Vaccin mot SARS-CoV-2 – en utvärdering av effektivitet och säkerhet av ledande vaccin. Examensarbete

(1)

Fakulteten för hälso- och livsvetenskap

Examensarbete

Vaccin mot SARS-CoV-2 – en utvärdering

av effektivitet och säkerhet av ledande

vaccin.

En Litteraturstudie

Namn: Sean Wrywood Handledare: Per H. Nilsson Termin: VT21

(2)

Vaccin mot SARS-CoV-2 – en utvärdering av effektivitet

och säkerhet av ledande vaccin.

Sean Wrywood Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie Kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp Linnéuniversitetet, Kalmar Handledare:

Per H. Nilsson, Bitträdande lektor Instutitionen för Kemi och Biomedicin, Linnéuniversitetet, Kalmar

Examinator:

(3)

Nyckelord

SARS-CoV-2, Covid-19, Vaccin, BNT162b2, mRNA-1273, AZD1222, ChAdOx nCoV-19, AD26.COV2.S, Pfizer BioNTech, Moderna, AstraZeneca, Johnson & Johnson

Sammanfattning

Introduktion

Coronavirus är RNA-virus med ett lipidhölje som är täckt utav karaktäristiska spikprotein. De mest kända coronavirusvarianterna är SARS-CoV-1 som var aktiv mellan 2002-2004, MERS-CoV som har varit aktiv sedan 2012 och 2 som har varit aktiv sedan 2019–tillsvidare. SARS-CoV-2 infektionen betecknades januari 30 SARS-CoV-20SARS-CoV-20 som en pandemi. Flera läkemedelsföretag har forcerat ??? till att framställa vaccin riktad mot SARS-CoV-2, “The United States Food and Drug Administration” (FDA) och “European Medicines Agency” (EMA) har nödgats att ge ut “Emergency Use Authorization (EUA) i hopp om att få kontroll på dess spridining.

Syfte och mål

Syftet med arbetet är att undersöka säkerheten och effektiviteten hos de EMA-godkända vaccinerna riktade mot SARS-CoV-2.

Metod

Studierna för vardera vaccin hittades och valdes ut genom World Health Organizations (WHO) “Draft landscape and tracker of COVID-19 candidate vaccines”. Totalt inkluderades åtta studier baserade på tio kliniska prövningar som undersökte säkerheten och effektiviteten hos de fyra ledande vaccinerna från Pfizer BioNTech, Moderna, AstraZeneca och Johnson & Johnson.

Resultat

De fyra undersökta vaccinerna visade en god säkerhet utan grövre biverkningar. De vanligaste biverkningarna hos samtliga vaccin var lokal smärta, trötthet och huvudverk. Dessa biverkningar varade mellan en till två dagar efter vaccination och var till större del milda. Större skillnader kunde ses hos de olika vaccinernas effektivitet, Pfizer BioNTech och Modernas mRNA-vacciner visade på effektiviteter runt 95% medan AstraZeneca och Johnson & Johnsons adenovirus-vektor-vacciner visade på effektiviteter runt 66-70%.

Diskussion

(4)

ABSTRACT

Introduction

Coronaviruses are RNA viruses with a lipid envelope that is covered by characteristic spike protein. The most well-known coronaviruses are SARS-CoV-1 which were active between 2002-2004, MERS-CoV which is active since 2012 and SARS-CoV-2 which is active since 2019. SARS-CoV-2 was designated a pandemic January 30, 2020. Several pharmaceutical companies have been rushing to produce vaccines targeting SARS-CoV-2, The United States Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA) have had to issue Emergency Use Authorization (EUA) in the hope of gaining control of its spread.

Objective

The purpose of this study is to investigate the safety and efficacy of the EMA-approved vaccines targeting SARS-CoV-2.

Method

The studies for each vaccine were found and selected through the World Health

Organizations' (WHO) "Draft landscape and tracker of COVID-19 candidate vaccines". A total of eight studies were included based on ten clinical trials examining the safety and efficacy of the four leading vaccines from Pfizer BioNTech, Moderna, AstraZeneca and Johnson & Johnson.

Results

The four vaccines examined showed good safety without any serious side effects, the most common side effects with all vaccines were local pain, fatigue, and headache. These side effects lasted between one to two days after vaccination and were mostly mild. Larger differences could be seen in the efficacy of the different vaccines, with Pfizer BioNTech and Moderna's mRNA vaccines showing efficacies of around 95%. While AstraZeneca and Johnson & Johnson's adenovirus vector vaccines showed efficacies of around 66-70%.

Discussion

No major differences in safety could be seen between the vaccines examined. AstraZeneca used an influenza vaccine instead of isotonic aqueous solution for their control groups, this may have had an impact on placebo and thus the results of their trials. A clear difference in efficacy could be seen between the different types of

(5)

FÖRKORTNINGAR

CDC Center for Disease Control and Prevention

CoV Coronavirus

DNA Deoxyribonucleic Acid

ELISA Emzyme-Linked Immunosorbent Assay

EUA Emergency Use Authorization

FDA The Food and Drug Administration

FRNT-mNG Focus Reduction Neutralization Test mNeaonGreen

GI Gastrointestinal

IgG Immunoglobuling G

IgM Immunoglobuling M

LD Låg Dos

MERS Middle East Respiratory Syndrome

mRNA Messenger Ribonucleic Acid

NAAT Nasopharyngeal Swab

nLuc HTNA Nanoluciferase High-Throughput Neutralization Assay PRNT Plaque-Reduction Neutralization Testing

PsVNA Pseudotyped Lentivirus Reporter Single-Round-of-Infection Neutralization Assay

RNA Ribonucleic Acid

SARS Severe Acute Respiratory Syndrome

SD Standard Dos

TMPRSS2 Transmembrane Proteas Serin 2

(6)

INNEHÅLLSFÖRTECKNING

INTRODUKTION ________________________________ - 3 -

Generell virusstruktur

____________________________________________- 3 -

Coronavirus

_____________________________________________- 3 - SARS-CoV _____________________________________________- 3 - MERS-CoV _____________________________________________- 3 - SARS-CoV-2 _____________________________________________- 3 - Pathofysiologi _____________________________________________- 3 -

Immunsystemet

_____________________________________________- 3 -

Vaccin

_____________________________________________- 3 - Typer av vaccin _____________________________________________- 3 - Vaccinutveckling _____________________________________________- 3 -

Emergency use Authorization___________________________________________- 3 -

Flock immunitet

_____________________________________________- 3 -

SYFTE __________________________________________ - 9 -

MATERIAL OCH METOD ________________________ - 9 -

RESULTAT ______________________________________ - 9 -

Studie 1, Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates - 3 - Studie 2, Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine ___________- 11 - Studie 3, An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 --- Preliminary Report ___________- 13- Studie 4, Safety and Immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273

Vaccine in Older Adults _____________________________________________- 3 - Studie 5, Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-COV-2-Vaccine_____:_______- 18 - Studie 6, Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK _____________________________________________- 3 - Studie 7, Interim Results of a Phase 1–2a Trial of Ad26.COV2.S Covid-19 Vaccine_____ 21 -Studie 8, Safety and Efficacy of Single-Dose Ad26.COV2.S Vaccine against Covid-19__ 24

(7)

INTRODUKTION

Generell virusstruktur

Virus är subcellulära parasiterande patogener som vid infektion tar över en värdcell och utnyttjar dess interna mekanismer för förökning (1). Den extracellulära formen av virus kallas för virion. Virion består av ett genom av antingen DNA eller RNA inslutet inom ett proteinhölje som kallas kapsid (2). Kapsidens viktigaste funktion är att skydda genomet då virionet är utanför dess värdcell. Vissa virion har även ett lipidhölje runt kapsiden som hjälper till med att kringgå värdens immunförsvar samt vid inbindning till dess värdceller. Nackdelen är att lipidhöljet lätt tar skada från omgivningen av tex syror och alkoholer. Eftersom hela virionet måste vara intakt vid interaktion med dess värdcell, kommer virion med lipidhölje att vara känsligare än virion utan lipidhölje (2). Virion utan lipidhölje är mer resistent mot pH, värme, torka och desinfektionsmedel. Detta gör att den lättare kan infektera individer genom GI-kanalen, dock kommer immunsystemet lättare identifiera virionet som en patogen då den saknar glykokalyx (2). Virion med lipidhölje å andra sidan får sitt lipidhölje från värdcellen den kommit från och presenterar många av de kroppsegna glykoproteinerna på sin yta (2). Detta medför att immunförsvaret har en mycket svårare uppgift att igenkänna virionet som en patogen. Lipidhöljet har även ett flertal virionspecifika glykoproteiner vilket hjälper virionet att binda in till receptorer på dess målcell (2).

(8)

Förutom stabiliteten hos DNA så kodar DNA-virus ofta för DNA-repareringsmekanismer för att minska mutationer (1). Detta kan medföra både för- och nackdelar då mutationer ofta kan vara skadliga för viruset, men dessa mutationer kan även vara en stor fördel för viruset när det kommer till att undvika kroppens immunsystem (3). Eftersom DNA-virus inte förändras särskilt ofta så är de mycket lättare att försvara sig emot, speciellt med hjälp av vaccin som kan förbli oförändrade under längre perioder och fortfarande ge ett fullgott försvar mot viruset. RNA-virus å andra sidan kan konstant ge upphov till nya varianter som gamla vaccin inte har någon effekt på. Ett tydligt exempel på detta är influensaviruset som konstant muterarar vilket kräver oftast årlig vidareutveckling av nya vaccin (3).

Coronavirus

Coronavirus är RNA-virus med ett lipidhölje som orsakar vanliga förkylningssymptom som oftast är självläkande (4). Dock har nyare mutationer av viruset visat högre potentiell risk för de drabbade (5). Coronavirus får sitt namn från specifika protein som ser ut som spikar på ytan av lipidhöljet som omsluter viruset. Dessa spikprotein används för att viruset ska binda till receptorer på värdens målceller (6). När ett coronavirus först observerades i ett elektronmikroskop liknade siluetten en kungakrona och fick därifrån sitt namn ”corona”, latin för krona (7). Virusets RNA-genom medför en snabb replikeringstid och har en stor tendens till mutationer, vilket gör att många varianter av coronavirus kan uppstå under kort tid (3). Dessutom medför lipidhöljet ytterligare svårigheter för kroppens immunsystem då viruset omsluter sig med kroppens egen glykokalyx (2). Det finns flera olika typer av aktiva coronavirus i både människor och djur, men de mest kända är de mänskliga varianterna SARS-CoV, MERS-CoV och SARS-CoV-2 (7).

SARS-CoV

Under år 2002 framkom den första av dessa dödligare mutationer av coronavirus i form av ”severe acute respiratory syndrom corona virus” (SARS-CoV-1) hos Guangdong-provinsen i Kina, varefter den spreds till 29 olika länder och smittade över 8000 personer varav nästan 800 dog (5). Idag är SARS-CoV helt borta och inga nya fall har setts sedan år 2004 (8).

MERS-CoV

Under år 2012 identifierades en ny version vid namnet ”middle eastern respiratory syndrom corona virus (MERS-CoV) i Saudiarabien vilket senare spreds till ett flertal länder men har till större del hållit sig kvar hos mellanöstern (4). MERS-CoV är fortfarande aktiv och har sen dess början smittat 2500 personer i 27 olika länder varav 62 fall var under år 2020 (9).

SARS-CoV-2

(9)

mutationer visar sig vara resistent mot nuvarande behandlingar och eller dagens vaccin (12). Center for disease control (CDC) klassificerar in nya varianter inom tre huvudgrupper beroende på hur stor risk de utgör (13).

Varianter av intresse: Varianter med genetiska förändringar gällande hur viruset binder

till dess målreceptorer; ett höjt försvar mot antikroppar från tidigare infektioner eller vaccinationer; en minskad effektivitet i behandling eller diagnosticering och en högre smittbarhet (13).

Varianter av oro: Varianter med en påvisad ökad smittbarhet eller svårare sjukdom,

signifikant höjt försvar mot antikroppar riktade till tidigare varianter, behandlingar eller diagnoser. Till denna kategori tillhör bland annat variant B.1.1.7 av SARS-CoV-2 som hade sitt ursprung i Storbritanien vilket har på grund av dess höga smittbarhet nu även blivit den dominanta varianten i USA (13).

Varianter av hög konsekvens: Varianter med klara bevis om att tidigare behandlingar eller

förebyggande åtgärder har signifikant minskad effektivitet. För tillfället har inga varianter av SARS-CoV-2 med hög konsekvens hittats (13).

Patofysiologi

SARS-CoV-2 använder sig av specifika spikproteiner för att binda sig till angiotensin-converting-enzym-2- (ACE-2) receptorer på målcellens yta (6). När virionet har bundit krävs det att ”transmembrane proteas serin 2” (TMPRSS2) klyver av en region av spikproteinet vilket faciliterar endocytos (14). Väl inne i cellen så kommer cathepsin L att aktivera spikproteinerna för nedbrytning av endosomen och frisättning av RNA-genomet till cytosolen (14). RNA-t kan sedan translateras av värdens ribosomer för att bilda nya virion som frisläpps via exocytos (14).

Immunsystemet

Människokroppen har flera system som är till för att skydda eller bekämpa patogener som lyckats infektera den. Kroppen har specifika celler som är specialiserade på att ta upp (fagocytera) och presentera delar från mikrober på sin yta (15). Dessa delar kallas för antigen och består utav specifika strukturer av mikroben, i fallet med SARS-CoV-2 ger spikproteiner upphov till huvudsakliga antigen (14). Till dessa antigen-presenterande celler (APC) tillhör dendritiska celler, makrofager och B-celler. Dessa celler kan uppvisa det de fagocyterar till T-celler genom ett så kallat histokompatibilitetskomplex (MHC) klass 2 (15).

Dendritiska celler specialiserar sig på att fagocytera mikrober från kroppens vävnader för att sedan transporteras till lymfsystemet där de kan presentera dem till naiva T-celler. Vid presentation kommer de naiva T-cellerna att differentiera till CD4+ effektor-T-celler (CD4+ T-hjälparceller) som kan proliferera till ett stort antal kloner som cirkulerar i kroppen. Makrofager är celler som specialiserar sig på att förstöra de mikrober de fagocyterar. Interaktion med T-hjälparceller är essentiell för att få ut full effekt av makrofagerna (15).

(10)

producerar och frisätter antikropparna till blodbanan. Dessa antikroppar är specifika mot virionens yta och genom att binda in markeras virionet för aktivering av immunförsvarets effektorfunktioner. Dessa plasmaceller har en stor roll när det kommer till immunisering eftersom en del av de aktiverade plasmacellerna differentieras till minnesceller efter bekämpning av den specifika mikroben. Detta gör att vid återinfektion av samma typ av mikrob kommer de snabbt att aktiveras vilket leder till en både snabbare men även en kraftigare respons jämfört med primärinfektionen (15).

Även icke-immunceller infekterade av virion kan aktivera kroppens immunförsvar genom att presentera specifika delar av virionet i ett MHC klass I. Cellen presenterar antigen för specifika CD8+ cytotoxiska T-celler som binder till och aktiveras om de bär på en receptor som matchar det MHC-presenterade antigent. Aktivering av den cytotoxiska T-cellen leder till medierad celldöd (apoptos) hos den infekterade cellen, vilket förhindrar fortsatt replikering och spridning av virionet (15).

Vaccin

Vaccin är läkemedel som är ämnat att simulera naturliga infektioner utan patogen inverkan. På detta sätt kan vaccinet initiera en immunrespons hos individens adaptiva immunförsvar, det vill säga T- och B-celler. Lyckad vaccination medför bildande av minnesceller vilket ger en snabb immunrespons vid kontakt av liknande patogenen vid ett senare tillfälle. Detta kallas för aktiv immunisering (16). Även om detta eftersträvas så går det inte alltid att åstadkomma en aktiv immunisering. I vissa fall kan man inte ge en naturlig stimulering av individens immunförsvar och måste i stället ge passiv immunisering genom att administrera individen antikroppar riktade mot patogenet. Detta ger endast en kortlivad immunisering då individens immunförsvar inte stimuleras till att bilda minnesceller. I stället kommer immuniseringar att avta då de administrerade antikropparna försvinna från individen.

Typer av vaccin

Det finns ett stort antal olika typer av vaccin ute på marknaden, vilket används mot virus, bakterier och toxiner. SARS-CoV-2 har medierat en snabb utveckling av tidigare experimentella plattformar och de fyra EU godkända vaccinerna baseras på två plattformar som tidigare aldrig används. Pfizer BionTech och Modernas vacciner baseras på mRNA i lipidhöljen medan AstraZeneca och Johnson & Johnson baseras på DNA i en adenovirus-vektor.

(11)

Pfizers BioNTech mRNA-vaccin behöver kylas ner till -70 grader Celsius efter tillverkning (18). Detta gör att vaccinet är väldigt kostsamt att både transportera och förvara. Vissa länder och till och med hela kontinenter, exempelvis Afrika, har stora svårigheter att utnyttja dessa vaccin då många delar saknar infrastrukturen som krävs för att möta förvaringsstandard (19).

DNA-adenovirus-vektor-baserade vacciner bygger i stället på DNA som kodar för antigen som placerats i ett levande virus. Vid injektion kommer viruset att söka sig till dess målcell som normalt. Men i stället för att föra in dess egna DNA till målcellens kärna, kommer den föra in det modifierade DNA:t (20). DNA:t kan sedan transkriberas och translateras vilket leder till liknande effekter som mRNA-vaccinerna. Dock har denna typ av vaccin flera nackdelar jämfört med mRNA-vaccinerna; de är svårare att tillverka och ändra då modifiering av virus är en svår process jämfört med att endast ändra en RNA-sträng. Själva virusdelen av vaccinet är inte helt säker då kroppen redan kan ha antikroppar mot den vilket i bästa fall kan försämra eller i värsta fall helt motverka vaccineffekten. AstraZeneca försöker kringgå detta genom att använda ett virus som kommer från schimpanser i stället för människor (21). Det finns även risker av att den tillförda DNA-strängen rekombinerar med vårt eget DNA, dock är den risken liten. En annan nackdel är att det tar längre tid för att få effekt av vaccinet då upptag i cellkärnan med transkribering och translation tar längre tid än endast translation i cytoplasman. Fördelen med vaccinet är att DNA är stabilare än RNA vilket gör att de inte behöver kylas ned till extrema temperaturer. Därför är vaccinet både billigare att transportera och förvara, och ingen dyr utrustning krävs för dess hantering (18).

Vaccinutveckling

Utvecklingen utav vaccin är normalt en lång process som tar ett flertal år att genomföra. Även efter preklinisk forskning finns det flera steg som måste följas innan vaccinet kan godkännas för användning i människa. Dessa steg är satta och definierade utav The Food and Drug Administration (FDA) i USA och European Medicines Agency (EMA) i EU. De är till för att garantera både säkerhet och effektivitet utav preparatet (22). Under normala omständigheter så delas denna process in i fyra kliniska steg med distinkta kriterier och mål (22).

Innan de kliniska stegen kan inledas sker prekliniska studier där information om preparatets säkerhet måste införskaffas genom icke humana tester. Dessa tester sker oftast i möss eller primater och har i uppgift att undersöka preparatets farmalogiska och toxiska effekter (22). Om testerna är lyckade och preparatet visar på goda egenskaper som överväger dess biverkningar, kan övergår man till de kliniska stegen där preparatet testas på människor (22). De fyra kliniska faserna kommer efter varandra och går normalt sätt ej att hoppa över eller genomföra parallellt med varandra. Preparatet kan endast gå vidare i stegen då den uppvisat vara tillräckligt gynnande jämfört med dess risker och biverkningar (22).

Fas 1: Genomförs på mellan 20-80 friska individer för att kontrollera preparatets säkerhet

hos människor. Man undersöker om preparatet medför grova biverkningar samt hur biverkningarna är relaterade till olika doser av preparatet (22).

Fas 2: Genomförs på flera hundra individer där reflektion görs om populationen är

(12)

Fas 3: Genomförs på flera hundra upp till flera tusen individer. Detta steg sker även med

introducering av kontrollgrupper för att kontrollera skillnaden mot placebo. På grund av detta så kan preparatets effektivitet undersökas. Fortsatta kontroller utav preparatets säkerhet sker samt en lista på de vanligaste biverkningarna framställs (22). Godkännande kan ske efter att steg 3 har fullföljts och preparatet har visat sig vara säker samt att dess gynnande effekter överväger dess risker (22).

Fas 4: Studier efter preparatets godkännande, vilket undersöker dess effektivitet och

biverkningar hos befolkningen (22).

Emergency Use Authorization (EUA)

Under normala omständigheter tar varje steg år att genomföra, på grund av detta så tar det normal 5-10 år för vaccin att gå igenom de kliniska faserna, med en väntetid på 1-2 år för godkännande. Dock kan vissa undantag ges under krissituationer, detta kallas “Emergency Use Authorization” (23). Genom EUA har SARS-CoV-2-vaccins kliniska prövningar minskat drastiskt till 11 månader för fas 1 och 2 studierna. Även tillåtelse för att göra fas 2 och 3 studier parallellt har givits, vilket har reducerat den totala tiden på kliniska prövningar till 1-2 år istället för det normala 5-10 år (24). Även tiden för godkännande har drastiskt reducerats till några få månader istället för över ett år (23).

Flockimmunitet

Flockimmunitet är ett koncept av indirekt försvar mot patogener hos befolkningen, då en tillräckligt stor andel individer är immuniserade (25). Detta baseras på att patogenen har svårt att sprida sig till nya värdar då majoriteten är immuniserade, även om en andel inte immuniserade så kommer de förhoppningsvis vara tillräckligt utspridda bland de immuniserade för att undvika större direktkontakt med varandra (25). Immunisering av individer sker genom två huvudprinciper, antigen genom att individen blir infekterad och överlever sjukdomen eller genom vaccination (16). Flockimmunitet kan därför ske naturligt över en längre period. Dock kan svårare sjukdomar leda till men för livet eller död hos ett flertal individer. (25). Genom användning av vaccin kan flockimmunitet byggas både snabbare och säkrare. Eftersom olika patogener har olika smittsamhet så kan inte en universal gräns för flockimmunitet dras utan måste istället räknas ut baserat på patogenets infektionsförmåga (25).

(13)

SYFTE

Syftet med arbetet var att undersöka de EU-godkända SARS-CoV-2 vaccinerna med avseende på deras effektivitet och säkerhet.

MATERIAL OCH METOD

Detta examensarbete baserar sig på studier undersökande kliniska prövningar riktade mot de fyra EMA godkända SARS-CoV-2-vaccinerna; Pfizer BioNTech BNT162b2, Moderna mRNA-1273, AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 och Johnson & Johnson Ad26.COV2.S. Studierna söktes fram genom World Health Organizations “Draft landscape and tracker of COVID-19 candidate vaccines”, via detta dokument kan huvudstudierna för respektive vaccin ses.

Totalt inkluderades åtta studier i detta arbete baserade på tio kliniska prövningar. Samtliga studier presenteras separat i resultatdelen och jämförs sedan i diskussionsdelen:

• Studie 1-2 följer kliniska prövningar rörande Pfizers BioNTech mRNA-vaccin BNT162b2.

• Studie 3-5 följer kliniska prövningar rörande Modernas vaccin mRNA-1273.

• Studie 6 följer kliniska prövningar rörande AstraZenecas adenovirusvektor DNA-vaccin ChAdOx1 nCoV-19.

• Studie 7-8 följer kliniska prövningar rörande Johnson & Johnsons adenovirus vektor DNA-vaccin Ad26.COV2.S.

Arbetets fokus ligger på de kliniska fas 3 studierna (studie 2, 5, 6, 8), men även relaterade studier togs upp för att ge en klarare överblick.

RESULTAT

Studie 1, Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19

Vaccine Candidates (27)

Studien baserades på den kliniska prövningen av

Pfizer BioNTech, mRNA-vaccin

BNT162b1 och BNT162b2

, ClinicalTrials.gov nummer: NCT04368728 utförd från

april 30, 2020 och är fortfarande pågående. Studien publicerades den 17 december, 2020 i “The New England Journal of Medicine”.

Syfte

Studiens syfte var att undersöka och jämföra säkerheten hos Pfizer BioNTechs två mRNA-vaccinkandidater BNT162b1 och BNT162b2.

Metod

(14)

kända infektioner ledande till immunbrist (till exempel HIV); utan tidigare historia av autoimmunitet; utan tidigare medicinering mot Covid-19; utan tidigare vaccinering mot SARS-CoV-2 eller tidigare positiva tester mot SARS-CoV-2 genom varken IgM, IgG eller närvaro av antigen, 24 timmar före första dosgivning. Studiedeltagarna randomiserades in i grupper baserade på vaccinkandidat, dos och ålder. Studiedeltagarna inom alla åldrarna delades in i dosgrupper på 10 μg, 20 μg, 30 μg av BNT162b1 eller BNT162b2 eller placebo. Dessa administrerades som två 0,5 ml injektioner i deltamuskeln 21 dagar isär. Två grupper med deltagare i åldrarna 18-55 blev tilldelad en singeldos av 100 μg BNT162b1 eller placebo i början av studien. De fem första deltagarna som administrerades inom varje dos eller åldersgrupp blev observerade under fyra timmar efter injektion för säkerhets skull, resterande deltagare observerades under 30 minuter efter injektion. Blodprover blev dragna för säkerhet och immunogenicitetsbedömningar.

Resultat

Totalt inkluderades 195 deltagare i randomiseringen där varje dos/ålder grupp (totalt 13 grupper) blev tilldelad 12 deltagare. Alla placebogrupper blev tilldelade tre deltagare förutom singeldos gruppen som blev tilldelad 12 deltagare. Deltagarnas symptom blev kontrollerade över sju dagar efter vardera injektion.

Det vanligaste lokala symptomet var smärta vilket kunde ses hos båda vaccinkandidaterna där vaccinkandidaten BNT162b1 (Fig. 2) hade högre nivåer av smärta vid alla doseringar jämfört med BNT162b2 (Fig. 3). En stor skillnad mellan kandidaterna och placebo kunde ses. Hos BNT162b1 kunde även svullnad ses i alla doseringar jämfört med endast hos en dosering av BNT162b2. Det vanligaste systemiska symptomet (Fig. 4 och Fig. 5) var trötthet följt av rysningar, feber kunde endast ses vid högre doseringar av vaccin. BNT2b2 hade lägre nivåer av symtom inom alla kategorier (Fig. 5). Inga alvarliga biverkningar blev rapporterade under studieperioden.

Serumprover togs under fyra tillfällen; dag 1, dag 21, dag 28 och dag 35. Båda vaccin-kandidaterna visade liknande resultat i att inducera deltagarnas immunförsvar mot SARS-CoV-2. Mängden av IgG uttryck ökade med både högre doserna och antal doser där högst uttryck kunde ses efter andra injektionen under dag 28. Man kunde se genomsnittligt lägre IgG uttryck hos de äldre deltagarna. Likaså sågs den högsta neutralisationstitern hos proverna som togs under dag 28.

(15)

Figur 2: Diagram över lokala symptom hos vaccinkandidaten BNT162b1, redovisat för dos 1 (A, C) och dos 2 (B, D), för ålderskategori 18-55 år (A-B) och 65-85 (C-D).

Figur 3: Diagram över lokala symptom hos vaccinkandidaten BNT162b2, redovisat för dos 1 (A, C) och dos 2 (B, D), för ålderskategori 18-55 år (A-B) och 65-85 (C-D).

0% 50% 100% 150%

Rodnad Smärta Svullnad

Dos 1, 18-55 år (A) 10 μg 20 μg 30 μg Placebo 0% 50% 100% 150%

Dos 2, 18-55 år (B) 10 μg 20 μg 30 μg Placebo 0% 20% 40% 60% 80% 100%

Dos 1, 65-85 år (C) 10 μg 20 μg 30 μg Placebo 0% 20% 40% 60% 80%

Dos 2, 65-85 år (D) 10 μg 20 μg 30 μg Placebo 0% 20% 40% 60% 80% 100%

Dos 1, 18-55 år (A)

10 μg 20 μg 30 μg Placebo

0% 50% 100%

Dos 2, 18-55 år (B) 10 μg 20 μg 30 μg Placebo 0% 20% 40% 60% 80%

Dos 2, 65-85 år (D)

(16)

Figur 4: Diagram över systemiska symptom hos vaccinkandidaten BNT162b1, redovisat för dos 1 (A, C) och dos 2 (B, D), för ålderskategori 18-55 år (A-B) och 65-85 (C-D).

Figur 5: Diagram över systemiska symptom hos vaccinkandidaten BNT162b2, redovisat för dos 1 (A, C) och dos 2 (B, D), för ålderskategori 18-55 år (A-B) och 65-85 (C-D).

0% 20% 40% 60% 80%

Trötthet Feber Rysningar

Dos 1, 18-55 år (A) 10 μg 20 μg 30 μg Placebo 0% 20% 40% 60% 80% 100%

Dos 2, 65-85 år (D) 10 μg 20 μg 30 μg Placebo 0% 10% 20% 30% 40% 50%

Dos 1, 18-55 år (A) 10 μg 20 μg 30 μg Placebo 0% 20% 40% 60% 80%

Dos 1, 65-85 år (C) 10 μg 20 μg 30 μg Placebo 0% 20% 40% 60%

Dos 2, 65-85 år (D)

(17)

Studie 2, Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine

(28)

Studien baserades på den kliniska prövningen av Pfizer BioNTech, mRNA-vaccin

BNT162b2, ClinicalTrials.gov nummer: NCT04368728 utförd mellan april 30, 2020 och

pågår. Studien utfördes och publicerades december 31, 2020 i “the New England Journal of Medicine”.

Syfte

Att undersöka säkerheten och effektiviteten hos Pfizer BioNTech´s mRNA-vaccin BNT162b2.

Metod

Studien baserades på en multinationell, placebokontrollerad, observatörblindad, klinisk prövning och är en uppföljning på studie 1. Studiedeltagarna var 16 år eller äldre och var antigen friska eller med icke-progressiva kroniska sjukdomar. Exklusionskriterier för studien var en tidigare behandling mot Covid-19, behandling med immunosuppressiva eller en diagnos för immunsupprimering. Deltagarna delades in i två grupper med ett 1:1 förhållande. Ena gruppen blev tilldelad 30 μg av vaccinet BNT162b2 och den andra gruppen blev tilldelad placebo utav isoton saltvattenlösning. Båda administrerades som 0,3 ml-doser in i deltamuskeln, två gånger med ett 21 dagars mellanrum. Deltagarna observerades under 30 minuter efter vardera injektionen.

Resultat

Totalt randomiserades 43 548 personer från 152 olika platser från USA, Argentina, Brasilien, Sydafrika, Tyskland och Turkiet. Av dessa fick totalt 43 448 deltagare injektioner, 21 720 fick BNT162b2 och 21 728 fick placebo. Vid slutet av studien hade 37 706 deltagare minst två månader av säkerhetsdata satt efter andra injektionen.

(18)

Figur 6: Diagram över lokala symptom hos vaccinet BNT162b2, redovisat för dos 1 (A) och dos 2 (B).

Figur 7: Diagram över systemiska symptom hos vaccinet BNT162b2 efter dos 1.

Figur 8: Diagram över systemiska symptom hos vaccinet BNT162b2 efter dos 2.

0% 50% 100%

Dos 1, Lokala Symptom (A)

BNT162b2, 16-55 år BNT162b2, >55 år Placebo, 16-55 år Placebo, >55 år 0% 50% 100%

Dos 2, Lokala Symptom (B)

BNT162b2, 16-55 år BNT162b2, >55 år Placebo, 16-55 år Placebo, >55 år 0% 10% 20% 30% 40% 50%

Dos 1, Systemiska Symptom

BNT162b2, 16-55 år BNT162b2, >55 år Placebo, 16-55 år Placebo, >55 år 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%

Dos 2, Systemiska Symptom

(19)

Totalt rapporterades det komplikationer hos 27% av vaccingrupperna jämfört med 12% i placebogrupperna, av dessa så bedömdes 21% respektive 5% vara relaterade till studien; detta bedömdes bero på vanlig reactogenicitet från vaccinet. Få (>1%) deltagare inom båda grupperna hade allvarligare komplikationer, varav sex personer dog; två från vaccin grupperna och fyra från placebogrupperna. Inga av dödsorsakerna bedömdes vara relaterade till vaccinet.

Av de 36 523 deltagare som bevisats att inte haft en tidigare SARS-CoV-2 infektion fram till minst sju dagar efter andra injektionen presenterades åtta deltagare från vaccin grupperna och 162 från placebogrupperna med Covid-19. Detta visar på en vaccin effektivitet av 95%. Om man inkluderar de med utan bevis så presenterades nio deltagare med Covid-19 i vaccin grupperna jämfört med 169 i placebogrupperna, vilket visar på en vaccin effektivitet av 94,6%. Denna effektivitet sågs som identisk över alla som subgrupper ålder, ras, kön, etnicitet.

Studie 3, An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 --- Preliminary

Report (29)

Studien baserades på den kliniska prövningen av Moderna, mRNA-vaccin mRNA-1273 ClinicalTrials.gov nummer: NCT04283461 utförd mellan februari 25, 2020 till maj 7, 2021. Studien utfördes och publicerades november 12, 2020 hos “the New England Journal of Medicine”.

Syfte

Att undersöka säkerheten och effektiviteten hos Modernas mRNA-vaccin mRNA-1273. Metod

Studien baserades på en fas 1, doseskalerande, öppen klinisk prövning. Deltagarna var mellan 18-55 år gamla och blev administrerade 25 µg, 100 µg eller 250 µg mRNA-1273 vaccin, två gånger med ett mellanrum av 28 dagar. Vaccin doserna administrerades som 0,5 ml injektioner i deltamuskeln. Dos-eskalation genomfördes genom att först injektera fyra deltagare i 25 µg gruppen, sedan fyra deltagare från 100 µg gruppen. Följt av full vaccinering utav resterande deltagare i de grupperna. Start av 250 µg gruppen ägde endast rum då alla deltagare i de två tidigare grupperna genomgått minst åtta dagar. Även 250 µg-gruppen började med fyra initiala deltagare varefter resterande deltagare trappats in. Deltagarna prövades på sju och fjorton dagar efter vardera vaccination och dag 57, 118, 209, 394 av prövningen.

(20)

Resultat

Totalt rekryterades 45 deltagare, 15 i varje grupp, varav 42 fullföljde båda vaccinationstillfällena. Av de tre som missade den andra vaccination så tillhörde en 25 µg gruppen och de resterande två 250 µg gruppen. Det vanligaste lokala symtomet som sågs var lokal smärta (Fig. 9). De vanligaste systemiska symptomen efter första vaccinationen var huvudvärk och trötthet (Fig. 10). Andra vaccinationen visade högre nivåer av alla möjliga systemiska symptom hos 100 µg och 250 µg medan relativt liten förändring kunde ses i 25 µg gruppen (Fig. 11).

Figur 9: Diagram över lokala symptom hos vaccinet mRNA-1273, redovisat för dos 1 (A) och dos 2 (B).

Figur 10: Diagram över systemiska symptom hos vaccinet mRNA-1273 efter dos 1.

0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% Något Symtom

25μg 100μg 250μg 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% Något Symtom

25μg 100μg 250μg 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%

Dos 1, Systemiska Symptom

(21)

Antikropps-respons visade en snabb ökning efter första vaccinationen med serumdetektion hos alla deltagare efter dag 15. Både första och andra vaccinationen visade en dosberoende relation till antikropps responsen.

Innan vaccinationen hade inga deltagare någon detekterbar PsVNA respons. Efter första injektionen kunde PsVNA detekteras i mindre än hälften av deltagarna, dock kunde man detektera PsVNA i samtliga deltagare efter den andra vaccinationen. Ingen deltagare hade en detekterbar PRNT80 före vaccination. Efter båda injektionerna under dag 43 hade samtliga deltagare i 25 µg och 100 µg en PRNT80 detektion. Både 25 µg och 100 µg gruppen visade CD4 T-cellrespons, med minimal CD8 T-cellrespons hos 100 µg gruppen efter andra injektionen.

Studie 4, Safety and Immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273

Vaccine in Older Adults (30)

Studien baserades på den kliniska prövningen av Moderna, mRNA-vaccin mRNA-1273, ClinicalTrials.gov nummer: NCT04283461 utförd mellan februari 25, 2020 till maj 7, 2021. Studien utfördes och publicerades december 17, 2020 hos “the NEw England Journal of Medicine”.

Syfte

Att undersöka säkerheten och effektiviteten av Modernas mRNA-vaccin mRNA-1273 hos äldre deltagare.

Metod

Studien baseras på en fas 1, dos eskalerande, öppen klinisk prövning. Deltagarna var mellan 56-70 eller ≥ 71 år gamla och blev administrerade 25 µg eller 100 µg mRNA-1273 vaccin, två gånger med ett mellanrum av 28 dagar. Vaccin doserna administrerades som 0,5 ml-injektioner i deltamuskeln. Doseskalationen genomfördes genom att först administrera vaccinet till deltagare i åldrarna 56-70 år i 25 µg-gruppen följt av 56-70 åringarna i 100 µg-gruppen. 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%

Dos 2, Systemiska Symptom

(22)

När samtliga 56-70-åringar klarat 8 dagar utan komplikationer blev de över 71 år i 25 µg gruppen administrerade vaccinet följt av de i 100 µg gruppen.

Antikroppsrespons mot spikprotein hos original SARS-CoV-2 varianten Wuhan-1 blev testad med hjälp utav ELISA. PsVNA användes för att testa vaccinets neutraliserings aktivitet mot SARS-CoV-2 varianten 614D. Dessa tester genomfördes dag 1,15,29,36,43 och 57. PsVNA användes även mot varianten 614G under dag 43. Förutom detta användes tre levande virusneutralisations metoder; nanoluciferase high-throughput neutralization assay (nLuc HTNA); focus reduction neutralization test mNeaonGreen (FRNT-mNG) och PRNT. T-cells respons testades med hjälp utav en intracellular cytokine-staining assay på prover från dag 1, 29 och 43.

Resultat

Totalt rekryterades 40 deltagare och delades upp i fyra grupper med 10 deltagare i varje; 56-70 år med 25 µg dos, 56-70 år med 100 µg dos, ≥ 71 med 25 µg dos, ≥ 71 med 100 µg dos. En deltagare i 56-70 år, 100 µg gruppen fick ej den andra injektionen eller tog prover dag 29. Detta på grund av en infektion i nagelbädden. Det vanligaste lokala symtomet som sågs var lokal smärta vilket visade en klar ökning efter andra dosen (Fig. 12).

Figur 12: Diagram över lokala symptom hos vaccinet mRNA-1273, redovisat för dos 1 (A) och dos 2 (B). De vanligaste systemiska symptomen efter första vaccinationen var trötthet följt av muskelvärk (Fig. 13). Andra vaccinationen visar mycket högre nivåer av trötthet, muskelvärk och huvudvärk jämfört med första dosen (Fig. 14). Men även symptom som frossa och illamående kunde ses till en högre grad efter andra injektionen (Fig. 14). Alla symtom var milda förutom hos en deltagare i 56-70 år 25 µg gruppen. Denna deltagare drabbades av lågt blodsocker på grund av dålig aptit, händelsen blev undersökt och funnen ej kopplat till vaccinet.

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% Något Symtom

25μg, 56-70 år 25μg, ≥70 år 100μg, 56-70 år 100μg, ≥70 år 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% Något Symtom

(23)

Antikroppsrespons mot spikprotein visade en snabb ökning efter första vaccinationen. Både första och andra vaccinationen visade en dosberoende relation till antikropps responsen. Efter 57 dagar kunde en signifikant högre antikropps respons ses i alla grupper jämfört mot kontroll. PsVNA mot variant 614D visade en dosberoende relation sju dagar efter den andra injektionen. Vid dag 43 så såg man resultat liknande föregående prövningen hos 18-55 åringar (Studie 3). 100 µg grupperna visade även robust neutraliserande effekt mot 614G varianten. Dessa nivåer förblev stadiga över fyra veckor efter andra injektion.

Neutraliserande respons vid baslinje var inte detekterbar med någon av de tre levande virusneutralisationsmetoder som användes (nLuc HTNA, FRNT-mNG, PRNT). Fjorton dagar efter andra injektion så kunde man se en potent respons hos alla deltagare. En stark CD4+ cellsrespons kunde ses hos alla grupperna, medan endast en låg CD8 T-cellsrespons kunde ses hos 100 µg grupperna efter andra injektion.

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

Dos 1, Systemiska Symptom

25μg, 56-70 år 25μg, ≥70 år 100μg, 56-70 år 100μg, ≥70 år 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Dos 2, Systemiska Symptom

(24)

Studie 5, Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-COV-2-Vaccine

(31)

Studien baserades på den kliniska prövningen av Moderna, mRNA-vaccin mRNA-1273, ClinicalTrials.gov nummer: NCT04470427 utförd mellan juli 14, 2020 till februari 25, 2021. Studien utfördes och publicerades februari 4, 2021 hos “the New England Journal of Medicine”.

Syfte

Att undersöka säkerheten och effektiviteten hos Modernas mRNA-vaccin mRNA-1273. Metod

Studien baseras på en fas 3, randomiserad, observatörblindad, placebokontrollerad prövning. Den primära ändpunkten var att undersöka vaccinets effektivitet i att förebygga Covid-19 sjukdom minst fjorton dagar efter andra doserings tillfället. Deltagarna var 18 år eller äldre utan känd historia av SARS-CoV-2 infektion, men med en hög smittrisk och/eller hög komplikationsrisk vid Covid-19. Deltagarna blev slumpmässigt indelade i två grupper i ett 1:1 förhållande med en hjälp utav ett interaktivt responssystem. Systemet stratifierade grupperna baserat på ålder och riskfaktorer. Vaccinet administrerades i koncentrationen 0,2 mg/ml med en dos på 0,5 ml (100 µg) två gånger med ett mellanrum på 28 dagar. Kontrollgruppen administrerades i stället med isoton saltvattenlösning som placebo. Lokala och systemiska biverkningar kontrollerades under sju dagar efter vardera injektion, varefter deltagarna kunde rapportera in biverkningar upp till 28 dagar efter injektion.

Resultat

Totalt rekryterades 30 420 deltagare, varav 96% fick båda injektionerna. Totalt slutade 153 deltagare prövningen innan andra doseringen, 114 deltagare blev smittade av SARS-CoV-2 (45 i vaccin gruppen, 69 i placebogruppen) innan andra doseringen. 28 207 deltagare (14 134 i vaccin gruppen, 14 073 i placebogruppen) inkluderades i den primära ändpunkten. Vaccingruppen visade en större halt av lokala symptom vid injektionsplatsen jämfört med placebo (Fig. 15). Dessa symtom var milda till moderata och försvann inom två till tre dagar. Det vanligaste symptomet var lokal smärta efter båda doserna (Fig. 15).

Figur 15: Diagram över lokala symptom från mRNA-1273 jämfört med placebo över två doser.

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Lokala Symptom

(25)

Även systemiska symptom var vanligare hos vaccingruppen. De vanligaste symptomen var huvudvärk och trötthet efter båda injektionerna (Fig. 16). Antalet deltagare med muskelvärk och ledvärk ökade drastiskt efter andra injektionen. Dessa symptom varade i genomsnitt 2,9 till 3,1 dagar.

Figur 16: Diagram över systemiska symptom från mRNA-1273 jämfört med placebo över två doser. Antalet deltagare som självmant rapporterade in biverkningar inom 28 dagar efter vardera injektion var liknande mellan de två grupperna 23,9% jämfört med 21,6%.

Totalt blev 196 deltagare i den primära effektivitetsanalysen smittad av SARS-CoV-2, 11 i vaccin gruppen jämfört med 185 i placebogruppen. Vilket visar på en effektivitet av 94,1% efter två vaccin injektioner för prevention av symptomatisk infektion. Resultat from sekundära analyser var liknande; 95,2% effektivitet 14 dagar efter första injektionen; 93,6% effektivitet om serum positiva från baslinje inkluderades. 30 deltagare med allvarliga symptom från Covid-19 var alla i placebogruppen vilket indikerar mot att även om vaccinet inte har 100% effektivitet mot SARS-CoV-2 smittan, så reducerar vaccinet effekten av sjukdomen Covid-19.

Studie 6, Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Vaccine

(AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four

randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK (32)

Studien baserades på studier av Oxford AstraZeneca adenovirus vektor DNA vaccin

ChAdOx1 nCoV-19 Vaccine (AZD1222) i tre kliniska prövningar (ClinicalTrials.gov

nummer); NCT04324606 utförd mellan mars 27, 2020 till april 13, 2021;

NCT04400838 utförd mellan maj 26, 2020 och är pågående; NCT04444674 utförd mellan juni 23, 2020 till november 27, 2020. Studien utfördes och publicerades december 08, 2020 i “The Lancet”.

Syfte

Att undersöka säkerheten och effektiviteten hos AstraZenecas adenovirusvektor-DNA-vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222).

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%

Systemiska Symptom

(26)

Metod

Studien var baserad på tre blindade, randomiserade och kontrollerade prövningar. Studien delades upp i fyra delar; COV001, COV002, COV003 och COV005. COV001 och COV002 hölls i Storbritannien, COV003 i Brasilien och COV005 i Sydafrika.

COV001

En singelblindad fas 1/2 klinisks prövning från Storbritannien. Deltagarna var i åldrarna 18-55 utan några tidigare negativa hälsotillstånd. Deltagarna delades upp i två grupper med ett förhållande på 1:1 där ena administrerades ChAdOx1 nCoV-19 vaccin av 5x1010

virala partiklar medan den andra gruppen användes som kontroll. Kontrollgruppen blev administrerad MenACWY-vaccin mot influensa för att förstärka placeboeffekten genom att ge likartade systemiska reaktioner till båda grupperna. De första 88 deltagarna fick endast en singeldos varefter protokollet ändrades till att i stället ge två doser med ett mellanrum på 28 dagar.

COV002

En fortsättning på COV001 och var en singelblindad fas 2/3 klinisk prövning från Storbritannien. Deltagarna i åldrarna 18-55 delades upp i två grupper där ena gruppen blev administrerad en låg dos (LD) ChAdOx1 nCoV-19 (2,2x1010_{virala partiklar) vid}

första injektion och standard dos (SD) (5x1010 virala partiklar) vid andra injektionen. Den andra gruppen blev administrerad standardosen vid båda injektionerna (SD/SD). En tredje grupp i åldrarna 56-69 blev senare rekryterad till att få två standard doser (SD/SD). LD/SD gruppen var den första gruppen som blev administrerad följt av SD/SD gruppen 10 dagar senare. Den äldre gruppen började rekryteras tre veckor efter administreringen av SD/SD gruppen. Även en kontrollgrupp sattes upp med ett 1:1 förhållande till vaccingrupperna. Kontrollgruppen blev administrerad MenACWY-vaccin vid båda injektionstillfällena.

COV003

En singelblindad fas 3 klinisk prövning från Brasilien, riktad mot personer med hög utsatthet för SARS-CoV-2 viruset. Deltagarna bestod utav sjukvårdspersonal minst 18 år gamla från sex olika platser i Brasilien. Deltagarna inkluderade personer med stabila tidigare hälsokomplikationer. Alla deltagare blev administrerade ChAdOx1 nCoV-19 ((3,5-6,5) x 1010) virala partiklar) två gånger med ett mellanrum på maximalt 12 veckor, dock eftersträvades ett mellanrum på fyra veckor. Även en kontrollgrupp sattes upp med ett 1:1 förhållande till vaccin gruppen. Kontrollgruppen blev administrerad MenACWY vaccin som första dos och isoton saltvattenlösning som andra dos.

COV005

Är en dubbelblindad fas 1/2 klinisk prövning från Sydafrika. Deltagarna bestod utav 18-65 åringar utan HIV. Majoriteten av deltagare blev administrerade ChAdOx1 nCoV-19 ((3,5-6,5) x 10^10) virala partiklar) två gånger med ett mellanrum på fyra veckor. En liten subgrupp av 44 deltagare fick en halv dos vid ena injektionstillfället (21 som deras första dos, 23 som deras andra dos). Även en kontrollgrupp sattes upp med ett 1:1 förhållande till vaccin gruppen. Kontrollgruppen blev administrerad isoton saltvattenlösning vid båda injektionstillfällena.

Resultat

(27)

Alla fem studier användes som underlag för att undersöka vaccinets säkerhet men endast COV002 och COV003 användes som underlag för vaccinets effektivitet.

Av de 23 848 deltagare var 12 021 i vaccin gruppen medan 11 724 i kontrollgruppen, inom båda grupperna krävdes minst en vaccination för att vara med i riskanalysen. ChAdOx1 nCoV-19 visade på en god säkerhet med liknande komplikationer jämfört med kontroll. Totalt fick 168 deltagare svårare biverkningar varav 79 hade fåt ChAdOx1 nCoV-19 och 89 fått MenACWY vaccin.

Av de 10 673 deltagare från COV002 och COV003 fick 5 807 två doser av ChAdOx1 nCoV-19 medan 5 929 fick kontroll substans. Av deltagarna var 86,7% i åldrarna 18-55 år i Storbritannien och 89,9% i Brasilien, de resterande 13,3% respektive 10,1% var äldre än 55 år. På grund av ändringar av protokoll samt svårigheter hos vaccintillverkningen, kunde inte alla deltagare administreras deras andra dos fyra veckor efter första dosen. 53.2% av COV002 deltagare fick deras andra dos inom 12 veckor medan endast 0,8% fick deras andra dos inom åtta veckor. Hos COV003 fick 61% deras andra dos inom sex veckor. 1.3% av COV002 deltagare var positiva för SARS-CoV-2 vid baslinje jämfört med 2,3% hos COV003, tre deltagare hade NAAT-positiva svabb, en deltagare hade en asymtomatisk infektion efter deras första dos av ChAdOx1 nCoV-19. Två deltagare i kontrollgruppen hade symptomatiska infektioner efter åtta och 21 veckor. 131 deltagare hade symptomatiska infektioner minst 14 dagar efter deras andra dos, varav 30 (0,5%) var vaccinerade med ChAdOx1 nCoV-19 och 101 (1,7%) var i kontrollgruppen. Detta visar på en vaccin effektivitet på 70,4% efter två doser. En högre 90% effektivitet kunde ses hos deltagare som fått en låg dos vid första injektion följt av en standarddos medan två standard doser visade på en 67,4% effektivitet. En 64,1% effektivitet kunde ses redan efter en singel standarddos.

Studie 7, Interim Results of a Phase 1–2a Trial of Ad26.COV2.S

Covid-19 Vaccine

Studien baserades på den kliniska prövningen av Johnson & Johnson adenovirus vektor

DNA vaccin (AD26.COV2.S), (ClinicalTrials.gov nummer) NCT04436276 utförd

mellan juni 18, 2020 till april 12, 2021. Studien utfördes och publicerades maj 13, 2021 hos “the New England Journal of Medicine”.

Syfte

Att undersöka säkerheten och effektiviteten av Johnson & Johnson´s adenovirus vektor DNA-vaccinkandidat AD26.COV2.S.

Metod

(28)

ELISA användes för att bestämma deltagarnas SARS-CoV-2 riktade antikroppar vid baseline och dag 15, 29, 57 och 71. T-cellsresponser blev mätta vid baseline och vid dag 15 med hjälp utav intracellulär cytokin färgning. Alla prover utfördes blindat.

Resultat

Totalt rekryterades 405 deltagare till cohort 1 (1a+1b), 402 blev admninistrerade deras första dos och samtliga blev även administrerade deras andra dos. Ytterligare 405 deltagare rekryterades till cohort 3 varav 403 blev administrerade deras första dos, administrering av deras andra dosering var fortfarande pågånde vid studiens publicering. Vid baseline hade 2% i cohort 1a och 1% i cohort 3 positiva resultat för SARS-CoV-2 specifika antikroppar.

Det vanligaste lokala symptomet var smärta i både cohort 1 och 3 med något högre grad av rådnat och svullnad i cohort 3 jämfört med cohort 1 (Fig. 17). En signifikant skillnad mellan vaccin och placebo kunde ses. Det vanliga systemiska symptomet var trötthet nära följt av huvudvärk och muskelvärk, samtliga symptom var högre i cohort 1 (Fig. 18) än cohort 3 (Fig. 19) och en signifikant skillnad kunde ses mellan vaccin och placebo. Totallt fick fem deltagare allvarliga biverkningar under prövningen dock avslutade ingen av dessa deras deltagande. Av dessa fem biverkningar bestämdes endast ett att vara kopplat till vaccinet; deltagaren fick hög feber och sjukhussattes på grund av misstande mot Covid-19. Deltagaren åtehämtade sig dock inom 12 timmar. Både lokala och systemiska symptom förekom under adminstrationsdagen eller nästkommande dag och varade mindre än 24 timmar.

Figur 17: Diagram över lokala symptom från AD26.COV2.S jämfört med placebo, redovisat för cohort 1 (A) och cohort 3 (B).

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% Något Symtom

Lokala Symptom i Cohort 1 (A)

Låg dos Hög dos Placebo

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% Något Symtom

Lokala Symptom i Cohort 3 (B)

(29)

Figur 18: Diagram över systemiska symptom från AD26.COV2.S jämfört med placebo, redovisat för cohort 1.

Figur 19: Diagram över systemiska symptom från AD26.COV2.S jämfört med placebo, redovisat för cohort 3.

Vaccinet AD26.COV2.S visade god effektivitet under prövningen och gav över 90% av deltagarna en närvaro av SARS-CoV-2 specifika antikroppar i serum. Detta oberoende på antal doseringar eller doserings mängd. Under de 71 uppföljningsdagarna sågs även ökning av antikroppskoncentrationen hos deltagarna vilket visar på att en aktiv

immunisering har skett.

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% Något Symtom

Trötthet Huvudvärk Muskelvärk Illamående Feber

Systemiska Symptom i Cohort 1

Låg dos Hög dos Placebo

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% Något Symtom

Systemiska Symptom i Cohort 3

(30)

Studie 8, Safety and Efficacy of Single-Dose Ad26.COV2.S Vaccine

against Covid-19

Studien baserades på den kliniska prövningen av Johnson & Johnson adenovirus vektor

DNA vaccin (AD26.COV2.S) (ClinicalTrials.gov nummer) NCT04505722 utförd mellan

augusti 10, 2020 till april 9, 2021. Studien utfördes och publicerades april 21, 2021 hos “the New England Journal of Medicine”.

Syfte

Att undersöka effektiviteten från en singeldos av Johnson & Johnson´s adenovirusvektor DNA-vaccinkandidat AD26.COV2.S.

Metod

Studien baseras på en randomiserad, dubbelblindad, placebo kontrollerad fas 3 prövning utförd i Argentina, Brasilien, Chile, Colombia, Mexico, Peru, Syd Afrika och USA. Studien är en uppföljning på studie 7. Deltagarna randomiserades in i två grupper med en 1:1 ratio där ena gruppen blev administrerad en singel dos på 5x1010 partiklar av vaccinet AD26.COV.2 eller placebo. Administreringen skedde med hjälp av 0,5 ml intramuskulär injektion. Raportering av symptom skedde elektroniskt och påvisning av antikroppar skedde på dag 29 och 71 efter admnistrering. Deltagare som påvisades ha moderat till svår Covid-19 infektion antigen inom 14 dagar eller inom 28 dagar beroende på riskgrupp, excluderades från analysen.

Resultat

(31)

Figur 20: Diagram över lokala symptom från AD26.COV2.S jämfört med placebo.

Figur 21: Diagram över systemiska symptom från AD26.COV2.S jämfört med placebo.

Hos deltagare tillhörande riskgrupp påvisades 468 med symptomatisk Covid-19, av dessa var 464 moderat till svårt sjuka. Av de 464 deltagarna tillhörde 116 vaccin gruppen och 348 placebo gruppen vilket visar en effektivitet på 66,9%. Hos resterande deltagare påvsades 259 fall av moderat till svår Covid-19, av dessa tillhörde 66 vaccin gruppen och 193 placebo gruppen. Detta visar på en effektivitet på 66,1%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%

Något Symtom Rodnad Smärta Svullnad

Lokala Symptom

Ad26.COV2.S, 18-59 år Ad26.COV2.S, ≥60 år Placebo, 18-59 år Placebo, ≥60 år

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Något Symtom

Systemiska Symptom

(32)

DISKUSSION

Syftet med denna studie var att undersöka de fyra ledande vacciner som blivit godkända av EUA för vaccination mot SARS-CoV-2 inom Europa. Specifikt sågs på hur säkra de är, deras effektivitet och hur vi kan förvänta deras påverkan på samhället genom flockimmunitet. Eftersom alla dessa prövningar och studier var gjorda i samarbete med företagen som förväntas sälja vaccinet; bör man vara medveten att företagen har ett högt incitament att visa deras vaccins bästa sida. De kliniska prövningarna har accelererats och kombinerat flera kliniska faser vilket inte är normalt, samt tidssensitiv press och monetära initiativ har lagts fram vilket kan ha påverkat resultaten negativt. Av de fyra företagen är det endast AstraZeneca som har lagt fram ett löfte av ideell verksamhet vid distribution av vaccin under pandemin, vilket kan vara grund till mindre kritisk syn på prövningarnas resultat. AstraZenecas vaccin ChAdOx1 nCoV-19 är även det vaccinet som tills idag (25/05-21) gått igenom flest prövningar inom flera länder.

Säkerhet

Alla fyra vaccin visade liknande säkerhet där majoritet av symptom var kortvariga lokala eller systemiska symptom efter injektionstillfälle. Pfizers BioNTech BNT162b2, Modernas mRNA-1273 och Johnson & Johnson AD26.COV.2 blev alla jämförda mot isoton saltvattenlösning vilket visade en stor skillnad mellan vaccin och kontroll medan AstraZenecas ChAdOx1 nCoV-19 blev jämfört med ett annat vaccin; MenACWY vaccin. En anledning till att detta är en viktig punkt när det kommer till vaccinprövningar är att vaccin kan ha specifika biverkningar på grund av hur de interagerar med kroppens immunförsvar. Genom att ge isoton saltvattenlösning som kontroll mot SARS-CoV-2-vaccin som tenderar ge högre risk för biverkningar så kan det vara lättare att lista ut vilken grupp deltagarna tillhör. Detta ha en hög påverkan på placebo i dessa studier. AstraZenecas metod å andra sidan försöker minimera denna påverkan på placebo då alla deltagare oavsett vaccin eller kontroll har en chans att känna av vaccinerings fysiologiska biverkningar. Eftersom placebo har en sådan stor påverkan på våra kroppar och hur kroppen svarar mot ett vaccin så borde en vaccinkontroll vara en standard. Speciellt när det kommer till accelererade prövningar där man inte kan få en fullgod kontroll som vid en standardregim.

(33)

blodproppar (34). Dock är dess förekomst visat sig vara väldigt sällsynt, ett fall per 40 000 vaccinationer vilket skulle ge 250 reaktioner om hela Sveriges population blev vaccinerad med AstraZeneca (34). Även liknande trender av höjd risk för blodproppar har visats hos Johnson & Johnsons vaccin, dock har ingen officiell studie gjorts vilket påvisar eller motvisar detta (35). På grund av dessa falls sällsynthet så har risken beslutats vara acceptabel jämfört med den nytta som kan komma från vaccinet. I Sverige är folkhälsomyndigheten beslutat att endast rekommendera AstraZenecas vaccin till personer över 65 år då riskerna för blodpropp har visat sig vara mycket lägre i den äldre befolkningen jämfört med den yngre (36).

Effektivitet

Det finns en tydlig skillnad i den rapporterade effektiviteten hos de två olika vaccinplattformarna där Pfizer BioNTech och Modernas vaccin använder sig av en mRNA-vaccinplattform medan AstraZeneca och Johnson & Johnson använder sig av en adenovirusvektor baserad plattform. Båda mRNA-vaccinerna visade en effektivitet på över 90% medan adenovirusvektor vaccinerna endast visade på en effektivitet av 66-70% efter två standarddoser. Dock kan en lika hög effektivitet ses hos AstraZeneca då deltagare fått en låg dos vid första injicering följt av en standarddos. Med dessa deltagare i tanke, kunde AstraZenecas vaccin visa på en effektivitet över 90% likt de två mRNA-vaccinerna.

Fortsatta dosprövning av AstraZenecas vaccin bör göras för att kontrollera om lågdos/standard dos administration verkligen är att föredra över två standard doser. Även nya studier undersökande effekten då olika vacciner ges över två doseringar har börjat genomföras (37). Detta kan bli till en fördel för adenovirusvektor-vaccinerna då risken att kroppen byggt upp ett försvar mot adenovirusvektorn vid den andra doseringen blir eliminerad.

Flockimmunitet

Eftersom SARS-CoV-2 är ett så infektiöst patogen kommer en hög andel av befolkningen behöva bli immuniserad innan spridningen kan stoppas. Med det rapporterade R0 värdet

(34)

Slutsats

(35)

TACK

Jag skulle vilja ge ett stort tack till min handledare Per Nilsson för all hjälp och vägledning under arbetet.

(36)

REFERENSER

1. Strauss JH, Strauss EG. Overview of Viruses and Virus Infection. Viruses and Human Disease. 2008:1-33.

2. Rossmann MG. Structure of viruses: a short history. Q Rev Biophys. 2013;46(2):133-80.

3. Pleschka S. Overview of influenza viruses. Curr Top Microbiol Immunol. 2013;370:1-20.

4. Al-Osail AM, Al-Wazzah MJ. The history and epidemiology of Middle East respiratory syndrome corona virus. Multidiscip Respir Med. 2017;12:20.

5. Stadler K, Masignani V, Eickmann M, Becker S, Abrignani S, Klenk HD, et al. SARS--beginning to understand a new virus. Nat Rev Microbiol. 2003;1(3):209-18.

6. Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Methods Mol Biol. 2015;1282:1-23.

7. Rabaan AA, Al-Ahmed SH, Haque S, Sah R, Tiwari R, Malik YS, et al. SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-COV: A comparative overview. Infez Med. 2020;28(2):174-84.

8. SARS (10 Years After) cdc.gov: Center for Diseases Control; 2016 [Available from: https://www.cdc.gov/dotw/sars/index.html.

9. MERS-CoV worldwide overview www.ecdc.europa.eu: European Center for Disease Prevention and Control; 2020 [Available from:

https://www.ecdc.europa.eu/en/middle-east-respiratory-syndrome-coronavirus-mers-cov-situation-update.

10. Bulut C, Kato Y. Epidemiology of COVID-19. Turk J Med Sci. 2020;50(SI-1):563-70.

11. Listings of WHO’s response to COVID-19 www.who.int: Worlds Health Organisation; 2020 [Available from:

https://www.who.int/news/item/29-06-2020-covidtimeline.

12. Science Brief: Emerging SARS-CoV-2 Variants www.cdc.gov: Center for Disease Control; 2021 [Available from:

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/science/science-briefs/scientific-brief-emerging-variants.html.

13. SARS-CoV-2 Variant Classifications and Definitions

https://www.cdc.gov: Center for Disease Control; 2021 [Available from:

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fcoronavirus%2F201

9-ncov%2Fcases-updates%2Fvariant-surveillance%2Fvariant-info.html.

14. Harrison AG, Lin T, Wang P. Mechanisms of SARS-CoV-2 Transmission and Pathogenesis. Trends Immunol. 2020;41(12):1100-15.

15. Parkin J, Cohen B. An overview of the immune system. Lancet. 2001;357(9270):1777-89.

16. Clem AS. Fundamentals of vaccine immunology. J Glob Infect Dis. 2011;3(1):73-8.

17. Iavarone C, O'hagan DT, Yu D, Delahaye NF, Ulmer JB. Mechanism of action of mRNA-based vaccines. Expert Rev Vaccines. 2017;16(9):871-81.

18. Holm MR, Poland GA. Critical aspects of packaging, storage, preparation, and administration of mRNA and adenovirus-vectored COVID-19 vaccines for optimal efficacy. Vaccine. 2021;39(3):457-9.

(37)

https://www.sciencemag.org/news/2020/11/temperature-concerns-could-slow-rollout-new-coronavirus-vaccines.

20. Tatsis N, Ertl HC. Adenoviruses as vaccine vectors. Mol Ther. 2004;10(4):616-29.

21. AstraZeneca takes next steps towards broad and equitable access to Oxford University’s COVID-19 vaccine www.astrazeneca.com: AstraZeneca; 2020 [Available from:

https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-

releases/2020/astrazeneca-takes-next-steps-towards-broad-and-equitable-access-to-oxford-universitys-covid-19-vaccine.html.

22. Paul Offit M. Vaccine Development, Testing, and Regulation

www.historyofvaccines.org: Historyofvaccines; 2018 [Available from:

https://www.historyofvaccines.org/content/articles/vaccine-development-testing-and-regulation.

23. Emergency Use Authorization www.fda.gov: U.S. Food and Drug Administration; 2020 [Available from: https://www.fda.gov/emergency-preparedness-

and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization.

24. Covid-19 Vaccine Tracker covid-19vaccinetracker.org: Milken Institute; 2021 [Available from: https://www.covid-19vaccinetracker.org/#stages-of-dev-section. 25. Randolph HE, Barreiro LB. Herd Immunity: Understanding COVID-19. Immunity. 2020;52(5):737-41.

26. Guerra FM, Bolotin S, Lim G, Heffernan J, Deeks SL, Li Y, et al. The basic reproduction number (R. Lancet Infect Dis. 2017;17(12):e420-e8.

27. Walsh EE, Frenck RW, Falsey AR, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, et al. Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates. N Engl J Med. 2020;383(25):2439-50.

28. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020;383(27):2603-15.

29. Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, Roberts PC, Makhene M, Coler RN, et al. An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 - Preliminary Report. N Engl J Med. 2020;383(20):1920-31.

30. Anderson EJ, Rouphael NG, Widge AT, Jackson LA, Roberts PC, Makhene M, et al. Safety and Immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccine in Older Adults. N Engl J Med. 2020;383(25):2427-38.

31. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2021;384(5):403-16.

32. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, Weckx LY, Folegatti PM, Aley PK, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2021;397(10269):99-111.

33. AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets www.ema.europa.eu: European Medicines Agency; 2021 [Available from:

https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood.

(38)

35. Johnson & Johnson vaccine linked to 28 cases of blood clots, CDC reports

www.nbcnews.com: NBC News; 2021 [Available from:

https://www.nbcnews.com/health/health-news/johnson-johnson-vaccine-linked-28-cases-blood-clots-cdc-reports-n1267128.

36. Rekommendation om åldersgräns på 65 år för AstraZenecas vaccin kvarstår www.folkhalsomyndigheten.se: Folkhälsomyndigheten; 2021 [Available from:

https://www.folkhalsomyndigheten.se/nyheter-och-

press/nyhetsarkiv/2021/april/rekommendation-om-aldersgrans-pa-65-ar-for-astrazenecas-vaccin-kvarstar/.

(39)

Linnéuniversitetet