Examensarbete, 15 hp Receptarieprogrammet, 180 hp
Rapporten godkänd: VT 2020
Handledare: Sofia Svahn och Martin Bäckström, Examinator: Andy Wallman
Statiner och ALS
En litteraturstudie om incidens och
sjukdomsförlopp
Sammanfattning
Introduktion
Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en neurodegenerativ sjukdom som drabbar motorneuron, dessa celler dör vilket leder till atrofi och svaghet i muskelceller. Den har ett snabbt förlopp och leder i normalfallet till döden inom två till tre år. Sjukdomen drabbar oftast i hög medelålder, en åldersgrupp där många redan behandlas med statiner för hyperkolesterolemi och kranskärlssjukdomar. På senare tid har det tillkommit rapporter både om skadliga och skyddande effekter av statiner i neurodegenerativa sjukdomstillstånd, däribland ALS. Det råder därmed tudelade meningar om statinernas möjliga effekter på neurodegenerativa sjukdomstillstånd, men då ALS är en dödlig sjukdom med snabbt förlopp är implikationerna allvarliga och bör undersökas.
Syfte
Denna litteraturstudie avser att svara på frågan om behandling med statiner kan orsaka en högre incidens av ALS i en population eller om de kan orsaka ett snabbare sjukdomsförlopp.
Metod
Informationen till denna litteraturstudie har hämtats från originalartiklar som hittats med hjälp av PubMed. Inklusionskriterier var observationsstudier med fallkontroll- eller retrospektiv kohortstudiedesign. Kliniska randomiserade studier och in-vitrostudier exkluderades från sökningen.
Resultat
En amerikansk och en nederländsk fallkontrollstudie fann en association till lägre incidens av ALS hos statinbehandlade grupper. Den svenska studien hittade ett samband till högre incidens av ALS hos en yngre åldersgrupp och kvinnor. En dansk studie fann ingen association. Kohortstudien från Kanada såg ett snabbare sjukdomsförlopp hos statinbehandlade grupper, vilket även en israelisk studie gjorde, men främst hos kvinnor.
Diskussion
Denna litteraturstudie undersöker sex observationsstudier, fyra registerstudier med fallkontrolldesign och två retrospektiva kohortstudier. Forskningsunderlaget är skralt, vilket är en nackdel vid informationssökning. Studierna är gjorda med varierande kvalitét och några har problem med lågt deltagarantal, bias, störfaktorer och avhopp. Endast en studie, en amerikansk, justerar tillfredsställande för olika typer av systematiska fel. Utöver Nefussy et al anger ingen studie signifikansnivå, vilken försvårar tolkningen av resultaten.
Slutsats
Fallkontrollstudierna som berör incidens ger dubbla budskap, någon definitiv slutsats är svår att dra. Retrospektiva kohortstudier, där ALS-patienter har följts under hela sjukdomsperioder, uppvisar ett snabbare sjukdomsförlopp hos statinbehandlade, i synnerhet hos kvinnor. Det finns ett behov av fler studier, med större patientgrupper, som studerar progress och incidens av ALS, helst i samarbete mellan länder och med särskilt fokus på könsskillnader.
Nyckelord
1. Introduktion
Det råder idag tvetydiga åsikter om huruvida statiner kan ha en möjlig påverkan på neurodegenerativa sjukdomar och denna litteraturstudie har för avsikt att granska forskningen på området. Introduktionen ger en bakgrund till arbetet och en kort beskrivning av sjukdomen amyotrofisk lateralskleros (ALS) och statiner. Därefter redogörs för metod och resultaten presenteras. Arbetet avslutas med en diskussion och slutsats.
1.1. Bakgrund
I Sverige behandlades 2019 ungefär en miljon svenska medborgare med blodfettssänkande läkemedel [1]. Statiner är de mest använda blodfettssänkande läkemedel och de tolereras oftast väl och har få eller milda biverkningar. Biverkningar är sällsynta och i de fall muskelsmärtor uppträder är de oftast dosberoende och försvinner vid minskande av dos. De sänker effektivt kolesterol, ”low-density lipoprotein” (LDL) och triglycerider i blodplasma och är av förklarliga skäl mycket välanvända läkemedel som visats reducera risken för kardiovaskulära sjukdomar. Det har emellertid uppkommit varningar rörande statiner och amyotrofisk lateralskleros (ALS) i samband med att läkemedlets användning har ökat i omfattning så explosionsartat sedan 90-talet. Som motvikt finns även studier som visar att statiner kan ha skyddande egenskaper mot neurodegenerativa sjukdomar.
I två studier granskades stora databaser och associationer med statiner relaterat till ALS kunde uppdagas i dessa. Oddskvot och relativa oddskvoter uppvisade där en högre incidens av ALS hos grupper som behandlas med statiner [2, 3]. Det är även känt att kolesterol är involverad i cellens membranstruktur där den ger stabilitet och en brist därav kan ej uteslutas handikappa neuronens funktion genom att bryta ned eller på annat sätt påverka myelinskikten som omger dem. Ubikinoner, en mellanprodukt i kolesterolsyntesen, är därtill ett viktigt enzym som är involverat i cellandningen där den har en viktig funktion i mitokondriernas cellandning. Statiner hämmar HMG-CoA-reduktas och bryter därmed kedjan för syntes av kolesterol och ubikinoner [4]. I en annan studie mättes lipidnivåer hos ALS-patienter mot bakgrunden att fetter är en viktig energikälla hos muskler. Där drogs slutsatsen att hyperlipidemi är en prognostiskt viktig faktor då överlevnaden visades öka med mer än tolv månader hos patienter med ALS och därför bör statiner förskrivas med försiktighet [5].
I motsats till dessa fynd har forskare funnit att atorvastatin skyddar motorneuron mot oxidativ stress genom att öka celluttrycket av proteiner som är relaterade till cellens överlevnad [6]. I en annan studie mättes dragstyrka och deformitet av framben hos möss där det framkom att de som blivit tilldelade atorvastatin i sin föda minskade atrofi av muskler med 30% och minskade förlust av motorneuron [7].
År 2012 genomfördes en systematisk litteraturstudie för att reda ut tvetydigheterna runt de fynd som gjorts. Syftet var ett utreda om statiner kunde öka eller minska incidens och sjukdomsförlopp av ALS. Studien kunde emellertid inte dra några konklusiva slutsatser av resultaten och dåvarande evidens var otillräckligt för att dra definitiva slutsatser, sambandet med statiner och ALS är därmed fortsatt oklart [8].
en signifikant skillnad kunde ses hos ”celecoxibgruppen” [9]. Denna litteraturstudie har för avsikt att belysa ämnet ytterligare genom att granska nyare forskning och korrigera den felaktighet som Zheng et al [8] begick och undersöka om en mer konkret slutsats kan dras. Statiner förskrivs i stor mängd och implikationerna till ALS är allvarliga, därför är det nödvändigt att återigen granska forskningen på detta område.
1.2. Amyotrofisk lateral skleros (ALS)
ALS är en beteckning på en grupp progredierande och dödliga neurodegenerativa sjukdomar som drabbar motorneuron i storhjärnan, hjärnstammen och ryggmärg. När muskelceller inte längre får impulser från nervsystemet atrofierar de med tilltagande svaghet som följd. Från det att en person insjuknar (oftast mellan 45 - 75 års ålder) lever personen i genomsnitt 2 - 3 år. Under ett år drabbas 2 - 4 personer av 100 000 invånare och män drabbas dubbelt så ofta som kvinnor fram till 65 års ålder, därefter minskar skillnaderna mellan könen. Det finns ännu ingen bot mot sjukdomen och behandling är inriktad till att lindra symtom.
ALS kommer i flera former men man brukar räkna tre varianter till huvudgruppen: - Klassisk amyotrofisk lateralskleros; den vanligaste sjukdomstypen som
kännetecknas av centrala och perifera förlamningar i främst armar, ben och bål som sedan (80% av fallen) sprider sig till mun- och svalgregionen.
- Progressiv bulbär pares, (PBP); börjar som förlamning av mun- och svalgregionen, som sedan sprider sig till bål, armar och ben.
- Progressiv spinal muskelatrofi, (PSMA); förlamningar som börjar i armar, bål och ben. Förlamning i mun och svalg sker sent i sjukdomsförloppet, men uppträder inte alltid i sjukdomen [10, 11].
I sjukdomsförloppet försämras de viljestyrda funktionerna gradvis i takt med att musklerna atrofierar och efter en tids sjukdom drabbas även den respiratoriska funktionen, som sedermera är det som leder till döden. En del (25 – 40%) upplever även en så kallad affektlabilitet som innebär plötsliga svängar i känslouttryck med okontrollerat skratt eller tvångsmässig gråt. Symtomdebuten, beroende av vilken typ som drabbar, innebär ofta en försvagning i armar, ben eller tunga som gör det svårare att hantera enkla vardagssysslor som att vrida nyckeln i låset eller att hålla balans i trappor. Dysartri, dysfoni eller dysfagi manifesterar hos ungefär en tredjedel till följd av svaghet som debuterar i ansikte, svalg eller mun [10].
Figur 1. Figuren visar ett hypotetiskt linjärt diagram över hur funktionsnedsättningen över tid kan se ut. Y-axeln reprsenterar kroppslig funktion och X-Y-axeln läkarbesök med (oftast) tre månaders intervall.
1.3. Orsaker och patofysiologi
Sedan 1993 har 38 gener identifierats som, tillsammans med andra miljöfaktorer, tycks predisponera för sjukdomen men ALS är till syvende och sist idiopatisk, det vill säga en sjukdom utan känd orsak. Släktsamband och rökning är dock två faktorer som med säkerhet kan härledas till ALS [10].
Genom pyramidbanesystemet kommunicerar de övre motorneuronen i storhjärnan med de nedre motorneuronen i hjärnstammen och ryggmärgen som sedan aktiverar viljestyrda muskler [10].
Två hypoteser har framförts som möjliga förklaringar till varför nervceller dör – det så kallade ”dying forward”- och ”dying back”-hypoteserna.
I ”dying forward”-hypotesen framförs att ALS främst är en sjukdom som beror av en störning hos de övre motorneuronen. Tanken är att dessa signalerar till främre hornceller och medierar degenerering av dessa genom glutaminerg toxicitet.
”Dying back”-hypotesen säger istället att sjukdomen börjar i muskelcellerna, eller vid den neuromuskulära synapsklyftan. Där framhålls en brist på ett neurotrofiskt hormon, dessa utsöndras vanligtvis av postsynaptiska celler som sedan tas upp av den presynaptiska cellen där de transporteras upp längs axonet till cellkroppen där den medierar bildandet av neurtrofiska faktorer [13]. Neurotrofiska faktorer är vanligtvis små peptider och proteiner som understödjer neuronets tillväxt, differentiering och överlevnad.
1.4. Kort om statiner
Statiner, eller 3-hydroxi-metylglutaryl-koenzym A-reduktashämmare (HMG-CoA-reduktashämmare), är de läkemedel som används i första hand vid farmakologisk behandling av hyperkolesterolemi. 0 10 20 30 40 50 60
Besök 1 Besök 2 Besök 3 Besök 4
Funktionsnedsättning över tid
Hydroxi-metylglutaryl-koenzym-A-reduktas är ett enzym som katalyserar HMG-CoA till mevalonat (anjonen till mevalonsyra), vilket är det hastighetsbestämmande steget i kolesterolsyntesen i heptaocyter (Se Figur 2.). HMG-CoA-reduktashämmare, statinerna, hämmar kompetitivt detta steg. När cellen ”känner av” minskningen av intracellulärt kolesterol uttrycker den fler LDL-receptorer på cellytan, vilket medför att det ”onda kolesterolet (LDL)”, som finns i blodplasma fäster på dessa receptorer och tas upp i hepatocyterna. Resultatet blir minskade nivåer av cirkulerande LDL. Därutöver reducerar statiner även cirkulerande triglyceridnivåer och ökar nivåerna av HDL [14, 15].
Figur 2. Kolesterolsyntes från Acetyl-CoA till kolesterol. HMG-CoA-reduktashämmare (statiner) hämmar omvandlingen från HMG-CoA till mevalonat. PP, pyrofosfat. Syntes av prenylerade proteiner från Farnesyl-PP visas ej på bilden.
1.5. Syfte
Syftet med denna litteraturstudie är att mot bakgrund av ovan nämnda rapporter presentera och analysera resultatet av fallkontroll- och kohortstudier som gjorts på området för att kunna ge svar på arbetets frågeställning; Kan statiner öka eller minska incindensen av ALS eller påverkar de sjukdomsförloppet i någon mening?
2. Metod
Tabell 1. Sökvägar i PubMed som återger de originalartiklar som granskas i denna litteraturstudie.
Datum Sökord Begränsningar Träffar Valda
referenser 2020-04-01 Fritextsökning:
”statins and ALS”
Case reports, last 10 years 17 [9] 2020-04-01 Mesh-sökning: (statins) AND ”Amyotrophic Lateral Sclerosis” [Mesh] Humans, case reports, 2012-12-31 till 2020-04-01 8 [16], [17], [18] 2020-03-31 MeSH-sökning: (amyotrophic lateral sclerosis) AND ”Hydroximethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors” [Mesh] Humans, case reports, 2000-01-01 till 22000-01-012-12-31 15 [19], [20]
3. Resultat
3.1. Antidiabetics, statins and the risk of amyotrophic lateral
sclerosis [16]
I en kapslad fallkontrollstudie följde Mariosa et al en kohort mellan 1:a juli 2006 och 31:a december 2013 i syfte att undersöka om det finns en association mellan antidiabetika/statiner och påföljande ALS-diagnos.
Genom det svenska populationsregistret valdes en kohort på 6 090927 individer ut. Inklusionskriterier var att individerna var födda i Sverige och ej emigrerat. Därefter följdes kohorten från och med den 1:a juli 2006 fram till ALS-diagnos, emigration ut ur Sverige, död eller fram till och med den 31:a december 2013. Fem kontroller (av samma födelseår, kön och landsdel) som ej utvecklat sjukdomen vid tiden för indexfallet valdes ut. Kriterier för ALS-diagnos var alla patienter som under studieperioden varit inlagda eller besökt en hälsocentral i samband med en ALS-diagnos. Totalt diagnostiserades 2475 patienter under studieperioden. Därefter studerades den första förskrivningen av antidiabetika och statiner för varje fall. Förskrivningar av läkemedel före 1:a juli 2006 betraktades som prevalenta användare och förskrivningar efter 1:a juli 2006 till nya användare av läkemedlet. I studien upptäcktes även en ökad förskrivning av statiner ett år innan diagnos.
år (OR 1,38; 95% CI 1,07 - 1,77). Risken minskade därefter med stigande ålder, 62 – 69 års ålder (OR 1, 10; 95% CI 0,91 – 1,34), 69 – 77 års ålder (OR 0,99; CI 95% 0,82 – 1, 18), >77 år (OR 1,00; CI 0,83 – 1,21). En positiv association hittades även hos kvinnor, både yngre och äldre, ≤65 år (OR 1,34; 95% CI 0,96 – 1,86) och >65 år (OR 1,24; CI 95% 1, 05 – 1,47).
Tabell 2. Association mellan förskrivning av statiner och ALS. OR, oddskvot; KI, konfidensintervall; n (%). Underlag till tabell hämtat från [16].
Variabel Antal som
använder statiner Antal kontroller som använder statiner OR (95% CI) P-värde Överlag 714 (28,85) 3397 (27,45) 1,08 (0,98 - 1,19) Kön - Man - Kvinna 397 (28,32) 317 (29,54) 2053 (29,29) 1344 (25,05) 0,95 (0,83 - 1, 08) 1,28 (1,10 - 1,48) <0,01 Ålder vid indexår
- ≤65
- >65 158 (17,93) 556 (34,88) 662 (15,04) 2735 (34,30) 1,21 (0,99 - 1,47) 1,02 (0,91 - 1,15) 0,10
Hos 2508 av de deltagare som använt statiner under en längre tid innan indexdatum hittades ingen association (OR, 1,00; 95% CI 0,89 - 1,13), däremot hittades ett samband hos nya användare av statiner (OR, 1,20; CI 95% 1,05 - 1,38).
I slutsatserna skriver artikelförfattarna att den positiva associationen av behandling med statiner och ALS åren innan ALS-diagnos, och i synnerhet hos kvinnor, är intressant och framtida studier bör fokusera på huruvida dessa associationer visar på en ökad hastighet av sjukdomsförloppet till följd av statinbehandling [16].
3.2. Prior medical conditions and the risk of amyotrophic
lateral sclerosis [17]
Detta var en populationsbaserad fallkontrollstudie vars syfte var att undersöka tidigare sjukdomstillstånd och läkemedelsbehandling som förekom innan ALS-diagnos och om de ökade risken att drabbas av ALS. Studien pågick i Nederländerna mellan den 1:a januari 2006 till den 31:a mars 2011. Patienter med ALS rekryterades genom flera olika källor – neurologer, rehabiliteringsläkare, patientorganisationer och websidor. Kontroller valdes ut genom att varje ALS-patients allmänläkare plockade ut individer från sitt register i alfabetisk ordning efter deras efternamn. Kontrollerna matchades sedan mot ålder och kön. Familjemedlemmar, patienter med familjär ALS eller ALS i släktband exkluderades från studien. Deltagarna fick därefter fylla i ett frågeformulär om deras sjukdomshistoria och tidigare användning av läkemedel. De blev sedan kategoriserade inom åtta olika huvudgrupper – kardiovaskulära sjukdomar, neurodegenerativa sjukdomar, psykiatriska diagnoser, cancersjukdomar, infektionssjukdomar, autoimmuna sjukdomar, trauma och operation. Av 867 deltagare med sporadisk ALS lämnade 722 in frågeformuläret och av 2454 kontroller lämnade 2268 in formuläret.
En multivariat logistisk regressionmodell användes sedan för att beräkna korrelation mellan sjukdomshistoria, läkemedelsanvändning före ALS-diagnos, och risken för ALS. Oddsratio och konfidensintervall justerades för ålder, kön, utbildning, alkoholvanor och rökning.
statinbehandlade visade heller ingen signifikant skillnad i överlevnad (relativ risk 1,14, 95 % CI 0,92–1,41, P = 0,22) jämfört med patienter utan hyperkolesterolemi eller utan statinbehandling (relativ risk 1,19, 95 % CI 0,89–1,60, P = 0,23).
I slutsatserna skriver författarna att hyperkolesterolemi och behandling med statiner före symptomdebut är associerat med en lägre risk för ALS. Detta indikerar att låga lipidnivåer innan sjukdomsgenombrott ger lägre incidens av ALS [17].
3.3. Relationship of statins and other cholesterol-lowering
medications and risk for amyotrophic lateral sclerosis in
the US elderly [18]
Detta var en populationsbaserad fallkontrollstudie som sträckte sig över hela USA mellan 1:a januari 2008 till 31:a december 2014. Den innefattade 10 450 ALS-fall och 104 500 kontroller. Studiens syfte var att undersöka associationen till ALS vid behandling av statiner och deras undergrupper – lipofila (simvastatin, lovastatin, fluvastatin och pitastatin) och hydrofila statiner (pravastatin och rosuvastatin). Atorvastatin klassas som både hydrofil och lipofil. Risk för ALS relaterades även till under hur lång tid statinbehandling skett och inom olika strata som kön, ålder och etnicitet.
Medicare är ett i USA av regeringen finansierat program för de som är 65 år och äldre och täcker 97% av befolkningen i åldersgruppen. I programmet ingår bade sluten- och öppenvård (även kallat del A och B). Del D av programmet innefattar en läkemedelsanvändningsplan och genom detta register identifierades ALS-patienter till studien. Tio kontroller randomiserades till varje fall och matchades på bland annat kön och åldersgrupp. Patienter 90 år och över exkluderades från studien, då ALS kan vara underdiagnostiserat i den åldern.
Fall och kontroller kontrollerades sedan mot socialgrupp, BMI som surrogatmått för fetma, KOL som ett surrogatmått till rökning, Medicare-användning, etnisk grupp och indikation för statinbehandling. Resultatet av studien presenteras i tabell 4,5,6 och 7.
Tabell 3. Association av användning av statiner och andra kolesterolsänkande läkemedel till en efterföljande ALS-diagnos mellan 2006 – 2014. Underlag till tabell hämtat från [18].
Tabell 4. Association av olika typer av statiner i förhållande till en efterföljande ALS-diagnos. Underlag till tabell hämtat från [18].
Statin Antall fall, n=10 450 Kontroller, n=104 500 OR (95% CI) P-värde Lipofila statiner - Nej - Ja 7724 2726 74 923 29 577 1,0 0,87 (0,83 - 0,91) <0,0001 Atorvastatin - Nej - Ja 8524 1926 85 202 19 298 1,0 0,92 (0,88 - 0,98) 0,006 Hydrofila statiner - Nej - Ja 9172 1278 91 521 12 979 1,0 0,92 (0,86 - 0,98) 0,008
Tabell 5. Association av användning av statiner med efterföljande ALS-diagnos med avseende på
varaktighet i läkemedelsbehandling, med >4 års deltagande i ”Part D” i Medicaid-programmet. Underlag till tabell hämtat från [18].
Användning (år) Antal fall, n=5101 Kontroller, n=51 434 OR (95% CI) Alla statiner - 0 - 1 - 2 - >2 - P-värde 2293 416 1811 22 360 4415 19 092 1,0 0,94 (0,84 - 1,05) 0,87 (0,81 - 0,93 0,0001 Lipofila statiner - 0 - 1 - 2 - >2 - P-värde 3413 391 820 33 248 4234 9329 1,0 0,95 (0,85 - 1,06) 0,84 (0,77 - 0,91) <0,0001 Atorvastatin - 0 - 1 - 2 - >2 - P-värde 3978 129 307 40 169 1454 4304 1,0 0,90 (0,75 - 1,09) 0,92 (0,82 - 1,03) 0,09 Hydrofila statiner - 0 - 1 - 2 - >2 - P-värde 4283 283 307 43 323 2560 3046 1,0 1,08 (0,95 - 1,24) 0,92 (0,81 - 1,05) 0,45
Fallen delades även upp i olika subgrupper. Samtliga grupper associerades till lägre risk för ALS. Se tabell 7.
Artikelförfattarna menar i sina slutsatser att behandling med statiner är associerat med en lägre risk för ALS. De uppmanar till vidare studier med längre uppföljning, större åldersintervaller, större fokus på kovariater och lipidmätningar och att deras studie inte innefattade individer diagnostiserade med ALS yngre än 66 år.
3.4. Statin Use and Risk of Amyotrophic Lateral Sclerosis and
Other Motor Neuron Disorders [19]
Detta var en populationsbaserad fallkontrollstudie med syfte att undersöka huruvida statiner ökar risken att drabbas av ALS, men även om risken ökar risken till andra neurodegenerativa sjukdomar. Studien var lokaliserad till norra Danmark med ungefär 1,8 miljoner invånare. 556 fall av ALS, eller annan motorneuropati, identifierades och 5560 kontroller utsågs matchade på kön, ålder och kalenderdatum (det datum motsvarande fall diagnostiserades). Dessa återfanns genom register (Danish National Registry of Patients) knutna till invånarnas personnummer, och där utskrivning och diagnos kodats genom International Classification of Diseases (ICD-10). Hänsyn togs till eventuella störfaktorer knutna till ålder, kön och indikation för statinbehandling (infarkter, stroke, hypertension, njursjukdom och diabetes). Därefter jämfördes incidensen av ALS mellan de som någon gång behandlats med statiner och de som aldrig använt. Gruppen som någon gång använt statiner delades sen in i subgrupper mellan de som nyligen börjat använda statiner mot de som behandlats under längre tid. Nya användare definierades till att senaste användningen av statiner var mindre än 60 dagar innan indexdatum och senare användare definierades till att senaste användningen av statiner skedde för 60 dagar eller mer före indexdatum. Slutligen gjordes en ytterligare indelning mellan de som behandlats med statiner i mindre än 3 år innan indexdatum och de som behandlats i mer än 3 år innan indexdatum. För den statistiska associationen användes oddskvot och konfidensintervall. Tabell 8 sammanfattar studiens resultat.
Tabell 7. Frekvens av statinbehandling mellan 1999 och 2008. Oddskvoter relaterar statinanvändning till ALS-incidenser. Underlag till tabell hämtat från [19].
Statinanvändning Fall, n (%) Kontroller, n (%) Justerad OR (95% CI) - Aldrig - Någon gång 477 (85,6) 79 (14,2) 4754 (85,5) 806 (14,5) 1 0,96 (0,73 – 1,28) Sista statinanvändning innan indexdatum - 1 – 59 dagar - ≥60 dagar 32 (5,8) 47 (8,5) 429 (7,7) 377 (6,8) 0,74 (0,50 – 1,10) 1,21 (0,86 – 1,72) År av statinbehandling - <3 år - ≥3 år 50 (9,0) 29 (5,2) 455 (8,1) 351 (6,3) 1, 08 (0,78 – 1,52) 0,79 (0,52 – 1,20)
Studien rapporterade att ingen förhöjd risk förelåg hos de subgrupper som analyserats och att alla oddskvoter var nära ”null” och konfidensintervallet överlappade ”null”.
I slutsatserna menar författarna att deras resultat är förenligt med det faktum att ALS-incidensen ej ökat under en period då statinanvändning har ökat över 30 gånger. Om en association finns är det sannolikt att den är liten och endast rör statinbehandling för länge sedan [19].
3.5. Are statin medications safe in people with ALS? [20]
diagnostiserades från januari 2006 till mars 2007. Av 169 deltagare använde 34 statiner och övriga 135 fungerade som kontrollgrupp. 5 deltagare ströks ur studien av olika skäl vilket lämnade kvar 32 i gruppen som använde statiner och 132 i gruppen utan. Resultatmåttet som eftersöktes var försämringshastigheten enligt ALS Functional Rating Scale-revised (ALSFRS-R). Det är en linjär skala som visar försämringen i sjukdomsförloppet och är skapad för att utvärdera en individs fysiologiskafunktioner – en skala som kan korreleras till livskvalitet och överlevnad. Skalan går från 48 (normal funktion) till 0 (oförmåga till tal, sväljande eller rörelse) [12].
Sekundära resultatmått som analyserades var muskelkramper som mättes på en ordinalskala från 1 (ingen kramp) till 10 (svår kramp), frekvens av muskelkramp (muskelkramp/dag) och forcerad vitalkapacitet (FVC).
Med avseende på demografiska data var grupperna väl balanserade. BMI och ålder var dock högre i gruppen som använde statiner. Se tabell 9.
Tabell 8. Demografiska data. SD; standardavvikelse, BMI; Body Mass Index. Underlag till tabell hämtat från [20].
Variabel Statingrupp (n=32) Kontrollgrupp
(n=132) p-värde Ålder median (SD) 67,4 (8,0) 60,1 (12,3) 0,001 Manligt kön (%) 21 (65,6) 79 (60,0) 0,79 Familjär ALS (%) 2 (6,2) 13 (9,8) 0,63 BMI median (SD) 26,9 (3,0) 25,4 (3,8) 0,02 ALSFRS-R, median (SD) 36,6 (6,2) 37,7 (7,3) 0,39
ALSFRS-R-poäng samlades in vid fyra tillfällen, med tre månaders intervall. Dessa justerades sedan för kovariater. Gruppen som behandlades med statiner hade en funktionell försämring med 1,71 enheter/månad (95% CI 1,48 – 1,95) medan motsvarande försämring hos kontrollgruppen var 1,05 enheter/månad (95% CI 0,91 – 1,19). Omvandlat till procent innebär det en ökning på 63% (p <0,0001) av funktionell försämring hos gruppen som behandlades med statiner jämfört med kontrollgruppen.
Beträffande sekundära resultatmått rapporterade den statinbehandlade gruppen en signifikant ökad frekvens av muskelkramper, 2,0 ± 1,8 hos statingruppen mot 1,1 ± 1,3 hos kontrollgruppen (p <0,0001). Krampernas svårighetsgrad var även signifikant ökade, 3,6 ± 2,5 i statingruppen mot 2,1 ± 2,1 (p <0,0001). Tre FVC-mätningar utfördes med ett minimum om 6 månader mellan första och andra mätningen, men var bara tillgänglig för 34% av kohorten (38% av fallen mot 30% av kontrollgruppen). De visade en funktionsnedsättning i lungorna med 0,1 l/månad (95% CI 0,07 – 0,12) i statingruppen mot 0,05 l/månad (CI 95% 0,04 – 0,07) i kontrollgruppen, (p=0,01), en ökning med 50% av försämringshastigheten. När samma typ av analys upprepades hos alla patienter med åtminstone två FVC-mätningar (68% av totala kohorten) uppnåddes ej statistisk signifikans (p=0,37). Kreatinkinasvärden var förhöjda hos båda grupper, men utan signifikant skillnad, medianvärde om 257,9 ± 216,2 i statingruppen mot 274,6 ± 222,4 hos kontrollgruppen (p=0,70).
Skillnader mellan de fyra statiner som ingick i behandlingen hos statingruppen (pravastatin, rosuvastatin, atorvastatin och simvastatin) utvärderades ej. Någon korrelation mellan antal år av behandling med statiner och försämringshastigheten enligt ALSFRS-R hittades heller ej, (p=0,8).
3.6. Gender-based effect of statins on functional decline in
amyotrophic lateral sclerosis [9]
Detta var en retrospektiv kohortstudie utförd i Tel Aviv som utgick från uppgifter om ALS-patienter som ingått i två tidigare studier som gjorts av ”Northeast ALS consortium”. Dessa var randomiserade, dubbelblindade och placebokontrollerade studier på topiramat och celecoxib mellan 1999 och 2003. Likt föregående studie var syftet att analysera den funktionella försämringen över tid mellan de deltagare som behandlats med statiner och de som ej använt statiner i de båda studierna. Eftersom topiramat eller celecoxib ej har visat sig ha någon betydelse för sjukdomens förlopp kunde deltagarna delas in i två grupper ur respektive studie, de som behandlades med statiner och de som ej hade det i sin behandlingsregim. Deltagarna ur varje studie analyserades separat, då de båda studierna hade utgått från olika protokoll för att utvärdera funktionell nedsättning, inklusionskriterier och tid mellan vårdkontakt. Topiramatstudien utvärderades med ALSFRS och celecoxibstudien använde ALSFRS-R (revised). Två analyser utfördes därefter, den ena utgick från ”intention-to-treat-principen” (ITT), och den andra utan denna princip. Konkret innebär ITT-principen att det senaste ALSFRS-R-resultatet fortsatte att användas i analysen hos en patient även om denna avbrutit studien. Den andra analysen bortsåg från ITT och inkluderade bara de patienter som var med i hela studieperioden och där alla ALSFRS-R-resultat fanns tillgängliga. Exklusionskriterier för båda studier var allvarliga systemiska sjukdomar som kunde antas försämra funktionsnedsättningen utöver ALS.
Tabell 9. Tabellen visar fördelning av män och kvinnor och ålder i de två studierna samt ALSFRS-poäng vid respektive studies början. Underlag till tabell hämtad från [9].
Topiramat
Celecoxib
Statingrupp (n=28) Ej statiner (n=266) Totalt (n=294) Statingrupp (n=25) Ej statiner (n=275) Totalt (n=300) Ålder* ALSFRS (R)* Män, n(%) Kvinnor, n(%) 65.1±10.2 30.6±5.2 20 (71,4) 8 (28,6) 56.9±12.4 30.0±6.0 169 (63,5) 97 (36,5) 57.7±12.4 30.1±5.9 189 (64,3) 105 (35,7) 59.2±10.5 38.6±5.2 17 (68) 8 (32) 54.3±12.0 39.3±5.1 177 (64,4) 98 (35,6) 54.7±11.9 39.3±5.1 194 (64,7) 106 (35,3) ALSFRS (R): Amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale-revised*standardavvikelse; SD
Tabell 11. Tabellen visar minskning av ALSFRS-poäng med tid samt standardavvikelse i de båda studierna. Analys av Intention to treat-principen samt Icke-ITT. Underlag för tabellen hämtad från [9].
Topiramat
ITT IckeITT ALSFRS Med statiner Män Med statiner Kvinnor Ej statiner Män Ej statiner Kvinnor Med statiner Män Med statiner Kvinnor Ej statiner Män Ej statiner Kvinnor Baslinje 3 månader 6 månader 9 månader 12 månader 30.6±6 28.3±7 25.1±7 23.5±8 21.8±8 30.5±5 25.3±7 22.5±10 20±10 18.2±11 30.3±6 27.8±7 26±7 24.4±8 22.9±9 29.5±6 26.9±7 25.5±7 23.7±7 21.8±8 30.6±6 28.2±7 25.2±7 25.6±7 22.8±8 30.5±5 25.4±7 19.8±9 16.4±9 16.8±14 30.3±6 28.1±7 26.1±8 24.4±8 23.4±9 29.5±6 27.0±7 26.5±7 24.5±7 22.1±8
Celecoxib
ITTMän Kvinnor Män Kvinnor Män Kvinnor Män Kvinnor Baslinje 2 månader 4 månader 6 månader 8 månader 10 månader 12 månader 40±6 38.5±6 36.8±7 35.6±6 34.5±7 33.6±8 32.6±9 36.5±3 34.6±5 32.9±4 29.7±4 27.7±6 25.4±7 23.5±6 40.2±5 38.6±5 37.1±6 35.1±7 33.9±8 32.4±9 30.9±9 37.8±6 36.1±6 34.5±6 32.9±7 31.8±8 30.8±8 29.7±8 39.6±6 38.6±6 36.8±7 36.1±7 34.9±7 33.9±9 32.1±10 36.5±3 34.6±5 32.9±4 30±4 27.5±7 24.3±9 21.5±7 40.2±5 38.6±5 37.3±6 35.4±7 34.5±8 32.5±9 31.4±9 37.8±6 36±6 34.3±6 32.8±7 32.1±8 31.5±8 30.2±9
Tabell 12. Skillnader i ALSFRS-minskning avseende kön, statinbehandling och mellan statiner och kön.
Signifikansnivån är satt till p <0,05. Underlag till tabell hämtad från [9].
Topiramat Celecoxib
ITT- ITT+ ITT- ITT+
Statiner Kön Statiner och kön 0,017 0,007 0,003 0,000 0,250 0,373 0,499 0,149 0,097 0,859 0,221 0,001
ITT-: Non-intention to treat ITT+: Intention to treat
Jämfört med patienter som inte använde statiner försämrades statinbehandlade i topiramatstudien signifikant snabbare (p <0,000) i ITT-analys. Non-ITT visade samma sak (p = 0,017). Enligt non-ITT hade kvinnor ett snabbare förlopp än män (p = 0,003). I celecoxibstudiens ITT-analys försämrades kvinnor snabbare än män (p = 0,001).
3.7. Sammanfattning av resultat
Sammanfattande tabell över ingående studiers resultat. Då studiernas resultat skiljer åt och undersöker olika subgrupper ges en förklaring till varje studies association i tabellen.
Tabell 10. Sammanfattande tabell över samtliga studiers resultat där en association till lägre eller högre risk relaterat till statinbehandling och efterföljande ALS-diagnos. Förklaring till vilka subgrupper i respektive studie som
associationerna upptäckts inom ges under tabellen.
Studie Design Antal fall (n) Antal
kontroller (n) Statistisk association (Ja/Nej) Mariosa, 2020, [16] Fallkontroll 2 475 12 375 Ja1 (förhöjd risk) Seelen, 2014, [17]
Fallkontroll 722 2 268 Ja2 (minskad risk)
Freedman, 2018, [18]
Fallkontroll 10 450 104 500 Ja3 (minskad risk)
Sørensen, 2010, [19] Fallkontroll 556 5 560 Nej Zinman, 2009, [20] Retrospektiv kohortstudie 32 132 Ja4 (snabbare sjukdomsförlopp) Nefussy, 2010, [9] Retrospektiv kohortstudie Topiratmat: 28 Celecoxib: 25 Topiramat: 266 Celecoxib: 275 Ja5 (snabbare sjukdomsförlopp)
1: Associerat med förhöjd risk hos statinbehandlade yngre än <62 år, hos kvinnor och nya användare av
statiner.
2: Associerat till minskad risk av statinbehandling relaterat till det kardiovaskulära systemet.
3: Associerat till minskad risk hos statiner överlag, hos respektive subgrupp av statiner och inom
de olika strata av ålder, kön, etnicitet och dyslipidemisk status.
4: Associerat till ett snabbare sjukdomsförlopp i den statinbehandlade gruppen.
5: Associerat till ett snabbare sjukdomsförlopp i Topiramat-studien hos hela gruppen (ITT-analys) och även
hos kvinnor som grupp relaterat till den manliga gruppen (non-ITT-analys). Celecoxib-studien fann ett
snabbare sjukdomsförlopp hos kvinnor (ITT-analys).
4. Diskussion
4.1. Metoddiskussion
För att ta reda på huruvida statiner orsakar ALS valdes att söka efter fallkontroll- och registerstudier som jämför incidens av ALS-fall mellan två grupper – de som behandlas med statiner och de som ej använder statiner. För att undersöka om sjukdomsförloppet kan påverkas granskades främst retrospektiva kohortstudier där patienter följts och vars fysiologiska funktioner registrerats genom bland annat ALSFRS (R) av behandlande läkare.
ALS är en sällsynt sjukdom och för att undersöka prevalens och incidens krävs som regel stora registerstudier med en blandad fallkontroll och kohortdesign då de är mest lämpade för ovanliga diagnoser. Att undersöka huruvida en behandlingsregim av statiner orsakar ALS, eller påskyndar sjukdomsförloppet, i en randomiserad klinisk studie är svårt då incidensen och prevalens i en studerad population är så låg – det skulle kräva stora studiepopulationer och ekonomiska resurser. Litteraturstudien som metod är lämplig för att besvara frågeställningen till detta arbete då den är billig, kan göras av en person och inte kräver så mycket tid i anspråk. Av den anledningen föll det naturligt att undersöka registerstudier med en blandad fallkontroll-kohortdesign som gjorts på området.
En nackdel var svårigheten att hitta en tillfredsställande mängd originalartiklar. Endast ”case reports” fanns som tillval vid sökning, vilket kan ha gjort att en del kohortstudier hamnat under radarn vid sökningen och ej kommit upp som en träff. Vid en sökning avmarkerades ”humans” och en studie framkom vid sökning med samma sökord som var relevant för denna litteraturstudie, vilket ger en indikation på att fler studier kan ha riskerat att missats till följd av PubMeds filtreringsfunktion. Många sökordsvarianter genomfördes dock, även med ”cohort study” som sökord, men genererade ej några nya träffar, så risken att detta skulle ha påverkat sökresultaten i hög grad är låg. Ett annat inklusionskriterium och sökord som borde ha använts är överlevnad (”survival” som sökord). Det är möjligt att studier som undersökt överlevnad men ej incidens och sjukdomsförlopp kan ha missats vid sökning, även om risken bedöms som låg då även studier med ”survival” som nyckelord även undersöker incidens eller sjukdomsförlopp. Hypoteserna gällande sambandet mellan statiner och ALS är emellertid nytt och det finns än så länge lite forskning på området. Studier på området försvåras på grund av sjukdomens låga prevalens och incidens, det föreligger uppenbara praktiska problem att genomföra stora randomiserade kliniska studier på en population med en så ovanlig sjukdom. Det är svårt att dra några definitiva slutsatser när underlaget är begränsat. För att hitta relevanta studier användes MeSH-termer i PubMed i olika kombinationer. Sex studier valdes ut som bäst ansågs studera de frågor som detta arbete avser att svara på, fler kunde ej hittas med denna metod. Arbetet är därtill begränsat till PubMed – möjligtvis hade fler studier eventuellt kunnat hittas om fler databaser inkluderats i sökningen, men med tanke på att PubMed är en stor databas bedöms sannolikheten som låg att en större mängd studier skulle ha fallit bort vid sökning. Sökningar gjordes exempelvis även i Cochrane Library och Web of Science, men genererade inga nya träffar. Analysen är också begränsad i det faktum att endast fallkontroll- och kohortstudier studeras. Dessa har ej lika hög styrka att förklara orsakssamband som en randomiserad klinisk studie. Denna typ av studie är dock svår att genomföra som en randomiserad klinisk blindad studie. Om hypotesen är att statiner orsakar ett snabbare sjukdomsförlopp vore det förknippat med stora etiska problem och skulle troligtvis ej godkännas vid en etisk granskningsnämnd. Det skulle även svårt att hitta deltagare med liknande demografiska data, som ofta är en förutsättning för en randomiserad klinisk studie, då ALS är så pass sällsynt. Således skulle det vara förknippat med praktiska problem vid själva genomförandet av studien
som kvalificerade för inklusionskriterierna för denna litteraturstudie, övergavs det syftet för att istället inkludera fallkontroll- och kohortstudier som gjorts under de senaste 20 åren. Mer fokus har lagts på att studera studiernas styrkor snarare än att undersöka vad ny forskning säger kontra äldre. Detta är anledningen till att sökningen initialt gjorts utifrån två skilda datum för att enkelt sålla ut artiklar före eller efter 2012. De begränsningar på ”case reports” som användes som filter riskerar också ha reducerat antal träffar vid sökningen och filtrerat bort fallkontrollstudier som egentligen skulle ha mött inklusionskriterierna, men som av någon anledning sorterats bort av sökmotorn.
4.2. Resultatdiskussion
Observationsstudier är till sin natur konstruerade på så vis att felkällor är svåra att styra över, en association är inte nödvändigtvis kausalitet och det är svårare att se direkta orsakssamband som en randomiserad kontrollerad klinisk studie ger möjlighet till. De senare har även möjlighet att kontrollera och avstyra eventuella felkällor som en observationsstudie saknar möjlighet till då studiedeltagarna följs aktivt i realtid. En fördel för observationsstudien är emellertid att den kan undersöka stora populationer. Två studier rapporterar ett snabbare sjukdomsförlopp vid behandling med statiner [20,9], en studie fann ingen association [19] och två studier fann association för lägre incidens av ALS [17,18]. En studie såg en association till högre incidens hos kvinnor och yngre (<62 år) statinbehandlade. Samtliga studier utom Nefussy et al [9] har ej angett vilken signifikansnivå de använt och en studie [19] nämnde inget p-värde alls. Detta blir uppenbart problematiskt vid tolkningen av resultaten. Resultatet i Freedman et al [18] stärks av en in vitro-studie gjord där saltlösning eller cerivastatin injicerades i skadade ögon hos möss, där sågs en signifikant skillnad (p <0,01) med regenererande axon hos de cerivastatinbehandlade mössen [23]. De studier som såg en ökad risk att utveckla, eller drabbas av snabbare progress, av ALS [16, 20, 21] får emellertid stöd av Murinson et al [24], en in-vitrostudie där spinala motorneuron utsattes för fluvastatin under sju dagar som sedermera resulterade i cellförlust [24]. Studierna är av varierande kvalité och några konkreta slutsatser är svårt att dra, bland annat skiljer sig studierna markant i antal deltagare. Studierna utgår från olika länder varför livsstil, etniska och kulturella skillnader gör att studerade populationer kan skilja sig mycket åt. Av de studier som idag finns att tillgå ges inte tillfredsställande information beträffande incidens hos yngre åldersgrupper eller incidens och sjukdomsförlopp hos kvinnor då två studier hittade en association som antyder att både yngre åldersgrupper och kvinnor kan vara särskilt utsatta av statiner [16, 9] och detta bör ges särskilt fokus i studier framöver. Fynden i [20, 9] stärks av den studie som menar att höga lipidnivåer är en prognostiskt viktig faktor som ökar överlevnaden i ALS med över tolv månader, då en signifikant association till ett snabbare sjukdomsförlopp kan ses hos de statinbehandlade patienter [5]. De studier som ser en association med lägre incidens [17, 18] får däremot stöd av [6, 7] där atorvastatin anses ha skyddande egenskaper för motorneuron.
med en studie av Dorst et al [22] som menar att metabolism och näringsmässig status hos patienter med ALS är viktiga faktorer, varför statiner bör förskrivas med försiktighet [22].
Det mest iögonfallande vid granskning av Seelen et al [17] var att deltagarna fyllde i egna formulär kring tidigare sjukdomshistoria och läkemedelsbehandling. Det ger uppenbara problem med informationsbias – att återge ur minnet de sjukdomstillstånd eller behandlingar som tidigare har givits i livet kan vara svårt. Exempelvis är det inte ovanligt att en del tar de läkemedel som läkaren förskriver utan att egentligen ha någon större kunskap om varför de tar dem. En annan typ av felkälla som blev uppenbar gäller selektionsbias, behandlande vårdgivare tillfrågades att ta ut kontroller ur sina register som fallet tillhörde. Här går ej att kontrollera att vårdgivare inte styrde sitt urval, om de exempelvis upplevde att fördelningen blev ojämn. En klar styrka med studien var att den justerade beräkning av oddskvoter noggrant för störfaktorer (ålder, kön, utbildningsnivå, alkohol och rökning). De hade även ett bortfall på 17% hos fallen, vilket påverkar det statistiska underlaget. Studien är väl genomförd, men det statistiska underlaget kunde vara större. Bortfallet och olika slag av bias måste också beaktas. Resultatet är intressant, men studien bör reproduceras i en större skala för att om möjligt skapa ett starkare orsakssamband med färre felkällor.
Syftet i Freedman et al [18] var att undersöka om det finns någon association till högre eller lägre incidens av ALS mellan grupper behandlade med statiner och dess underkategorier (lipofila och hydrofila statiner) och vissa andra blodfettssänkande läkemedel. Resultatet att statiner är associerade till en lägre incidens står i motsats till Mariosa et al [16] där ett samband med ökad risk konstaterats hos yngre (<62 år) behandlade. Denna studie undersöker bara äldre från 66 år och uppåt, yngre ALS-diagnostiserade hamnar därmed utanför analysen – en brist med denna studie. Den är dock väl genomförd och den största studien av de ingående med över 10 000 fall och 100 000 kontroller, vilket ger ett starkt statistiskt samband. De justerar även för en mängd olika faktorer (etnicitet, socialgrupp, indikation för statiner, fetma, rökning), för att minska risken för störfaktorer. Ett problem är att KOL används som surrogatmått för rökning och BMI för fetma. Beträffande rökning är KOL många gånger en diagnos som kommer sent i livet och ger därför inte ett bra mått på antalet rökare i studien, varför rökning som störfaktor svårligen kan betraktas som eliminerad. BMI som mått till fetma kan också vara missvisande då den inte tar hänsyn till muskelmassa. Detta är två störfaktorer som kan skilja stort mellan olika delstater i USA. Allt sammantaget talar resultatet för att statiner minskar risken att drabbas av ALS. Detta är den studie som jag anser väger absolut tyngst då dess metodik har varit mest rigorös beträffande att eliminera störfaktorer samt att den har gjort ett stort antal stratifierade analyser. En nackdel är att patienter yngre än 66 år ej ingår.
Sørensen et al [19] undersökte om statiner medförde någon förhöjd risk för ALS. I jämförelse med övriga fallkontrollstudier [16, 17, 18] ingick minst antal fall i denna studie, vilket ger ett något sämre statistiskt underlag. Resultaten justerades ej heller för störfaktorer annat än kön, ålder och indikation för statinbehandling, och med ett lägre antal deltagare finns risken att störfaktorer som rökning eller BMI kan snedvrida resultatet mer än i en studie med större antal deltagare. Författarna till studien tolkar oddskvoterna något annorlunda än [16, 17, 18] och har ett större konfidensintervall som överlappar ”null” (1 i en oddskvot = ingen skillnad) i sina beräkningar, även om vissa resultat kan anses ha en association. Till följd av det bredare konfidensintervallet menar författarna att osäkerheten är för stor för att dra slutsatsen att statiner medför minskad eller ökad risk för att utveckla ALS.
noterade ett markant snabbare sjukdomsförlopp hos statinbehandlade grupper. I båda studier är de grupper som behandlas med statiner äldre och har ett högre BMI. Det är inte otänkbart att ålder är en faktor som skulle kunna påskynda förloppet snarare än statiner, vilket skulle medföra att detta är en störfaktor för resultatet, likväl som ett högre BMI ofta är associerat med sämre prognos inom olika sjukdomstillstånd. De statinbehandlade grupperna i samtliga studier är därtill relativt små, vilket ger ett sämre statistiskt underlag och små grupper är alltid mer mottagliga för påverkan av störfaktorer. En äldre patientgrupp har sannolikt även fler läkemedelsbehandlingar och fler sjukdomar än en yngre grupp som den äldre kontrolleras mot, något som också kan påverka resultatet. Båda studier hade bortfall, Nefussy et al [9] kompenserade detta genom ITT-analys, men en sådan analys simulerar bara ett verkligt tillstånd och kan inte sägas vara fullt tillförlitligt som en icke-ITT analys. Bortfall generellt försämrar det statistiska underlaget, men likväl måste de starka associationerna till ett snabbare sjukdomsförlopp beaktas. Till skillnad från Zinman et al [20] såg Nefussy et al [9] ingen skillnad i den statinbehandladegruppen generellt, men när de delade upp gruppen i män och kvinnor sågs en tydlig skillnad för kvinnligt kön. Detta resultat är samstämmigt med Mariosa et al [16] som var en väl utförd fallkontrollstudie i Sverige. Kvinnor är ofta mindre än män, något som skulle kunna tala för att kvinnor får högre doser och därmed nivåer av aktivt ämne som påverkar sjukdomsförloppet negativt – en hypotes som bör vidare undersökas. En klar styrka med dessa typer av studier är att de ger ett tydligare exponering-effekt-samband än en registerstudie. Patienterna följs under behandlingstiden. En svaghet är att dessa studier varit retrospektiva i sin design och inte kunnat eliminera för eventuella störfaktorer i efterhand. Det snabbare sjukdomsförloppet är intressant trots felkällor, i en studie (Xiaowei et al, 2016) [25], sågs att statiner snabbade på sjukdomsförloppet och ökade dödligheten hos genetiskt modifierade möss. Denna typ av studie är inte direkt överförbar till människor, men stärker ändå hypotesen att statiner påverkar sjukdomsförloppet hos ALS-patienter negativt [25].
5. Slutsats
Resultaten i de ingående fallkontrollstudierna av detta arbete ger dubbla budskap. Några antyder att statiner orsakar högre incidens medan andra hävdar motsatsen. De retrospektiva kohortstudierna antyder däremot att statiner påverkar till ett hastigare sjukdomsförlopp och med tanke på de allvarliga implikationer en diagnos som ALS har är det nödvändigt att vidare undersöka i mer omfattande studier där deltagarnas fysiologiska status följs genom noga dokumentation av ALSFRS-R. De tvetydiga resultat som ges av fallkontrollstudierna bör vidare studeras i större registerstudier och mer omfattande populationer, gärna i samarbete med andra länder. För både fallkontroll- och kohortstudier bör särskild hänsyn tas till att studera olika strata, kovariater och störfaktorer - i synnerhet bör könsskillnader och yngre åldersgrupper uppmärksammas.
6. Tack!
Referenser
1. Socialstyrelsen. Statistik om läkemedel [Internet]. Stockholm: Socialstyrelsen; 2018 [uppdaterad 2019-08-23, citerad: 2020-05-18]. Hämtad från:
https://www.socialstyrelsen.se/statistik-och-data/statistik/statistikamnen/lakemedel/
2. Colman E, Szarfman A, Wyeth J, Mosholder A, Jillapalli D, Levine J, et al. An evaluation of a data mining signal for amyotrophic lateral sclerosis and statins detected in FDA's spontaneous adverse event reporting system. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008 Nov;17(11):1068-76.
3. Golomb BA, Verden A, Messner AK, Koslik HJ, Hoffman KB. Amyotrophic Lateral Sclerosis Associated with Statin Use: A Disproportionality Analysis of the FDA's Adverse Event Reporting System. Drug Saf. 2018 Apr;41(4):403-413.
4. Chong PH, Boskovich A, Stevkovic N, Bartt RE. Statin-associated peripheral neuropathy: review of the literature. Pharmacotherapy. 2004 Sep;24(9):1194-203. 5. Dupuis L, Corcia P, Fergani A, Gonzalez De Aguilar JL, Bonnefont-Rousselot D, Bittar R, et al. Dyslipidemia is a protective factor in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2008 Mar 25;70(13):1004-9.
6. Lee SH, Choi NY, Yu HJ, Park J, Choi H, Lee KY, et al. Atorvastatin Protects NSC-34 Motor Neurons Against Oxidative Stress by Activating PI3K, ERK and Free Radical Scavenging. Mol Neurobiol. 2016 Jan;53(1):695-705.
7. Iwamoto K, Yoshii Y, Ikeda K. Atorvastatin treatment attenuates motor neuron degeneration in wobbler mice. Amyotroph Lateral Scler. 2009 Oct-Dec;10(5-6):405-9.
8. Zheng Z, Sheng L, Shang H. Statins and amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2013 May;14(4):241-5.
9. Nefussy B, Hirsch J, Cudkowicz ME, Drory VE. Gender-based effect of statins on functional decline in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci. 2011 Jan 15;300(1-2):23-7.
10. Staaf G. Amyotrofisk lateralskleros [Internet]. Stockholm: Socialstyrelsen;2018 [publicerad 2018-01-24, citerad: 2020-05-18]. Hämtad från:
https://www.socialstyrelsen.se/stod-i-arbetet/sallsynta-halsotillstand/amyotrofisk-lateralskleros/
11.
Andersen P. Amyotrofisk lateralskleros (ALS), motorneuronsjukdom [Internet].
Kungsbacka: Internetmedicin AB; 2020 [uppdaterad 02-24, citerad:
2020-05-18]. Hämtad från:
https://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=1054
12. Cedarbaum JM, Stambler N, Malta E, Fuller C, Hilt D, Thurmond B, et al. The ALSFRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessments of respiratory function. BDNF ALS Study Group (Phase III). J Neurol Sci. 1999 Oct 31;169(1-2):13-21.
13. Kiernan MC, Vucic S, Cheah BC, Turner MR, Eisen A, Hardiman O, et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 2011; 377: 942–55.
14. Schachter M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update. Fundam Clin Pharmacol. 2005 Feb;19(1):117-25.
15. Denniston KJ, Topping JJ, Quirk Dorr DR, Caret RL. General, Organic, and Biochemistry. 9th ed. New York: McGraw-Hill Education; 2017.
16. Mariosa D, Kamel F, Bellocco R, Ronnevi LO, Almqvist C, Larsson H, et al. Antidiabetics, statins and the risk of amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Neurol. 2020 Jun;27(6):1010-1016.
18. Freedman DM, Kuncl RW, Cahoon EK, Rivera DR, Pfeiffer RM. Relationship of statins and other cholesterol-lowering medications and risk of amyotrophic lateral sclerosis in the US elderly. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2018 Nov;19(7-8):538-546.
19. Sørensen HT, Riis AH, Lash TL, Pedersen L. Statin use and risk of amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010 Jul;3(4):413-7.
20. Zinman L, Sadeghi R, Gawel M, Patton D, Kiss A. Are statin medications safe in patients with ALS? Amyotroph Lateral Scler. 2008 Aug;9(4):223-8.
21. Andersson I. Epidemiologi för hälsovetare. 2:a upplagan. Lund: Studentlitteratur AB; 2017.
22. Dorst J, Kühnlein P, Hendrich C, Kassubek J, Sperfeld AD, Ludolph AC. Patients with elevated triglyceride and cholesterol serum levels have a prolonged survival in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol. 2011 Apr;258(4):613-7.
23. Li H, Kuwajima T, Oakley D, et al. Protein Prenylation Constitutes an Endogenous Brake on Axonal Growth. Cell Rep. 2016;16(2):545‐558.
24. Murinson BB, Haughey NJ, Maragakis NJ. Selected statins produce rapid spinal motor neuron loss in vitro. BMC Musculoskelet Disord. 2012;13:100.
25. Su XW, Nandar W, Neely EB, Simmons Z, Connor JR. Statins accelerate disease
progression and shorten survival in SOD1(G93A) mice. Muscle Nerve. 2016;54(2):284‐291.
Institutionen för farmakologi och klinisk neurovetenskap Umeå Universitet
