Biologiska läkemedel vid svår astma

(1)

Biologiska läkemedel vid svår astma

Nikolaos Lazarinis MD PhD Karolinska Svår Astma Centrum

ME Lung och Allergisjukdomar Karolinska Universitetssjukhuset

(2)

Agendan



Definitioner



Svår astma utredning på Karolinska Svår Astma Centrum



Översikt av biologisk behandling vid svår astma



Resultat från egna patienter



När ska man remittera till oss

(3)

Patientfall

Biologiska läkemedel vid svår astma 3



Man född -69



Astma debut i 30 års ålder samtidigt näspolypos. Undviker ASA/NSAID.

Anamnes på reflux tar ej PPH.



Symbicort Forte TH 1 x 3, Singulair 10 mg



2-3 astma exacerbationer med OCS behandling senaste 12 mån

Är denna en patient med svår astma?

(4)

International ERS/ATS Consensus report on Severe Asthma

Eur Respir J 2014;43:343–373

Definitionen av svår astma förutsätter att:

- diagnosen astma har bekräftats, - differentialdiagnoser uteslutits,

- följsamhet till behandling kontrollerats - eventuell samsjuklighet har behandlats.

Utredningen rekommenderas ske systematiskt och utföras på specialistnivå under minst tre månader

Patienter som efter en strukturerad utredning och terapioptimering fortfarande har en okontrollerad astma , eller kräver hög medi-

cineringsnivå för att hållas under kontroll

(5)

McDonald VM et al. How to set up a severe asthma service. Respirology 2011

Chung F et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014

Van der Meer A-N et al. A 1-day visit in a severe asthma centre. Eur Respir J 2016

(6)

Porsbjerg et al ERJ 2018

(7)

Hög dos ICS definition

Chung KF et al ERJ 2014

7 Biologiska läkemedel vid svår astma

(8)

Astma Sverige; prevalens

Backman et al. WAO journal 2014

(9)

Svår Astma i primärvården; PACEHR Studie

9

36 VC; 2006-2013

Larsson K et al RR 2018

4.2 % 95.8 %

3,6 % (95%CI , 3%-4%) Hekking et al JACI 2014

3,6 % till 6,1% OLIN studie Backman et al Clin Exp Allergy 2019

Biologiska läkemedel vid svår astma

(10)

Hälsoekonomisk aspekt

Zeiger et al JACI in Pract 2015

(11)

Systematisk utredning för svår astma

Porsbjerg et al ERJ 2018

(12)

Systematisk utredning för svår astma

Bülow et al Respiratory Medicine 2017

Gamble J et al AmJRCCM 2009

(13)

Asthma fenotyper

Wenzel SE Nature Med 2012 13 Biologiska läkemedel vid svår astma

(14)

Karolinska Severe Asthma Centre Huddinge

(15)

Severe asthma clinic - A specialized unit devoted to the diagnosing & and management of severe asthma

•

Systematic assessment is used in the

diagnostic work-up,

ie written flow charts and summary sheets

• Good facilities for diagnosis

• A multidisciplinary team for holistic patient management

• Experience with all relevant treatment modalities

Spec nurse

Physiotherapist

Counselor Dietician

Allergist/

Pulmonologist

Radiologist ENT

Psychologist

(16)

A severe asthma clinic

• Coordinates the management of severe asthma

• Is responsible for education of health care personnel in the area

• Collaborates with other centers nationally and internationally

• Clinical research is part of everyday practice

• Registry data are collected to help facilitate research, administration

and assessment of expensive treatments - the long-term commitment

&

(17)

FeNOSpirometri med revers

Inhalationsteknik Pricktest

Anamnes

Blodprover klara Läkemedels- optimering

Plan för utredning och remisser

Inducerat sputum Nybesök

Sjuksköterska Läkare

DTFullständig spirometri ÖNHFysioterapeut

ev bronkoskopi övr konsultationer Återbesök

Sjuksköterska

(ACT, FeNO, spirometri, B-celler)

Prednisolontest

Återbesök

Läkare Terapi - konferens

Karolinska Severe Asthma Centre Huddinge

MDT

Register:

Luftvägsregistret SHARP

Uppföljning:

BIOCROSS BIOLONG 3TR

Spec nurse

Physiotherapist

Counselor Dietician

Allergist/

Pulmonlogist

Radiologist ENT

Psychologist

(18)

Differentialdiagnoser

KOL

Trakeobronkomalaci/Excessive Dynamic Airway Collapse (EDAC)

 Bronkiektasier, Cystisk fibros

Kronisk lungembolism, Hypereosinofil syndrom

EGPA (Eosinofil Granulomatos med PolyAngit), IgG4 relaterad sjukdom

ABPA, allergisk alveolit, obliterativ bronkiolit

 Lungfibros, tumör, främmande kropp

 Hjärtsvikt, panikångest, hyperventilation

 VOC (Vocal Cord Dysfunction)/EILO ( exercise induced laryngeal obstruction) mest barn

 Sarkoidos, PAH, tbc

(19)

DT thorax

( Air trapping? Bronkiektasier? Bronkväggförtjockning? EDAC/Trakeobronkomalaki?

(20)

Utred möjliga differentialdiagnoser forts.

Blodprover “Svår astma paket”

-Blodstatus med diff, el status, lever status, elfores, s-CRP

-Immuglobuliner med subklasser

-Total IgE och ev specifik om behövs

- D-dimer

-ANCA/ANA screening

-NT-proBNP

(21)

Utred möjliga differentialdiagnoser forts.



DXA mättning



ÖNH konsultation-polyper



Beroende på anamnes:

-

bronkoskopi, sömnapnéregistrering, 24 pH-mätning, EKO, lung-scintigrafi, provokationstester (metakolin, mannitol)

(22)

Optimering försök



Behandling & uppföljning för minst 3-4 månader



Ny utvärdering med ACT, spirometri/revers, FeNO, B-eos, inhalationsteknik, sjukgymnast-slemmobilisering, astma sköterska-besök



Konferens-fenotypning



Beslut om behandling med biologiska

(23)

* Off-label; data only with budesonide-formoterol (bud-form)

† Off-label; separate or combination ICS and SABA inhalers STEP 2

Daily low dose inhaled corticosteroid (ICS), or as-needed low dose ICS-formoterol *

STEP 3 Low dose ICS-LABA

STEP 4

Medium dose ICS-LABA

Leukotriene receptor antagonist (LTRA), or low dose ICS taken whenever SABA taken †

As-needed low dose ICS-formoterol *

As-needed short-acting β₂-agonist (SABA) Medium dose ICS, or low dose ICS+LTRA #

High dose ICS, add-on tiotropium, or add-on LTRA #

Add low dose OCS, but consider side-effects As-needed low dose ICS-formoterol ‡

STEP 5 High dose ICS-LABA Refer for phenotypic assessment

± add-on therapy, e.g.tiotropium, anti-IgE, anti-IL5/5R, anti-IL4R Symptoms

Exacerbations Side- effects Lung function

Patient satisfaction

Confirmation of diagnosis if necessary Symptom control & modifiable risk factors (including lung function) Comorbidities

Inhaler technique & adherence Patient goals

Treatment of modifiable risk factors & comorbidities

Non-pharmacological strategies Education & skills training Asthma medications

STEP 1 As-needed low dose

ICS-formoterol * Low dose ICS taken whenever SABA is taken†

‡ Low-dose ICS-form is the reliever for patients prescribed bud-form or BDP-form maintenance and reliever therapy

# Consider adding HDM SLIT for sensitized patients with allergic rhinitis and FEV >70% predicted

PREFERRED CONTROLLER to prevent exacerbations and control symptoms

Other controller options

Other reliever option PREFERRED RELIEVER Box 3-5A

Adults & adolescents 12+ years

Personalized asthma management:

Assess, Adjust, Review response

Asthma medication options:

Adjust treatment up and down for individual patient needs

GINA 2019

(24)

Monoclonal Antibodies

Antibodies produced from a single clone of B cells against a single epitope

Niels K.

Jerne

Georges

J.F. Köhler

César Milstein

The Nobel Prize in Physiology or Medicine

1984

(25)

Biologics för T2 hög astma

25 Biologiska läkemedel vid svår astma McGrecor et al AJRCCM 2018

(26)

Type 2 & Non Type 2 Inflammation

(27)

Omalizumab

27 McGrecor et al AJRCCM 2018

(28)

 Real Life studien-Stellair.

 Dec. 2015-Sept. 2016; 723

> 18 år & 149 ( 6-17 år) med Omalizumab.

 Minskning av exacerbationerna oberoende av b-eos

Omalizumab forts.

(29)

29

Omalizumab minskar antal dagar med astmasymptom



Omalizumab effective in paediatric population with moderate to severe asthma



Omalizumab reduced seasonal spikes in asthma exacerbations vs.

placebo

Jan Feb Mar Apr May Jun Jul Aug Sept Oct Nov Dec

10

5

0

Exacerbations (%)

Placebo

Omalizumab n=419

Busse WW et al. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. N Engl J Med 2011;364(11):1005‒15.

SE1808875388

(30)

Mepolizumab

621 patients with severe eosinophilic asthma with at least

two exacerbations during the last year

Patients had to maintain their standart treatment

2 weeks run-in 13 infusions 75 , 250 or 750 mg

or NaCl at 4-week intervals

(31)

31

135 patients with at-least 6 months on OCS with b-eos≥

300

(32)

Reslizumab

Two parallel studies (477 patients/476 placebo)

B-Eos > 400 cells/µL

≥ 1 exacerbation

Infusions 3 mg/Kg every 4 weeks for one year

(33)

Benralizumab

33

1205 individuals in the study

≥ 2 exacerbations, on high dos ICS+LABA 407 placebo,

400 benralizumab 30 mg Q4W, 398 benralizumab 30 mg Q8w

(34)

Dupilumab

1902 patienter > 12 år icke kontrollerad astma

Dupilumab 200 mg/300mg/placebo varannan vecka i 52 veckor

Skillnad i den årliga exacerbationsfrekvensen Skillnad i lungfunktion efter 12 v

(35)

Tezepelumab

550 vuxna patienter med icke kontrollerad astma 3 doser av tezepelumab och placebo i 52 veckor Skillnad i den årliga exacerbationsfekvensen

(36)

T2 Driven

(37)

T2 Driven;

allergic vs. eosinophilic

37 Biologiska läkemedel vid svår astma Zervas et al ERJ open 2018

(38)

T2 high & T2 low

(39)

T2 low- azithromycin

(40)

Patientfall forts.



B-eos 0,8 x 10(9)/L, FeNO 65 ppb



FVC 2,6 L (60%), FEV1 1,6 L (46%) ,FEV1 % 0,62, 9% reversibilitet



Tillägg Alvesco 160 mg x 2 , dubblerar Singulair, Omeprazol 40 mg



DT thorax airtrapping, bronkväggsförtjockningar, slem



ÖNH polypos med PAD rikligt eosinofil infiltration

(41)

Patientfall forts.



Astma ssk kontroll 2-3 månader mår bättre b-eos 0,6, FENO 42 ppb



Återbesök 6 månader haft ytterligare 1 exacerbation då b-eos 1,5



Accepteras mepolizumab



1 årskontroll: 0 exacerbationer, b-eos < 0,1, FeNO 40 ppb



FVC 3,98 L (110%), FEV1 3,15 L (101%), FEV1% 0,76.

(42)

Valentyna Yasinska 42

Svår astma - biologisk behandling Karolinska

(43)

Av 101 patienter som står på anti-IL-5 behandling:

•

86 har gjort 1 års-kontroll,

•

51 - 2-års-kontroll,

•

11 - 3-års-kontroll

Kvinnor: 47 (46,5%) och men 54 (53,5%) Ålder: mean 53 [range 35-87]

BMI: mean 25.11 (18.14 - 32.21)

Rökning: c:a 30% ex-rökare med röknings anamnes > 5 pack/år och c:a 70% aldrig rökare

Demographics baseline

(44)

Demographics baseline

All patients had uncontrolled asthma, ACQ – mean 1.82 ± 1.1 Base-line:

Eosinophils/μl – mean 441 ± 501

F_eNO (ppb) – geometric mean 59.5 ± 42 FEV₁ (% pred) – mean 65.8 ± 15.6

(45)

Demographics baseline

ICS (inhaled corticosteroids mean 1970 ± 1308 μg budesonide equivalent daily) Maintenance oral corticosteroids 61% of patients, OCS dose (mg)/daily 6.0 ±5.8

Combination (LABA, LAMA, leukotriene receptor antagonists or theophylline).

Montelukast dose (mg)/day - 9.1 ± 7.9

Frequent exacerbations 4.18 (3 – 6) previous year

(46)

65,98

57 83

42,4

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Pre-BD FEV1, %pred (SD) FeNO, ppb (SD)

Before treatment 1 year after start

Effekt av Anti-IL-5 behandling

(47)

1,81

0,915 0,83

0,107 0

0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2

ACQ, mean score (SD) Eosinophils absolute, x109/L (SD) Before treatment 1 year after start

Effekt av Anti-IL-5 behandling

(48)

Flödet mellan primärvården och Specialist vården för svår astma patienter

(49)

Regional Vårdprogram för astma

49

(50)