Har SSRI-preparatet Citalopram någon symtomlindrande effekt vid Irritable Bowel Syndrome?
Josefine Oscarsson
Farmaci 180 högskolepoäng
Högskolan i Kalmar, Naturvetenskapliga institutionen Examensarbete 15 högskolepoäng
Handledare:
Anna Asplund Persson, universitetslektor Naturvetenskapliga instutionen Högskolan i Kalmar
S-391 82 Kalmar
Examinator:
Katarina Persson, professor Naturvetenskapliga instutionen Högskolan i Kalmar
S-391 82 Kalmar
Abstract
Irritable bowel syndrome (IBS) är en komplex sjukdom som yttrar sig på många sätt och i olika svårighetsgrad. Nuvarande behandling riktar sig mot att behandla varje symtom var för sig. Hos patienter med svåra symtom är detta inte alltid tillräckligt. Efterupptäckten att tricykliska antidepressiva (TCA) kan lindra IBS hos
diarrédominanta patienter ökade intresset för andra antidepressiva läkemedel. Detta ledde till att selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) blev intressanta. SSRI preparat har visats ha en smärtlindrande effekt hos patienter med IBS och en parallell har dragits till signalsubstansen serotonin som finns i både hjärnan och tarmen. Därför har forskare nu funnit det intressant att undersöka SSRI-läkemedel.
Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka om SSRI-läkemedlet citalopram kan ha en lindrande effekt vid IBS olika symtom, såsom förstoppning, diarré, uppsvälldhet, gaser och framförallt smärta i buken.
Artiklarna för studien var hämtade från databasen PubMed och Kalmar Högskolas egen databas Elin. Fem artiklar ingick i arbetet och alla är undersökningar där citalopram administrerats till människor och råttor.
Två av artiklarna visade på symtomlindring hos patienter med IBS medan de i tre av artiklarna inte kunde visade någon signifikant (p>0.05) skillnad mellan citalopram och placebo.
På grund av stora placeboeffekter vid IBS i de olika studierna är det svårt att avgöra om citalopram har en symtomlindrande effekt hos patienter med IBS. De olika studiedesignerna gjorde det också svårt att dra några egentliga slutsatser. Det finns dock en viss indikation att citalopram skulle kunna fungera symtomlindrande hos patienter med IBS. Dock behövs mer studier inom området med fler patienter för att kunna befästa om citalopram har en symtomlindrande effekt vid IBS.
Summary
The Irritable bowel syndrome (IBS) has a complex clinical picture with many
different symptoms and a big variance in levels of difficulty. The disease is located to the gut and have no known cause, a functional disease. The symptoms in IBS are abdominal pain and frequent and changes in stool pattern. Patients are diagnosed by the general Rome criteria developed the first time in 1988 and the criteria have been audited two times since then.
An important component in gut motility is the transmittor substance serotonin. Serotonin also plays an important role in the brain, where it is involved in the regulation of mood. This interesting connection between the brain and gut, has opened a door for treating IBS-patient with antidepressants.
Several studies have shown that the drug called tricyclic antidepressants have improved IBS-patients with severe pain experience from the gut.
This study takes up the possibility to use the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) drug citalopram by IBS-patients because SSRI is considered to have less severe side effects than the tricyclic antidepressants. The drug that is investigated is citalopram. This is a literature study summarising five published articles that all are studies where objects (humans or rats) have been given citalopram in tablets or injections. Most of the articles are using a rating scale for evaluating the symptoms compared to a controlgroup or from the baseline of the studies.
This study indicates that the SSRI drug, citalopram, can decrease the severity of the symptoms in patients with IBS, but further studies needs to confirm it.
FÖRORD
Denna litteraturstudie genomförs inom ämnet farmaci för farmaceutprogrammet Kalmar Högskola under våren 2008. Studien omfattar 10 veckors arbete motsvarande 15
högskolepoäng.
Under detta arbete har jag fått mycket stöd och hjälp från min handledare Anna Asplund som jag vill framföra ett tack till. Vill även tacka John Mattsson och Jonna Isendahl för råd och hjälp med programmet Microsoft Office Excel- 2003.
Kalmar 080518
INNEHÅLL
INTRODUKTION ... 5
Mag-tarmkanalens förbindelser med hjärnan... 5
Serotonin... 5
Irritable bowel syndrome (IBS) - en svårbehandlad sjukdom... 6
Symtom... 6
Behandlingsmetoder... 7
Antidepressiva som behandling vid IBS ... 8
Tricykliskt antidepressiva... 8
Selektiva serotoninåteruptagshämmare... 9
Citalopram - framtidens läkemedelsbehandling vid IBS?... 9
MATERIAL OCH METODER ... 10
RESULTAT ... 12
Studie nr 1: A controlled crossover study of the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram in irritable bowel syndrome ... 13
Studie nr 2: Open-label treatment with citalopram in patients with irritable bowel syndrome: a pilot study ... 17
Studie nr 3: Antidepressant therapy (imipramine and citalopram) for irritable bowel syndrome: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial ... 19
Studie nr 4: The effects of an acute serotonergic challange on brain-gut responses in irritable bowel syndrome patients and controls... 21
Studie nr 5: The serotonin reuptake inhibitor citalopram does not affect colonic sensitivity or compliance in rats... 22
DISKUSSION ... 24
SLUTSATS ... 27
INTRODUKTION
Mag-tarmkanalens förbindelser med hjärnan
Mag-tarmkanalens rörelser styrs övergripande av centrala nervsystemet (CNS) genom det autonoma nervsystemet. Det autonoma nervsystemet involverar parasympatikus, sympatikus och det enteriska nervsystemet (ENS). I ENS finns även
transmittorsubstanser så som acetylkolin, noradrenalin (NA), serotonin, GABA, ATP, NO, CO, vasoaktiv intestinal peptid (VIP) och många andra peptider.
Inom det sympatiska nervsystemet är NA en transmittor som bland annat hämmar tarm motoriken utom i sfinkterregioner där det är kontraherande. I mag-tarmkanalens vägg finns 2 olika nervflätor så kallade nervplexa. Det är Auerbachs plexus som styr i huvudsak muskelrörelse och Meissners plexus som i huvudsak styr sekretionen men det pågår också ett intensivt samarbete dem emellan. Peristaltiken är en reflexrörelse som påverkas av att födan kommer ner i tarmen och sträcker
tarmväggen. Detta frisätter serotonin som aktiverar sensoriska neuron vilket leder till att Auerbachs plexus aktiveras. Sträckningen initierar kontraktion av det cirkulära muskellagret bakom sträckningen med hjälp av transmittorsubstanserna acetylkolin och substans P. Framför sträckningen blir det en relaxation av det cirkulära
muskellagret som görs av transmittorsubstanserna NO, VIP och ATP. Dessa rörelser bidrar alltså till att föra tarminnehållet framåt i mag-tarmkanalen. Rörelserna kan påverkas av de överordnande komponenterna av det autonoma nervsystemet men sker också oberoende av sådan påverkan. 1, 2, 3
Serotonin
Serotonin är en transmittorsubstans som till stor del finns i tarmväggen. 90 % av den totala mängden serotonin återfinns i de endokrina cellerna. Serotonin utövar sina effekter via 5HT receptorer där flera olika subtyper (bl.a. 5HT2, 5HT3, 5HT4) är
kända. De styr tarmens motalitet dels genom att utöva en kontraherande effekt på glatt muskulatur (5HT2- receptor) och dels genom neuronen i tarmen (5HT3, 5HT4).
Den peristatiska rörelsen i tarmen påverkas tillföljd av mekanisk stimuli så att serotonin frisätts.2,4
Serotonin finns även i hjärnan och används som transmittorsubstans i CNS. Olika serotoninreceptorer i CNS påverkar bland annat funktionerna sömn, vakenhet, humör, beteende samt har en hämmande effekt på smärtvägen genom ryggmärgen och
hjärnan.2, 4
På grund av serotonins farmakologiska effekter på CNS har läkemedel med en serotoninåterupptagshämmande effekt, antidepressivum, funnits intressanta vid behandlingen av irritable bowel syndrome.5
Irritable bowel syndrome (IBS) - en svårbehandlad sjukdom
Irritable bowel syndrome är en funktionell tarmrubbning. Den drabbar oftare kvinnor än män5 där 60-65 % av IBS-patienterna är kvinnor.6 Sjukdomen debuterar ofta i
unga år. Det finns ingen direkt siffra på hur stor del av befolkningen som har IBS4
men siffran antas vara 10-20 %.7 75 % av dessa patienter har bestående symtom och har även större risk i framtiden att drabbas av andra problem från mag-tarmområdet t.ex. funktionell dyspepsi.8 Symtomen kan skilja ganska dramatiskt i svårighetsgrad. Många kan lära sig att leva med sin sjukdom medan andra utvecklar så svåra symtom så att primärvården inte kan ge tillräcklig behandling. Eftersom man inte vet orsaken till IBS är det en komplex sjukdom med många möjliga bakomliggande faktorer såsom motorikstörning, visceral sensibilitet, infektioner, psykologiska mekanismer, kost och operationer i bukområdet.5
Symtom
Olika symtom för IBS är smärta från nedre delen av buken som förvärras av
födointag, lindras av defekation och det blir mer frekventa avföringar i samband med smärtdebut. Andra symtom är synlig uppblåsthet av buken, liten avföringsmängd (i samband med förstoppning/diarré), kroniska besvär nämnda ovan med varierande svårighetsgrad och att symtomen kan förvärras i samband med stress men också vara oberoende av stress. Ytterligare symtom för IBS är illamående och kräkningar och symtom från övre GI-kanalen.8
Vid klassificering av IBS inom sjukvården används Rome-kriterierna för IBS. De ursprungliga kriterierna togs fram 1988. Revidering av kriterierna har gjorts 1992 och 2006.9 Nedan följer de olika kriterierna för IBS;
Rome-I-kriterierna (1988)
Ihållande eller återkommande symtom med
• Buksmärta som lättas med defekation eller förknippas med avföringsmönster och / eller
Avvikande avföringsmönster (minst två symtom) • Förändrad avföringsfrekvens
• Förändring av avföringens utseende, hårt, löst/vattnigt
• Förändring i passagen av avföringen såsom trängningar och ofullständig defekation • Slemmig avföring, ofta i kombination med uppsvälldhet.9, 10
Rome-II-kriterierna (1992)
12 veckor (ej sammanhängande) med buksmärta/obehag från buken under 1 år och minst två av tre följande symtom:
• Förbättring vid defekation
• Besvär har samband med ändrad avföringsfrekvens
• Besvär har samband med ändrad avföringskonsistens, utseende eller form.8, 10
Rome-III-kriterierna (2006)
Återkommande buksmärta eller obehag samt en förändring i avföringsvanor under minst 6 månader med upplevda symtom i minst 3 dagar i minst 3 månader, samt minst två av följande symtom:
• Smärtan lindras vid defekation
• Uppkomsten av smärta relateras till förändring i avföringsfrekvensen • Uppkomsten av smärta relateras till förändring av avföringsutseendet.11
Behandlingsmetoder
Det finns inga direkta rekommendationer för behandling av IBS i Sverige. Behandlingen beror på symtomen som patienten har och dess svårighetsgrad. Därför finns det inget ensamt läkemedel som hjälper mot sjukdomen. Istället är det en kombination av olika behandlingar/läkemedel som används.5
NICE är den brittiska motsvarigheten till läkemedelsförmånsnämnden och den har tagit fram en behandlingsrekommendation för IBS och den är nästintill identisk med det
beskrivna nedan. De påpekar dock att om patienter inte svarat på behandlingarna efter 12 månader bör de prova alternativa behandlingsmetoder som hypnos och kognitiv beteendeterapi.12
Den generella rekommendationen är att lägga om sin livsstil med avseende på stress och kost. Stress eftersom symtomen kan upplevas mer intensiva då.13 Kostförändringarna är beroende på vilken typ av IBS patienten har där exempelvis en förstoppande
sjukdomsbild kan underlättas med ökat fiberintag. Även gasbildande livsmedel bör undvikas för att inte irritera tarmen. De läkemedelsalternativ som finns är bulkmedel vid en dominans av förstoppning, loperamid vid dominans av diarré och dimetikon vid stora gasbevsär. Vid dominans av buksmärta kan kramplösande läkemedel, antikolinergika, hjälpa. Även antidepressiva läkemedel har visat sig ha en smärtlindrande effekt vid IBS. Ingen av nämnda behandlingar har haft en övertygande effekt över placebo i olika studier.5, 13, 14, 15
Antidepressiva som behandling vid IBS
Antidepressiva läkemedel ur gruppen tricykliska antidepressiva, TCA, har i metaanalys visat sig ha en smärtlindrande effekt på sjukdomen.5,14
TCA används hos de patienterna med svåra smärtsymtom vid IBS och fungerar bättre för patienter med diarrédominerande symtom. Även selektiva serotonin
återupptagshämmare, (SSRI), kan användas. Användningen av SSRI vid IBS är inte vedertagen p.g.a. otillräcklig forskning. Antidepressiva läkemedel vid behandling av IBS ges i lägre doser än vid behandling av depressioner.5
Tricykliska antidepressiva
TCA är icke-selektiva monoaminåterupptagshämmare, vilket innebär att de hämmar återupptaget av både serotonin och NA från synapserna.5 De fungerar genom att konkurrera med NA och serotonin om receptorerna i den presynaptiska terminalen. Då TCA är icke-selektiv påverkas även andra signalsubstanser som exempelvis acetylkolin i synapsen. Genom att fler signalsubstanser påverkas blir det mer biverkningar än för selektiva hämmare. Biverkningar av TCA är bl.a. atropinliknande effekt, viktuppgång och sedation. 4
Selektiva serotoninåteruptagshämmare
SSRI är en läkemedelsgrupp med en selektiv effekt på återupptaget av serotonin4 och
påverkar presynaptiska serotoninreceptorer. Det leder till att serotoninkoncentrationen ökar vid synapserna. Den har, i jämförelse med TCA, inte lika stor potential att utöva atropinliknande effekt och viktuppgång och dess biverkningar är istället illamående, anorexi, insomningsproblem och sexuell dysfunktion.4 SSRI metaboliseras av CYP-450- systemet och därför är det en större risk, än för TCA, för interaktioner med andra
läkemedel, såsom kodein, metoprolol, imipramin och många antiepileptika.16
Citalopram - framtidens läkemedelsbehandling vid IBS?
SSRI-preparatet citalopram har varit godkänt i Sverige sedan 1992 för behandling av depressioner. Substansen togs fram av det danska läkemedelsföretaget Lundbeck och har blivit en stor succé.17På grund av upptäckten av att TCA hjälper vid smärta i IBS har intresset för SSRI vid IBS ökat och citalopram är en av de intressanta
substanserna.
Syftet med denna studie är att undersöka om citalopram kan minska symtom som finns vid IBS.
MATERIAL OCH METODER
Arbetet är en litteraturstudie där vetenskapliga artiklar sammanställts. Artiklarna som valdes ut hämtades ur databaserna PubMed och Elin.
Inklusionskriterieriet för detta arbete var att alla artiklar skulle handla om citalopram administrering vid IBS. Exlusionskriterierna var inga reviews och inga artiklar äldre än 10 år.
Sökorden som användes i Elin var citalopram AND IBS som gav fyra träffar varav två valdes bort. Den ena för att det var en review och den andra för att den
publicerades för 20 år sedan. Samma sökning i PubMed resulterade i sju träffar och alla de artiklar som dök upp i Elin var även med. Efter genomgångna abstract valdes ytterliggare 2 artiklar ut. Av hela sökningen hade två valts bort innan sökningen i PubMed. Den tredje valdes bort p.g.a. att den bara nämnde citalopram som behandlingsalternativ och var ingen studie. Efter fortsatt sökning på PubMed med diverse olika sökord utan att hitta relevanta artiklar för arbetets frågeställning gicks redan valda artiklars referenslistor igenom. Den femte artikeln hittades på detta sätt.
Valda artiklar från Elin:
Antidepressant therapy (imipramine and citalopram) for irritable bowel syndrome: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial
Talley N.J, Kellow J.E, Boyce P, Tennant C, Huskic S, Jones M Dig Dis Sci, 2005
The serotonin reuptake inhibitor citalopram does not affect colonic sensitivity or compliance in rats
Käll E, Lindström E, Martinez V Eur J Pharm, 2007
Valda artiklar från PubMed:
A controlled crossover study of the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram in irritable bowel syndrome
Tack J, Broekaert D, Fischler B, Van Oudenhove L, Gevers A.M, Janssens J Gut, 2006
Open-label treatment with citalopram in patiens with irritable bowel syndrome: a pilot study
Masand P.S , Gupta S, Schwartz T.L., Virk S, Hameed A, and Kaplan D.S. Prim Care J Clin Psychiatry, 2005
Vald artikel från referenslista: 18
The effects of an acute serotonergic challange on brain-gut responses in irritable bowel syndrome patients and controls
Kilkens T.O.C, Honig A., Fekkes D. and BrummerR.J.M. Aliment Pharmacol Ther, 2005
RESULTAT
Fem artiklar valdes ut för att arbeta med frågeställning i litteraturstudien. Artiklarna sammanfattas i tabell I. Därefter följer en mera ingående redovisning av artiklarna.
Tabell I Översiktstabell över artiklar som används för att besvara frågeställning där antalet deltagare, syfte och resultat från studierna redovisas.
Deltagande Syfte Resultat
A controlled crossover study of the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram in irritable bowel syndrome,
Tack J et al.2006 23
Att studera om symtomens svårighetsgrad och
avföringsmönstret vid administrering av citalopram jämfört med placebo. Vidare även att undersöka om injektioner av citalopram inverkar på tarmens känslighet för tryckförändringar En signifikant (p<0.05) skillnad noterades på flertalet av de vanligaste symtomen hos IBS-patienter. Även avföringsmönstret påverkades signifikant av citalopram i jämförelse med placebo. Ingen signifikant skillnad observerades vid utvidgning av tarmen
Open-label treatment with citalopram in patients with irritable bowel syndrome: a pilot study, Masand P.S. et
al.2005. 15
Undersöka om behandling med citalopram har någon effekt på IBS-symtom
En förbättring av olika symtom uppmättes hos 33- 67 % av deltagarna
Antidepressant therapy (imipramine and
citalopram) for irritable bowel syndrome: a double-blind,
randomized, placebo-controlled trial, Talley
N.J.et al.2008 33
Studera effekten av
citalopram vs. placebo med avseende på IBS-symtom
Ingen signifikant skillnad (p<0.05) observerades mellan citalopram och placebo
The effects of an acute serotonergic challange on brain-gut responses in irritable bowel syndrome patients and controls,
Kilkens T.O.C, et al.2005 28
Granska om injektioner av citalopram jämfört med placebo kan sänka smärtan i tarmen när den utsätts för en tryckökning, samt om påtryckningskänslan för defekation påverkas
Ingen signifikant skillnad (p<0.05) uppvisades mellan citalopram och placebo vid påtryckningskänsla och smärta
The serotonin reuptake inhibitor citalopram does not affect colonic
sensitivity or compliance
in rats, Käll E. et al.2007 16
Undersöka om injektioner av citalopram påverkar tarmens känslighet hos råttor
Ingen signifikant skillnad (p<0.05) uppvisades mellan citalopram och placebo hos råttorna
Studie nr 1:
A controlled crossover study of the selective serotonin
reuptake inhibitor citalopram in irritable bowel syndrome
18Tack J, Broekaert D, Fischler B, Van Oudenhove L, Gevers A.M, Janssens J Syfte:
Att se hur svårighetsgraden av IBS-symtom och avföringsmönster varierar vid behandling med citalopram och placebo. Därtill undersöktes även effekten av administrering av citalopram intravenöst på tarmens känslighet samt hur tarmen reagerar vid födointag.
Metod:
En cross-overstudie med 25 patienter (20-70 år) där alla uppfyllde
Rome-II-kriterierna för IBS. Exlusionskriterier var att deltagarna inte fick ha bakomliggande sjukdomar i tarmen, bakterieinfektioner i tarmen, laktosintolerans, pågående
depression eller intagit TCA eller SSRI preparat under de senaste sex veckorna, gravida samt kvinnor i fertil ålder utan antikonceptionsmedel. Det var 23 patienter som gick in i studien.
Studien initierades med en två veckors inkörningsperiod. I övrigt bestod den av två sexveckorsperioder med tre veckors mellanrum för ”wash-out”. Under
behandlingsperioden ökade man dosen efter halva tiden. Man gav deltagarna 20 mg citalopram/placebo under första delen av perioden och 40 mg citalopram/placebo under andra. Efter ett visst antal veckor av behandlingen fick deltagarna, över
telefonen, utvärdera sina symtom genom ett frågeformulär. Frågeformuläret användes innan och efter inkörningsfasen, i slutet av wash-out perioden samt efter tre och sex veckors behandling. Frågeformuläret innehöll frågor om:
• Hur ofta man får symtomen, antal dagar • Hur svåra symtomen är
• Svårighetsgraden av symtomen under de tidsperioder när patienten upplever extra svåra symtom
• Avföringsmönster, lös/hård avföring, ofullständig defekation, hur ofta, hur snabbt påkommande avföringsbehov uppträdde, antal dagar
En 10 cm visuell analog skala (VAS) användes för uppskattning av
svårighetsgraden/påverkan för symtomen och livet i allmänhet, under de två gångna veckorna:
• Buksmärta
• Buksmärta under de tidsperioder när deltagaren upplever extra svåra symtom • Uppsvälldhet
• Uppsvälldhet under de tidsperioder när deltagaren upplever extra svåra symtom • Avföringssvårigheter
• Hur symtomen har påverkat det dagliga livet • En generell uppskattning hur allt har varit
För att underlätta för frågorna fick deltagarna föra daglig dagbok över ovanstående parametrar. I början och slutet av studien genomfördes även en psykisk utvärdering enligt bl.a. Hospital anxiety and depression scale (HADS).19
I den andra delen av studien fick de 23 patienterna genomgå endoskopiundersökning innan inkörningsperioden, där de placerade en ballong/tryckmätningssond i
tjocktarmen. En tryckökning med 2 mmHg varannan minut genomfördes och
deltagarna skulle ange, utmed en graderad skala, hur intensiv utvidgningen av tarmen uppfattades. Skalan är graderad: • 0- frånvarande • 1- svag • 2- mild • 3- måttlig • 4- betydande • 5- obehaglig • 6- smärta
Tryckökningen avslutades när ballongen uppnått volymen 300 ml eller när deltagaren uppgav graden 5-6 på skalan. Deltagarna fick sedan 20 mg citalopram eller placebo intravenöst under 20 min. Efter genomfördes en ny omgång där man gjorde
Även trycket i muskeltonusen i tarmen mättes 30 min innan och 30 min efter intag av 200 ml, 300 kcal, flytande måltid.
Resultat:
På grund av att patienterna under wash-outperioden inte återgått till samma
ursprungsläge de hade under inkörningsperioden valde artikelns författare att redovisa resultatet från den första perioden som en parallellstudie med placebo.
En signifikant förbättring med citalopram jämfört med inköringsperioden visas på buksmärta, uppsvälldhet, ofullständig defekation, inverkan på det dagliga livet och den generella uppfattningen (tabell 2, tabell 3). En signifikant förbättring av svåra perioder av uppsvälldhet visas vid behandling med 40 mg citalopram jämfört med placebo (tabell 3). Vid ytterliggare jämförelse av citalopram och placebo ser man en signifikant skillnad i buksmärta och den generella uppskattningen av sin
sjukdomsbild (tabell 2, tabell 3).
Tabell 2: Antal dagar med symtomlindring av IBS-symtom före och efter behandling med citalopram jämfört med placebo.
* signifikant skillnad med inkörningsperioden (p<0.05), ◦◦signifikant skillnad med placebo (p<0.05)
Antal dagar med: Före citalopram
Citalopram 20 mg Citalopram 40 mg 3 veckor efter citalopram Före Placebo Placebo 20 mg Placebo 40 mg 3 veckor efter placebo Buksmärta 5,4 4,8 3,7* ◦◦ 4,0* 5,4 5,3 5,2 5,2 Uppsvälldhet 4,9 4,2* 3,4* 4,2 4,8 4,5 3,8 4,2 Ofullständig defekation 3,8 3,2* 3, 2* 4,0◦◦ 2,6 2,7 2,5 2,3 Inverkan på det dagliga livet 5,2 4,4* 3,7* 4,1* 4,9 5,0 4,4 4,5
Tabell 3: Graderingsskillnader avseende IBS-symtom före och efter behandling med citalopram jämfört med placebo.
* signifikant skillnad med inkörningsperioden (p<0.05), ◦◦signifikant skillnad med placebo (p<0.05) Gradering enligt
VAS: Före citalopram
Citalopram 20 mg Citalopram 40 mg 3 veckor efter citalopram Före Placebo Placebo 20 mg Placebo 40 mg 3 veckor efter placebo Buksmärta 7,2 6,2 4,9* ◦◦ 5,4* 7,8 7,0 7,0 7,2 Svåra buksmärtor 7,8 6,6* ◦◦ 4,9* ◦◦ 5,4 8,8 8,7 8,5 7,7 Uppsvälldhet 6,5 5,1 4,7* 5,1* 4,8 4,5 3,8 4,2 Inverkan på det dagliga livet 6,5 5,7* 5,1* 6,0 6,9 6,9 6,4 6,6 Generell uppskattning 7,1 5,7* ◦◦ 5,0* ◦◦ 5,4* 7,8 7,7 7,3 6,8
Påverkan av citalopram och placebo på avföringsmönstret redovisasdes inte som en parallellstudie då ingen signifikant skillnad framkom mellan inkörningsperioden och wash-outperioden.
Under behandling med citalopram undersöktes svårighetsgraden av
avföringsrelaterade problem, antal dagar med lös avföring, uppspänd mage, snabbt påkommande avföringsbehov och antal dagar med ofullständig defekation i
jämförelse med placebo. Vid jämförelse av citalopram och placebo syns en signifikant skillnad i alla ovanstående parametrar utom snabbt påkommande avföringsbehov (tabell 4).
Tabell 4: Skillnad i avföringsmönster före och efter behandling med citalopram jämfört med placebo. * signifikant skillnad med inkörningsperioden (p<0.05), ◦◦signifikant skillnad med placebo (p<0.05)
Antal dagar med: Före citalopram
Citalopram 20 mg Citalopram 40 mg Före placebo Placebo 20 mg Placebo 40 mg Svårighetsgraden på upplevda avföringsproblem 6,3 5,3* ◦◦ 4,9* ◦◦ 6,4 6,5 6,4
Antal dagar med lös avföring 2,7 2,1* ◦◦ 1,9* ◦◦ 2,8 2,6 2,3
Antal dagar med hård avföring 2,1 1,9 1,9 2,0 2,0 1,9
Antal dagar med snabbt
påkommande behov 2,4 2,1 2,0* 2,6 2,5 2,2
Antal dagar med uppspänd mage 2,7 2,5 2,4* ◦◦ 2,5 3,1 3,2
I den andra delen av studien, som innebar tryckökning av tarmen, uppvisades ingen signifikant (p<0.05) skillnad mellan citalopram och placebo.
Studie nr 2: Open-label treatment with citalopram in patients with
irritable bowel syndrome: a pilot study
20Masand P.S , Gupta S, Schwartz T.L, Virk S, Hameed A, and Kaplan D.S Syfte:
Utvärdera om behandling med citalopram förbättrar IBS symtom
Metod:
En öppen studie på 12 veckor som påbörjades efter en veckas inkörningsperiod där deltagarna behandlades med 20 mg citalopram per dag under fyra veckor. De som hade fått en respons på behandlingen efter fyra veckor fick ökad dos till 40 mg/dag. Inklusionskriterier för studien var att deltagarna skulle vara i åldern 18-65 år och haft symtom minst 2 dagar i veckan i minst 6 månader. De skulle också uppfylla Rome-I-kriterierna för IBS. ExklusionsRome-I-kriterierna var att man inte kunde binda symtomen till laktosintolerans, ha en historia eller pågående sjukdom av hjärtsjukdomar, arytmier, glaukom, urinretention, graviditet, alkoholism, tidigare operationer med koppling till IBS-symtom, biopolär sjukdom eller schizofreni. Inget intag av
monoaminoxidashämmare (MAO) fick ha förkommit under två veckor innan studiens början eller förekomst av alkohol/drogmissbruk under de senaste 6 månaderna. De kvinnliga deltagarna skulle ha effektiva antikonceptionsmedel. Alla deltagarna var tvungna att ha en knapptelefon. Deltagarna skulle varje kväll innan de lade sig ringa ett telefonsamtal där de fick identifiera sig med en individuell kod. Genom
knappfunktion fick de sedan svara på frågor. Avvikelse från inkörningsperioden graderades på en 9-gradig skala där 1 var mild smärta/obehag och 9 väldigt svår smärta/ obehag. Förekomsten av buksmärta bedömdes efter en 4-gradig skala: • 1- smärta/obehag närvarande tillfälligtvis
• 3- smärta/obehag närvarande > 50 % av tiden • 4- smärta/obehag närvarande nästan hela dagen
Respons av läkemedlet citalopram för variablerna; buksmärta, förstoppning, diarré, ofullständig defekation och uppsvullnad definierades som ≥ 50 % avvikelse från inkörningsperioden till sista veckan i studien. Detta gällde även svårighetsgraden och förekomsten av symtomen. Definitionen för förbättring av IBS-symtom var en förbättring med ≥ 70 % från inkörningsperioden till studien var genomförd.
Resultat:
Antal deltagare i studien var 15 st och av dessa fick åtta (53 %) en dosökning av citalopram efter fyra veckor.
Enligt definitionen för förbättring av IBS-symtom upplevdes en förbättring av buksmärta (53 %), för förstoppning (67 %), för diarré (33 %), för defekation (64 %) och för uppsvälldhet (62 %) (Tabell 5).
Tabell 5: Symtomförbättring vid administrering av citalopram
Symtom ≥ 70% ≥ 50% Antal deltagare med detta symtom Buksmärta 53 80 15 Förstoppning 67 75 12 Diarré 33 50 6 Ofullständig defekation 64 79 14 Uppsvälld 62 62 13
Studie nr 3: Antidepressant therapy (imipramine and citalopram)
for irritable bowel syndrome: a double-blind, randomized,
placebo-controlled trial
21Talley N.J, Kellow J.E, Boyce P, Tennant C, Huskic S, Jones M Syfte:
Undersöka hur effektiv SSRI-preparatet citalopram är i jämförelse med placebo med avseende på IBS-symtom.
Metod:
Studien var en 12 veckor lång randomiserad, dubbelblind parallellgruppskontrollerad studie. Deltagarna tog en tablett med 20 mg citalopram/placebo på morgonen, efter två veckor dubblades dosen till 2 tabletter alltså 40 mg. Deltagarna delades in i grupperna efter symtom innan randomisering där den ena gruppen hade
diarrédominerande symtom och i den andra gruppen dominerade förstoppande
symtom. Inklusionskriterierna som deltagarna skulle uppfylla var Rome-II-kriterierna för IBS. De skulle också ha genomfört koloskopi som inkluderat nedre delen av tjocktarmen samt tjocktarmsröntgen under de senaste 5 åren. Ett ytterligare
inklusionskriterium var att de skulle ha minst en graderad 3:a på den 10-gradiga VAS innan randomiseringen. Deltagare uteslöts ur studien om de genomgick psykologisk behandling, tagit antidepressiva/antipsykotiska läkemedel inom de fyra veckorna för randomiseringen, hade inflammatorisk tarmsjukdom, utfört tidigare buk-ingrepp, alkohol/drog missbruk, hade en okontrollerad psykisk sjukdom, var gravida och omfattade också kvinnor som inte använde antikonceptionsmedel.
Studien mätte summan av minskade IBS-symtom den sista veckan av försöken genom ja/nej frågor som genomfördes varje vecka. Deltagare som upplevde
symtomlindring under minst hälften av tiden i studien ansågs svara på behandlingen. Symtomen som undersöktes enligt Bowel Symptoms Severity Rating Scale
(BSSRS)22 var: • Lös avföring • Hård avföring • Buksmärta
• Obehagskänsla • Uppsvälldhet • > 3 toalettbesök/dag
• Snabbt påkommande behov
• Ingen tarmtömning under den gångna veckan
Även test för att mäta IBS svårighetsgrad användes, såsom Functional Bowel Disease Severity Index (FBDSI)23, Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)19 som testar deltagarnas mentala hälsa, Medical Outcomes study Short form 36 (SF-36)24
som är ett frågeformulär där deltagarna fick uppskatta sin livskvalité.
Resultat:
Totalt 51 deltagare deltog i studien och av dessa behandlades 17 st med citalopram och 16 st med placebo. Av dessa genomförde 71 % av dem som behandlades med citalopram och 81 % av dem som fick placebo i studien.
Ingen signifikant skillnad uppmättes i någon av undersökta parametrar (p<0.05) mellan citalopram och placebo (Tabell 6) .
Tabell 6: Förändringar av symtom i jämförelse med inkörningsperiod vid administrering av citalopram jämfört med placebo
Variabel Citalopram Placebo
Symtom lindring (sista veckan),
% 69,2 69,2 CGI -0,2 -0,6 Buksmärta -14,4 -7,4 BSSRS frekvens -3,5 -4,4 BSSRS psykisk ohälsa -2,7 -2,5 BSSRS livspåverkan -3,5 -1,2 HADS oro 1,1 0,6 HADS depression 0,3 -0,6 SF-36 fysisk 3,5 6,5 SF-36 mental 0,0 -1,9
Studie nr 4: The effects of an acute serotonergic challange on
brain-gut responses in irritable bowel syndrome patients and controls
25Kilkens T.O.C, Honig A, Fekkes D and Brummer R.J.M Syfte:
Granska om intravenös injektion av citalopram sänker smärtan i tarmen när den utsätts för tryck samt se om trängningskänslan, som upplevs när man behöver tömma tarmen, påverkas.
Metod:
Studien är en randomiserad, dubbelblind crossover studie där deltagarna behandlades med 20 mg intravenös injektion av citalopram/placebo. Deltagarna utsattes 40 min senare för ett randomiserat ökat tryck i tarmen mellan 10-45 mmHg under 60 sek med 30 sek mellanrum. De fick sedan besvara på skalor hur de upplevde
trängningskänslan och smärta. Skalan över trängningskänslan var: • 1- inte närvarande
• 2- första känningen
• 3- mindre behov av defekation • 4- normalt behov av defekation • 5- stort behov av defekation
• 6- maximal tolerans av trängningskänsla
För smärta användes en 100 mm lång VAS där det minsta värdet angav frånvaro av smärta och det högsta visade maximal upplevelse av smärta. Wash-outperioden varierade mellan 14 dagar och 3 månader.
För att delta i studien fick deltagarna genomgå en psykiatrisk undersökning, ett IQ-test samt kvinnorna i studien fick gå igenom ett graviditetsIQ-test. Exlusionskriterierna var om de genomgått bukoperation, använt mediciner (undantag
antikonceptionsmedel) de senaste två veckorna, var laktosintoleranta, hade psykisk sjukdom eller använt medicin för detta, hade premenstruella smärtor (PMS), gick på diet, var gravida eller ammande, hade ett stort alkoholintag, hade högt blodtryck samt inte hade andra bakomliggande orsaker som kan ge liknande symtom.
14 personer uppfyllde ovannämnda krav samt Rome-II-kriterierna för IBS. 14 kontroller inkluderades också.
Resultat:
Med ökat tryck följde en signifikant (p<0.05) ökning av trängningskänsla och smärta. Den upplevda smärtan var signifikant (p<0.05) mindre i kontrollgruppen jämfört med IBS-patienterna när de utsattes för tryckökningen.
Ingen signifikant skillnad (p<0.05) uppvisades mellan citalopram och placebo avseende trängningskänsla och smärta.
Studie nr 5: The serotonin reuptake inhibitor citalopram does not
affect colonic sensitivity or compliance in rats
26Käll E, Lindström E, Martinez V Syfte:
Undersöka om tillförsel av citalopram till råttor påverkar deras känslighet för ökat tryck i tjocktarmen.
Metod:
Vuxna honråttor injicerades med citalopram/placebo. En tre cm lång ballong med en kateter fördes sedan in i nedåtgående delen av tjocktarmen. Katetern sattes fast med tejp till svansen och var kopplad till en dator. Ballongen utövade ett tryck på mellan 10-80 mmHg, på tarmväggen. Ballongens tryck ökade med 10 mmHg vid varje tillfälle, under 30 sek med 2,5 min mellanrum. Data för visceral smärta mättes genom att avläsa snabba tryckförändringar inuti ballongen som följd av att magmusklerna drog ihop sig. Smärtröskel definerades som; vid det trycket som pulsen ökar till följd den mekaniska stimulit är råttans normala puls plus den normala pulsens
standardavikelse tagen tre gånger (Normal puls + 3(SDnormal puls)).
Råttorna fick sedan injektioner av placebo 1 mg/kg/dygn eller citalopram, 3 eller 10 mg/kg/dygn. Sex råttor fick placebo, fem råttor fick 3 mg/kg/dygn och fem råttor fick
10 mg/kg/dygn. Därpå fick de genomgå försöket beskrivet ovan och efter detta fick råttorna fortsatt behandling under 7 dagar varefter försöket upprepades.
Resultat:
Efter det första försöket sågs ingen skillnad i det trycket som gav upphov till smärta mellan de tre grupperna. Smärttröskeln ändrades alltså inte av
citaloprambehandlingen. Det andra försöket indikerade en smärttröskelssänkande effekt hos råttorna som fick 3mg/kg/dygn citalopram. Det var dock ingen statistisk signifikant skillnad (p>0.05).
DISKUSSION
Irritable bowel syndrome(IBS) är en sjukdom som i många fall upplevs som svår, med återkommande smärta i många fall och en känsla av att ständigt oroa sig för var närmaste toalett finns eller för hur länge sedan man var på toaletten. Det är viktigt att hitta dessa patienter inom vården så att de får en bekräftelse på att de har en sjukdom. Många mår bättre bara av att de vet vad de har för sjukdom eftersom ovissheten orsakar stress som i sin tur kan förvärra symtomen. Behandlingen för IBS är idag utvecklad mot att behandla de symtom som varje individ har och den fungerar bra för patienter med milda symtom. För de patienter som känner att de hindras av sin sjukdom i det dagliga livet och som lever med nästan konstant smärta är behandlingsalternativen inte alltid så effektiva. Efter upptäckten att tricykliska antidepressiva (TCA) kan fungera som smärtlindring för IBS patienter öppnades en ny värld inom forskningen. Genom att utgå från att serotonin är en viktig del i tarmmotoriken blev det även intressant att studera hur en annan antidepressiv drog som påverkar mängden serotonin fungerar. Det vore naturligtvis också intressant om fler jämförelsestudier mellan TCA och SSRI genomfördes för att se vilket det bästa behandlingsalternativet är då TCA även påverkar NA som hämmar tarmmotoriken. Det kan vara en förklaring till varför TCA uppfattas ha bäst effekt hos
diarrédominerande patienter.
I denna litteraturstudie ser man på olika symtom så som uppblåsthet av buken, avföringsförändringar och inverkan på det dagliga livet och inte bara smärtan vid IBS. Att bedöma om symtomen förbättras av olika behandlingar vid IBS är svårt eftersom det är en uppskattningsfråga för patienterna. Alla människor är olika och därför kan de uppskatta olika resultat fast effekten egentligen är densamma. Det är svårt att dra slutsatser från något som är så individberoende. De valda artiklarna har olika typer av studiedesign vilket också kan göra det svårt att dra slutsatser ifrån dem. Det faktum att deltagarna i studierna är diagnostiserade enligt två olika
Rome-kriterier (I och II) gör det också svårt att jämföra dem. I artikel 2 användes Rome-I och i arbete 1, 3 och 4 användes Rome-II-kriterierna och skillnaderna mellan dessa kriterier är bl.a. att Rome-I har fler inklusionskriterier och dessutom ingen
tidsbegränsning. Om man skulle jämföra patienter från dessa indelningar kommer det förmodligen att skilja ganska mycket i hur många som inkluderas. Fler patienter med lite mildare symtom bör komma med i Rome-I-gruppen än i Rome-II-gruppen. Studie 2 har däremot två olika parametrar för resultat; 1) att deltagarna svarar på
behandlingen och 2) att de får en symtomlindring. Detta väger upp lite av det faktum att fler personer förmodligen inkluderats i studie 2 p.g.a. att de diagnostiserades enligt Rome-I-kriterierna jämfört med om de diagnostiserats enligt Rome-II-kriterierna. Vid jämförelse med placebo och citaloprambehandling, i studie 1, 3, 4 och 5 är det endast studie 1 som visar en signifikant skillnad med citalopram jämfört med placebo. Detta tyder på en stark indikation för att citalopram har en symtomlindrande effekt vid IBS, eftersom placeboeffekten vid studier av behandlingen av IBS alltid varit stor. För att redogöra om för om citalopram jämfört placebo skiljde sig åt användes p<0.05 i studie 1, 3, 4 och 5. I studie 2 användes istället parametrarna ≥ 50 % respektive ≥ 70 % skillnad från inkörningsperioden som definition för att svara på behandlingen respektive att få en förbättring av symtomen. Anledningen till att metoden är annorlunda beror på att det är en öppen studie och att alla deltagare vet att de får citalopram och hur mycket. Det är alltså ingen jämförelse med placebo. Detta gör att jämförelseparametrarna med övriga studier blir olika. I studie 2 finns dock vissa indicier på att patienter med viss typ av symtom blir hjälpta av citalopram. Det hade också varit enklare att jämföra studie 2 med övriga studier om parametrarna som beskriver förbättring hade liknat varandra.
I en studie (studie 1) var författarna tvungna att redovisa resultaten i en annan form än de avsett eftersom deltagarna inte återgått till ursprungsläget efter wash-out perioden. Detta indikerar att behandlingen med citalopram har en ihållande effekt även efter utsättande av medicinering. Däremot kan man spekulera i om val av tid för wash-out perioden. Om den varit längre kanske man kunnat redovisa sina resultat som man tänkt från början. Det är därför viktigt att göra noggranna pilotstudier för att få bästa möjliga förutsättning informationsmässigt när man ska starta försök på större patientgrupper. Trots att placeboeffekterna i arbete 1 är så stora visar författarna att citalopram har en signifikant effekt jämfört med placebo. Detta gör att jag finner att studie 1 är mera trovärdig.
I studie 5 baserar sig resultaten på försök som är gjorda på friska råttor. Hos dessa försöksdjur användes citalopram i syfte att minska de symtom som de utsattes för på konstgjord väg. Citalopram hade inga effekter i denna studie. Eftersom råttorna inte var sjuka kunde inte en symtomförbättring mätas. Det verkar vara just vid parametrar som mäter symtomförbättring som citalopram har den största effekten. De slutsatser man kan dra från studie 5 är dock att tillförsel av citalopram inte påverkar
smärttröskeln (p<0.05).
Studie 3 och 4 kan inte visa att citalopram har några effekter på IBS symtom vid jämförelse med placebo. Framför allt i arbete 3 är kriterierna för symtomlindring med citalopram strängare än i övriga arbeten. Det finns en risk för att studien missar eventuella symtomlindringsparametrar. Framför allt när man rapporterar sina symtom i studie 3 rapporterades minskade IBS symtom och förbättrad livskvalité endast en gång per vecka. Detta kan jämföras med hur inrapporteringen gick till i studie 1 och 2 där deltagarna rapporterade varje dag. I studie 1 fördes dagbok varje dag och i studie 2 ringdes resultatet av eventuell symtomlindring in varje dag. Det är sannolikt bättre metod att föra resultat varje dag för då minskar risken att glömma symtom. Det kan vara en orsak till att man i studie 3 inte ser någon signifikant skillnad i behandling med citalopram jämfört med placebo.
I studie 4, som är en cross-over studie, undersöktes enbart smärta och
trängningskänsla med hjälp av VAS. Det är en studie där man utsätter patienterna och kontrollerna för konstgjort tryck i tarmen. Det är efter detta konstgjorda tryck som smärta och påtryckningskänsla bedöms. Citalopram hade ingen effekt jämfört med placebo. I studie 4 varierar wash-out perioden mellan olika patienter för att ta hänsyn till hormoncykeln hos deltagande kvinnor utan antikonceptionsmedel, då testen genomfördes då kvinnans ägg mognar i follikelfasen. Denna studie är jämförbar med studie 5 som gjordes på råttor. Skillnaden är att råttorna inte själva kan bedöma smärtan m.h.a. VAS. Citalopram hade ingen effekt på dessa parametrar i studie 4 och 5. Efter att studerat dessa artiklar anser jag att man missar viktiga IBS-symtom i studie 4 och 5 som redovisas i studie 1.
Citalopram administreras på 2 olika sätt i de olika artiklarna. Antingen har man administrerat via tabletter eller genom injektion och förmodligen är tabletter bättre för
har varit liknade i alla studier utom studie 5. Patienterna har fått 20 eller 40 mg citalopram och när citalopram istället används som antidepressivt läkemedel varierar dosen mellan 10 och 60 mg beroende på vilken del i den antidepressiva bilden som ska behandlas. Vid administrering av TCA till IBS-patienter används en lägre dos än vid behandling av depression. Eventuellt beror detta på att TCA även påverkar andra signalsubstanser i synapsen än serotonin.
SLUTSATS
Denna litteraturstudie ger en viss indikation på att SSRI läkemedlet citalopram kan ha symtomlindrande effekter vid sjukdomen IBS. Det behövs dock mer studier med fler deltagare för att allmänt säkerställa detta som indikationsområde. Det är också viktigt att försöka fastställa hur stor del av den symtomlindrande effekten som faktiskt kommer från medicinen och hur stor del som kommer från ”placeboeffekten”- vetskapen om att man kan får ett läkemedel mot sjukdomen.
REFERENSER
1. Dotevall G, Dotevall S, Hälsa och stress. Stress och sjukdom 1988, Nordstedts förlag s 64-67
2. Widmaier E, Raff H, Strang K, Vander´s human physiology, the mechanisms of body function, 10:e uppl. 2006, McGraw- Hill , s 186, 267, 581-582, 602-605
3. Ganong W.F, Review of Medical Physiology, 21:a uppl, 2003, Lange Medical Books/ McGraw Hill s 483-484
4. Rang H.P, Dale M.M, Ritter J.M, Moore P.K, Pharmacology, 5:e uppl, 2003, Churchill Livingstone s 184-192, 540-545
5. Apoteket AB, AO Konsult, Läkemedelsboken 2005/2006, Apoteket AB s 98-103
6. http://www.aboutibs.org/site/site/about-ibs/symptoms/statisticas, 080414
7. Longstreth G.F, Thompson W.G, Chey W.D, Houghton L. A, Mearin F, Spiller R.C, Functional Bowel Disorders, Gastroenterology 2006; 130: 1480-1491
8. Hansson L.E, Akut buk, Studentlitteratur 2002 s 256-259
9. http://ibdchrohns.about.com/cs/ibs/a/romecriteria.htm?p=1, 080414
10. Mearin F, Roset M, Badía X, Balboa A, Baró E, Ponce J, Díaz-Rubio M, Caldwell E, Cucala M, Fueyo A, Talley N.J, Splitting Irritable Bowel syndrome: From Original Rome to Rome II Criteria, Am J Gastroenterol 2004;99:122-130
12. http://www.lakemedelsvarlden.se/zino.aspx?articleID=11358, 080415 13. http://www.vard.vgregion.se/sv/Undersokningar--behandlingar/Lakemedel/Sjukvardsradgivningen/?CatId=25673&ChapId=25676 , 080420 14. http://www.aboutibs.org/site/aboute-ibs/management/medications, 080414 15. http://www.apoteket.se/rd/d/5653, 080512 16. FASS 2008, Läkemedelsindustriföreningen. s 466-467 17 http://sweden.lundbeck.com/sweden/about_lundbeck/historia/default.asp, 080512
18. Tack J, Broekaert D, Fischler B, Van Oudenhove L, Gevers A.M, Janssens J, A controlled crossover study of the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram in irritable bowel syndrome, Gut 2006; 55: 1096-1103
19. Crawford JR, Henry JD, Crombie C, Taylor EP, Normative data for the HADS from a large non-clinical sample, Br J Clin Psychol 2001; 40: 986-995
20. Masand P.S , Gupta S, Schwartz T.L., Virk S, Hameed A, and Kaplan D.S., Open-label treatment with citalopram in patiens with irritable bowel syndrome: a pilot study, Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005; 7: 162-166
21. Talley N.J, Kellow J.E, Boyce P, Tennant C, Huskic S, Jones M, Antidepressant therapy (imipramine and citalopram) for irritable bowel syndrome: a double-blind, Randomized, placebo-controlled trial, Dig Dis Sci 2008; 53: 108-115
22. Boyce P, Gilchrist J, Talley NJ, Rose D, Cognitivebehaviour therapy as a
treatment for irritable bowel syndrome: a pilot study, Aust NZ J Psych 2000; 34: 300-309
23. Drossman DA, Li Z, Toner BB, Diamant NE, Creed FH, Thompson D, Read NW, Babbs C, Barreiro M, Bank L et al, Functional bowel disorders. A multicenter
comparison of helth status and development of illness severity index, Dig Dis Sci 1995; 40: 986-995
24. Ware JEJ, Gandek B, Overview of the SF-36 health survey and the international quality of life assessment (IQOLA) project, J Clin Epidemiol 2008; 51: 903- 912
25. Kilkens T.O.C, Honig A., Fekkes D. and BrummerR.J.M., The effects of an acute serotonergic challange on brain-gut responses in irritable bowel syndrome patients and controls, Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 865-874
26. Käll E, Lindström E, Martinez V, The serotonin reuptake inhibitor citalopram does not affect colonic sensitivity or compliance in rats, Eur J Pharm 2007;570: 203-211
