Examensarbete, 15 hp Statistikerprogrammet, 180 hp
Vt 2021
OJÄMLIKHET I UTFALL EFTER STROKE
Förklarar riskfaktorer
socioekonomisk skillnad i utfall?
Miriam Gladh och Agnes Holma
1
Sammanfattning
Stroke är en folksjukdom i Sverige med ungefär 25 000 drabbade varje år, där de med låg socioekonomisk status riskerar ett sämre utfall efter stroke än de med hög socioekonomisk status. Syftet med denna uppsats var därför att undersöka om en högre förekomst av riskfaktorer bland de med låg socioekonomisk status förklarar varför de har ett sämre utfall än de med hög socioekonomisk status. Låg socioekonomisk status definieras som de med grundskoleutbildning som högsta uppnådda utbildning. Detta har undersökts med mediationsanalys där effekterna definierats som total effekt (total effect, TE), naturlig direkt effekt (natural direct effect, NDE) samt naturlig indirekt effekt (natural indirect effect, NIE).
Två olika utfall har använts, avliden inom 90 dagar efter stroke och avliden inom 90 dagar eller ADL-beroende efter stroke. För utfallet avlida inom 90 dagar efter stroke skattades effekterna till (95%-igt konfidensintervall inom parentes): TE 2,6% (1,1% ; 4,0%), NDE 2,3% (0,8% ; 3,7%) och NIE 0,3% (0,1% ; 0,5%). Alla effekter kan tolkas som en skillnad i risk, exempelvis TE kan tolkas som: risken att avlida inom 90 dagar efter stroke är 2,6% högre för de med låg socioekonomisk status jämfört med de med hög socioekonomisk status. För utfallet avlida inom 90 dagar eller bli ADL-beroende efter stroke skattades effekterna till: TE 3,4% (1,6% ; 5,1%), NDE 3,0% (1,3% ; 4,8%) och NIE 0,3% (0,1% ; 0,5%). Alla effektskattningar var signifikanta på 5% signifikansnivå. Resultatet styrker att de med låg socioekonomisk status har högre risk för sämre utfall efter stroke och att denna risk till viss del förklaras av högre förekomst av riskfaktorer.
Efter mediationsanalysen följde en sensitivitetsanalys där det undersöktes hur känsliga effektskattningarna är för icke-observerade störfaktorer. I sensitivitetsanalysen framkom att skattningarna av NIE är mer känsliga för icke-observerade störfaktorer mellan exponering, mediator och utfall än skattningarna av NDE. När korrelationen mellan feltermerna för exponering och mediator samt mellan mediator och utfall är positiv blir skattningen av NIE icke-signifikant eller negativ. Detta gäller båda utfallen. För båda utfallen gäller även att skattningarna av NDE ej är känslig för korrelation mellan feltermerna för exponering och mediator men känslig för negativ korrelation mellan mediator och utfall och positiv korrelation mellan exponering och utfall.
2
Abstract
Title: Inequality in outcome after stroke. Do risk factors explain the socioeconomic disparity in outcome?
Stroke is a disease that is widespread in Sweden with approximately 25 000 affected every year.
There is a socioeconomic stratification where those with low socioeconomic status have a higher risk of deceasing or becoming ADL-dependent after stroke, compared to those with high socioeconomic status. Therefore, the aim of this essay was to examine if a higher occurrence of risk factors among those with low socioeconomic status explains why they risk a more severe outcome than those with high socioeconomic status. Low socioeconomic status was defined as having compulsory school as highest attained education. This was examined with mediation analysis where the effects were defined as total effect (TE), natural direct effect (NDE) and natural indirect effect (NIE). Two different outcomes were defined, deceased within 90 days after stroke and deceased within 90 days or ADL-dependent after stroke. For the outcome deceased within 90 days after stroke, the effects were estimated to (95% confidence intervals in parenthesis): TE 2,6% (1,1% ; 4,0%), NDE 2,3% (0,8% ; 3,7%) and NIE 0,3% (0,1% ; 0,5%).
All effects can be interpreted as a risk difference, for example TE can be interpreted as: those with low socioeconomic status have a 2,6% higher risk of deceasing within 90 days after stroke compared to those with high socioeconomic status. For the outcome deceased within 90 days or ADL-dependent after stroke the effects were estimated to: TE 3,4% (1,6% ; 5,1%), NDE 3,0% (1,3% ; 4,8%) and NIE 0,3% (0,1% ; 0,5%). The estimated effects were all significant on a 5% level. The result shows that those with low socioeconomic status have a higher risk of a more severe outcome after stroke and that the risk is explained to some extent by higher occurrence of risk factors.
After the mediation analysis, a sensitivity analysis followed, where it was examined how sensitive the estimated effects were to confounders. The sensitivity analysis indicates that the estimates of NIE are more sensitive to unobserved confounders for exposure, mediator and outcome than the estimates of NDE. When the correlation between the error terms for exposure and mediator and between mediator and outcome is positive, the estimation of NIE becomes non-significant or negative. This applies to both outcomes. The estimates of NDE are not sensitive to correlation between the error terms for exposure and mediator but sensitive to correlation between the error terms for mediator and outcome and exposure and outcome. This also applies to both outcomes.
3
Populärvetenskaplig sammanfattning
Stroke är en folksjukdom i Sverige och är också den tredje vanligaste dödsorsaken. Stroke orsakas av en blodpropp i hjärnan eller av en hjärnblödning och följderna är syrebrist i hjärnan.
De människor som får en stroke är generellt äldre, men även yngre kan drabbas. Risken att drabbas av stroke påverkas av olika faktorer och levnadsvanor, där vanliga riskfaktorer är högt blodtryck, diabetes, förmaksflimmer och rökning.
Det finns ett klarlagt samband mellan låg socioekonomisk status och att avlida eller få en funktionsnedsättning efter stroke. Det är däremot inte klarlagt varför den socioekonomiska statusen påverkar. Syftet med denna uppsats är därför att undersöka huruvida riskfaktorer för stroke förklarar skillnaden mellan de med låg och hög socioekonomisk status. Den statistiska metod som använts för att undersöka detta är mediationsanalys. Resultaten från studien visar att en högre förekomst av riskfaktorer för stroke bland de med låg socioekonomisk status förklarar en liten del av varför de i större utsträckning avlider eller får en funktionsnedsättning jämfört med de med hög socioekonomisk status.
För att de med låg socioekonomisk status inte ska löpa större risk att avlida eller få en funktionsnedsättning efter stroke behöver insatser inom både vård och andra delar av samhället göras. Eftersom riskfaktorer ej förklarade en stor andel måste sambandet fortsätta benas ut, för att slutligen få kunskap om vilka insatser som kommer jämna ut skillnaderna.
4
Innehåll
Sammanfattning ... 1
Abstract ... 2
Populärvetenskaplig sammanfattning ... 3
1. Inledning ... 5
1.1 Hälsa och socioekonomisk status ... 5
1.2 Syfte och frågeställning ... 6
2. Data ... 6
2.1 Riksstroke ... 6
2.2 Forskningsprojekt i samarbete med Riksstroke ... 7
2.3 Datamaterial ... 7
2.4 Databearbetning ... 7
2.5 Etik ... 8
3. Metod ... 8
3.1 Definition av effekter ... 8
3.2 Antaganden ... 10
3.3 Skattning av NDE och NIE ... 11
3.4 Sensitivitetsanalys ... 12
3.4.1 Icke-observerade störfaktorer mellan exponering och mediator... 13
3.4.2 Icke-observerade störfaktorer mellan mediator och utfall ... 13
3.4.3 Icke-observerade störfaktorer mellan exponering och utfall ... 14
4. Resultat ... 14
4.1 Deskriptiv statistik ... 15
4.2 Avliden inom 90 dagar som utfall ... 17
4.2.1 Sensitivitetsanalys NIE ... 19
4.2.2 Sensitivitetsanalys NDE ... 21
4.3 Avliden inom 90 dagar eller ADL-beroende som utfall ... 22
4.3.1 Sensitivitetsanalys NIE ... 23
4.3.2 Sensitivitetsanalys NDE ... 25
5. Diskussion ... 26
6. Referenser ... 28
7. Appendix ... 31
7.1 Sensitivitetsanalys NDE ... 31
7.2 R-kod mediationsanalys och sensitivitetsanalys ... 33
5
1. Inledning
Den vanligaste orsaken till stroke är att blodcirkulationen i en del av hjärnan täpps till av en blodpropp, vilket även kallas hjärninfarkt eller ischemisk stroke. En blodpropp kan uppstå på olika sätt, den kan bildas i ett trångt blodkärl i hjärnan, i en förträngning i en halspulsåder eller bildas i hjärtat och då följa med blodomloppet till hjärnan. En annan orsak till stroke är hjärnblödning, vilket innebär att blodkärl på hjärnans yta har utsatts för en blödning (1177 Vårdguiden 2020). Cirka 85% av alla strokefall i Sverige är hjärninfarkter medan 15% är hjärnblödningar (Riksstroke u.å.a).
Det finns faktorer som ökar risken att drabbas av stroke, den största riskfaktorn för stroke är högt blodtryck. Detta eftersom högt blodtryck gör att åderförkalkningen av blodkärlen påskyndas och de tunnare blodkärlen i hjärnan skadas (Stroke-Riksförbundet 2019). Även hjärtsjukdomar som exempelvis förmaksflimmer och hjärtinfarkt är riskfaktorer för stroke.
Vidare finns andra riskfaktorer, så som rökning, diabetes, högt kolesterolvärde, alkohol, stress och ålder. Vissa av dessa riskfaktorer går att påverka, till exempel genom att sluta röka eller dricka mindre alkohol, medan andra är svårare att förebygga, så som ålder och genetiska faktorer (Stroke-Riksförbundet 2021).
År 2019 drabbades 25 700 personer av stroke, i 4% av strokefallen var individen yngre än 50 år och i 74% av fallen var individen 70 år eller äldre (Socialstyrelsen 2020). Detta visar att både yngre och äldre kan drabbas, men de flesta som insjuknar är äldre. Generellt sett drabbas fler män än kvinnor av stroke per 100 000 invånare i Sverige (Folkhälsomyndigheten 2021).
1.1 Hälsa och socioekonomisk status
Tidigare studier visar att låg socioekonomisk status (SES) ger ökad risk för sämre hälsa och sjukdomar jämfört med hög SES. Det finns belägg för att det i nästan alla europeiska länder finns en högre andel dödsfall och en lägre självskattning av hälsa hos de med låg SES än hos de med hög SES. Detta gäller även i norra Europa, trots att det förts en jämlik politik här har det inte hittats bevis för en högre jämlikhet i hälsa (Mackenbach et al. 2008). Det finns även litteraturstudier som visar på att sambandet mellan låg SES och stroke är klarlagt. Sambandet innebär att de med låg SES löper större risk att drabbas av stroke samt löper större risk för sämre utfall efter stroke (Addo et al. 2012).
Ytterligare en studie som visar på samband mellan SES och stroke är en svensk studie med data från Riksstroke. De använde flera olika mått för SES, såsom utbildningsnivå, inkomst, födelseland och sammanboende. Hög SES kännetecknades bland annat av universitetsutbildning som högsta avslutade utbildning och låg SES av grundskoleutbildning som högsta avslutade utbildning. Denna studie visade att de med universitetsutbildning som högsta avslutade utbildning, högre inkomst samt de som var sammanboende löpte en lägre risk för sämre utfall efter stroke, vilket i denna studie innebar avlida efter stroke. De med låg SES
6 har alltså en högre risk för sämre utfall efter stroke jämfört med de med hög SES. (Lindmark el al. 2014).
Sämre utfall efter stroke kan förutom att avlida bland annat innebära att bli ADL-beroende.
ADL är förkortning för aktiviteter i dagligt liv och ADL-beroende innebär att behöva hjälp med på- och avklädning och/eller hjälp vid toalettbesök (Riksstroke 2019).
1.2 Syfte och frågeställning
Syftet med uppsatsen är att utreda om högre förekomst av riskfaktorer för stroke förklarar varför det finns en skillnad i utfall efter stroke mellan låg och hög socioekonomisk status. Detta kommer utforskas med mediationsanalys samt efterföljande sensitivitetsanalys för att undersöka hur känsliga de erhållna resultaten är för icke-observerade störfaktorer. De huvudsakliga frågeställningarna i uppsatsen är:
• Hur stor andel av den ökade risken att avlida inom 90 dagar efter stroke som de med låg socioekonomisk status har, jämfört med de med hög socioekonomisk status, kan förklaras av riskfaktorer?
• Hur stor andel av den ökade risken att avlida inom 90 dagar eller bli ADL-beroende efter stroke som de med låg socioekonomisk status har, jämfört med de med hög socioekonomisk status, kan förklaras av riskfaktorer?
2. Data
Data som används i analysen är inhämtat från tre olika källor och flest variabler kommer från Riksstrokes register. Uppsatsen är en del av ett forskningsprojekt som görs i samarbete med Riksstroke, vilket beskrivs mer ingående under avsnitt 2.2.
2.1 Riksstroke
Riksstroke är ett nationellt kvalitetsregister som grundades år 1994 (Asplund et al. 2011). Ett nationellt kvalitetsregister innehåller uppgifter på individnivå om bakgrund, diagnoser/problem, åtgärder och resultat. (Nationella kvalitetsregister 2020). Riksstroke registrerar uppgifter om svensk strokevård och registret innehåller information från alla 72 sjukhus i Sverige som behandlar stroke i akutskedet. Förutom uppgifter om vård i akutskedet samlas även information in tre och tolv månader efter stroke. Registret finns främst till för att utvärdera och förbättra vården samt för forskning (Riksstroke u.å.b).
Under 2019 registrerades 21 090 vårdtillfällen i stroke, vilket innebar en täckningsgrad på 89%
sett till hela landet. Täckningsgraden har legat på ungefär samma nivå under ett antal år
7 (Riksstroke u.å.c) Uppföljningen efter tre månader, sett till hela riket, var 83% (Riksstroke 2019).
2.2 Forskningsprojekt i samarbete med Riksstroke
Denna uppsats är en del av ett forskningsprojekt vid Umeå Universitet som görs i samarbete med Riksstroke. Projektets titel är: “Varför är vården och hälsan ojämlik? Identifiering av mekanismer bakom socioekonomiska skillnader i strokevård och utfall med hjälp av innovativa statistiska metoder för mediationanalys”. I forskningsprojektet studeras vilka kausala mekanismer som ger skillnad i hälsa. Detta för att försöka svara på frågan om varför det finns skillnader i strokevården och hur dessa skillnader kan förebyggas (SweCris u.å.).
2.3 Datamaterial
Data som används i analysen omfattar åren 2009 till 2012 och är ett slumpmässigt urval på 25%
av alla strokefall som registrerats i Riksstrokes register. Från Riksstroke har information om ålder, kön, riskfaktorer samt ADL-beroende inhämtats. Övriga data har inhämtats från dödsorsaksregistret som tillhandahålls av Socialstyrelsen samt från Longitudinell intergrationsdatabas för sjukförsäkrings- och arbetsmarknadsstudier (LISA) som tillhandahålls av Statistiska Centralbyrån. Från dödsorsaksregistret har information om dödsdatum inhämtats och från LISA-databasen har information om högsta uppnådda utbildningsnivå inhämtats.
Urvalet består av patienter mellan 46 och 93 år som inte tidigare haft stroke och som var hemmaboende och ej ADL-beroende vid tiden för stroke. Endast patienter med ischemisk stroke (hjärninfarkt) och som kunnat följas upp efter 90 dagar är inkluderade. Uppföljning innebär att information om huruvida patienten avlidit eller inte har kunnat inhämtas.
2.4 Databearbetning
Huruvida en individ avlidit inom 90 dagar eller ej kodas som en binär variabel där de som ej avlidit antar värdet 0 och de som avlidit antar värdet 1. Vidare kombineras avliden inom 90 dagar med ADL-beroende där värdet 1 antas om patienten antingen avlidit eller blivit ADL- beroende inom 90 dagar. De riskfaktorer som inhämtas från Riksstroke är huruvida en individ har förmaksflimmer eller ej, har diabetes eller ej samt om individen röker eller ej. Dessa tre är binära variabler som kombineras till en variabel där värdet 1 antas om individen har minst en av riskfaktorerna. Kön antar värde 1 om man, 0 om kvinna. Utbildningsnivå kodas också som en binär variabel som indikerar SES, där de med grundskoleutbildning som högsta uppnådda utbildning tilldelas värdet 1 och de med gymnasial eller högre uppnådd utbildning tilldelas värdet 0. Värdet 1 betecknar låg SES och 0 betecknar hög SES.
8 Det totala antalet observationer i datamaterialet är 12 538. I studien används complete case vilket innebär att om variabeln ADL-beroende utesluts och bortfallen sedan exkluderas erhålls ett datamaterial med 11 411 fullständiga observationer. Om variabeln ADL-beroende inkluderas och bortfallen sedan exkluderas erhålls ett datamaterial med 9 196 fullständiga observationer.
2.5 Etik
Patienten har själv rätt att bestämma om den vill registreras i Riksstrokes register och har även rätt till att efter registrering få sina uppgifter raderade. Dessa uppgifter är skyddade av hälso- och sjukvårdssekretessen i offentlighets- och sekretesslagen (Riksstroke u.å.d). I analysen är data avidentifierat och patienter under 46 år är exkluderade för att undvika identifiering, då antalet patienter under 46 år är lågt. Forskningsprojektet är godkänt av etikprövningsnämnden med diarienummer 2017-184-31.
3. Metod
Mediationsanalys utvecklades under 1900-talet och ökade i popularitet under 80-talet, särskilt inom samhällsvetenskapen. Detta berodde till stor del på en artikel om mediationsanalys som Reuben M. Baron och David A. Kenny publicerade under denna tid. Artikeln klargjorde vad som kännetecknar en mediator (Baron och Kenny 1986). På senare år har det skett en utveckling och metoden har kommit att innefatta idéer från kausal inferens. Detta har bland annat lett till ett förtydligande av vilka antaganden som krävs för att kunna identifiera och skatta effekterna (Pearl 2014).
3.1 Definition av effekter
Syftet med mediationsanalys är att skatta hur stor effekt som en exponering har på ett utfall som går genom en mellanliggande variabel, en mediator, och hur stor effekt som inte går via mediatorn. Exponeringen betecknas här som Z, mediatorn betecknas som M och utfallet betecknas som Y (figur 1). Den effekt som går direkt från Z till Y brukar beskrivas som den direkta effekten och den effekt som går från Z till Y genom M brukar beskrivas som den indirekta effekten.
9 Figur 1: Directed Acyclic Graph (DAG) som beskriver indirekt och direkt effekt.
Den totala effekten (total effect, TE), som en exponering har på ett utfall definieras ofta som skillnaden mellan två potentiella utfall för en individ. De potentiella utfallen för individ 𝑖 kan betecknas som 𝑌𝑖(0) och 𝑌𝑖(1), men endast ett av dessa potentiella utfall observeras. Om 𝑌𝑖(0) observeras är individen inte exponerad och om 𝑌𝑖(1) observeras är individen exponerad (Robins och Greenland 1992). Eftersom en individ endast kan anta ett av de potentiella värdena är det av intresse att beräkna den genomsnittliga totala effekten för hela populationen, vilken kan definieras som:
𝑇𝐸: = 𝔼[𝑌𝑖(1)] − 𝔼[𝑌𝑖(0)], där 𝔼[. ] betecknar väntevärdet.
Den direkta och indirekta effekten kan definieras på olika sätt men definieras här som naturlig direkt effekt (natural direct effect, NDE) och naturlig indirekt effekt (natural indirect effect, NIE) (Robins och Greenland 1992 och Pearl 2001). Det potentiella värdet på mediatorn för en individ kan betecknas som 𝑀𝑖(0) om individen ej är exponerad (𝑍𝑖 = 0) och 𝑀𝑖(1) om individen är exponerad (𝑍𝑖 = 1). Definitionerna för NDE och NIE är:
𝑁𝐷𝐸 = 𝔼[𝑌𝑖(1, 𝑀𝑖(0)) − 𝑌𝑖(0, 𝑀𝑖(0))]
och
𝑁𝐼𝐸 = 𝔼[𝑌𝑖(1, 𝑀𝑖(1)) − 𝑌𝑖(1, 𝑀𝑖(0))].
Den direkta effekten, NDE, kan tolkas som den effekt exponeringen har på utfallet när mediatorn varierar som om alla individer i populationen ej var exponerade. Den indirekta effekten, NIE, kan tolkas som effekten på utfallet när värdet på mediatorn ändras från dess potentiella värde när individer är exponerade, till dess potentiella värde när individerna ej är exponerade. Detta samtidigt som värdet på exponeringen hålls fixt som 1. Om NDE och NIE adderas blir summan den genomsnittliga totala effekten, 𝑇𝐸 = 𝑁𝐷𝐸 + 𝑁𝐼𝐸 (Pearl 2014).
10 3.2 Antaganden
I mediationsanalys finns tre antaganden som ska vara uppfyllda, konsistens, ingen interferens (no interference) samt ingen störfaktor. Konsistens är ett grundantagande inom kausal inferens, vilket ger en koppling mellan potentiellt utfall och observerat utfall. Antagandet kan delas in i tre delar, men innebär kortfattat att det observerade utfallet för en individ är ett av de potentiella utfallen för individen (VanderWeele och Vandsteelandt 2009).
Antagandet om konsistens i tre delarade:
1. En individs observerade utfall ges av 𝑌𝑖 = 𝑌𝑖(𝑧, 𝑚) där 𝑍𝑖 = 𝑧 är det observerade värdet på exponeringen för individ i och där 𝑀𝑖 = 𝑚 är det observerade värdet på mediatorn för individ i.
2. En individs observerade värde på mediatorn ges av 𝑀𝑖 = 𝑀𝑖(𝑧), där 𝑧 är det observerade värdet på exponeringen för individ i.
3. En individs observerade utfall ges av 𝑌𝑖 = 𝑌𝑖(𝑧, 𝑀(𝑧)), där 𝑧 är det observerade värdet på exponeringen för individ i.
Ingen interferens innebär att huruvida exponeringen för en individ antar värdet noll eller ett, om binär, inte påverkar värdet på mediatorn eller utfallet för en annan individ (de Stavola et al.
2015).
Antagandet om ingen störfaktor innebär att det inte finns icke-observerade störfaktorer mellan exponering och mediator, mediator och utfall samt mellan exponering och utfall. Att det inte finns några icke-observerade störfaktorer innebär att sambandet mellan exempelvis exponering och utfall inte antas bero på en tredje, okänd, variabel (Howards 2018). Detta antagande går inte att kontrollera men utvärderas i efterhand med sensitivitetsanalys. Med sensitivitetsanalysen undersöks hur känsliga de direkta och indirekta effekterna är för icke- observerade störfaktorer. Vidare antas de störfaktorer som inkluderas vara opåverkade av exponeringen, vilket i denna uppsats innebär att störfaktorerna kön och ålder antas vara opåverkade av exponeringen SES. Antagandet om ingen störfaktor kan teoretiskt uttryckas på olika sätt. Ett av dessa är sekventiell ignorabilitet vilket innebär att två antaganden om statistiskt oberoende görs sekventiellt (Imai et al. 2010):
{𝑌𝑖(𝑧′, 𝑚), 𝑀𝑖(𝑧)} ⫫ 𝑍𝑖| 𝑿𝑖 = 𝒙, 𝑌𝑖(𝑧′, 𝑚) ⫫ 𝑀𝑖(𝑧)| 𝑍𝑖 = 𝑧, 𝑿𝑖 = 𝒙,
där 0 < 𝑃(𝑍𝑖 = 𝑧 |𝑿𝑖 = 𝒙) och 0 < 𝑃(𝑀𝑖(𝑧) = 𝑚 |𝑍𝑖 = 𝑧, 𝑿𝑖 = 𝒙) för 𝑧 = 0, 1, samt 𝒙 ∈ 𝝌 och 𝑚 ∈ ℳ och där 𝑿 är en vektor med störfaktorer. Symbolen ⫫ betyder betingat oberoende av slumpvariabler inom sannolikhetsteorin.
Den första delen av antagandet innebär att givet de observerade störfaktorerna finns inga icke- observerade störfaktorer mellan exponering och mediator samt mellan exponering och utfall.
Den andra delen av antagandet innebär att givet de observerade störfaktorerna och givet exponeringen, finns inga icke-observerade störfaktorer mellan mediator och utfall.
11 3.3 Skattning av NDE och NIE
I denna studie används en modell med mediatorn, 𝑀𝑖, som responsvariabel och en modell med utfallet, 𝑌𝑖, som responsvariabel för att kunna skatta NDE och NIE. Mediatorn, 𝑀𝑖, betecknar förekomst av minst en riskfaktor för stroke, exponeringen, 𝑍𝑖, betecknar SES och störfaktorerna 𝑋𝑖1 och 𝑋𝑖2 betecknar kön och ålder. I studien används två utfall, avlida inom 90 dagar efter stroke samt avlida inom 90 dagar eller bli ADL-beroende efter stroke, dessa betecknas 𝑌𝑖. Mediator och utfall är binära slumpvariabler och dessa kan modelleras som 𝑀𝑖 = 𝐼(𝑀𝑖∗> 0) och 𝑌𝑖 = 𝐼(𝑌𝑖∗ > 0). Övriga variabler, förutom ålder, är också binära. Dessa modeller formuleras som:
𝑀𝑖∗ = 𝛽0+ 𝛽1𝑍𝑖+ 𝛽2𝑋𝑖1+ 𝛽3𝑋𝑖2+ 𝜂𝑖 (1) och
𝑌𝑖∗ = 𝜃0 + 𝜃1𝑍𝑖 + 𝜃2𝑀𝑖 + 𝜃3𝑋𝑖1+ 𝜃4𝑋𝑖2+ 𝜉𝑖, (2) β0,…, β3 och θ0,…, θ4 är parametrar i mediator- och utfallsmodellen. Feltermerna 𝜂𝑖 och 𝜉𝑖 antas vara oberoende och identiskt fördelade standardnormala slumpvariabler.
Då mediator och utfall är binära variabler används probit-regression för modellerna, men andra regressionsmodeller är möjliga att tillämpa. Parametrarna i modellerna skattas med Maximum likelihood (ML) och effektskattningarna TE, NDE och NIE kommer mätas som skillnad i risk.
Med modellerna (1) och (2) och med probit-regression kan genomsnitt av NDE och NIE för studiepopulationen, marginella effekter, skattas som (Lindmark et al. 2018a):
𝑁𝐷𝐸̂ =1
𝑛∑ 𝑁𝐷𝐸̂ (𝑥𝑖)
𝑛
𝑖=1
= 1
𝑛∑({Φ(𝜃̂0 + 𝜃̂1+ 𝜃̂3𝑥𝑖1+ 𝜃̂4𝑥𝑖2) − Φ(𝜃̂0+ 𝜃̂3𝑥𝑖1+ 𝜃̂4𝑥𝑖2)} ∗ (1
𝑛
𝑖=1
− Φ(𝛽̂0+ 𝛽̂2𝑥𝑖1+ 𝛽̂3𝑥𝑖2) + {Φ(𝜃̂0+ 𝜃̂1+ 𝜃̂2 + 𝜃̂3𝑥𝑖1+ 𝜃̂4𝑥𝑖2)
− Φ(𝜃̂0+ 𝜃̂2 + 𝜃̂3𝑥𝑖1+ 𝜃̂4𝑥𝑖2)} ∗ Φ(𝛽̂0+ 𝛽̂2𝑥𝑖1+ 𝛽̂3𝑥𝑖2)) och
𝑁𝐼𝐸̂ =1
𝑛∑ 𝑁𝐼𝐸̂ (𝑥𝑖)
𝑛
𝑖=1
=1
𝑛∑({Φ(𝜃̂0+ 𝜃̂1+ 𝜃̂2+ 𝜃̂3𝑥𝑖1+ 𝜃̂4𝑥𝑖2) − Φ(𝜃̂0+ 𝜃̂1+ 𝜃̂3𝑥𝑖1+ 𝜃̂4𝑥𝑖2)}
𝑛
𝑖=1
∗ {Φ(𝛽̂0+ 𝛽̂1+ 𝛽̂2𝑥𝑖1+ 𝛽̂3𝑥𝑖2) − Φ(𝛽̂0+ 𝛽̂2𝑥𝑖1+ 𝛽̂3𝑥𝑖2)}), där Φ betecknar en standardnormal kumulativ fördelningsfunktion.
12 Effekterna NDE och NIE är funktioner av ML-estimatorer, därför kan standardavvikelse för dessa beräknas med deltametoden. Metoden innebär att funktioner som består av slumpvariabler skattas med taylorapproximering (Oehlert 1992).
3.4 Sensitivitetsanalys
Eftersom antagandet om ingen störfaktor ej kan kontrolleras görs en sensitivitetsanalys för att undersöka hur känsliga resultaten är för icke-observerade störfaktorer. Icke-observerade störfaktorer kan delas in i tre typer, mellan exponering och mediator (U1), mellan mediator och utfall (U2) och mellan exponering och utfall (U3). För att kunna utföra sensitivitetsanalys för U1 och U3 måste en modell för exponeringen definieras:
𝑍𝑖∗ = 𝛼0 + 𝛼1𝑋𝑖1+ 𝛼2𝑋𝑖2+ 𝜀𝑖, (3) där α0, α1, α2 är parametrar och feltermen εi antas vara oberoende och identiskt fördelad standardnormal slumpvariabel.
Finns det icke-observerade störfaktorer kommer det även finnas korrelation mellan feltermerna.
Om icke-observerad störfaktor är av typ U1 kommer det finnas korrelation mellan feltermerna för exponering- och mediatormodellen (𝜀 och 𝜂) (figur 2). Om icke-observerad störfaktor är av typ U2 kommer det finnas korrelation mellan feltermerna för mediator- och utfallsmodellen (𝜂 och 𝜉). Om icke-observerad störfaktor är av typ U3 kommer det finnas korrelation mellan feltermerna för exponering- och utfallsmodellen (𝜀 och 𝜉).
13 Figur 2: DAG som beskriver direkt och indirekt effekt, störfaktorer som det justeras för, X, samt3 typer av icke-observerade störfaktorer, U1,U2 och U3.
Om störfaktorn är av exempelvis typ U1 kommer korrelationen mellan feltermerna (𝜀 och 𝜂) vara positiv om störfaktorn påverkar både 𝑍𝑖∗ och 𝑀𝑖∗ i samma riktning, d.v.s. om störfaktorn har en positiv effekt på både 𝑍𝑖∗ och 𝑀𝑖∗ eller om störfaktorn har en negativ effekt på både 𝑍𝑖∗ och 𝑀𝑖∗. Om störfaktorn påverkar 𝑍𝑖∗ och 𝑀𝑖∗ i olika riktning, d.v.s. den ena påverkas positivt och den andra negativt kommer korrelationen mellan feltermerna bli negativ (Lindmark et al.
2018b). Eftersom korrelationen mellan feltermerna antas vara noll finns en risk att effektskattningarna blir felaktiga om korrelation finns mellan feltermerna.
En möjlig störfaktor av typ U1 i denna studie är om de med låg SES har sämre tillgång till preventiv vård och därför har riskfaktorer i större utsträckning. En möjlig störfaktor av typ U2
är om de med riskfaktorer även har andra genetiska faktorer som också ökar risken att avlida eller bli ADL-beroende efter stroke. En möjlig störfaktor av typ U3 är om de med låg SES generellt har längre till sjukhus och därför löper större risk att avlida eller bli ADL-beroende efter stroke.
3.4.1 Icke-observerade störfaktorer mellan exponering och mediator
För att undersöka hur skattningarna av NDE och NIE påverkas av korrelation mellan feltermerna kan log-likelihooden för parametrar i exponerings- och mediatormodellen tillsammans med dess korrelation för feltermerna definieras på detta sätt (Lindmark et al. 2018), där 𝜶 och 𝜷 är vektorer med parametrar från (1) och (3):
ℓ(𝜶, 𝜷, 𝜌𝜀𝜂) = ∑ (1 − 𝑧𝒊 𝑖) ln{Φ2(𝑤𝑖1, −𝛼1𝑥𝑖1− 𝛼2𝑥𝑖2; −𝜌𝑖1∗ )} + ∑ 𝑧𝑖 𝑖ln{Φ2(𝑤𝑖1, 𝛼1𝑥𝑖1+ 𝛼2𝑥𝑖2; 𝜌𝑖1∗)},
där 𝜌 betecknar korrelation för par av feltermer och Φ2 betecknar bivariat standardnormal kumulativ fördelningsfunktion. Vidare är 𝑤1𝑖 = (2𝑚𝑖 − 1)(𝛽0+ 𝛽1𝑧𝑖+ 𝛽2𝑥𝑖1+ 𝛽3𝑥𝑖2) och 𝜌1𝑖∗ = (2𝑚𝑖− 1)𝜌𝜀𝜂. En modifierad ML-metod används för 𝜶 och 𝜷 och för ett fixt värde på korrelationen mellan feltermerna (𝜌̃𝜀𝜂). Dessa skattningar (𝜷̂(𝜌̃𝜀𝜂) tillsammans med 𝜽̂) används för att skatta NDE och NIE för fixa värden på korrelationen, detta ger 𝑁𝐷𝐸̂ (𝜌̃𝜀𝜂) och 𝑁𝐼𝐸̂ (𝜌̃𝜀𝜂).
Vektorn 𝜽̂ kommer från utfallsmodellen och behövs för att skatta NDE och NIE.
3.4.2 Icke-observerade störfaktorer mellan mediator och utfall
Log-likelihooden för parametrar i mediator- och utfallsmodellen tillsammans med dess korrelation för feltermerna kan definieras på detta sätt (Lindmark et al. 2018), där 𝜷 och 𝜽 är vektorer med parametrar från (1) och (2):
14 ℓ(𝜷, 𝜽, 𝜌𝜂𝜉) = ∑ (1 − 𝑚𝑖 𝑖)ln{Φ2(𝑤𝑖2, −𝛽1𝑧𝑖− 𝛽2𝑥𝑖1− 𝛽3𝑥𝑖2; −𝜌𝑖2∗ )} +
∑ 𝑚𝑖 𝑖ln {Φ2(𝑤𝑖2, 𝛽1𝑧𝑖 + 𝛽2𝑥𝑖1+ 𝛽3𝑥𝑖2; 𝜌𝑖2∗)},
där 𝑤2𝑖 = (2𝑦𝑖 − 1)(𝜃0+ 𝜃1𝑧𝑖 + 𝜃2𝑚𝑖+ 𝜃3𝑥𝑖1+ 𝜃4𝑥𝑖2) och 𝜌2𝑖∗ = (2𝑦𝑖− 1)𝜌𝜂𝜉. En modifierad ML-metod används för 𝜷 och 𝜽 och för ett fixt värde på korrelationen mellan feltermerna (𝜌̃𝜂𝜉). Dessa skattningar (𝜷̂(𝜌̃𝜂𝜉) tillsammans med 𝜽̂(𝜌̃𝜂𝜉)) används för att skatta NDE och NIE för fixa värden på korrelationen, detta ger 𝑁𝐷𝐸̂ (𝜌̃𝜂𝜉) och 𝑁𝐼𝐸̂ (𝜌̃𝜂𝜉).
3.4.3 Icke-observerade störfaktorer mellan exponering och utfall
Log-likelihooden för parametrar i exponering- och utfallsmodellen tillsammans med dess korrelation för feltermerna kan definieras på detta sätt (Lindmark et al. 2018), där 𝜶 och 𝜽 är vektorer med parametrar från (2) och (3):
ℓ(𝜶, 𝜽, 𝜌𝜀𝜉) = ∑ (1 − 𝑧𝑖 𝑖) ln{Φ2(𝑤𝑖2, −𝛼1𝑥𝑖1− 𝛼2𝑥𝑖2; −𝜌3𝑖∗ )} + ∑ 𝑧𝑖 𝑖ln {Φ2(𝑤2𝑖, 𝛼1𝑥𝑖1+ 𝛼2𝑥𝑖2; 𝜌3𝑖∗ )},
där 𝜌3𝑖∗ = (2𝑦𝑖− 1)𝜌𝜀𝜉. En modifierad ML-metod används för 𝜶 och 𝜽 och för ett fixt värde på korrelationen mellan feltermerna (𝜌̃𝜀𝜉). Dessa skattningar (𝜽̂(𝜌̃𝜀𝜉) tillsammans med 𝜷̂) används för att skatta NDE och NIE för fixa värden på korrelationen, detta ger 𝑁𝐷𝐸̂ (𝜌̃𝜀𝜉) och 𝑁𝐼𝐸̂ (𝜌̃𝜀𝜉). Vektorn 𝜷̂ kommer från mediatormodellen och behövs för att skatta NDE och NIE.
Som tidigare nämnt används deltametoden för att beräkna standardavvikelse för NDE och NIE och med dessa skapas konfidensintervall för effektskattningar med ett fixt värde på korrelationen. Konfidensintervallen visualiseras i figurer och används för att undersöka hur känsliga effektskattningarna är för icke-observerade störfaktorer. I visualiseringarna undersöks om effektskattningarna är icke-signifikanta, byter tecken samt om konfidensintervallen är breda eller snäva för olika värden på korrelationen mellan feltermerna.
Programvaran som använts i uppsatsen är RStudio (RStudio Team 2020) och paketen dplyr (Wickham et al. 2021) för deskriptiv analys, sensmediation (Lindmark 2019) för mediationsanalys samt ggplot2 (Wickham 2016) och dagitty (Textor el al. 2016) för visualisering. Se appendix för R-kod för mediations- och sensitivitetsanalys.
4. Resultat
Inledningsvis presenteras deskriptiv statistik för datamaterialet, sedan följer mediationsanalys och sensitivitetsanalys för utfallet avliden inom 90 dagar efter stroke. Därefter presenteras resultat för utfallet avliden inom 90 dagar eller ADL-beroende efter stroke. I samtliga analyser har en signifikansnivå på 5% använts.
15 4.1 Deskriptiv statistik
När åldersfördelningen för olika utbildningsnivåer jämförs framkommer att alla grupper har en liknande åldersspridning (figur 3). Däremot verkar utbildningsnivå 2 (uppnådd gymnasieutbildning) och 3 (uppnådd högskoleutbildning) vara mer lika varandra vad gäller medianålder samt övre och nedre kvartil. Detta innebär att de med utbildningsnivå 1 generellt är äldre och att de med utbildningsnivå 2 och 3 är något yngre.
Figur 3. Boxplot som visar åldersfördelning för olika utbildningsnivåer, där 1 innebär grundskoleutbildning, 2 innebär gymnasieutbildning och 3 innebär högskoleutbildning, som högsta uppnådda utbildning.
Variabeln ålder har en skev fördelning, med en medianålder på 76 år (figur 4). Den skeva fördelningen tyder på att det är fler äldre än yngre individer i datamaterialet, det sker först en ökning av strokefall ju äldre individerna blir, sedan minskar fallen vid ungefär 90 år. Den yngsta individen är 46 år och den äldsta är 93 år.
16 Figur 4. Histogram som visar åldersfördelningen för individerna i datamaterialet. Den streckade linjen visar medianvärdet 76 år.
Ungefär hälften, 47%, av alla individer inkluderade i datamaterialet har låg SES och 23% av alla individer inkluderade i datamaterialet avlider inom 90 dagar efter stroke (tabell 1). De största bortfallen finns bland variablerna ADL-beroende och rökare, med 2 661 respektive 816 saknade värden. Mellan de två datamaterialen (11 411 respektive 9 196 observationer) finns en skillnad i andel som avlider, 22% respektive 13%. Skillnaderna mellan datamaterialen är i övrigt inte så stora.
Tabell 1: Kolumn 2 visar andel med värde 1 på listade variabler. Kolumn 3 visar andel med värde 1 i datamaterialet med variabeln ADL-beroende exkluderat samt inom parentes datamaterialet med variabeln ADL-beroende inkluderat. Kolumn 4 visar saknade värden för listade variabler.
Variabel Alla observationer
11 411 obs (9 196
obs) Saknade värden
Avliden inom 90 dagar
efter stroke 22,8% 21,8% (12,5%) -
SES (låg) 47,2% 46,8% (45,4%) 291
Diabetes 18,9% 18,5% (18,1%) 20
Rökare 16,6% 16,5% (16,7%) 816
Förmaksflimmer 26,7% 26,2% (23,9%) 50
Kön (man) 53,0% 53,2% (54,4%) -
ADL-beroende 17,3% (17,1%) 2 661
När variablerna med störst bortfall (rökare och ADL-beroende) undersöks framkommer att en större andel avlidit, jämfört med resterande datamaterial. Av de med saknat värde på ADL- beroende var det 47% som avlidit inom 90 dagar efter stroke och av de med saknat värde på rökare var det 36% som avlidit inom 90 dagar efter stroke,
I det fullständiga datamaterialet finns både skillnad mellan låg och hög SES i andel som avlider inom 90 dagar efter stroke samt skillnad i andel som blir ADL-beroende efter stroke (tabell 2).
Vidare finns en skillnad mellan andelen män och kvinnor som avlider och som blir ADL- beroende. Den största skillnaden finns bland de med och utan förmaksflimmer, där 37% av de med förmaksflimmer avlidit, jämfört med de utan förmaksflimmer, där 18% avlidit. Jämförs rökare och icke-rökare framkommer att icke-rökare avlidit i större utsträckning och blivit ADL-
17 beroende i större utsträckning än rökare. Skillnad i andel som avlidit och skillnad i andel som blivit ADL-beroende bland de med och utan diabetes var ca 5%.
Tabell 2: Andel som avlidit inom 90 dagar efter stroke eller blivit ADL-beroende efter stroke
Avlida ADL-beroende
Låg SES 27,6% 20,8%
Hög SES 18,5% 14,0%
Diabetes 26,1% 21,4%
Inte diabetes 22,0% 16,4%
Rökare 14,6% 13,2%
Icke-rökare 23,3% 18,1%
Förmaksflimmer 37,0% 25,3%
Inte förmaksflimmer 17,6% 14,8%
Kvinna 25,5% 20,2%
Man 20,4% 14,9%
4.2 Avliden inom 90 dagar som utfall
Den skattade exponeringsmodellen (3) visar att det finns ett negativt samband mellan att vara man och att ha låg SES, vilket innebär att män i mindre utsträckning har låg SES jämfört med kvinnor (tabell 3). Modellen visar även att det finns ett positivt samband mellan ålder och låg SES.
Tabell 3: Skattad exponeringsmodell (SES som responsvariabel).
Variabel Skattade parametrar Standardavvikelse P-värde
Intercept -2,20 0,09 <0,001
Ålder 0,03 0,001 <0,001
Kön (1 = man) -0,09 0,02 <0,001
18 Den skattade mediatormodellen (1) visar att låg SES och minst en riskfaktor för stroke har ett positivt samband, vilket innebär en större sannolikhet att en individ med låg SES har minst en riskfaktor för stroke jämfört med en individ med hög SES (tabell 4). De övriga skattade parametrarna i modellen är icke signifikanta då det antagits en signifikansnivå på 5%.
Tabell 4: Skattad mediatormodell (minst en riskfaktor för stroke som responsvariabel).
Variabel Skattade parametrar Standardavvikelse P-värde
Intercept 0,10 0,09 0,24
SES (1 = låg) 0,09 0,02 <0,001
Ålder -0,002 0,001 0,17
Kön (1 = man) 0,03 0,02 0,29
Den skattade utfallsmodellen (2) visar ett positivt samband mellan att ha minst en riskfaktor och utfallet, att avlida inom 90 dagar efter stroke (tabell 5). Utöver detta har utfallet ett positivt samband med både ålder och låg SES. Detta innebär att sannolikheten att avlida inom 90 dagar efter stroke är större om individen har minst en riskfaktor, jämfört med en individ utan riskfaktor, att risken är större för en individ med låg SES jämfört med en individ med hög SES samt att risken är större för än äldre individ än för en yngre individ. Den skattade parametern för kön är icke-signifikant.
Tabell 5: Skattad utfallsmodell (avliden inom 90 dagar efter stroke som responsvariabel).
Variabel Skattade parametrar Standardavvikelse P-värde
Intercept -4,94 0,13 <0,001
Riskfaktor 0,33 0,03 <0,001
SES (1 = låg) 0,09 0,03 0,002
Ålder 0,05 0,002 <0,001
Kön (1 = man) 0,03 0,03 0,35
De tre effekterna, total effekt (TE), naturlig direkt effekt (NDE) samt naturlig indirekt effekt (NIE), är alla signifikanta på 5% nivå (tabell 6). Dessa effekter är skattade under antagandet att korrelationen mellan alla par av feltermer är noll, dvs det antas inte finnas några icke- observerade störfaktorer. Skattningarna av NDE och NIE är positiva, vilket gör att även TE är positiv. Den största delen av effekten på utfallet från låg SES går genom den direkta effekten,
19 endast 0,3% av 2,6% går genom den indirekta effekten. Effekten TE kan tolkas som: risken att avlida inom 90 dagar efter stroke är 2,6% högre för en individ med låg socioekonomisk status jämfört med en individ med hög socioekonomisk status. Eftersom skattningen av NIE är signifikant har en individ med låg SES, jämfört med en individ med hög SES, högre risk att ha minst en riskfaktor vilket ger högre risk att avlida inom 90 dagar efter stroke.
Tabell 6: Marginella effektskattningar för total effekt, naturlig direkt effekt samt naturlig indirekt effekt, inom parentes ges 95%-iga konfidensintervall.
TE NDE NIE
Marginella effekter
0,026
(0,011 ; 0,040)
0,023
(0,008 ; 0,037)
0,003
(0,001 ; 0,005)
P-värde <0,001 0,002 <0,001
4.2.1 Sensitivitetsanalys NIE
För att kontrollera hur känsliga effektskattningarna är för icke-observerade störfaktorer utförs sensitivitetsanalys. Följderna av icke-observerade störfaktorer mellan exponering och mediator (U1) för NIE undersöks med 95%-iga konfidensintervall (figur 5). När korrelationen mellan feltermerna (𝜀 och 𝜂) är noll beräknas NIE till 0,003. Effektskattningen är signifikant för korrelation mellan feltermerna för exponering och mediator från -1,0 fram till 0,03, där den sedan blir icke-signifikant fram till en korrelation på 0,08. Därefter byter effektskattningen tecken och blir negativ. Detta innebär att NIE är känslig för icke-observerade störfaktorer mellan exponering och mediator som ger en positiv korrelation från 0,03.
20 Figur 5: Skattad NIE för olika värden på korrelation mellan feltermerna i exponering- och mediatormodellen. Grått område visar 95%-iga konfidensintervall, effekt mellan röda streck är icke-signifikant.
Sensitivitetsanalysen för icke-observerade störfaktorer mellan mediator och utfall (U2) visar att för korrelation mellan feltermerna (𝜂 och 𝜉) från -1,0 till 0,2 är effekten positiv (figur 6). Från 0,2 till 0,3 är effekten icke-signifikant, därefter är den negativ. NIE är känslig för icke- observerade störfaktorer mellan mediator och utfall som ger en positiv korrelation från 0,2.
Figur 6: Skattad NIE för olika värden på korrelation mellan feltermerna i mediator- och utfallsmodell. Grått område visar 95%-iga konfidensintervall, effekt mellan röda streck är icke- signifikant.
Analysen för icke-observerade störfaktorer mellan exponering och utfall (U3) visar att effektskattningen är signifikant för hela spannet av korrelation (figur 7). Skattningen av NIE byter inte tecken, den är positiv för alla värden på korrelation mellan feltermerna (𝜀 och 𝜉), vilket innebär att den inte är känslig för icke-observerade störfaktorer mellan exponering och utfall.
21 Figur 7: Skattad NIE för olika värden på korrelation mellan feltermerna i exponering- och utfallsmodell. Grått område visar 95%-iga konfidensintervall.
4.2.2 Sensitivitetsanalys NDE
Effektskattningen för NDE är signifikant och positiv för hela spannet av korrelation (figur 8) mellan feltermerna 𝜀 och 𝜂 för exponering och mediator (U1). Sensitivitetsanalysen för icke- observerade störfaktorer mellan mediator och utfall (U2) visar att för korrelation mellan feltermerna 𝜂 och 𝜉 från -0,5 och lägre är skattningen icke-signifikant. För icke-observerade störfaktorer mellan exponering och utfall (U3) är effektskattningen icke-signifikant för korrelation från 0,02 till 0,08 mellan feltermerna 𝜀 och 𝜉. För positiva värden på korrelationen från 0,09, byter effekten tecken. Se appendix för ytterligare sensitivitetsplot för NDE.
Figur 8: Spann av korrelation för U1, U2 samt U3 som ger positiva, negativa och icke- signifikanta skattningar av NDE.
22 4.3 Avliden inom 90 dagar eller ADL-beroende som utfall
Den skattade exponeringsmodellen (3) för utfallet avliden inom 90 dagar eller ADL-beroende efter stroke visar, likt exponeringsmodellen för utfallet avliden inom 90 dagar efter stroke, ett negativt samband mellan att vara man och att ha låg SES samt ett positivt samband mellan ålder och låg SES (tabell 7).
Tabell 7: Skattad exponeringmodell (låg SES som responsvariabel).
Variabel Skattade parametrar Standardavvikelse P-värde
Intercept -2,25 0,10 <0,001
Ålder 0,03 0,001 <0,001
Kön (1 = man) -0,06 0,03 0,02
Det finns ett positivt samband mellan låg SES och minst en riskfaktor för stroke i den skattade mediatormodellen (1) (tabell 8). Modellen visar även att det finns ett negativt samband mellan ålder och minst en riskfaktor för stroke, vilket innebär att det är lägre sannolikhet att en patient har minst en riskfaktor för stroke desto äldre patienten är. Parametern för kön är icke-signifikant på 5% nivå.
Tabell 8: Skattad mediatormodell (minst en riskfaktor för stroke som responsvariabel).
Variabel Skattade parametrar Standardavvikelse P-värde
Intercept 0,17 0,10 0,07
SES (1 = låg) 0,08 0,03 0,002
Ålder -0,003 0,001 0,01
Kön (1 = man) 0,04 0,03 0,15
Den skattade utfallsmodellen (2) visar ett positivt samband mellan minst en riskfaktor för stroke och utfallet, att avlida inom 90 dagar eller bli ADL-beroende efter stroke (tabell 9). Utöver detta har utfallet ett positivt samband med både ålder och låg SES. Den skattade parametern för kön är icke-signifikant.
23 Tabell 9: Skattad utfallsmodell (avliden inom 90 dagar eller ADL-beroende efter stroke som responsvariabel).
Variabel Skattade parametrar Standardavvikelse P-värde
Intercept -3,93 0,13 <0,001
Riskfaktor 0,31 0,03 <0,001
SES (1 = låg) 0,11 0,03 <0,001
Ålder 0,04 0,002 <0,001
Kön (1 = man) -0,01 0,03 0,84
Effektskattningarna TE, NDE och NIE och är signifikanta på 5% nivå (tabell 10). Skattningarna av NDE och NIE är positiva. Även här går den största delen av effekten genom NDE, endast 0,3% av 3,4% går genom NIE. Eftersom effektskattningarna mäts som skillnad i risk kan TE tolkas som; en individ löper 3,4% högre risk att avlida inom 90 dagar eller bli ADL-beroende efter stroke om den har låg SES, jämfört med den som inte har låg SES. På grund av avrundningsfel i tabellen blir summan av NDE och NIE inte TE.
Tabell 10: Marginella effektskattningar för total effekt, naturlig direkt effekt samt naturlig indirekt effekt, inom parentes ges 95%-iga konfidensintervall.
TE NDE NIE
Marginella effekter
0,034
(0,016 ; 0,051)
0,030
(0,013 ; 0,048)
0,003
(0,001 ; 0,005)
P-värde <0,001 <0,001 0,003
4.3.1 Sensitivitetsanalys NIE
När icke-observerade störfaktorer mellan exponering och mediator (U1) undersöks framkommer att effektskattningen är signifikant för korrelation mellan feltermerna 𝜀 och 𝜂 från -1,0 till 0,02, efter 0,02 blir den icke-signifikant fram till 0,08 (figur 9a). Därefter ändrar effekten tecken och blir negativ från en korrelation på 0,09. Detta innebär att NIE är känslig för icke-observerade störfaktorer mellan exponering och mediator som ger en positiv korrelation från 0,02. För icke-observerade störfaktorer mellan mediator och utfall (U2) visar sensitivitetsanalysen att när korrelationen mellan feltermerna 𝜂 och 𝜉 är mellan -1,0 och 0,14 är effekten positiv och mellan 0,15 och 0,24 är effekten icke-signifikant (figur 9b). För
24 korrelation från 0,25 och högre är effektskattingen negativ. Således är effektskattningen NIE känslig för icke-observerade störfaktorer mellan mediator och utfall som ger en positiv korrelation från 0,15. För hela spannet av korrelation mellan feltermerna för exponering och utfall (U3) är effektskattningen NIE signifikant (figur 9c). Detta innebär därmed att NIE inte byter tecken.
(a)
(b)
(c)
25 Figur 9: Skattad NIE för olika värden på korrelation mellan feltermerna i (a) exponering- och mediatormodell, (b) mediator- och utfallsmodell samt (c) exponering- och utfallsmodell. Grått område visar 95%-iga konfidensintervall, effekt mellan röda streck är icke-signifikant.
Observera olika skalor på y-axeln.
4.3.2 Sensitivitetsanalys NDE
Även för detta utfall är effektskattningen för NDE signifikant för hela spannet av korrelation mellan feltermerna (𝜀 och 𝜂) för exponering och mediator (U1) (figur 10). För icke-observerade störfaktorer mellan mediator och utfall (U2) ger en korrelation från -0,66 och lägre en effektskattning som är icke-signifikant. För (U3), icke-observerade störfaktorer mellan exponering och utfall, är effektskattningen positiv mellan –1 och 0,02, icke-signifikant mellan 0,03 och 0,1 och negativ från 0,11. Se appendix för ytterligare sensitivitetsplot för NDE.
Figur 10: Spann av korrelation för U1, U2 samt U3 som ger positiva, negativa och icke- signifikanta skattningar av NDE.
26
5. Diskussion
Resultaten från denna studie styrker att det finns en ökad risk att avlida eller bli ADL-beroende efter stroke om man har låg SES. Av den totala effekten som låg SES har på utfallet är förekomsten av riskfaktorer endast en mindre del av effekten. Detta innebär att en högre förekomst av diabetes, förmaksflimmer och rökning bland de med låg SES endast förklarar en liten del av varför de i större utsträckning avlider eller blir ADL-beroende efter stroke. Detta gäller för individer mellan 46 och 93 år som är förstagångsinsjuknade i ischemisk stroke. När osäkerheten för skattningarna av NDE och NIE undersöks med sensitivitetsanalys framkommer att NIE är känslig för icke-observerade störfaktorer mellan exponering och mediator samt mediator och utfall och NDE är känslig för icke-observerade störfaktorer mellan mediator och utfall samt exponering och utfall.
När datamaterialet studerades upptäcktes ett relativt stort bortfall på variablerna ADL-beroende och rökare. Eventuella konsekvenser av bortfall är att effektskattningar blir osäkra eller felaktiga om bortfallet inte är slumpmässigt. Att det i datamaterialet fanns ett bortfall på 2 661 på variabeln ADL-beroende berodde inte på att alla dessa individer avlidit innan uppföljningen och därför inte kunnat svara på frågan om ADL-beroende. Däremot hade en högre andel avlidit jämfört med resterande individer inkluderade i datamaterialet (som inte hade saknat värde på variabeln ADL-beroende). Bortfallet på variabeln rökare gav ett liknande resultat, av de med saknat värde på variabeln hade en högre andel avlidit inom 90 dagar efter stroke, jämfört med resterande individer inkluderade i datamaterialet.
Valet av variabler gjordes både utifrån vilka variabler som ansågs kunna påverka eller vara av vikt att studera, samt utifrån vilka som fanns att tillgå. De variabler som inkluderades i analysen var av olika karaktär, där några bearbetades eller kombinerades till nya variabler, såsom SES och riskfaktorer. Indelningen av SES gjordes på ett sådant sätt att de med grundskoleutbildning som högsta uppnådda utbildning bildade en grupp och de med gymnasieutbildning eller högre utbildning som högsta uppnådda utbildning bildade en annan grupp. Detta resulterade i två grupper av ungefär samma storlek. Eftersom syftet var att studera låg SES valdes denna uppdelning. Vidare är utbildningsnivå ett vedertaget mått för att mäta SES. Andra vanliga mått är inkomst och yrkesgrupper, men utbildningsnivå är stabilare då det inte påverkas lika drastiskt av sjukdom eller arbetslöshet så som exempelvis inkomst påverkas (Folkhälsomyndigheten 2020).
De riskfaktorer som användes i denna studie var förmaksflimmer, rökning samt diabetes. Dessa är av olika karaktär, då sannolikheten för förmaksflimmer och diabetes ökar med stigande ålder och sannolikheten för rökning minskar med stigande ålder. Att rökning minskar med stigande ålder är en trolig förklaring till varför icke-rökare avlidit och blivit ADL-beroende i större utsträckning än de som var rökare. Detta kan även förklara varför det i mediatormodellerna finns ett negativt samband mellan ålder och riskfaktorer.
Vidare finns den främsta riskfaktorn för stroke, högt blodtryck, ej med som mätvärde utan endast som blodtryckssänkande läkemedel eller ej i Riksstrokes register. Denna variabel är inte pålitlig, eftersom den kan indikera både högt och lågt blodtryck, beroende på om läkemedlet
27 nyligen blivit insatt eller inte samt om läkemedlet är framgångsrikt. Ett förslag till framtida studier är att inkludera datum för när blodtryckssänkande läkemedel sats in, eller att inkludera blodtrycksvärde från tidigare hälsoundersökningar.
Stroke är en sjukdom som det forskats mycket kring och där stora förbättringar skett, men det finns fortfarande mycket kvar att göra. Detta för att både förbättra själva vården för de som drabbas samt för att utjämna skillnaderna mellan individer med olika SES. Riskfaktorer som hjärtflimmer, diabetes och rökning förklarar en liten del, men fortsatta studier behövs för att hitta fler förklarande faktorer. Kanske går det att finna en faktor som förklarar en stor del av effekten, kanske är det flera faktorer som tillsammans förklarar.
28
6. Referenser
1177 Vårdguiden. 2020. Stroke. https://www.1177.se/Vasterbotten/sjukdomar--besvar/hjarna- och-nerver/stroke-och-blodkarl-i-hjarnan/stroke/#section-12749 (Hämtad 2021-03-30) Addo, J., Ayerbe, L., Mohan, K.M., Crichton, S., Sheldenkar, A., Chen, R., Wolfe, C.D.. och McKevitt, C. 2012. Socioeconomic status and stroke: An updated review. Stroke (1970).
43(4), pp.1186–1191. doi 10.1161/STROKEAHA.111.639732
Asplund, K., Hulter Åsberg, K., Appelros, P., Bjarne, D., Eriksson, M., Johansson, Å., Jonsson, F., Norrving, B., Stegmayr, B., Terént, A., Wallin, S. och Wester, P.-O. 2011. The Riks-Stroke Story: Building a Sustainable National Register for Quality Assessment of Stroke Care. International journal of stroke. 6(2), pp.99–108. doi: 10.1111/j.1747-
4949.2010.00557.x.
Baron, R.M. och Kenny, D.A. 1986. The Moderator-Mediator Variable Distinction in Social Psychological Research: Conceptual, Strategic, and Statistical Considerations. Journal of personality and social psychology. 51(6), pp.1173–1182. doi: 10.1037//0022-3514.51.6.1173 de Stavola, B.L., Daniel, R.M., Ploubidis, G.B. och Micali, N. 2015. Mediation analysis with intermediate confounding: Structural equation modeling viewed through the causal inference lens. American journal of epidemiology. 181(1), pp.64–80. doi: 10.1093/aje/kwu239.
Folkhälsomyndigheten. 2020. Hur hänger livsvillkor och hälsa ihop?
https://www.folkhalsomyndigheten.se/folkhalsorapportering-statistik/tolkad-
rapportering/folkhalsans-utveckling/hur-hanger-livsvillkor-och-halsa-ihop/ (Hämtad 2021-04- 12)
Folkhälsomyndigheten. 2021. Insjuknande i stroke.
https://www.folkhalsomyndigheten.se/folkhalsorapportering-statistik/tolkad-
rapportering/folkhalsans-utveckling/resultat/halsa/insjuknande-i-stroke/ (Hämtad 2021-04-29) Howards, P.P. 2018. An overview of confounding. Part 1: the concept and how to address it. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 97(4), pp.394–399. doi:
10.1111/aogs.13295
Imai, K., Keele, L. och Yamamoto, T. 2010. Identification, Inference and Sensitivity Analysis for Causal Mediation Effects. Statistical science. 25(1), pp.51–71.doi: 10.1214/10-STS321.
Lindmark, A., Glader, E.-L., Asplund, K., Norrving, B. and Eriksson, M. 2014.
Socioeconomic Disparities in Stroke Case Fatality – Observations from Riks-Stroke, the Swedish Stroke Register. International journal of stroke. 9(4), pp.429–436. doi:
10.1111/ijs.12133.
Lindmark, A., Luna, X. och Eriksson, M. 2018a. Sensitivity analysis for unobserved
confounding of direct and indirect effects using uncertainty intervals. Statistics in medicine.
37(10), pp.1744–1762. doi: 10.1002/sim.7620.
29 Lindmark, A., Luna, X. och Eriksson, M. 2018b. Sensitivity analysis for unobserved
confounding of direct and indirect effects using uncertainty intervals. Statistics in medicine.
37(10) (supplement), pp.1744–1762. doi: 10.1002/sim.7620.
Lindmark, A. 2019. sensmediation: Parametric Estimation and Sensitivity Analysis of Direct and Indirect Effects. R package version 0.3.0. https://CRAN.R-
project.org/package=sensmediation (Hämtad 2021-04-07)
Mackenbach, J.P., Stirbu, I., Roskam, A.-J.R., Schaap, M.M., Menvielle, G., Leinsalu, M. och Kunst, A.E. 2008. Socioeconomic Inequalities in Health in 22 European Countries. The New England journal of medicine. 358(23), pp.2468–2481. doi: 10.1056/NEJMsa0707519
Nationella kvalitetsregister. 2020. Om Nationella Kvalitetsregister.
https://kvalitetsregister.se/tjanster/omnationellakvalitetsregister.1990.html (Hämtad 2021-03- 30)
Oehlert, G. 1992. A Note on the Delta Method. The American statistician. 46(1), pp.27–29.
doi:10.2307/2684406
Pearl J. 2001. Direct and indirect effects. I: Proceedings of the 17th Conference: Uncertainty in Artificial Intelligence, UAI '01. San Francisco, USA, Augusti, 411-420. doi:
10.5555/2074022.2074073
Pearl, J. 2014. Interpretation and Identification of Causal Mediation. Psychological methods.
19(4), pp.459–481. doi 10.1037/a0036434
Riksstroke a. Information om stroke. https://www.riksstroke.org/sve/patient-och- narstaende/stroke/ (Hämtad 2021-03-30)
Riksstroke b. Allmän information. https://www.riksstroke.org/sve/omriksstroke/allman- information/ (Hämtad 2021-03-31)
Riksstroke c. Registreringar. https://www.riksstroke.org/sve/forskning-statistik-och- verksamhetsutveckling/statistik/registreringar/ (Hämtad 2021-03-31)
Riksstroke d. Patientinformation angående medverkan i nationella kvalitetsregistret Riksstroke. https://www.riksstroke.org/sve/patient-och-narstaende/patientinformation/
(Hämtad 2021-04-12)
Riksstroke. 2019. Årsrapport. https://www.riksstroke.org/wp-
content/uploads/2020/09/Riksstroke_A%CC%8Arsrapport-2019_slutversionWEB-1.pdf (Hämtad 2021-03-31)
Robins JM, Greenland S. 1992. Identifiability and Exchangeability for Direct and Indirect Effects. Epidemiology. 3(2), pp.143-155. doi: 10.1097/00001648-199203000-00013
RStudio Team. 2020. RStudio: Integrated Development Environment for R. RStudio, PBC, Boston, MA. http://www.rstudio.com/. (Hämtad 2021-04-06)
