Fakulteten för hälso- och livsvetenskap
Examensarbete
Behandling av androgen alopeci med 5α-
reduktashämmarna finasterid och dutasterid samt dess biverkningar.
Namn: Viktor Engström
Behandling av androgen alopeci med 5α-reduktashämmarna finasterid och dutasterid samt dess biverkningar.
Viktor Engström
Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie Kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp
Linnéuniversitetet, Kalmar
Handledare
Ran Friedman Institutionen för kemi Docent. och biomedicin Linnéuniversitetet SE-391 82 Kalmar Examinator Institutionen för kemi Michael Lindberg och biomedicin
Professor. Linnéuniversitetet SE-391 82 Kalmar
Sammanfattning
Bakgrund
Androgen alopeci är ett tillstånd där individen tappar hår även kallat ärftligt håravfall. Utseende idag är mycket viktig och androgen alopeci i tidig ålder kan påverka självförtroende hos en individ. Det kan leda till sämre livskvalitet samt depression och stress. Androgen alopeci beror på att androgena receptorer i hårfollikeln aktiveras av dihydrotestosteron (DHT) och resultatet blir att follikeln krymper ihop och slutar växa. DHT är en starkare form av testosteron. För att behandla androgen alopeci används 5α-
reduktashämmare som hämmar ett enzym som omvandlar testosteron till DHT och nivån av DHT sänks i serum och mindre antal androgena receptorer aktiveras. Detta kan leda till biverkningar som erektil dysfunktion (ED), ejakulationsrubbningar och minskad libido.
Syfte
Syftet med arbetet var att jämföra effekten hos de två 5α-reduktashämmarna finasterid och dutasterid samt jämföra risk för biverkningar.
Metod
Detta arbete skrevs med hjälp av kliniska studier hämtade från sökmotorn pubmed med sökord som
”Androgenic alopecia, finasteride, dutasteride, adverse effects”.
Resultat
Dutasterid sänkte halten DHT i serum som högst med 96% medan finasterid sänkte som högst med 73%.
Detta bidrog till mer effektiv hårtillväxt vid användning av dutasterid. Risken för biverkningar var högre vid användning av dutasterid än finasterid. Skillnaden var störst vid ED där vid behandling av 14 personer med dutasterid orsakar ett utfall av ED, jämfört med finasterid där ED endast upplevdes 1 på 200.
Slutsats
Dutasterid verkar vara det bättre alternativet för hårtillväxt vid androgen alopecia. De visade på sammantagna resultaten med dutasterid visade större tillväxt av hår på hjässan i vertex jämfört med finasterid. Dessa 5α-reduktashämmare är inga mirakelmediciner mot androgen alopeci men kan ge en del hår tillbaka och fungerar genom att bromsa ytterligare håravfall.
Nyckelord
Androgen alopeci, Finasterid, Dutasterid, MPHL
ABSTRACT
Androgenic alopecia, also called male pattern hair loss (MPHL) can be a difficult condition in today’s society which is focused much on looks and appeal. This can lower a person’s quality of life, increase stress and lead to depression. Androgenic alopecia is affected by androgenic receptors that are being activated by dihydrotestosterone (DHT) in the hair follicle. This leads to miniaturizing of the hair follicle and the hair cycle stops. The 5α-reductase inhibitors finasteride and dutasteride block enzymes that convert testosterone to DHT which lowers the concentration of DHT in serum. This can cause side effects like erectile dysfunction (ED), difficulties with ejaculation and decreased libido.
The purpose of this report is to evaluate which of the drugs finasteride and dutasteride is the better choice for fighting hair loss and investigate the risk of getting side effects.
The clinical trials used in this report are from the database Pubmed and was found using search terms “androgenic alopecia, finasteride, dutasteride adverse effects.”
The result from this report showed that dutasteride lowered the serum DHT most at 96% and finasteride 73% at best. The lower the serum DHT was the more hair was growing back on vertex. Dutasteride had higher risk of causing side effects, the biggest difference was in ED where 1 in 14 would get this side effect compared to finasteride 1 in 200.
The conclusion of this report is that none of the drugs truly cures androgenic alopecia but can help maintain and, in most cases regrow some hair. The best drug for fighting hair loss is dutasteride but one shall be aware of side effects.
FÖRKORTNINGAR
AR Absolut risk DP Dermal papilla
DHT Dihydrotestosteron ED Erektil dysfunktion HS Hair shaft, hårstrå
IRS Inner root sheath, inre rotmanteln NNH Numbers needed to harm
ORS Outer root sheath, yttre rotmanteln RR Relativ risk
SG Sebaseous gland, talgkörteln
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
INTRODUKTION ___________________________________________ 6
Hårfollikeln ________________________________________________ 6
Hårcykeln __________________________________________________ 6
Androgen biosyntes __________________________________________ 7
Läkemedel som reglerar hårväxt ________________________________ 8
Skillnad mellan finasterid och dutasterid _________________________ 9
Hamilton-Norwood-skalan ____________________________________ 10
SYFTE ___________________________________________________ 11
MATERIAL OCH METOD ___________________________________ 11
Studie 1 The importance of dual 5a-reductase inhibition in the treatment of
male pattern hair loss: Results of a randomized placebo-controlled study of
dutasteride versus finasteride __________________________________ 12
Studie 2 Clinical dose ranging studies with finasteride, a typ 2 5 alpha
deductase inhibitor in men with male pattern hair loss _____________ 13
Studie 3 Finasteride in the treatment of men with androgenetic alopecia15
Studie 4 Efficacy, safety, and tolerability of dutasteride 0.5 mg once daily in
male patients with male pattern hair loss: A randomized, double-blind,
placebo-controlled, phase III study _____________________________ 17
Studie 5 Prospective randomized study of sexual function in men taking
dutasteride for the treatment of androgenetic alopecia ______________ 18
DISKUSSION ______________________________________________ 22
SLUTSATS ________________________________________________ 25
TACK ____________________________________________________ 25
INTRODUKTION
Androgen alopeci är ett dermatologiskt tillstånd där en individs hårfolliklar slutar producera hårstrån. Androgen alopeci kan uppstå hos både män och kvinnor men är vanligare hos män.
Håret är en faktor som har stor betydelse för en individs utseende, förlust av hår kan då ha stor påverkan på en persons livskvalitet. Det kan påverka ens
psykosociala tillstånd och leda till depression och lägre självförtroende. Androgen alopeci påverkas av hormonella och genetiska faktorer (1).
Hårfollikeln
Håret består av keratinfilament som växer ut på kroppen via epidermis. Det består till mestadels av döda keratiniserade celler. Hår bildas nere i dermis i en så kallad hårfollikel Figur 1. Håret sitter förankrat i nedre delen av follikel kallat hårroten och delas in i den yttre (ORS) och inre (IRS) delen av roten. Den nedersta delen av follikeln kallas för hår bulb. I denna del befinner sig aktiva basalceller i hår-matrixen och omges av hår derma papilla.
Derma papilla (DP) är en del av dermis som förser follikeln med nutrienter via blodet (2).
Figur 1 Överblick av hårfollikelns alla delar i huden. Hair” by Phil Schatz. License: CC BY 4.0
Hårcykeln
Varje hårfollikel går igenom en levnadscykel som består av tre olika faser. Den tillväxande fasen (anagen), tillbakabildningsfasen (catagen), vilofasen (telogen) och frigörningsfasen (exogen). Under embryostadiet har huden endast ett tunt encelligt lager av epidermala stamceller. Senare bildas collagen och dermis av mesenchymala stamceller. Detta skapar grundlig struktur i huden och morfogenes av hårfollikeln. Under anagena fasen sker hårstråts tillväxtfas med snabb proliferation i follikelns bulb som vandrar uppåt. Där antar cellerna strukturer från yttre och inre lagren av HS eller IRS. I HS är dessa lager cuticle, barken eller
märgen och i IRS Henley, Huxley och cuticle. Efter att hårstråna har växt till sig i den
anagenafasen börjar transitonsfasen mellan anagen och catagen fas. Då upphör proliferationen och apoptos sker i follikelns bulb och ORS samtidigt som differentieringen till IRS och HS saktar ner. Det finns vissa faktorer som reglerar transitionen mot catagen, det är
tillväxtfaktorer FGF5, EGD, nervtillväxtfaktoren BDNF, p75 receptorn och TGF-β. Dessa faktorer driver cellcykeln mot catagen fas. Det finns även faktorer som reglerar för att stanna i anagena fasen som SGK3 och Msx2. Under catagena fasen sker kraftig apoptos av celler i follikelns bulb och ORS och differentiering av HS upphör helt, HS förlorar även kontakt med DP och förses inte längre med nutrienter. Senare i hårcykeln under transitionsfasen mellan catagen och telogen fas, ankras HS fast i kryptan och apoptosen börjar att upphöra. DP dras tillbaka och follikeln blir stillastående. Under telogena fasen sker inte mycket. Follikeln vilar och det finns ingen proliferation, apoptos eller differentiering. Under telogena fasen kan det förankrade HS lossna och det kallas för exogenfas och händer ej under varje cykel. Efter vilofasen går follikeln in i anagen fas igen och under transitionsfasen börjar celler nära DP att proliferera och det formas en ny follikelbulb. Efter att det finns en ny bulb startar
differentiering av IRS och HS igen (3). Förutom olika tillväxtfaktorer som reglerar hårcykeln så finns det en faktor som påverkar hårtillväxten mer än andra molekyler. Det är den aktiva formen av testosteron, dihydrotestosteron (DHT). När DHT binder till den androgena
receptorn i DP kan det orsaka miniatyrisering av hårfollikeln. Miniatyrisering är en process då hårstråna i en follikel blir mindre och till slut leder till skallighet. Hårfolliklar skiljer sig från varandra beroende på var på kroppen de sitter. Hårfolliklar på sidan av huvudet skiljer sig i antalet androgena receptorer och metabolism i DP jämfört med folliklar i mitten på huvudet.
Detta resulterar då i att vissa folliklar reagerar olika vid androgen stimulering. Folliklar kan då få ett starkt stimuli från DHT och starta miniatyrisering. Skäggets hårfolliklar stimuleras av DHT och sekrerar mitogener från cellerna i DP som får hårstråna att växa (4).
Androgen biosyntes
De olika androgenerna är framförallt syntetiserade från kolesterol i testikeln. Det är en process som involverar flera steg och enzym (Tabell I). Det börjar med att kolesterol genomgår klyvning av sidokedjan med P450scc och omvandlas till pregnenolon.
Pregnenolon omvandlas till 17α hydroxypregnenolon av enzymet 17α hydroxylas och sedan till dehydroepiandrosteron med enzymet 17,20 lyas. 17,20 lyas klyver av 17β-acetyl vid C17 och C20. Efter klyvning omvandlas dehydroepiandrosteron till androstenedion med enzymen 3-oxosteroid-4,5-isomeras och 5-ene-3β -hydroxysteroid dehydrogenas. Enzymet 17β
hydroxysteroid dehydrogenas reducerar senare androstenedion till testosteron vid 17-keton, och kan omvandlas tillbaka till androstenedion då processen är reversibel. Testosteron och androstenedion kan även omvandlas till östradiol och östron med aromatas. Testosteron omvandlas till DHT med isoformerna 5α-reduktas typ 1 och typ 2 (5).
Tabell I Översikt av biosyntesen vid framställning av DHT med olika steroider och enzym.
Läkemedel som reglerar hårväxt
Människans hårtillväxt drivs av androgener hos båda könen och även androgen alopeci. Det gör att androgena antagonister eller liknande föreningar som får den androgena metabolismen att ändras är i fokus. Det kan då användas av både kvinnor och män för att behandla både hirsutism och androgen alopecia.
Minoxidil var från början ett läkemedel mot hypertension men används nu som det vanligaste läkemedlet för hårtillväxt. Läkemedlet appliceras topikalt och omvandlas till den mer kraftiga metaboliten minoxidil sulfat i hårfolliklarna. Detta läkemedel är en vasodilator och genom att öka blodflödet kan andra näringsämnen stimulera hårfolliklarna att växa.
Co-cyprindiol är en kombination av antiandrogen cyproteron och det kvinnliga
könshormonet etinylestradiol. Dessa substanser hämmar talgkörtlarnas talgproduktion och även oönskad hårtillväxt hos kvinnor med hirsutism. Detta läkemedel används även för att behandla acne. Det kan uppkomma vissa biverkningar vid användandet av detta läkemedel som venös tromboembolism och är kontraindicerat för kvinnor med anlag för kardiovaskulära sjukdommar.
Eflornithin är ett läkemedel som används topikalt mot hirsutism då det inhiberar enzymet ornitin decarboxylas och är irreversibelt. Detta hindrar då cellens replikation och tillväxt av nya hårfolliklar. Vanliga biverkningar är hudirritation och acne.
Finasterid och dutasterid är läkemedel ingår i gruppen 5α-reduktashämmare (Figur 2).
De inhiberar enzymet 5α-reduktas. Detta enzym omvandlar det manliga könshormonet testosteron till ett mer kraftigt verkande androgent dihydrotestosteron. Dessa läkemedel används både för att behandla androgen alopeci och benign prostatahyperplasi. Biverkningar som följer vid minskad nivå av DHT (Tabell II) kan vara minskad libido, erektil dysfunktion (ED) och ömhet i brösten (6).
Figur 2 Verkningsmekanismen av 5α-reduktashämmare som hindrar testosteron omvandlingen till DHT genom att blockera enzymet 5α-reduktas. Egen bild skapad i MarvinSketch inspirerad från “Foye's principles of medicinal chemistry”
Steroid Enzym Produkt
Kolesterol P450scc Pregnenolon
Pregnelolon 17α hydroxylas 17α hydroxypregnenolon
17α hydroxypregnenolon 17,20 lyas Dehydroepiandrosteron
Dehydroepiandrosteron 5-ene-3beta-hydroxysteroid dehydrogenas + 3-oxosteroid-4,5- isomeras
Androstenedion
Androstenedion 17β hydroxysteroid dehydrogenas Testosteron
Testosteron 5α-reduktas Dihydrotestosteron (DHT)
Tabell II Biverkningar som kan uppstå vid användande av 5α-reduktashämmare.
Skillnad mellan finasterid och dutasterid
Både finasterid och dutasterid (Figur 3) är azasteroider och har samma grundläggande SAR (Structure-activity relationships), de är kompetitiva inhibitorer och blockerar olika typer av 5α-reduktas. Finasterid blockerar 5α-reduktas typ 2 och dutasterid blockerar både typ 1 och typ 2 5α-reduktas (7). Huden innehåller både typ 1 och typ 2 av 5α-reduktas medan typ 1 förekommer mest i SG och typ 2 i hårfollikeln samt i prostatakörteln (4). Dessa olika isoenzymer byggs upp av generna SRD5A1 för typ 1 och SRD5A2 för typ 2 (8). Typ 1 och typ 2 skiljer sig en del i struktur och har till 49% identiska aminosyror och de båda har en längdsekvens på ca 260 aminosyror (9). Finasterid och dutasterid administreras oralt via tabletter och har en optimal dos på 1 mg för finasterid vid androgen alopeci och 5 mg vid förstorad prostata. Dutasterid doseras 0,5 mg vid förstorad prostata medan optimal dos för androgen alopeci är okänd (10)(11). Både finasterid och dutasterid metaboliseras av CYP3A4 och det uppstår interaktioner mellan 5α-reduktashämmare och läkemedel som inhiberarar CYP3A4. Detta kan orsaka ökad koncentration av läkemedel I blodet (5).
Figur 3 Struktur av finasterid (vänster) och dutasterid (höger). Licence: Wikimedia commons cc
Biverkningar av 5α-reduktashämmare Minskad libido
ED Ejakulationsrubbningar Ömhet bröst
Bröstförstoringar Ökad kroppsbehåring Huvudvärk
Yrsel Lätt acne Torr hud
Hamilton-Norwood-skalan
Håravfall kan representeras på en skala då olika människor har olika grader av håravfall. De vanligaste två skalorna för att bedöma håravfall är Ludwig systemet som används för kvinnor och Hamilton-Norwood (Figur 4) för män. Hamilton-Norwoods skalans uppfinnare var James Hamilton som studerade män med androgen alopeci och kategoriserade deras håravfall i en sjugradig skala. Det första steget typ I visar mycket liten uppkrypning av hårfästet på
framsidan. Under typ II så är hårlinjen på framsidan längre än 2 cm från frontallinjen. Typ III, tinningens hårlinje har dragit sig hela vägen till frontallinjen. Typ IV tinningens hårlinje har dragit sig förbi frontallinjen och hår vid vertex börjar tunnas ur.
Figur 4 Representation av androgen alopeci med hjälp av Hamilton-Norwood-skalan. License: Wikimedia commons
Typ V endast en liten del av håret finns kvar framför frontallinjen och vertex är uttunnad. Typ VI endast några få hårstrån framför frontallinjen med stor zon utan hår vid vertex. Typ VII håravfallet från framsidan har nu mötts av håravfallet i vertex och större delen av huvudet saknar hår, endast hår på huvudet bakom öronen finns kvar. Kategorierna IIA – VA är substrukturer som drabbar 3% av män med androgen alopeci. Det är strukturer som inte följer den vanliga beskrivningen av manligt håravfall men leder till slut till håravfall (12).
SYFTE
Syftet med arbetet var att jämföra de två vanligaste 5α-reduktashämmarna finasterid och dutasterid, med avseende på effekt på hårtillväxt samt biverkningar, hos män med androgen alopeci.
MATERIAL OCH METOD
Under denna litteraturstudie om androgen alopeci har information hämtats med hjälp av sökmotorn Pubmed för att hitta vetenskapliga artiklar. Sökord som använts var ”androgen alopecia, dutasteride, finasteride och adverse events”
De studerade deltagarna skulle ha ett högre värde än I på Hamilton-Noorwood-skalan.
Deltagarna i studierna skulle vara drabbade av androgen alopeci och inte benign
prostatahyperplasi. Kliniska studier om dutasterid och androgen alopeci var begränsad till fyra, de studier som valdes ut skulle följa kriterierna och studera hårtillväxt, biverkningar och självbedömningar av resultat. Det var ett större utbud av kliniska studier om finasterid och androgen alopeci, där valdes studier som följde samma kriterier som för dutasterid men med ett högre antal deltagare.
Studie 1 The importance of dual 5a-reductase inhibition in the treatment of male pattern hair loss: Results of a randomized placebo-controlled study of dutasteride versus finasteride
Olsen et al., 2006 (13)
Syfte
Att jämföra effektiviteten av två olika 5α-reduktashämmare och undersöka om det är viktigt att inhibera både 5α-reduktas typ 1 och 2 (dutasterid) eller endast typ 2 (finasterid)
Metod
Studien pågick i 24 veckor och deltagarna var friska män utan några hälsoproblem som var i åldrarna 21–25 år och som led av mild till måttlig androgen alopecia. Det motsvarar ett värde på 3–5 på Hamilton-Norwood-skalan. Inga deltagare skulle ha använt sig av någon typ av 5α- reduktashämmare innan, eller några läkemedel mot alopecia under de senaste 6 månaderna.
De 416 deltagarna delades in i olika grupper och blev tilldelade dutasterid, finasterid eller placebo.I dutasteridgruppen delades patienterna in i fyra grupper som fick olika doser. Det var 71st som tilldelades 0,05 mg, 72 st 0,1mg, 68 st 0,5 mg och tillsist fick 71st 2,5mg dutasterid.
I finasteridgruppen tilldelades 70st deltagare 5,0mg. De återstående 64 deltagarna ingick i placebogruppen.
Resultatet undersöktes genom att räkna hårstrån på huvudet vid vertex med ett mått på en kvadrattum (5,1 cm2). Detta gjordes vid start samt vecka 12 och 24. Deltagarnas serumnivå av DHT kontrollerades även vid startveckan, vecka 6, 12 och 24 men även 12 veckor efter undersökningen.
Resultat
Efter både 12 och 24 veckor ökade antalet hårstrån i vertex hos samtliga behandlingsgrupper.
Dutasterid i doserna 0,1–2,5 mg och finasteridgruppen 5 mg visade en signifikant skillnad i antalet hårstrån mot placebogruppen (P <0,001). Efter vecka 12 (Tabell III) hade
dutasteridgrupperna 0.1, 0.5, 2,5 mg ökat hårstråantalet i vertex (5,1 cm2) med 55, 71.3, 99.9 stycken i genomsnitt. Gruppen med 5 mg finasterid fick genomsnitt tillbaka 52.1 hårstrån i vertex och i placebogruppen sjönk antalet hårstrån med 26.5 stycken.
Tabell III: Tabellen visar förändringar av hårstrån efter behandling i 12 veckor med dutasterid i olika styrkor (mg) och finasterid i en styrka.
Efter vecka 24 (Tabell IV) hade dutasterid grupperna 0.1, 0.5, 2,5 mg ökat hårstråantalet i vertex med 78.5, 94.6, 109.6 genomsnittligt. Gruppen som tog 5 mg finasterid fick i genomsnitt tillbaka 75,6 hårstrån i vertex och i placebogruppen sjönk antalet hårstrån med 32,3. Det var också en signifikant skillnad efter vecka 24, (P <0,001) mellan dutasterid
0,1–2,5 mg och finasterid 5 mg mot placebo. Förändringen av DHT i serum sjönk i de grupperna som behandlades med 5α-reduktashämmare med doserna 0,1, 0,5, 2,5 mg
dutasterid och 5 mg finasterid (P <0,001) mot placebo. Data för DHT ändring redovisas ej för 0,05 mg dutasterid men visas med graf 42–48%.
Tabell IV Tabellen visar resultatet av hårstrån och förändring i serum DHT efter olika läkemedel (grupper) och styrka i mg efter vecka 24
Studie 2 Clinical dose ranging studies with finasteride, a typ 2 5- alpha reductase inhibitor in men with male pattern hair loss
ROBERTS et al., 1999 (14)
Syfte
Studera vilken den optimala dosen är för finasterid vid androgen alopeci.
Metod
I denna dubbelstudie studerades män mellan 18–36 år med III vertex och IV på Hamilton- Norwood-skalan. Studien var uppdelad i en pilotstudie och en dosstudie, där pilotstudien innehöll 227 deltagare som randomiserades i två grupper. I grupperna tilldelades 111
deltagare 5 mg finasterid och 116 deltagare placebo. Deltagarnas serumkoncentration av DHT och testosteron undersöktes var tredje månad. Var sjätte månad undersöktes hårstrån med makrofotografi på vertex med en area på 5,1 cm2 och en fysisk undersökning där totalt 166 deltagare avslutade studien. Dosstudien innehöll 466 deltagare och de randomiserades till olika doser av finasterid och placebo. Finasteridgruppen tilldelades 1, 0,2 och 0,01 mg finasterid med 117, 115 och 117 deltagare i de olika dosgrupperna. Antalet hårstrån räknades från vertex med en area på 5,1 cm2 var tredje månad med makrofotografi. Även egen
bedömning av resultatet undersöktes var tredje månad och var sjätte månad en fysisk
undersökning av deltagarna. Efter 6 månader avslutades placebogruppen i dosstudien och de som ville fick ingå i en forsättningsstudie och bli tilldelade samma doser som de i
finasteridgruppen under ytterligare 6 månader.
Resultat
Studiens resultat efter 6 månaders användning av finasterid redovisas i (Tabell V). I
pilotstudien vid användning av 5 mg finasterid ökade medelvärdet av antalet hårstrån med 66 och i placebogruppen minskade antalet hårstrån med 20. I dosstudien ökade antalet hårstrån
Tabell V
Redovisning, från pilotstudien och dosstudien, av förändring på deltagarnas hårstrån utifrån dosen finasterid, samt placebo i vertex efter 6 månaders användning i en area på 5,1cm2.
Resultatet efter 12 månader redovisas i (Tabell VI). I pilotstudien ökade medelvärdet av hårstrån när 5 mg finasterid användes med 93st och i placebogruppen minskade antalet med 20 st. I dosstudien ökade antalet hårstrån i finasteridgruppen 1 mg och 0,2 mg med 85 respektive 65st. När 0,01 mg finasterid användes minskade antalet hårstrån med 18. Doserna 0,2, 1, 5 mg finasterid användes visade en signifikant mängden hårstrån jämfört med placebo men också jämfört med 0,01mg finasterid (P <0,001).
Tabell VI
Redovisning, från pilotstudien och dosstudien, av förändring på deltagarnas hårstrån utifrån dosen finasterid, samt placebo i vertex efter 12 månaders användning i en area på 5,1cm2.
Deltagarnas serumkoncentration av DHT sjönk vid behandling med samtliga finasterid-doser (Tabell VII) samtidigt som koncentrationen av testosteron ökade.
Tabell VII
Medelvärde (%) över deltagarnas serumkoncentrationändringar av DHT och testosteron (T) efter 6 månaders användning av finasterid mot placebo.
Dos (mg) 5 1 0,2 0,01
Förändring DHT (%) -67,6 -68,5 -61,2 -10,8
Förändring av T (%) +18,3 +19,4 +18,1 -
Studie 3 Finasteride in the treatment of men with androgenetic alopecia
Kaufman et al., 1998 (15)
Syfte
Att undersöka om behandling med 1 mg finasterid kan förbättra hårtillväxten hos män med androgen alopeci.
Metod
Studiens deltagare var män mellan åldrarna 18–41 år med androgen alopeci. Deltagarna skulle ha mild till måttlig androgen alopeci typ II-III vertex, IV eller V på Norwood - Hamilton skalan. Undersökningen var uppdelad under 2 år, Det första året ingick 1553 deltagare i studien och 779 personer tilldelades 1 mg finasterid och 774 placebo under första året. Under uppföljningsstudien deltog 1215 personer från den tidigare studien.
Uppföljningsstudien delade upp patienterna i fyra olika grupper som var baserade på det tidigare året Fin-Fin, Fin-placebo, placebo-Fin och placebo-placebo. Deltagarna fick svara på frågor om sitt hår och om biverkningar och svaren samlades in under studiens gång.
Resultat
Resultatet mättes genom att använda en cirkulär area vid vertex på 5,1 cm2 där hårstrån räknades mha macrofotografi. Fotografier togs innan studiens start samt 6 (Tabell VIII) och 12 (Tabell IX) månader efter där en expertpanel undersökte förändringar i hårtillväxten.
Deltagarna svarade själva på 7 utvalda frågor om deras hårtillväxt där finasteridgruppen i alla kategorier visade på mer hårtillväxt och tillfredställelse än placebogruppen efter både 12 och 24 månader. Dessa frågor användes för att jämföra placebogruppen och behandlingsgruppen.
Tabell VIII Redovisade resultat från frågor deltagarna svarat på om förbättrad hårkvalitet samt resultat från expertpanel med fotografi av vertex och hur förbättringarna ser ut efter 12 månader.
Frågor Finasterid 1 mg (%) Placebo (%) 1. Ökad hårtäthet i
vertex 42 21
2. Hårets utseende 58 35
3. Hårtillväxt 56 33
4. Dröjande håravfall 68 45
5. Nöjd med frontal
hårlinje 29 17
6. Nöjd med hår i
vertex 36 20
Tabell IX Redovisade resultat från frågor deltagarna svarat på om förbättrad hårkvalitet samt resultat från expertpanel med fotografi av vertex och hur förbättringarna ser ut efter 24 månader.
Deltagarna i studien rapporterade upplevda bieffekter (Tabell X). Totalt var det 11 (1,4%) deltagare i finasteridgruppen som valde att avsluta sin behandling och 8 (1,0%) deltagare i placebogruppen som valde att avsluta sin behandling p.g.a sexuella biverkningar. De vanligaste bieffekterna var kopplade till sexuellt umgänge med nedsatt libido, ED och
minskad ejakulationsvolym. Under första året visades en skillnad mellan antalet rapporterade sexuella biverkningar med 4,2% vid användning av finasterid jämfört mot 2,2% vid placebo (P <0,05).
Tabell X Registrerade bieffekter från deltagare under 24 månader. Finasterid och placebo från 12 månader. Fin-Fin Pbo- Fin-Fin-Pbo Pbo-Pbo resterande 12 månaderna.
Bieffekt Finasterid
n=779 Placebo
n=774 Fin-Fin
n=547 Pbo-Fin
n=543 Fin-Pbo
n=65 Pbo-Pbo n=60
Nokturi (%) 0 0 0 0 0 1 (1,7%)
<Libido (%) 15 (1,9%) 10 (1,3%) 6 (1,1%) 7 (1,3%) 0 1 (1,7%) Erektil
dysfunktion (%)
11 (1,4%) 7 (0,9%) 4 (0,7%) 6 (1,1%) 0 0
<Ejakulations
volym (%) 8 (1,0%) 3 (0,4%) 1 (0,2%) 0 0 0
Ökad kroppsbehåring
(%)
7 (0,9%) 7 (0,9%) 1 (0,2%) 4 (0,7%) 0 3 (5,0%)
Fin = Finasterid, Pbo = placebo
Frågor Finasterid 1 mg (%) Placebo (%) 1. Ökad hårtäthet i
vertex 58 17
2. Hårets utseende 71 31
3. Hårtillväxt 69 27
4. Dröjande håravfall 81 46
5. Nöjd med frontal
hårlinje 36 12
6. Nöjd med hår i
vertex 49 17
7. Nöjd med hår
generellt 51 25
8. Expertpanel med
makrografi 66 7
Studie 4 Efficacy, safety, and tolerability of dutasteride 0.5 mg once daily in male patients with male pattern hair loss: A
randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study
Eun et al., 2010 (16) Syfte
Syftet med studien var att jämföra effektivitet, säkerhet och tolerabilitet av 0,5 mg dutasterid mot placebo under 6 månader för män med androgen alopeci.
Metod
Studiens deltagare var män i åldrarna 18 - 49 år med mild till måttligt androgen alopeci med IIIv,IV och V på Hamilton-Norwood-skalan. Exklutionskriterier var användning av topikal minoxidil, androgener eller antiandrogener 6 månader innan undersökning. Deltagarna fick inte ha använt sig av finasterid under de senaste 12 månaderna eller använt sig av dutasterid.
Det var 153 män som var lämpade för studien och dessa delades in i två grupper där den ena gruppen fick dutasterid och den andra placebo. Hårstrån räknades i en 1 cm2 cirkel vid vertex med hjälp av makrofotografi efter 3e och 6e månaden. Efter avhopp var det 131 deltagare som fullföljde studien med 64 i dutasteridgruppen och 67 i placebogruppen. Deltagarnas hår undersöktes av dermatologer och graderades in i en 7 gradig skala hur mycket hårstråna hade ökat eller minskat. Kraftigt minskande (-3), måttlig minskande (-2) milt minskande (-1) ingen förändring (0) milt ökande (+1) måttligt ökande (+2) kraftigt ökande (+3).
Resultat
Antalet hårstrån var högre i dutasteridgruppen än i placebogruppen. Efter 3 månader fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna (P = 0,4647), efter 6 månader var skillnaden signifikant mellan grupperna (P = 0,0319). Då fick patienterna i dutasteridgruppen en ökning med 12,2 (8,2%) hårstrån / cm2 efter utgångspunkten och placebogruppen 4,7hårstrån / cm2 (3,2%). Den största läkemedelsrelaterade biverkning i denna studie var sexuell dysfunktion där 3 av 73 (4,1%) patienter upplevde biverkningar. I placebogruppen upplevde 2 / 75 (2,7%) patienter sexuella biverkningar.
De dermatologer som graderade deltagarnas hår redovisas i (Tabell XI). Tabellen visar på ökning i båda grupper, dutasteridgruppen ökade mer än placebogruppen.
Tabell XI
Dermatologernas betygsredovisning av hårförändring efter 3 och 6 månader vid behandling med dutasterid och placebogruppen
Månad 3 Månad 6
Grupp Dutasterid Placebo Dutasterid Placebo
Kraftigt ökande 1 (1,4%) 0 (0,0%) 2 (2,7%) 0 (0,0%)
Måttligt ökande 8 (11,0%) 1 (1,3%) 12 (16,4%) 1 (1,3%) Milt ökande 35 (48,0%) 30 (40,0%) 31 (42,5%) 14 (18,7%)
Studie 5 Prospective randomized study of sexual function in men taking dutasteride for the treatment of androgenetic alopecia
Tsai et al., 2018 (17) Syfte
Syftet med studien var att undersöka biverkningarna av 0,5 mg dutasterid.
Metod
Studiens deltagare var sexuellt aktiva män i åldrarna 18–50 år med androgen alopeci.
Deltagarna var i ett stabilt heterosexuellt förhållande i minst 6 månader före studiens start, och de skulle förväntas att ha en fortsatt relation under studiens gång. Vid studiens start
screenades 149 deltagare och 32 exkluderades. Det var 4 deltagare som inte uppfyllde inte inklusionskriterierna samtidigt som 23 stycken exkluderades pga exklusionskriterier.
Deltagare som exkluderats var de män som hade sexuella problem innan studiens start. Dessa problem undersöktes via International Index of Erectile Function (IIEF) frågeformulär där man inte fick ha ett värde på ≤ 25. Det var även en mindre grupp på 5 deltagare som inte lyckades följa upp sin behandling. Till slut var det 117 deltagare som påbörjade den
dubbelblinda studien och 59 deltagare tilldelades placebogruppen och 58 deltagare tilldelades dutasteridgruppen. Efter 24 veckor startade del 2 av studien som var open label i 24 veckor till. Där tilldelades båda grupper dutasterid.
Resultat
Deltagarna i studien som rapporterade att de drabbats av ED var större i dutasteridgruppen än i placebogruppen och visas i (Tabell XII). Av de 59 deltagare i placebogruppen visade sig 3st (5%) uppleva någon form av ED. I dutasteridgruppen så var det 7st (12%) som upplevde ED under den dubbelblinda delen. Samtliga deltagare som rapporterade om denna biverkning upplevde den från 0–3 månader efter start. ED som uppkom i placebogruppen hade en median på 28 dagar och 30 dagar i dutasteridgruppen. Efter 24 veckor när studien var open label var det 1 (2%) av de 49 deltagarna i Placebo-dutasteridgruppen som fick någon form av ED. I dutasterid-dutasteridgruppen med 48 deltagare var det 1 (2%) som upplevde ED. Den andra rapporterade biverkningen var minskad libido. Antalet deltagare som upplevt minskad libido under studien dubbelblinda del och open label ses i (Tabell XIII). I placebogruppen med 59 deltagare visade 2st (3%) på minskad libido. Deltagarna upplevde att minskad libido och mediantiden för biverkningens uppkomst var efter 88,5 dagar. Dagarna innan biverkningen var uppdelad i 0–3 månader och >3 månader. I dutasteridgruppen var det färre rapporterade biverkningar om minskad libido, 1 (2%) deltagare visade minskad libido efter 44 dagar. Den sista sexuella biverkningen var ejakulationsstörningar (Tabell XIV). Det fanns inga
rapporterade biverkningar av ejakulationsstörningar från placebogruppen och 1 rapporterad biverkan dutasteridgruppen under den dubbelblinda delen. Störningen rapporterades efter 63 dagar. Under open label så var det ej några rapporterade biverkningar i grupperna dutasterid- dutasterid eller placebo-dutasterid.
Tabell XII Deltagare med antalet personer (%) med biverkningen ED. Period DB är dubbelblind och OL open label.
Tabell XIII Deltagare med antalet personer (%) med biverkningen minskad libido. Period DB är dubbelblind och OL open label.
Tabell XIV Deltagare med antalet personer (%) med biverkningen ejakulationsstörningar. Period DB är dubbelblind och OL open label.
Studie 6 A randomized, active- and placebo-controlled study of the efficacy and safety of different doses of dutasteride
versus placebo and finasteride in the treatment of male subjects with androgenetic alopecia
Gubelin Harcha et al., 2014 (18)
Syfte
Studera effektiviteten och säkerheten av dutasterid och finasterid på män med androgen alopeci.
Metod
I denna studie undersöktes 917 män i åldrarna 20–50 år med androgen alopeci. Deltagarna varierade mellan Hamilton Norwood IIIv – V, och deltagarnas värde på testosteron fick inte vara lägre än 250 ng/dL. Deltagarnas föräldrar fick inte vara diagnoserade med prostata eller bröstcancer. Deltagarnas hårtillväxt uppmättes i cirkulärt område i vertex på 5,1 cm2 och studien pågick i 24 veckor. Deltagarna blev indelade i olika grupper som fick 0,02, 0,1 och 0,5mg dutasterid dagligen med antalet deltagare 185, 188 och 184 st. Finasteridgruppen 1.0 mg dagligen och bestod av 179 deltagare och placebogruppen 181. Mätningar i hårtillväxt gjordes vecka 12 och vecka 24.
Resultat
Resultatet efter 12 veckor visar (Tabell XV) att alla behandlingsgrupper fick ett ökat antal hårstrån i vertex jämfört mot placebo. Dutasterid med styrkan 0,02, 0,1, 0,5 mg och finasterid 1,0 mg ökade antalet hårstrån med 22,9, 59,6, 82,3 och 50,9 st. I placebogruppen minskade antalet hårstrån genomsnitt med 4,9 st.
Tabell XV
Tabellen visar förändring av hårstrån efter behandling i 12 veckor med dutasterid i olika styrkor (mg) och finasterid i en styrka.
Efter 24 veckor redovisades ett nytt resultat i (Tabell XVI). Dutasterid med styrkan 0,02, 0,1, 0,5 mg och finasterid 1,0 mg ökade antalet hårstrån med 17,1, 63,0, 89,6 och 56,5 st.
Placebogruppen hade efter 24 veckor minskat antalet hårstrån med 4,9 st. Dutasterid med doserna 0,1, 0,5 och finasterid visade en signifikant skillnad mot placebo (P <0,001) efter 24 veckor.
Tabell XVI
Tabellen visar förändring av hårstrån efter behandling i 24 veckor med dutasterid i olika styrkor (mg) och finasterid i en styrka
Under studiens gång rapporterade deltagarna biverkningar från samtliga grupper (Tabell XVII). Dutasterid visade ett högre antal registrerade biverkningar i alla doser 0,02, 0,1, 0,5 mg samt finasterid 1,0 mg mot placebo vid minskad libido. Vid ED visade dutasterid 0,5 mg och finasterid 1,0 mg högre antal rapporterade biverkningar mot placebo. Dutasterid 0,02 och 0,1 mg visade lika många rapporteringar på 4%.
Tabell XVII
Deltagarnas registrerade biverkningar
DISKUSSION
I dagens samhälle är utseende viktigt och androgen alopeci kan påverka livskvalitet och leda till depression hos människor, framförallt då detta tillstånd uppstår i tidig ålder. Androgen alopeci är ett genetiskt betingat tillstånd som kan drabba män och kvinnor och startar i olika åldrar (19). Det finns idag begränsat med bra metoder för att öka hårtätheten. Det vanligaste är att använda det receptfria läkemedlet minoxidil. Det har begränsad effekt på hårtillväxt, men har få biverkningar (20). Ett annat alternativ är att behandla med 5α-reduktashämmare där den vanligaste substansen är finasterid. Denna typ av behandling kan dock ge ökad risk för biverkningar. Dutasterid är en annan 5α-reduktashämmare, som endast är godkänd att användas vid behandling av androgen alopeci i några få asiatiska länder (21). I detta examensarbete har effekten på hårtillväxt av dessa 5α-reduktashämmare och dess biverkningar studerats.
När effekten på hårtillväxt vid användning av finasterid och dutasterid jämfördes ökade hårtillväxten mer än finasterid (Tabell XVIII). Tabellen är en sammanslagning av studie 1 och 2. Det finns också en viss skillnad när det gäller tid så studie 1 är uppmätt efter 24 veckor (168 dagar) medan studie 2 är uppmätt efter 6 månader (183 dagar) så det skiljer 15 dagar i tidslängd mellan mätningarna. Då dutasterid (studie 1) sänker DHT serum och ökar antalet hårstrån i vertex mer än studien med finasterid (studie 2) på kortare tid bedöms behandling med dutasterid vara mer effektivt och därmed vara bättre.
TABELL XVIII
Serumkoncentrationer och förändring i hårstrån (vertex) från studie Studie 1 och 2 med dutasterid och finasterid.
I studie 3 blev deltagarna tillfrågade hur nöjda de var med sin hårtillväxt vid behandling med finasterid under 12 månader (Tabell VIII) och 24 månader (Tabell IX). Deltagarna i
finasteridgruppen var mer nöjda i alla frågor som ställdes jämfört med placebo. Efter 24 månader var 51% av deltagarna i finasteridgruppen nöjda med sitt hår (15). Detta visar att 49% vill använda en bättre metod, dutasterid kan vara lösningen på problemet då det visar sig ha större effekt och skulle kunna få fler människor att uppnå nöjdhet med sitt hår (13).
I studie 4 undersökte dermatologer håret efter 3 och 6 månader (Tabell XI). Vid användning av dutasterid efter månad 6 fick 62% användare ökad hårtillväxt enligt dermatologerna.
Dermatologer undersökte också deltagarna i studie 3 (expertpanelen) där de kom fram till att 48% av deltagarna fick ökad hårtillväxt av finasterid (Tabell XIX). Dutasterid hade endast använts i 6 månader medan finasterid använts i 12 månader. Tidigt visade dutasterid på en bättre hårtillväxt än finasterid.
Studie 1 DHT ändring Hårstrån
Dutasterid 0,1 mg -69,8% 79
Dutasterid 0,5 mg -92,0 % 95
Dutasterid 2,5 mg -96,4 % 110
Finasterid 5 mg -73,0% 76
Studie 2
Finasterid 0,01 mg -10,8% -18
Finasterid 0,2 mg -61,2% 65
Finasterid 1 mg -68,5% 85
Finasterid 5 mg -67,6% 93
Studierna hade skillnad i studiepopulationer. Finasteridstudien hade deltagare med II-V på Hamilton-Norwood-skalan medan dutasteridstudien hade III-V. Det kan vara en fördel för finasteridgruppen, då dutasteridgruppen lider av en starkare androgen alopeci.
Tabell XIX
Undersökning av hårtillväxt av dermatologer I studie 3 och 4 med behandlingsgrupperna och placebo
Dermatologundersökning Studie 3
12 månader Studie 4
6 månader
Grupp Finasterid Placebo Dutasterid Placebo
Ökande hårtillväxt (%) 48 7 62 20
I studie 4 hade placebogruppen ovanligt mycket hårtillväxt detta tros bero på årstiderna. Den anagena fasen har sin högsta punkt i mer än 90% av hårfolliklarna i mars och sjunker sakta till september. Detta bidrar till att en individ förlorar mer hår än vanligt runt augusti och
september (22).
Biverkningar är något som behöver tas på allvar när det gäller dessa läkemedel. De vanligaste Biverkningarna är ED, minskad libido och ejakulationsrubbningar. Det finns andra mer
ovanliga biverkningar där personer har upplevt svällande bröst, ömhet i bröst och ökad behåring på kroppen (23). Biverkningarna försvinner vanligtvis efter avslutat behandling men det finns fall då ED kvarstår efter avslutad behandling med 5α-reduktashämmare (24). Studie 3 och 5 har använts för att undersöka hur vanligt det är med biverkningar vid användning av finasterid och dutasterid. Tabell XIX visar statistik för de vanligaste biverkningarna. Den vanligaste biverkningen från finasterid var minskad libido där den relativa risken (RR) var 1,46 gånger högre vid användning av läkemedlet mot placebo. Den absoluta risken (AR), alltså chansen att utsättas för biverkningen var 0,6% och antalet personer som behöver behandlas för att biverkan ska uppstå ”numbers needed to harm” (NNH) var 167.
Den andra biverkningen var ejakulationsrubbningar där RR var 2,50 gånger högre att utsättas för mot placebo och AR 0,6%. NNH för biverkan var 167 användare. Den sista biverkningen var ED där RR var 1,55 gånger högre att utsättas för mot placebo medan AR var 0,5%. NNH för biverkan var högst av de alla på 200 användare.
Tabell XIX
Redogörelse över biverkningar vid användning med 1 mg finasterid (studie 3).
Finasterid Biverkning RR AR NNH
Minskad libido 1,46 0,60 167
ED 1,55 0,50 200
Ejakulationsrubbningar 2,50 0,60 167
RR = Relativ risk, AR = Absolut risk och NNH = Numbers needed to harm.
Statistik för biverkningar vid användning av dutasterid från studie 3 visas i Tabell XX.
Tabell XX
Redogörelse över biverkningar vid användning av 0,5 mg dutasterid (studie 5).
RR = Relativ risk, AR = Absolut risk och NNH = Numbers needed to harm.
Antalet deltagare i studie 5 var 59 st och det kan bidra till stor osäkerhet i jämförelse med studie 3 om biverkningar där antalet deltagare var över 770. Studierna som jämfördes valdes p.g.a. att de endast fokuserade på ett läkemedel.
I studie 6 undersöktes både dutasterid och finasterid med fler antal deltagare än studie 3 och 5.
Tabell XXI och Tabell XXII visar statistik för biverkningarna minskad libido och ED. Vid minskad libido visar dutasterid ett liknande NNH vid 0,02 och 0,1 mot 1,0 mg finasterid.
Dutaserid 0,02 och 0,1 mg visade NNH på 23 och 28 deltagare medan finasterid 1,0 mg visade 26. Vid dutasterid 0,5 mg rapporterades ett NNH på 47 deltagare.
Tabell XXI
Redogörelse över minskad libido från dutasterid i olika doser och finasterid
Minskad libido
Dutasterid RR AR NNH
0,02 mg 4,87 4,30 23
0,1 mg 4,32 3,60 28
0,5 mg 2,94 2,15 47
Finasterid
1 mg 4,53 3,92 26
RR = Relativ risk, AR = Absolut risk och NNH = Numbers needed to harm.
Statistik över biverkningarna för ED visade ett NNH på 222 och 64 för 0,02 och 0,5 mg dutasterid och 58 för 1,0 mg finasterid.
Tabell XXII
Redogörelse över ED från dutasterid i olika doser och finasterid
Dutasterid ED RR AR NNH
0,02 mg 1,12 0,45 222
0,1 mg - - -
0,5 mg 1,40 1,56 64
Finasterid
1 mg 1,44 1,72 58
RR = Relativ risk, AR = Absolut risk och NNH = Numbers needed to harm.
Statistik från Tabell XXI och Tabell XXX visar otydlighet och stor variation i NNH. Det kan bero på en stark noceboeffekt som tillkommer vid dessa läkemedel. Detta bidrar då till
osäkerhet vid rapportering av biverkningar.
Dutasterid Biverkning RR AR NNH
Minskad libido - - -
ED 2,37 7,00 14
Ejakulationsrubbningar - 1,72 58
När 5α-reduktashämmare används under en lång tid kan kroppen uppreglera androgena receptorer i vävnader när DHT nivåerna sjunker via feedbacksystemet. Dutasterid kan då användas för att fortsätta behandlingen senare i livet om man påbörjat i ung ålder (25).
SLUTSATS
Vid behandling av androgen alopeci med 5α-reduktashämmare hos män så är dutasterid ett bättre alternativ då DHT nivåerna i serum sänks mycket mer än vid användning av finasterid.
Även om 5α-reduktas typ 2 mest förekommer i hårfollikeln är det viktigt att även blockera typ 1 för bättre resultat. Detta visar att blockering av både 5α-reduktas typ 1 och typ 2 är viktigt för att uppnå bästa effekt. Det finns stor variation i risk mellan läkemedlen visar olika studier.
Användare bör vara medveten om 1–5 % risk för biverkningar som minskad libido och ED.
Finasterid och dutasterid är inga mirakelmediciner för androgen alopeci, utan fungerar bäst för att bromsa ytterligare håravfall även om viss hårtillväxt förekommer.
TACK
Jag skulle vilja tacka min handledare Ran Friedman för kloka råd och feedback samt Louise Friberg från apotekarprogrammet i Uppsala för motivation och stöd under arbetets gång.
REFERENSER
1. Gupta, S., Goyal, I., & Mahendra, A. (2019). Quality of Life Assessment in Patients with Androgenetic Alopecia. International journal of trichology, 11(4), 147–152.
2. Courses.lumenlearning.com. (2020). Hair | Biology for Majors II. [online] Available at:
https://courses.lumenlearning.com/wm-biology2/chapter/hair/ [Accessed 19 Nov. 2019].
3. Alonso, L. and Fuchs, E. (2006). The hair cycle. Journal of Cell Science, 119(3), pp.391-393.
4. Paus, R. and Cotsarelis, G. (1999). The Biology of Hair Follicles. New England Journal of Medicine, 341(7), pp.491-497.
5. Lemke, T. (2013). Foye's principles of medicinal chemistry. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams &
Wilkins.
6. Rang, H., Ritter, J., Flower, R., Henderson, G. and Dale, M. (2016). Rang and Dale's pharmacology.
[Edinburgh etc.]: Elsevier, Churchill Livingstone.
7. Shanshanwal, S. J., & Dhurat, R. S. (2017). Superiority of dutasteride over finasteride in hair regrowth and reversal of miniaturization in men with androgenetic alopecia: A randomized controlled open-label, evaluator-blinded study. Indian journal of dermatology, venereology and leprology, 83(1), 47–54.Ellis,
8. Ellis, J. A., Stebbing, M., & Harrap, S. B. (1998). Genetic analysis of male pattern baldness and the 5alpha-reductase genes. The Journal of investigative dermatology, 110(6), 849–853.
9. Uniprot.org. (2020). UniProt. [online] Available at: https://www.uniprot.org/ [Accessed 1 Feb. 2020]
10. National Center for Biotechnology Information. PubChem Database. Finasteride, CID=57363, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Finasteride (accessed on Jan. 11, 2020)
11. National Center for Biotechnology Information. PubChem Database. Dutasteride, CID=6918296, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dutasteride (accessed on Jan. 11, 2020)
12. Wirya, C. T., Wu, W., & Wu, K. (2017). Classification of Male-pattern Hair Loss. International journal of trichology, 9(3), 95–100
13. Olsen, E. A., Hordinsky, M., Whiting, D., Stough, D., Hobbs, S., Ellis, M. L., Wilson, T., Rittmaster, R.
S., & Dutasteride Alopecia Research Team (2006). The importance of dual 5alpha-reductase inhibition in the treatment of male pattern hair loss: results of a randomized placebo-controlled study of
dutasteride versus finasteride. Journal of the American Academy of Dermatology, 55(6), 1014–1023.
14. Roberts, J. L., Fiedler, V., Imperato-McGinley, J., Whiting, D., Olsen, E., Shupack, J., Stough, D., DeVillez, R., Rietschel, R., Savin, R., Bergfeld, W., Swinehart, J., Funicella, T., Hordinsky, M., Lowe, N., Katz, I., Lucky, A., Drake, L., Price, V. H., Weiss, D., … Gencheff, C. (1999). Clinical dose ranging studies with finasteride, a type 2 5alpha-reductase inhibitor, in men with male pattern hair loss. Journal of the American Academy of Dermatology, 41(4), 555–563.
15. Kaufman, K. D., Olsen, E. A., Whiting, D., Savin, R., DeVillez, R., Bergfeld, W., Price, V. H., Van Neste, D., Roberts, J. L., Hordinsky, M., Shapiro, J., Binkowitz, B., & Gormley, G. J. (1998).
Finasteride in the treatment of men with androgenetic alopecia. Finasteride Male Pattern Hair Loss Study Group. Journal of the American Academy of Dermatology, 39(4 Pt 1), 578–589.
16. Eun, H. C., Kwon, O. S., Yeon, J. H., Shin, H. S., Kim, B. Y., Ro, B. I., Cho, H. K., Sim, W. Y., Lew, B. L., Lee, W. S., Park, H. Y., Hong, S. P., & Ji, J. H. (2010). Efficacy, safety, and tolerability of dutasteride 0.5 mg once daily in male patients with male pattern hair loss: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study. Journal of the American Academy of Dermatology, 63(2), 252–258.
17. Tsai TF, Choi GS, Kim BJ, et al. Prospective randomized study of sexual function in men taking dutasteride for the treatment of androgenetic alopecia. J Dermatol. 2018;45(7):799‐804.
18. Gubelin Harcha, W., Barboza Martínez, J., Tsai, T., Katsuoka, K., Kawashima, M., Tsuboi, R., Barnes, A., Ferron-Brady, G. and Chetty, D., 2014. A randomized, active- and placebo-controlled study of the efficacy and safety of different doses of dutasteride versus placebo and finasteride in the treatment of male subjects with androgenetic alopecia. Journal of the American Academy of
Dermatology, 70(3), pp.489-498.e3.
19. Talavera-Adame, D., Newman, D. and Newman, N. (2017). Conventional and novel stem cell based therapies for androgenic alopecia. Stem Cells and Cloning: Advances and Applications, Volume 10, pp.11-19.
20. Ekelem, C., Pham, C. and Atanaskova Mesinkovska, N. (2018). A Systematic Review of the Outcome of Hair Transplantation in Primary Scarring Alopecia. Skin Appendage Disorders, 5(2), pp.65-71.
21. Shapiro, J., & Otberg, N. (2015). Hair loss and restoration. Boca Raton: CRC Press, Taylor & Francis Group.
22. Randall, V. A., & Ebling, F. J. (1991). Seasonal changes in human hair growth. The British journal of dermatology, 124(2), 146–151.
23. Hirshburg, J. M., Kelsey, P. A., Therrien, C. A., Gavino, A. C., & Reichenberg, J. S. (2016). Adverse Effects and Safety of 5-alpha Reductase Inhibitors (Finasteride, Dutasteride): A Systematic
Review. The Journal of clinical and aesthetic dermatology, 9(7), 56–62.
24. Shin, Y., Karna, K., Choi, B. and Park, J. (2019). Finasteride and Erectile Dysfunction in Patients with Benign Prostatic Hyperplasia or Male Androgenetic Alopecia. The World Journal of Men's Health, 37(2), p.157.
25. Hsieh JT, Chen SC, Yu HJ, Chang HC. Finasteride upregulates expression of androgen receptor in hyperplastic prostate and LNCaP cells: implications for chemoprevention of prostate cancer. Prostate.
2011;71(10):1115‐1121.
