vara 50 mg, som i studien av Smith et al., 20057 där
statistiskt signifikantskillnad fanns mellan kombinationsbehandling och monoterapier samt placebo.
Resultatet om dosen sumatriptan hade varit 100 mg, istället för 50 mg eller 85 mg, hade troligen varit likartat de som uppnåtts i granskade studier vid måttlig till svår migrän eller bättre om behandling vid mild migrän. Detta eftersom en högre dos sumatriptan ger likartad eller bättre effekt än de lägre doserna, enligt tabell I, II och III, beroende på hur utvecklad migränen är när behandlingen sker. Biverkningsrisken skulle möjligen kunna öka med en högre dos sumatriptan.
Noteras kan att samtliga granskade studier var sponsrade av läkemedelsföretag och att en del av studieförfattarna var anställda på läkemedelsföretag, framförallt GlaxoSmithKline, vilket kan ha påverkat framställningen av resultaten i studierna.
Slutsats
Effekten av kombinationsbehandling för vuxna med migrän enligt IHS är större än effekten av monoterapi och/eller placebo, med större andel smärtlindrade och smärtfria 2 timmar efter behandling och större andel som har ett ihållande resultat. Ett tidigt insättande, när migränen fortfarande är mild, ger bättre resultat än om migränen hunnit utvecklas till måttlig eller svår i intensitet. Trots dessa resultat så blir långt ifrån alla bra på den anfallskuperande medicineringen som finns tillgänglig idag. Knappt varannan patient som behandlas med sumatriptan och naproxen vid mild migrän är smärtfria efter 2 timmar, och vid måttlig till svår migrän är det ungefär 1 av 3 som är smärtfria 2 timmar efter kombinationsbehandlingen. Ändå är kombinationen statistiskt signifikant mer effektiv än monoterapierna och
