Syfte Stöd vid vård av patienter inom intensivvård i VGR.

Covid-19 Rekommendationer Version 6

Fastställd av ordförande för funktionsgrupp chefläkare (HS 2020–00257) 2021-03-17 Utarbetad av särskild grupp för regionalt uppdrag samverkan intensivvårdsplatser

Syfte

Stöd vid vård av patienter inom intensivvård i VGR.

Förändringar sedan föregående version

Tillägg av tocilizumab och bamlanivimab som möjlig behandling i utvalda fall.

Genomgående textrevision med tillägg om urträning från respirator.

Bakgrund

Detta är en sammanställning baserad på publicerade studier och rekommendationer från olika specialistföreningar samt kliniska erfarenheter i Västra Götalandsregionen (VGR).

Kunskapen kring Covid-19 är fortfarande under utveckling och många rekommendationer baseras på osäkert underlag. Nedanstående innehåll måste uppdateras och revideras löpande.

Insjuknande

Coronavirus finns i olika varianter varav de flesta som infekterar människa ger mindre allvarliga förkylningar. SARS-CoV-2 viruset når luftvägarnas celler via droppsmitta och binder till ACE2- receptorer. När viruset nått in i cellerna och replikeras uppstår en inflammatorisk reaktion och personen blir sjuk i Covid-19. Virus-RNA kan då detekteras med PCR teknik i ett sekretprov och mängden proinflammatoriska cytokiner ökar i blodet. Antigentest som går snabbare kan vara av värde vid kliniska symptom då Covid-19 ska uteslutas men har lägre känslighet då virusmängderna är låga sent i ett förlopp eller hos asymtomatiska patienter.

Klinisk bild

De patienter som uppvisar svårare andningsbesvär har ofta cirka en vecka från symtomdebut till inläggning på sjukhus. Allvarlighetsgraden kan vara olika beroende på hur tidigt eller sent man kommer till vård. För patienter som behöver intensivvård beskrivs en snabb progress över ett par dagar från sjukhusinläggning till hypoxi med understödsbehov. Respirationssvikten präglas initialt av viruspneumonit med hypoxisk lungsvikt och bibehållen lungcompliance. De som inte svarar på non-invasiv behandling med högflödesgrimma och bukläge kommer oftast till intubation.

Erfarenhet visar att de flesta som blir kritiskt påverkade är dehydrerade vid ankomst till IVA.

Röntgenfynden är mestadels diskreta i pneumonitfasen men den kan kompliceras med

superinfektion, sepsis och ARDS. Patienterna är oftast cirkulatoriskt stabila initialt men septisk chock kan förekomma och det finns även en risk för myokardit/kardiomyopati och rytmrubbningar som kan vara letala. Njursvikt uppträder hos 10–20 % och många får en leverpåverkan som dock sällan utvecklas till leversvikt.

Labstatus präglas av lymfopeni, förhöjt troponin, NT-proBNP och D-dimer. Hos patienter som blir IVA-mässiga är det inte ovanligt med CRP 150–400 mg/L som ett tecken på allvarlig inflammation.

Prognos

Som vid alla kritiska tillstånd med svikt i vitala funktioner ökar mortalitetsrisken med antal

organsvikter och aggraveras ytterligare av kroniska sjukdomar eller ålder som nedsätter fysisk och mental funktion. En bedömning av patientens förutsättningar att överleva och återhämtas bygger på

sedvanlig inventering av alla påverkande faktorer, se Socialstyrelsens Nationella principer för prioritering inom intensivvård under extraordinära förhållanden.

Arbetsbeskrivning

Behandling

Det finns för närvarande ingen säkert effektiv kausal terapi för svårt påverkade patienter men kortison kan dämpa förloppet och minska mortaliteten (se nedan). Annars är intensivvården understödjande med etablerade behandlingsåtgärder för olika organsvikter.

Antivirala läkemedel

 Remdesivir finns tillgängligt i begränsad omfattning och kan övervägas tidigt hos

syrgaskrävande patienter som ännu inte blivit beroende av respirationsstöd i någon form.

Remdesivir ges som intravenös infusion, 200 mg dag 1, sedan 100 mg x 1. I normalfallet ges 5 dagars behandling men 10 dagars behandling kan vara aktuellt för patienter som försämras och läggs i respirator. Behandlingen sätts in av infektionsläkare.

 Molnupiravir (MK-4482) prövas för närvarande inom en kontrollerad studie och är ej aktuellt för kliniskt bruk.

Immunmodulerande medel

 Dexametason har visats i RECOVERY-studien kunna reducera dödligheten bland patienter med behov av respirationsstöd. Behandlingen rekommenderas till sjukhusvårdade patienter med ihållande syrgasbehov och inflammationstecken (feber, CRP-stegring) om mer än 7 dagar har gått sedan symtomdebut. Den pågår i 10 dagar utan nedtrappning på slutet.

Dosering:

o Dexametason 6 mg x 1 i 10 dagar per os eller intravenöst.

Betametason 5- 6 mg med samma intervall kan användas som alternativ.

 Baricitinib som används bl.a. mot reumatoid artrit har prövats i flera mindre studier utan säkert positivt resultat. En större studie pågår under 2021 men behandling utanför kliniska prövningar rekommenderas inte.

 Tocilizumab har genom IL-6 receptorblockering visat effekt på både mortalitet, antal sviktande vitala organ och respiratortid. Behandling kan övervägas som tillägg till kortikosteroider hos allvarligt sjuka patienter med betydande/ökande syrgasbehov och pågående kraftig inflammation (CRP >75 mg/l) under klinisk försämring tidigt i förloppet.

Insättning är bakjoursbeslut med beaktande av kontraindikationer men biverkningar antas bli få vid en eller två doser. Observera att fortsatt CRP produktion minskas av IL-6 hämningen om preparatet sätts in.

Dosering:

o Tocilizumab iv infusion på 60 min; 400 mg vid vikt 40-65 kg, 600 mg vid vikt 65-90 kg och 800 mg vid vikt >90 kg. En andra dos kan övervägas efter 12-24 timmar vid otillräcklig effekt.

 Anakinra, en IL-1 receptor antagonist, har beskrivits i fallserier och flera kontrollerade studier pågår men läkemedlet kan inte rekommenderas för kliniskt bruk i dagsläget.

Andra antivirala/immunmodulerande läkemedel

Ett antal medel har prövats med tveksam, ingen eller negativ effekt.

 Klorokinfosfat saknar plats vid Covid-19 och kan ge allvarliga biverkningar.

 Oseltamivir har inte effekt på Coronavirus.

 Lopinavir/Ritonavir har inte visat positivt resultat.

Övriga antiinflammatoriska behandlingsstrategier

 Bamlanivimab och casirivimab/imdevimab är monoklonala antikroppar som visat delvis positiva resultat men dessa 3 är inte registrerat för kliniskt bruk i Europa.

Banlanivimab kan efter bakjoursbeslut förskrivas på licens vid mycket hög risk för svår sjukdom tidigt i förloppet ffa pga grav immunsuppression eller vid tecken till långvarig virusreplikation.

 Konvalescensplasma kan ge effekt i tidigt skede för lindrigt påverkade patienter men är inte aktuellt på IVA om patienten inte är svårt immunsupprimerad vilket får bedömas

tillsammans med infektionsläkare.

 Vitaminer och spårämnen (ex Vit C och D) har prövats utan effekt.

Trombosprofylax

Tillståndet är generellt pro-trombotiskt och högdosprofylax rekommenderas under förutsättningar TPK över 50 x10⁹ , inga blödningssymtom och eGFR över 30 ml/min.

Högdosprofylax till vuxna patienter med svår Covid-19 som vårdas på IVA:

 Vid kroppsvikt under 50 kg ges Inj. Fragmin 2500E x2 alt. Innohep® 2500 E x2 sc.

 Vid kroppsvikt 50–90 kg ges Inj. Fragmin 5000E x2alt. Innohep® 4 500 E x2 sc.

 Vid kroppsvikt över 90 kg ges Inj.Fragmin 75E/kg x2 sc. alt. Innohep® 50 E/kg x2 sc.

Eventuell dosreduktion:

o Vid TPK 30–50 x10⁹ minska LMH med 50 %.

o Vid TPK <30 x10⁹ överväg utsättning av LMH.

o Vid eGFR <30 ml/min minska LMH med 50 %.

Komplicerade fall med trombocytopeni, nedsatt njurfunktion eller blödningssymptom diskuteras med koagulationsjour.

Antitrombin (AT) kontrolleras om det finns kliniskt misstänkt eller manifest trombos och ersätts i samråd med koagulationsjour vid låga nivåer (<0,50).

Anti-Xa prov begränsas till e-GFR <30 ml/min och misstanke om ackumulering av LMH.

Viskoelastiska metoder som ROTEM anses inte kunna tillföra mer information om den förväntade hyperkoagulationen hos patient som inte har kliniska blödningssymptom.

Högdosprofylax, ev med byte till NOAK, kvarstår under fyra veckor efter utskrivning från sjukhus.

Antibiotikaprofylax

 Vid typiskt pneumonitinsjuknande tyder högt CRP på en avancerad inflammation såvitt inte tydlig differentialdiagnostisk bakteriell infektionskälla identifieras kliniskt/anamnestiskt.

 Cefotaxim i standardiserad dos 2gx3 iv kan övervägas vid osäkerhet.

Antibiotikabehandlingen ska regelbundet omprövas i samråd med infektionskonsult.

Övriga läkemedel

 Ulcusprofylax enligt rutin.

 Nutrition enligt rutin.

Provtagning utöver rutin (initialt och sedan upprepat beroende på svar)

 Inflammation; IL-6, PCT, Lymfocyter

 Myokardit; Troponin, NT-proBNP

 Trombogenicitet; Fib, D-dimer, AT

 Övrigt: Ferritin, TG, LDH, Mg, Fosfat

Non-invasivt andningsunderstöd

Högflödesgrimma prövas i första hand men CPAP och NIV kan användas om patienten är lugn och accepterar tät mask utan hosta med aerosolspridning.

Bukläge vid spontanandning bör också prövas på patienter med non-invasivt understöd för utvärdera om intubation kan undvikas.

 HFNC (Optiflow, Högflöde i Servo-U)

o Flöde: starta på 40 L/min, höj vb till 60 L/min.

o FiO2: titrera till SaO2 92-96%, vid KOL med risk för CO2 retention 88-92%.

 CPAP på mask

o Tryck <10 cm H2O.

 NIV mask

o Indikationen är hyperkapni men en patient med primärt hypoxisk respirationssvikt som börjar retinera koldioxid är ofta nära oundviklig intubation.

Intubation

Försämring kan gå fort när förbättring på non-invasivt understöd uteblir. Hur lång tid som behövs för att bedöma om patienten kan stabiliseras beror på status men utebliven förbättring efter 15–30, max 60 minuter kan ses om en gräns. Hyperkapni oavsett andningsfrekvens signalerar

intubationsbehov, särskilt om patienten anger trötthet. Proceduren bör följa lokal rutin för säker intubation pga smittrisk.

Respiratorvård

Vid viruspneumonit drabbas lungan i första skedet av en inflammatorisk reaktion med vätskeutträde som ger svullnad och avstängning av små luftvägar. Detta orsakar shunt och hypoxi men inte hinder för koldioxidutvädring initialt. Lungans eftergivlighet, compliance, verkar inte uttalat låg vilket gör att de inspiratoriska trycken i respiratorn inte behöver bli höga. PEEP kan titreras uppåt för att motverka luftvägsavstängningen perifert. Undvik vätskeretention om möjligt men beakta behovet av väsketillförsel hos dehydrerade patienter med kreatininstegring. Erfarenheten är att de flesta patienter som kommer till IVA har behov av initial rehydrering.

Understödd spontanandning med högt andningsarbete i form av hög frekvens eller stora

tidalvolymer genererar högt transpulmonellt tryck med risk för aggraverad lungskada. Ett lågt ställt inspirationsstöd på respiratorn skyddar inte patienten mot detta. Compliance går heller inte att mäta vid partiell spontanandning. Därför kan kontrollerad ventilation i djupare sedering och med

eventuellt tillägg av muskelrelaxantia vara att föredra. Detta är speciellt tydligt vid bukläge hos intuberad patient. Tubstopp pga sekretproduktion är en reell risk, använd aktiv befuktning.

Skonsam kontrollerad ventilation eftersträvas. Målvärde för SaO2 88-94%, PaO2 7,5-9,5 kPa och PaCO2 < 8 kPa (om pH>7,2) vid kontrollerad ventilation. Dock viktigt att notera att den initiala

pneumoniten lungmekaniskt inte ter sig som klassisk svårventilerad ARDS med hög deadspace- fraktion:

 Mode VK/VKTS primärt. Ev TK med obs på minskande compliance, ev APRV.

 PEEP 8-10-12 osv; titrera med observans på effekt (SaO2, SBT, CO)

 Tidalvolym 4–8 mL/kg IBW

 Platåtryck <30 cm H2O

 Drivtryck <15 cm H2O; justeras genom att tidalvolymen varieras

 Frekvens Regleras till rimligt PaCO2 som ger pH >7,20

Klassificering i fenotyp (H respektive L) avseende rekryteringsbarhet diskuteras men detta påverkar inte handläggningen med individuell titrering av vätska och PEEP till bästa möjliga compliance med lägsta möjliga respiratortryck. Muskelrelaxation kan behövas vid grav hypoxi om patientens tonus bidrar till den perifera luftvägsavstängningen samt minskad lungperfusion pga sänkt venöst återflöde.

Iloprost kan prövas som inhalerad vasodilaterare men rekommendationen är att sätta ut detta igen om resultat inte uppnås.

Lungsviktens prognos går inte att bedöma från enstaka element som gasutbyte eller röntgenbild.

Isolerad lungsvikt med högt syrgasbehov men god utvädring av koldioxid har goda chanser att vända men uthållighet krävs. Ett dåligt tecken är långvarig försämring av P/F ratio med samtidigt stigande luftvägstryck och ökande hyperkarbi på grund av försämrad lungperfusion med ökad deadspacefraktion som kan vara svår att häva. Cirkulationsbehandling med volymstillförsel och ökande vasopressor kan vara nödvändigt för att minska deadspaceventilationen och klara

utvädringen av koldioxid. Om hyperkarbin förvärras kan accelererande acidos leda till pulmonell vasokonstriktion som ger högerkammarsvikt. Tillsammans med de höga intrathorakala trycken leder detta till final cirkulationskollaps.

Vid refraktär hypoxi eller svår hyperkapni med risk för cirkulationssvikt kan ECMO bli aktuellt.

För individuell bedömning av indikation för ECMO kontaktas, i samtliga fall, ECMO Stockholm på Karolinska. Om behandlingen skall utföras sker den på TIVA SU/S för Sahlgrenskas

upptagningsområde och på ECMO Stockholm för övriga regionen.

Nedtrappning av respiratorstödet påbörjas senare än ”vanligt” då man kan förvänta sig mycket långsam förbättring med stor risk för bakslag. Tidig spontanandning skall undvikas om det leder till ökat andningsarbete vilket kan förvärra lungskadan. Patienterna är ofta långvarigt PEEP beroende och urträning kan ta lång tid. Den prognosen för att återfå egen andning är dock god om lungan inte har omfattande strukturella skador.

Bukläge

Tillämpas under minst 16 timmar hos intuberade på etablerade hypoxikriterier dvs P/F ratio lägre än 20 (kPa) med FiO2 0,6 eller mer och PEEP 10 cm H2O. Antalet personer som vänder samt antalet kuddar kan behöva reduceras vid stort antal patienter.

Sedering

Respiratortiden förväntas vara lång med högt dosbehov av sederande läkemedel. För att undvika tachyfylaxi rekommenderas att kombinera sedativa med olika verkningsmekanismer. En

rotationsstrategi med kombinationer av GABA-receptoragonist, opioid och alfa2-receptoragonister är att föredra.

Aerosolbildning

Bör undvikas i möjligaste mån MEN för patienten viktiga behandlingsmoment måste utföras.

Den personliga skyddsutrustningen är det viktigaste skyddet.

 Aktiv befuktning är nödvändig mot sekretstagnation som kan bli betydande och ge tubstopp.

 Inhalationsbehandling saknar indikation vid ARDS, används bara för grundsjukdom ex astma.

 Minimera antalet bronkoskopier, samordna om det behövs på olika indikationer (us, BAL).

 Använd vinkelstycke med bronkoskopimembran varigenom sugkateter förs in.

 Slutna sugsystem rekommenderas.

 Klampa tuben vid kortvarig isärkoppling.

 Respiratorn kan stängas av före isärkoppling men ansvarig sjuksköterska måste verifiera efteråt att respiratorn återstartats och att ventilationen fungerar.

Vägledning om smittfrihet på IVA

Patient som vårdas på IVA med bekräftad covid-19 och där prov från djupa luftvägar kan tas på adekvat sätt kan bedömas som smittfri om samtliga kriterier (1–4) är uppfyllda:

1. minst 14 dagars sjukdomsduration från symtomdebut 2. sjunkande CRP

3. avsaknad av tillstånd med betydande nedsättning av immunsvar till följd av sjukdom eller behandling

4. två prov från djupa luftvägar (sputum, trachealsekret) tagna med minst 24 timmars mellanrum som är negativa (ct värde ≥36) med analys med PCR för SARS-CoV-2.

Bedömningen görs ytterst av och dokumenteras av infektionskonsult.

För patient där kriterier 1, 2 och 3 är uppfyllda men där något av proven för SARS-CoV-2 enligt kriterium 4 utfaller positivt avgör infektionskonsult när provet ska tas om.

Patient som uppfyller samtliga kriterier ovan kan vårdas vidare på IVA eller vårdavdelning utan att särskilda skyddsåtgärder för Covid-19. Basala hygienrutiner gäller i vårdarbetet och normala vårdhygieniska principer tillämpas för rumsplacering. Detta gäller även vid vidare rehabilitering och utskrivning till kommunal vård och omsorg.

Innehållsansvarig:

Pia Löwhagen Hendén, Kristina Svennerholm, Anders Rosén och Christian Rylander (regional uppdragstagare)

Vårdenhetsöverläkare intensivvård, Sahlgrenska Universitetssjukhuset