Fakulteten för hälso- och livsvetenskap
Examensarbete
Hur borde biologiska läkemedel användas för optimal behandling av Crohns sjukdom
Namn: Fredrik Bob
Handledare: Kristina Nilsson-Ekdahl Termin: VT 2021
Ämne: Farmaci Nivå: Grundnivå Kurskod: 2FA01E
Hur borde biologiska läkemedel användas vid behandling av Crohns sjukdom
Fredrik Bob
Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie Kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp
Linnéuniversitetet, Kalmar
Handledare: Professor, Kristina Nilsson-Ekdahl Inst. Kemi och biomedicin Linnéuniversitetet
SE-391 82 Kalmar Examinator: Professor, Marlene Norrby Inst. Kemi och biomedicin Linnéuniversitetet
SE-391 82 Kalmar
Sammanfattning
Bakgrund: Crohns sjukdom är en form av inflammatorisk tarmsjukdom som kännetecknas av kronisk histologisk inflammation, en autoimmun sjukdom som inte är medicinskt botbar men det finns olika medicinska terapier som kan kontrollera symtomen. Det förekommer omväxlande perioder med skov och lugn, operation behövs ibland, medicineringen är konstant och alla dessa faktorer leder till försämrad livskvalitet. Crohns sjukdom skadar ofta ileum men det kan påverka vilket segment av mag-tarmkanalen som helst från mun till perianalt område, lesionerna kan ha formen av fläckar, med vissa delar påverkade medan andra förblir helt normala. Incidensen av Crohns sjukdom i Sverige är mellan 5 och 10 per 100 000 och prevalensen är cirka 200 per 100 000. Medan dödsfallet med Crohns sjukdom minskar, ökar de andra problemen som är förknippade med Crohns sjukdom och detta sätter press på sjukvården. För att hålla sjukdomen under kontroll behöver patienter farmakologisk induktionsbehandling i början av sjukdomen och underhållsbehandling under resten av livet. Just för att behandlingen behövs på lång sikt (livet ut) har det varit absolut nödvändigt att hitta den bästa behandlingsstrategin. Målet med behandlingen är att göra patienten symptomfri med hjälp av medicinering.
Mål: Syftet med detta examensarbete var att ta reda på hur tillgängliga biologiska läkemedel ska användas för att få optimal effekt, närmare bestämt om de biologiska läkemedlen ska användas som monoterapi eller i kombination med andra läkemedel vid behandling av Crohns sjukdom.
Metod: PubMed-databasen har använts för att söka, välja och analysera fem relevanta randomiserade kontrollerade kliniska prövningar om Crohns sjukdom. Nyckelordet som användes för att hitta alla dessa fem relevanta artiklar var ''Crohn's combination therapy''.
Resultat: Resultaten i den första artikeln påpekar att kombinationsbehandling med infliximab + azatioprin hade bättre resultat jämfört med infliximab monoterapi och infliximab monoterapi hade bättre resultat jämfört med azatioprin monoterapi för att uppnå klinisk remission och slemhinneläkning. Den andra artikeln strider mot den första studien och säger att om tillräckliga läkemedelskoncentrationer uppnås och bibehålls genom terapeutisk läkemedelsövervakning med infliximab, kanske kombinationsterapi med tiopuriner inte behövs för att uppnå önskade kliniska resultat. Den tredje artikeln drog slutsatsen att adalimumab var överlägsen tiopuriner i att förhindra endoskopiskt återfall av Crohns sjukdom hos patienter med hög risk för återfall efter operation. Den fjärde artikeln identifierade ingen effektivitetsfördel med kombinationsbehandling med adalimumab + immunmodulatorer jämfört med adalimumab monoterapi. Den femte artikeln drog slutsatsen att vedolizumab i kombination med stabila doser av kortikosteroider
inducerade mer effektivt klinisk remission än antingen placebo plus kortikosteroider eller enbart vedolizumab.
Slutsatser: En universell slutsats kan inte dras om fördelen med kombinationsbehandling bestående av biologiska och immunsuppressiva läkemedel jämfört med biologisk monoterapi. Olika tillvägagångssätt är nödvändiga för varje enskild patient eftersom medicinen kan vara olika för induktions- och
underhållsterapier, sjukdomsvaraktigheten påverkar hur patienten kommer att reagera på mediciner och medicineringen som Crohns sjukdoms-patienter fick tidigare kan också påverka hur patienten kommer att svara på medicinering.
Nyckelord
Crohn’s disease, biological medicines, immunomodulators, Crohn's combination therapy
ABSTRACT
Background: Crohn's disease is a form of inflammatory bowel disease characterized by chronic histological inflammation, an autoimmune disorder that is not medically curable but there are various medical therapies able to control the symptoms. It has periods of exacerbation and calmness, with surgery needed sometimes, the use of medication is constant and all these factors lead to an impaired quality of life. Crohn's disease often damages the ileum but it can affect any segment of the gastrointestinal tract from mouth to perianal area, the lesions may take the form of patches, with some sections affected while others remain perfectly normal. The incidence of Crohn's disease in Sweden is between 5 and 10 per 100,000 and the prevalence is around 200 per 100,000. While the fatal burden is declining, the non-fatal burden is increasing. In order to keep the disease under control, patients require pharmacological induction treatment at the beginning and maintenance treatment for the rest of their life. Because the treatment is needed long- term, finding the best treatment strategy has become imperative. The goal with the therapy is to make the patient symptom-free with the help of medication.
Objective: The purpose of this degree project is to find out how biological drugs should be used in order to have optimal effect, more specifically, if the biological medicines should be used as monotherapy or in combination with other medicines in the treatment of Crohn's disease.
Method: PubMed database has been used to search, select and analyze five relevant randomized controlled clinical trials about Crohn’s disease. The keyword used to find all these five relevant articles were ''Crohn's combination therapy''.
Results: The results in the first article point out that Infliximab + Azathioprine combination therapy had better results compared to infliximab monotherapy and infliximab monotherapy had better results compared with Azathioprine monotherapy in achieving clinical remission and mucosal healing. The second article contradicts the first study and states that if adequate drug concentrations are achieved and maintained through therapeutic drug monitoring with infliximab, combination therapy with thiopurines may not be required to achieve desired clinical results. The third article concluded that adalimumab was superior to thiopurines in preventing endoscopic recurrence of Crohn's disease in patients with high risk of recurrence after surgery. The fourth article identified no efficacy benefit of adalimumab + immunomodulators
combination therapy compared to adalimumab monotherapy. The fifth article concluded that vedolizumab in combination with stable doses of corticosteroids induced more efficient clinical remission than either placebo plus corticosteroids or vedolizumab alone.
Conclusions: A universal conclusion cannot be drawn regarding the superiority of combination treatment consisting of biological and immunosuppressive medicines compared to biological monotherapy. Different approaches are necessary for every individual patient because the medication can be different for induction and
maintenance therapies, the duration of the disease affects how the patient will respond to medication, and the medication that the Crohn’s disease patient took in the past may also affect how the patient will respond to medication.
FÖRKORTNINGAR OCH FÖRKLARINGAR
-5-ASA: Aminosalicylater som Balsalazide, Mesalamine, Olsalazine, Sulfasalazine är en behandlingsklass som används vid behandling av milda till måttliga
inflammatoriska tarmsjukdomar -6-MP: 6 merkaptopurin -ADA: Adalimumab
-ADAs: Anti-drug-antibodies (Anti-läkemedelsantikroppar) -AE: Adverse effects (Biverkningar)
-AZA: Azatioprin
-BUS: Bowel ultrasound (tarm-ultraljud) -CD: Crohn's disease (Crohns sjukdom)
-CDAI: Crohn's Disease Activity Index (Crohns sjukdomsaktivitetsindex) är ett forskningsverktyg som används för att kvantifiera symtomen hos patienter med Crohns sjukdom
-CR: Clinical remission (Klinisk remission)
-CRP: C-reaktivt protein är ett protein i familjen pentraxiner som normalt finns i blodplasman och som ökar i koncentration vid inflammation, som vid en bakteriell infektion
-CRPnorm: C-reaktivt protein normalisering innebär en biologisk remission. Halten CRP minskas till normala nivåer när den bakteriella infektionen går över
-CSFR26: Kortikosteroidfri klinisk remission vid vecka 26 -CSFR34: Kortikosteroidfri klinisk remission vid vecka 34
-CTE: Computer-tomografi-enterografi är ett avbildningstest som använder CT- bilder och ett kontrastmaterial för att se tunntarmen
-ECR: Enhanced clinical response (förbättrat kliniskt svar) definerad som en minskning av ≥100 poäng i CDAI-nivå från studiestart
-ELISA: Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (Enzymkopplad
immunadsorberande analys) används för att kvantifiera och detektera en antikropp eller ett antigen.
-IBD: Inflammatory bowel disease (Inflammatorisk tarmsjukdom) -IBS: Irritable bowel syndrome (Irritabelt tarmsyndrom)
-IMM: Immunomodulatorer som Azatioprin, 6 merkaptopurin och metotrexat -INF: Infliximab
-ITT: Intention to treat (Avsikt att behandla) -MH: Mucosal healing (Slemhinne-läkning) -MH26: Slemhinne-läkning vid vecka 26
-MR-Enterografi: Magnetresonanstomografi är en undersökning som vanligen används för kartläggning av inflammatorisk tarmsjukdom
MTX:Metotrexat
-NSAID: Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel)
-Open-label-trial: en typ av klinisk prövning där information inte undanhålls
försöksdeltagare, vilket innebär att både forskarna och deltagarna vet vilken behandling som administreras.
-Post-hoc-analys: det innebär att man tittar på data efter att en studie har avslutats och försökt hitta mönster som inte var huvudmålen för studien.
-PPA: Per protocol analysis (Per protokollanalys) -SIC-värde: Värdet av Infliximab koncentration i serum -TNF: Tumor necrosis factor (Tumörnekrosfaktor) -UC: Ulcerative colitis (Ulcerös kolit)
-VDZ: Vedolizumab
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
1 INTRODUKTION _____________________________________ - 1 -
Inflammatorisk tarmsjukdom - Utveckling över tid ___________________________ - 1 - Inflammatorisk tarmsjukdom - Konsekvens av den nuvarande trenden ___________ - 2 - Crohns sjukdom - Epidemiologi ____________________________________________ - 3 - Crohns sjukdom - Mekanismer ____________________________________________ - 4 - Crohns sjukdom - Diagnos, screening och förebyggande _______________________ - 5 - Crohns sjukdom - Behandling _____________________________________________ - 7 -
2 SYFTE ______________________________________________ - 11 - 3 MATERIAL OCH METOD ____________________________ - 11 - 4 RESULTAT _________________________________________ - 12 -
4.1. Randomized clinical trial: deep remission in biologic and immunomodulator naive patients with Crohn’s disease – a SONIC post hoc analysis (16) _________________ - 13 - 4.2. Combination Therapy with Infliximab and Azathioprine Improves Infliximab Pharmacokinetic Features and Efficacy: A Post Hoc Analysis (17) ______________ - 15 - 4.3. Efficacy of thiopurines and adalimumab in preventing Crohn’s disease recurrence in high-risk patients – a POCER study analysis (18) __________________________ - 18 - 4.4. Effects of concomitant immunomodulators on the pharmacokinetics, efficacy and safety of adalimumab in patients with Crohn’s disease or ulcerative colitis who had failed conventional therapy (19) ___________________________________________ - 21 - 4.5. Vedolizumab in Combination with Corticosteroids for Induction Therapy in
Crohn’s Disease: A Post Hoc Analysis of GEMINI 2 and 3 (20) _________________ - 24 -
5 DISKUSSION ________________________________________ - 27 -
Studie 1(16) ____________________________________________________________ - 27 - Studie 2 (17) ___________________________________________________________ - 28 - Studie 3 (18) ___________________________________________________________ - 28 - Studie 4 (19) ___________________________________________________________ - 29 - Studie 5 (20) ___________________________________________________________ - 30 - Egen diskussion och bedömning av studier __________________________________ - 31 - Slutsats _______________________________________________________________ - 32 -
6 TACK ______________________________________________ - 32 - 7 REFERENSER _______________________________________ - 33 - 8 BILAGOR ___________________________________________ - 35 -
Bilaga A: Antal patienter i studien, demografi och sjukdoms karakteristiska (artikel 1, ref 16) ________________________________________________________________ - 35 - Bilaga B: Randomisering, demografi och sjukdoms karakteristiska (artikel 2, ref 17) _ - 35 -
Bilaga C: Patientegenskaper och riskfaktorer för återfall vid studiestart (artikel 3, ref 18) ___________________________________________________________________ - 35 - Bilaga D: Studiestart sjukdomskarakteristika och samtidig läkemedelsanvändning vid studiestart hos patienter med Crohns sjukdom i induktionsstudier och
underhållsstudier (Artikel 4. Ref 19) _______________________________________ - 36 - Bilaga E: GEMINI 2 och GEMINI 3 Studiestart demografi och sjukdomskarakteristika för placebo- och vedolizumabbehandlingsarmar stratifierade genom
kortikosteroidanvändning (Artikel 5, ref 20) ________________________________ - 37 -
1 INTRODUKTION
Crohns sjukdom (CD), ulcerös kolit (UC) och oklassificerad kolit utgör de klassiska inflammatoriska tarmsjukdomarna (IBD).
Inflammatorisk tarmsjukdom kännetecknas av kronisk inflammation i tarmens
slemhinna. Det anses vara ett autoimmunt tillstånd som inte är medicinskt botbart men som kan kontrolleras med hjälp av olika medicinska terapier (1).
Sjukdomen går vanligen i skov, med perioder av lugn eller ingen sjukdomsaktivitet.
Naturalförloppet, tillsammans med användning av läkemedel och risken för operationer leder till försämrad livskvalitet (2, 3).
Dessa sjukdomar har både överlappande och distinkta patologiska och kliniska egenskaper. UC börjar i ändtarmen och kan ha varierande utbredning i proximala tjocktarmen. Inflammationen är begränsad till tjocktarmens slemhinna.
CD kan påverka alla delar av mag-tarmkanalen, från munnen till perianalt område men involverar oftast terminala ileum (4). Inflammationen har en fläckvis (/intermittent) karaktär och kan påverka vissa delar av mag-tarmkanalen medan andra förblir helt normala. Vidare i CD, kan inflammationen påverka hela tarmväggen och kan leda till fistlar och mikroperforering (4). Historiska och epidemiologiska källor från 150 år tillbaka visar att IBD upptäcktes under övergången till ett västerländskt och
industrialiserat samhälle. Medan de tidiga uppgifterna under 1900-talet visar ett högre antal fall med UC jämfört med CD, framhöll nyare epidemiologisk forskning att antalet fall av CD översteg UC i västvärlden (5).
Inflammatorisk tarmsjukdom - Utveckling över tid
IBD förekommer över nästan hela världen och fallen med IBD ökade från 3,7 miljoner individer 1990 till mer än 6,8 miljoner 2017 (6). Av dessa 6,8 miljoner är cirka 3,9 miljoner (57%) kvinnor och nästan tre miljoner (43%) män. Länder som USA,
Australien, Nya Zeeland, Sverige, Danmark, Tyskland, Storbritannien och Ungern har en prevalens av IBD på mer än 0,3% av den totala befolkningen (5). Denna ökande trend medför både medicinska och ekonomiska konsekvenser i det globala
sammanhanget eftersom behandlingen är dyr (6).
IBD var under 1900-talet huvudsakligen sjukdomar i västerländska industriländer i Europa och Nordamerika, vilket kom att ändras i början av 2000-talet. Nyare epidemiologisk forskning visar att incidensen i vissa länder såsom nyligen
industrialiserade ekonomier i Östeuropa, Sydamerika, Asien och Afrika har ökat snabbt (5, 6), parallellt med den snabba socioekonomiska utvecklingen. Samma stigande fenomen rapporterades för mer än 50 år sedan i de västerländska länderna (5).
När det gäller utvecklade länder visar en nyligen genomförd studie att även om incidensen ger tecken på stabilitet, ses en även där stigande prevalens (5).
Korrelationen mellan ett lands utvecklingsnivå och antalet individer med IBD kan peka på att det finns yttre faktorer i omgivningen som påverkar risken för utveckling av IBD (6). Vissa studier nämner urbaniseringen som en faktor. Den medförde en mera
hygienisk miljö och när det gäller kosten en låg konsumtion av kostfibrer och en märkbar ökning av köttbaserade livsmedel (6).
En autoimmunitets-sjukdomsmodell har påpekat att en högre förekomst av IBD hos individer med högre socioekonomisk status vilket kan ha sitt ursprung i minskad eller obefintlig exponering för vanliga infektioner under barndomsperioden. Som ett resultat förändras immunsvaret hos de mottagliga personerna. Incidensen kan därmed korreleras med de primära hälso-och sjukvårdsindikatorerna i utvecklade länder och
utvecklingsländer, eftersom många utvecklingsländer i Asien och Afrika saknar grundläggande sanitet. Å andra sidan kan den högre prevalensen förklaras med bättre tillgång till testverktyg, vilket leder till högre diagnosnivåer (6).
Dessutom sker en ökad urbanisering, med ett högre antal individer som flyttar från landsbygden till stadsområden, med förbättrad sanitet, kostomställningar, förändrad bakterieflora i mag-tarmkanalen och andra miljöfaktorer inklusive livsstilsförändringar.
De nyligen industrialiserade ekonomierna utanför västvärlden visar en stigande incidens av IBD (5, 6). Till exempel fann Ng och medarbetare i sin studie (5) ett samband mellan incidens och befolkningstäthet i Kina. Förutom beteendemässiga och miljömässiga faktorer kan risken för IBD öka vid avbruten amning, blindtarmsinflammation, enteriska infektioner och luftföroreningar (6).
Idag lever vi i en mer integrerad värld än någonsin tidigare, med möjligheter att emigrera och anpassa oss till nya förhållanden och livsstilar. En studie gav ytterligare bevis angående det faktum att även om invandrare till de västländer statistiskt sett registrerade en lägre incidens av IBD jämfört med icke-invandrare, så visar barnen till dem som kom från en låg-incidens plats i Asien samma ökad incidens som barn från icke-invandrare (5). Upptäckten av ökningen av incidensen hos invandrare som kommer från länder där inflammatoriska tarmsjukdomar var mindre vanliga medför betydande konsekvenser som kan leda till en bättre förståelse av patogenesen och olika
miljörelaterade faktorer (5).
Inflammatorisk tarmsjukdom - Konsekvens av den nuvarande trenden
Den växande trenden medför ökade utmaningar för både utvecklade länder och utvecklingsländer. Å ena sidan medför den ökade förekomsten av IBD i utvecklade länder utmaningar för läkare och beslutsfattare i sina ansträngningar att tillhandahålla vård med en hög kvalitetsstandard som är också kostnadseffektiv. När det gäller stabiliseringen av incidens som forskarna märkt för västvärlden kan den förklaras av ändringar av miljöexponering (5). Här nämns de ansträngningar som gjorts på 70- och 80-talet av utvecklade länder för att minska rökning bland unga människor vilket kan ligga till grund för att stabilisera eller till och med minska incidens av IBD i början av 2000-talet (5). Å andra sidan har vi resten av världens befolkning som bor i
utvecklingsländer. Dessa utgör cirka 5-6 miljarder (tre fjärdedelar) av alla människor, varav nästan 2,7 miljarder endast i Kina och Indien (6). Detta understryker att även en liten ökning av incidensen av IBD kan öka bördan avsevärt i utvecklingsländerna.
Denna belastning innebär mer än ökningen av kostnaden för hälso- och
sjukvårdssystemen. En studie som gjorts i Tyskland visar att, varje år, cirka 9% av den aktiva arbetskraften med IBD behövde rehabilitering medan 3% av samma grupp fick sjukpension (6). En annan studie visar att mer än 50% av den totala kostnaden som genereras av IBD anses vara indirekta kostnader, dvs. bero på sjukfrånvaro eller förtidspensionering. IBD bidrar därigenom till att inte bara öka bördan för det medicinska systemet utan även bördan för ekonomin i allmänhet (6).
När det gäller antalet dödsfall visar en studie att den följde en nedåtgående trend mellan 1990 och 2017. Denna trend kan ha en dubbel förklaring. Å ena sidan ökade
användningen av immunmodulatorer och införandet av biologiska medel i en tidig fas,
kirurgiska tekniker förbättrades och medvetenhet om kolorektal cancer ökade (6).
Å andra sidan kräver denna sjukdom en mer komplex och samtidigt dyr utredning, dvs koloskopi. I utvecklingsländer kan det därför finnas dödsfall på grund av IBD som inte har diagnostiserats korrekt (6).
Trots att mortaliteten minskar, ökar morbiditeten. Litteraturen visar att IBD väsentligt påverkar individen fysiskt, mentalt, familjemässigt och socialt. Dessa aspekter ger
upphov till den andra effekten av sjukdomen, nämligen en ökning av ångest, depression och andra känslomässiga störningar. En studie som genomfördes 2016 belyser en tydlig koppling mellan symtomen på depression och kliniska manifestationer av IBD, oavsett vilken IBD-undertyp patienterna led av (6).
Crohns sjukdom - Epidemiologi
Cirka 21 till 47% av de patienter som diagnostiserats med CD har också andra tarmförändringar som drabbar patienter på många olika sätt (7). Inom tio år efter diagnosen får mer än 50% av diagnosticerade patienter komplikationer som fistlar eller strikturer. Inom 20 år efter diagnosen behöver hälften av dem operation (7, 8). När det gäller könsfördelning och CD kan inte studier som genomförts i västländer peka på någon skillnad medan de som utförs i Asien visar en högre incidens bland män än kvinnor (7).
Nordamerika har en årlig incidens av 0-20,2 fall per 100 000 invånare med flest fall registrerade i Kanada (319 fall per 100 000 invånare), medan Europa har mellan 0,3 och 12,7 fall per 100 000 invånare med flest registrerade fall i Tyskland, 322 fall per 100 000 invånare (5). I Asien visar både incidensen och prevalensen av CD en uppåtgående trend. Studier rapporterade en incidens av 1,68 fall per 100 000 invånare för Korea 2005, varefter den nådde en platå. Taiwan rapporterade en ökning av prevalensen från 0,6 fall per 100 000 invånare 2001 till 3,9 fall per 100 000 invånare 2015 medan Hong Kong rapporterade 18,6 fall per 100 000 invånare 2014 (7, 9). När det gäller incidens och prevalens för Afrika och Latinamerika visar studierna en minskad incidens och prevalens, dock med en ökad incidens i Brasilien (7).
Det finns några faktorer som påverkar sjukdomens debut och naturalförlopp.
Miljöfaktorer. Forskningen har identifierat rökning som en riskfaktor som fördubblar risken att utveckla CD. Effekten ses i större utsträckning för kvinnor än för män (7).
Litteraturen visar ett samband mellan rökning och tidig sjukdom, behovet av immunsuppressiv behandling men också ett större behov av kirurgi och en högre frekvens av postoperativa återfall (7). En studie belyser rökningens olika inverkan på risken för att utveckla CD för olika etniciteter, vilket lyfter frågan om korrelation mellan passiv rökning och en ökad risk för att utveckla CD (7, 10).
Dysbios är ett kännetecken på CD. Diet, som direkt påverkar mikrobiomet anses vara en del av miljöfaktorerna. Framför allt menas de förändringar som skett när det gäller livsmedelssammansättning, med en övergång från livsmedel med hög fiberhalt och låg fetthalt till mer bearbetade livsmedel med högt innehåll av livsmedelstillsatser (7).
Dessutom har en minskning av mängden intagen fiber orsakat en minskning av tarmmikrobiotans mångfald och detta kan vara förknippat med CD (5, 7). Baserat på den roll som dieten spelar och dess inverkan på mikrobiotan har vissa studier i Sverige visat att ökad frekvens av Medelhavsdieten som består av en betydande mängd frukt, grönsaker, fleromättat fett, fullkorn, tillsammans med protein från fisk, nötter och baljväxter är förknippad med mycket lägre risk för CD (7, 11). Specifikt anses det att komponenter i Medelhavsdieten, såsom fibrer kan utöva antiinflammatoriska effekter genom att modifiera barriärfunktionen och bakterietranslokering (11). En bättre
förståelse av förhållandet mellan kost och tarmmikrobiota kan leda till nya riktningar för utveckling av framtida behandlingar (7, 11). I litteraturen nämns också faktorer som ökar risken för CD såsom antibiotikabehandling av barn, aspirin, orala preventivmedel och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) som ofta används för att minska inflammation, lindra smärta och minska feber (7). Amning å andra sidan nämns som en faktor för att minska risken (7).
Genetiska faktorer. En frisk person upprätthåller tarmhomeostas. Det måste finnas en jämvikt mellan slemhinnans immunsystem och det luminala innehållet. Tarmepitelet är viktigt för att upprätthålla denna jämvikt eftersom det har en central roll i immunsvaret och dessutom fungerar som en fysisk barriär. Hos patienter med CD finns en
dysfunktion i epitelbarriären som kan orsakas av polymorfismer i NOD2
(Nukleotidbindande oligomeriseringsdomäninnehållande protein 2) och NF-kB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) signalvägs gener (7, 12). Denna dysfunktion i epitelbarriären gör det möjligt för luminalt innehåll att komma in i lamina propria, vilket orsakar en kaskad av inflammatoriska svar. Andra orsaker som ökar permeabiliteten för luminalt innehåll i lamina propria är polymorfism i generna som kodar för och förändrar uttryck av kopplingsproteiner. Det har identifierats 200 loci som är associerade med en ökad risk för CD. De flesta av dessa 200 loci finns också i andra immunmedierade sjukdomar, men den största genetiska faktorn för CD förblir variansen vid ett fåtal loci, nämligen: NOD2, ATG16L1(Autophagy Related 16 Like 1) genen och IL23(Interleukin-23) receptor genen (7, 12). Genetik spelar en stor roll i risken att utveckla CD eftersom det finns en femtio procent överensstämmelse hos monozygota tvillingar. Cirka 13% av CD-ärftligheten anses förklaras med genetiska faktorer vilket innebär att epigenetiska faktorer och miljöfaktorer har en större effekt på CD-risken (7).
Crohns sjukdom - Mekanismer
CD kännetecknas av en inflammation i mag-tarmkanalen, en påverkad funktion av tarmbarriären, viss dysreglering av det adaptiva immunsvaret och även viss grad av instabilitet i mikrobiotan.
Den första fysiska och kemiska barriären som tarminnehållet (tarmbakterier, mat antigener och patogener) möter består av tarmepitelceller (IEC), intraepiteliala lymfocyter (IEL), celler tillhörande det medfödda immunsystemet (medfödda
immunceller) och slemskikt. Dessa barriärkomponenter är i permanent homeostas med tarminnehållet (tarmens luminal milljö) och en eventuell defekt i någon av
barriärkomponenterna leder till inflammation. Litteraturen använder termen
"tarmbarriär" med hänvisning till slemskiktet eller den underliggande slemhinnans immunsystem (7).
Mikrobiell dysbios. Trots att tarmdysbios under de senaste tio åren har tagits fram i forskningen för patienter med IBD, har varken mikrobiotasammansättning eller mikroorganismer som är specifika för CD identifierats. När sammansättningen av tarmbakterier analyserades i CD-patienters mikrobiota upptäcktes ett litet antal Firmicutes och Bacteroidetes men ett ökat antal enterobakterier (7). Hittills saknas solida resultat av kliniska data som bevisar effekten av transplantation av fekal
mikrobiota som behandling för CD. I jämförelse av mikrobiota hos patienter med aktiv CD med friska individer eller patienter med inaktiv CD orsakar den aktiva sjukdomen en förändrad mikrobiota, rik på Escherichia spp. medan det är dåligt med Firmicutes,
vilket sannolikt relateras till ökad vaskulär och paracellulär permeabilitet (7).
På senare tid, under de senaste 5 åren, har forskningen om tarmvirus intensifierats. En studie avslöjade närvaron av Caudovirales bakteriofag-sekvens i biopsivävnad hos unga patienter, vilket får forskarna att tro att det kan utgöra en potentiell biomarkör för CD i tidigt stadium (7). Dessutom framhöll en annan studie den stora skillnaden mellan individer med CD och friska när det gäller virusförekomst och mikrobiota. Det fanns ett överflöd av Synechococcus-fag S CBS1 här och även virus från Retroviridae-familjen vid CD (7). En japansk studie påvisade en helt annan struktur av svampmikrobiotan
mellan CD-individer å ena sidan och friska individer å andra sidan, där CD-individer presenterade ett överflöd av Candida spp. jämfört med friska (7).
Jonas Halfvarson och medarbetare argumenterar i en studie att mikrobiomens sammansättning inte är huvudfaktorn utan instabiliteten. Möjligen är det därför som fekal transplantation inte fungerar. Instabilitet kan också relateras till microRNA som också är ett aktuellt ämne inom forskning. MicroRNA kommer delvis från tarmceller
men verkar ha reglerande effekter på mikrobiomet (13).
Crohns sjukdom - Diagnos, screening och förebyggande
Diagnostisering av CD är en komplex process, innefattande en fullständig klinisk historia, fysisk kontroll men också olika diagnostiska test som fekala och serologiska biomarkörer, vävnadsbiopsier för histologisk utvärdering, endoskopisk och
tvärsnittsavbildning.
Sjukdomsfenotyp inkluderar: inflammatorisk sjukdom (icke-strikturerande, icke penetrerande sjukdom); strikturerande sjukdom(förträngningar, som ett resultat av fibros ); penetrerande sjukdom (fistlar mellan tarmen och andra inre strukturer eller hud); och perianal sjukdom. Med tiden kan fenotypen förändras från inflammatorisk sjukdom till penetrerande och/eller strikturerande sjukdom. Upprepade cykler av inflammation kan leda till utveckling av komplikationer.
Platsen för sjukdomen anses vara stabil över tid. Ungefär en tredjedel har sjukdomen i tjocktarmen, ytterligare en tredjedel i ileocolonisk del och resten i tunntarmen (7).
När det gäller behandling visar studier att införandet av immunmodulatorer som TNF(tumörnekrosfaktor)-antagonister i början (mindre än två år efter diagnosen) jämfört med efter två år, minskar risken att utveckla förträngningar, tarmkirurgi,
perianal kirurgi och andra komplikationer (7). Vidare finns det en 30% risk att utveckla perianalsjukdom under första året efter diagnos med en större benägenhet för kvinnor än män (7).
Symtomatologin är inte nödvändigtvis korrelerad med sjukdomens svårighetsgrad, men påverkas av sjukdomslokalisationen. Vissa individer visar symtom flera år innan CD diagnosen (4, 7). Kliniska manifestationer är diarréer med slem och blod i avföringen samt buksmärtor men också trötthet, viktminskning, feber, anemi och återkommande fistlar (4). Hyperaktiva tarmljud associerade med illamående och kräkningar uppträder vid förekomst av ileus hos patienter med strikturerande sjukdom medan abscesser med tillkomst av feber och frossa kan vara ett resultat av penetrerande sjukdom (4, 7).
Beträffande fistlarna och deras placering särskiljs: enteroenteriska fistlar (diarré), enterovesikulära fistlar (som förbinder tarmen och urinblåsan som manifesterar sig som urinvägsinfektioner), enterovaginala fistlar (läckage av avföring i slidan) och
enterokutana fistlar (dränering av mag- eller tarminnehåll i huden) (7). Förutom att påverka mag-tarmkanalen är CD associerad med andra manifestationer och
komplikationer som en konsekvens av ett dåligt fungerande immunsystem, inklusive inflammatoriska tillstånd i ögon, leder, hud men också i nervsystemet, andningsorganen och muskelsystemet. Astma, reumatoid artrit, demyeliniserande sjukdom och perikardit är inflammatoriska sjukdomar som associeras med CD (7).
Bilddiagnostik inkluderar endoskopisk undersökning och tvärsnittsavbildning. För endoskopik undersökning anses ileum koloskopi vara det första valet både för identifiering av sjukdomen och för insamling av vävnadsprover för den histologiska analysen. Den fläckiga fördelningen av inflammation kan ha formen av en aftös erosion när diametern är mindre än 5 mm eller sår när diametern är större än 5 mm. Sår tenderar att vara längsgående. Dessa sår (anses vara en av de kriterier för att utvärdera
sjukdomens svårighetsgrad) kan vara enbart på ytan eller djupa, när de eroderar
muscularis propria (7). När hög misstanke för CD finns men ileokoloskopi och radiologiska undersökningar är negativa, bör kapselendoskopi av tunntarmen (SBCE) tillämpas. När det finns en risk för kapselretention (obstruktiva symtom) indikeras en CTE (Computer-tomografi-enterografi) eller en MR (Magnetresonanstomografi) som en förstahands-bedömning.
Tvärsnittsavbildning är viktigt för att identifiera penetrerande och stenoserande sjukdom samt transmural inflammation. Tarm-ultraljud (BUS), CTE och MR-enterografi har liknande hög känslighet eller specificitet för diagnos och även för upptäckten av komplikationer. Att använda de intravenösa kontrastmedlen tillsammans med
exponeringen för strålning är den största begränsningen för CTE-metoden, men det har mer än 80% specificitet och känslighet för att detektera CD och är också effektiv för att detektera fistlar och stenos av sjukdomen (7). I vissa studier uppmättes upp till 89%
känslighet och 94% specificitet för MRE (7). För utvärdering av perianala fistlar och angränsande abscesser används bäcken MRE (7). Även om det har en viss begränsning anses BUS vara en pålitlig, strålningsfri och icke-invasiv metod för en adekvat
utvärdering av tarmväggen och även för extraluminala manifestationer (7).
En annan viktig del för CD diagnosen är den histologiska undersökningen. Även om det inte finns några specifika fynd som indikerar CD, hjälper fokal kronisk inflammation, granulom och oregelbunden villös arkitektur patologen att öka diagnosens noggrannhet (7).
Crohns sjukdomsaktivitetsindex (CDAI), som utvecklades 1976, är ett index som beräknas genom att tilldela ett värde (poäng) till åtta variabler. Variablerna är:
patientens allmänna tillstånd, lös avföring, resistens i buken, förändring av vikt, buksmärta, användning av opiater för att kontrollera diarré, låg hematokrit. Det är viktigt att nämna att detta index används för att mäta svaret på behandling eller fastställa att sjukdomen är i remission och används huvudsakligen i kliniska prövningar. Detta beror på att det över tid har bevisats att cirka 50% av patienterna, även om de är i klinisk remission enligt CDAI, har endoskopiska tecken och / eller förhöjd C-reaktivt protein (CRP) som indikerar en aktiv CD, medan 50% av patienter med symtom har normal endoskopi och CRP.
Senare, genom att ta bort kraven för laboratorieanalyser och genom att bara behålla de kliniska parametrarna utvecklades Harley-Bradshaw-indexet (HBI). Inget av de två indexen innehåller den endoskopiska och radiologiska delen, så de används uteslutande för att övervaka den kliniska utvecklingen. På grund av det faktum att det är lättare att beräkna och ger mindre biasresultat, används HBI vanligtvis i kliniska prövningar och även i rutinmässig praxis.
Biomarkörer ger ytterligare information om patienter med CD. De anses vara ett användbart och icke-invasivt verktyg. Biomarkörerna bidrar till den tidiga diagnosen och bestämningen av behovet av interventioner, beroende på sjukdomens svårighetsgrad (7). En serologisk surrogat-markör, CRP, ger användbara resultat för övervakning av Crohns sjukdomsaktivitet. CRP syntetiseras huvudsakligen av hepatocyter som ett svar på proinflammatoriska cytokiner (7). I litteraturen nämns att ungefär en tredjedel av patienterna som diagnostiserats med CD har en normal CRP-nivå trots att de har en aktiv sjukdom medan andra har en CRP med höga värden trots att sjukdomen är i remission (7). Data om användning av CRP för att förutse sjukdomens kliniska förlopp saknas (7).
Fekalt kalprotektin anses vara ett bra screeningverktyg. Den bidrar till att minska behovet av endoskopisk diagnos hos vuxna patienter med 67% och hos barn och tonåringar med 35% (7).
CRP, tillsammans med fekalt kalprotektin, ingår i standardtesterna för bestämning av sjukdomsaktiviteten i CD. STORI-studien drar slutsatsen att efter att behandlingen med
infliximab (INF) avbrutits, 4 till 6 månader före återfall, hade de återfallande patienterna uppvisat en hög fekal kalprotektinnivå (7). En annan studie visar att med ett värde högre än 200 µg/g under de första tre månaderna efter operationen kan fekalt kalprotektin förutsäga endoskopiskt återfall vid ett år med 63% känslighet och 75% specificitet (7).
Eftersom det inses vikten som tarmdysbios har i patogenesen av CD, fokuserar forskningen på att hitta nya serum- och fekalbiomarkörer. Till exempel, i en studie av asiatisk befolkning med 95 individer med CD, 81 med UC, 65 med irritabelt
tarmsyndrom (IBS) och 105 friska volontärer fann man att mycket hög förekomst av fekal Fusobacterium nucleantum och en minskande kvantitet av F. prausnitzii var tillräckligt för att urskilja patienter med CD från kohorten av friska individer (7). Även om de ger lovande resultat rekommenderas inte dessa biomarkörer som det första alternativet vid diagnos av CD (7).
En utmaning för den medicinska världen, för vissa patienter, är korrekt identifiering av CD i förhållande till andra sjukdomar som UC eller infektionssjukdomar, eftersom de uppvisar liknande endoskopiska, röntgen- och histologiska egenskaper (7). Således, enligt studier, finns det cirka 10% av patienterna med CD som initialt diagnostiserats med oklassificerad kolit (7).
Crohns sjukdom - Behandling
Det senaste decenniet har lett till utvecklingen av nya behandlingar, direkt påverkade av studier som har visat att vissa kliniska parametrar belyser en ökad risk för progression av CD.
Det slutliga syftet med medicinska behandlingen är att minska inflammationen genom att inducera slemhinne-läkning (4). Kliniska prövningar visat att läkning av slemhinnan leder till förbättrade långsiktiga resultat, dvs minskat behov av sjukhusvistelse med minskad återfallsrisk, mindre komplikationer och även minskat behov av operativa ingrepp (4, 7). Den viktiga rollen som slemhinne-läkning spelar har lett till att de flesta experter rekommenderar strategier som syftar till fullständig remission, både kliniskt och endoskopiskt (4). Kliniska studier har visat att både tidpunkten och skräddarsydd behandling för varje fall spelar en viktig roll för att uppnå remission och läkning av slemhinnan. Effektiv terapi som startar så snart som möjligt efter diagnos ökar chansen för gynnsamma resultat. De viktigaste stegen är den tidiga upptäckten av sjukdomen och tillämpningen av målinriktad behandling. Sedan är det också viktigt att stratifiera patienterna enligt prognostiska faktorer och sedan tillämpning av övervakningsstrategier för att bibehålla fullständig remission så länge som möjligt (7).
Prognosen fastställs individuellt för varje patient vid diagnos. Det är viktig att ta hänsyn till faktorer som är förknippade med en ökad risk för återfall, en ökad risk för operation men också utvecklingen av komplikationer. De faktorer kopplade med aggressiv fenotyp av CD som nämns i olika studier, klassificeras efter patientens egenskaper (till exempel rökare, patientens ålder vid diagnos), sjukdomens egenskaper (till exempel plats, sjukdomens varaktighet) , behovet av att använda kortikosteroider vid det första skovet, endoskopiskt utseende, perianal eller strikturerande sjukdom och även
laboratoriemarkörer (höga serumnivåer av CRP, höga kalprotektin nivåer, låg nivå av hemoglobin och albumin) (7). Vid motsatt pol finns patienter som inte har ovanstående faktorer och klassificeras som låg risk (7). Vid högriskpatienter måste top-down- strategin (intensiv terapi först) - övervägas såväl som tidigt införande av biologiska terapier. Vid lågriskpatienter kan en step-up-strategi (eskalering efter behov) tillämpas och innefattar konventionell terapi som kortikosteroider och immunsuppressivt medel (7).
Tidig diagnos och sjukdomskontroll, även om den spelar en mycket viktig roll i hanteringen av CD, är tyvärr ofta försenad. Till exempel i Europa visar studier att medianfördröjningen i diagnos är cirka 5 månader i Frankrike, 8 månader i Italien, 9 månader i Schweiz eller till och med mer än 2 år i andra europeiska länder (7).
Patienter med '' tidig '' CD definieras som patienter med en sjukdomsduration <18 månader efter diagnos (7). En tydlig definition av terminologin hjälper till att förstå och definiera effekterna av tidigt ingripande på långsiktiga resultat. Olika studier framhåller vikten av tidig behandling när sjukdomsfenotypen är inflammatorisk och därmed förhindrar eller minskar risken för sjukdomsprogression.
För att uppnå detta mål har den internationella organisationen för studier av
inflammatoriska tarmsjukdomar utvecklat vad som kallas "red flags index for suspected Crohn's disease" bestående av ihållande perianala lesioner, CD-historia, viktminskning, buksmärta, nattlig diarré, feber och närvaro av trängningar (7). En tidig diagnos
tillsammans med tidig kontroll av sjukdomen innan patienten utvecklar stenos eller andra komplikationer, är kanske det bästa sättet att förändra sjukdomsförloppet, att uppnå slemhinneläkning, minska antalet dagar av sjukhusvistelse, operation, tarmskador och sist men inte minst funktionshinder (7).
Treating to target and close monitoring. Målet för behandling av CD och även de medel genom vilka detta mål uppnås fortsätter att utvecklas över tiden. Således identifierades två terapeutiska CD-mål. Det första avser den kliniska remissionen och här ingår upplösningen av buksmärta och diarré (7). Det andra avser endoskopisk remission, som hänvisar till försvinnandet av sår som observerats endoskopiskt eller regress av
inflammation hos patienter på vilka tvärsnittsavbildning applicerades (7). Vidare anses remission av CRP- och fekal kalprotektin-biomarkörer vara adjuvanta mål. Studier indikerar slemhinne-läkning som det föredragna behandlingsmålet (7).
Övervakningsstrategi uppvisar bra resultat när det gäller minskad förekomst av fläckar, vilket medför en minskad sjukhusvistelse och förbättrad livskvalitet (7).
Farmakologisk behandling fungerar under antagandet att IBD är en avvikelse som resulterar i hyperaktivitet av immunsystemet mot tarmmikrober hos individer som har en genetisk predisposition (3, 14).
Behandlingsalternativ inkluderar kortikosteroider som första linjens behandling och bara ibland används 5ASA(5-aminosalicylsyra) såsom mesalamin, balsalazid och olsalazin (4). Därefter inkluderas immunmodulatorer och innefattar azatioprin (AZA), merkaptopurin, cyklosporin och metotrexat (MTX).
Nästa steg är biologiska läkemedel som har olika verkningsmekanismer. Vissa påverkar tumörnekrosfaktor (TNF) som är ett potent cytokin som är en del av den
inflammatoriska processen och här ingår adalimumab (ADA), infliximab (INF), certolizumab och golimumab; andra biologiska terapier fungerar genom att hämma vissa molekyler som kallas integriner, läkemedel som natalizumab och vedolizumab, medan ustekinumab blockerar proteinerna interleukin 12 och 23, också delar av inflammationsprocessen (2, 3, 7, 14).
Konventionella icke-biologiska terapier. För induktionsterapi utgör kortikosteroider (t.ex. budesonid och prednison) grunden för CD terapi. De rekommenderas för mild till måttlig ileal CD och måttlig till svår ileocolonic CD (3, 7). Prednison, med en dos av 0,75 till 1 mg / kg / dag under en maximal tidsperiod på 60 dagar, rekommenderas för att inducera klinisk remission inom 2 till 4 veckor varefter nedtrappningen ska börja (3).
I 2016, under det tredje europeiska evidensbaserade konsensus om diagnos och hantering av CD, rekommenderades budesonid för mild ileocekal sjukdom med en daglig oral dos på 9 mg (3, 7). Steroider används för att framkalla remission men indikeras inte som underhållsbehandling eftersom långvarig användning kan generera allvarliga biverkningar bland annat osteonekros, benskörhet och magsår (3, 7).
Om patienten inte svarar på behandling med kortikosteroider eller om patienten är kortikosteroidberoende måste behandlingen trappas upp genom användning av immunsuppressiva medel AZA eller 6-merkaptopurin eller biologisk behandling (3).
Mesalazine, även om det godkänts 1987 för behandling av CD, har bristande bevisning av dess effekt för att inducera och upprätthålla remission (7). Vidare, när CD involverar perianala komplikationer såsom abscesser, indikeras antibiotika, även om deras effekt vid minskning av CD-inflammation inte är bevisad (7).
För underhållsbehandling har effektivitet bevisats både för immunsuppressiva medel och biologiska medel. Litteraturen visar att användningen av tiopuriner är begränsad till upprätthållande av CD-remission och är effektiv vid perianal och fistuliserande CD (7, 14). AZA och 6 merkaptopurin (6-MP) är starka immunsuppressiva medel. De verkar genom att hämma kroppens immunförsvar och hämma celldelningen. De inkorporerar metaboliterna av det aktiva läkemedlet i de cellulära nukleotiderna. Detta faktum leder troligen till antiinflammatoriska effekter genom undertryckande av T-cellfunktion och även aktiviteten hos mördarceller (3, 14). När det gäller den jämförande effekten av AZA och 6-MP finns det inga studier, men det är möjligt att vissa patienter som inte tål AZA tolererar 6-MP (3). Folatantagonisten MTX verkar genom att avbryta DNA-syntes och öka adenosin (3, 14). MTX är indicerat när det finns intolerans mot AZA eller 6- MP. Rekommenderad startdos är 25 mg intramuskulärt per vecka, medan den efter 3 till 4 månader ska reduceras till 15 mg / vecka. AZTEC-studien visar att tidig användning av AZA inte var mer effektiv än placebo för att uppnå långvarig kortikosteroidfri remission (7). En annan studie visade dock effektiviteten av AZA jämfört med placebo för att förhindra måttligt till svårt återfall (7). RAPID-studien visar dock att inom 6 månader efter att ha diagnostiserats med CD, var AZA inte mer fördelaktig än konventionell behandling, såsom kortikosteroider, för att öka durationen av klinisk remission (7). Emellertid har AZA visat sig vara effektivt för att upprätthålla remission bland patienter som får kortikosteroider som induktionsterapi (7).
När det gäller biverkningar av AZA eller 6-MP, visar studier att de kan förekomma i upp till 20% av fallen, under de första 2-3 veckors användning, och vanligtvis är i form av allergiska reaktioner, leukopeni och levertoxicitet (3). För MTX är de vanligaste biverkningarna relaterade till hepatotoxicitet, lunginflammation och mag-
tarmsjukdomar såsom illamående, stomatit, diarré och kräkningar (3).
Kombinationsterapi, immunsuppressivt och biologiskt medel ger bättre resultat, antingen genom att förstärka immunsuppression eller genom den reducerade immunogeniciteten som är kopplat med biologisk terapi (3, 14).
Vikten av den immunomodulerande klassen dvs AZA, 6-MP och MTX framhävs mer för underhåll av remission av CD, eftersom de är långsamt verkande läkemedel som tar upp till 14-16 veckor för full farmakologisk effekt. Detta innebär ett behov av att använda andra läkemedelsklasser, såsom kortikosteroider eller biologisk terapi (såsom TNF-hämmare), för att framkalla remission (3). Biologiska terapier, i allmänhet, såsom anti-TNF-medel, ustekinumba och vedalizumab, föredras i praktiken framför tiopuriner, särskilt hos patienter med hög risk CD (7).
Biologiska terapier. Biologiska terapier är ett viktigt steg vid behandlingen av IBD, eftersom de är tillräckligt effektiva för att inducera remission med resultat som inte har uppnåtts med andra terapier (7). Sedan introduktionen av biologiska terapier för CD 1998, har de monoklonala TNF -antikropparna visat sig vara effektiva mot den inflammatoriska processen (3, 7, 14). Anti-TNF-terapier som (INF, ADA och
certolizumab har revolutionerat behandlingen av CD under de senaste två decennierna.
Med införandet av INF och ADA har dessa biologiska medel blivit alltmer tillgängliga på många ställen runt om i världen (7).
INF är en chimär, monoklonal antikropp (75% human, 25% mus) som binder till TNF, en potent proinflammatorisk cytokin som tros spela en roll vid tarminflammation (14).
INF används för behandling av måttlig till svår och fistuliserande CD efter att forskning visade att det är möjligt att inducera remission för en liten grupp steroid-refraktär patienter (14). Därefter gjordes försök att replikera resultaten av denna lilla studie, och INF bevisade att det var möjligt att inducera remission hos en tredjedel av steroid- refraktära patienter med luminal CD. ACCENT I, är en viktig studie som står till grund för användningen av INF både för induktion och för underhåll av remission av luminal CD. Det visar att 58% av patienterna som ursprungligen svarade på INF, har en
avsevärd chans att få en bestående remission 1 år efter administrering (14). Därefter har studier visat fördelarna med långtidsbehandling efter 5 års administrering (14). Vid behandling av fistulerande sjukdom resulterar terapi med INF 5 mg/kg i fullständig stängning av buk- och perianal fistel och upprätthållande av remission av CD-
fistulisering hos 36% av patienterna (jämfört med 19% hos dem i placebogruppen) vid vecka 54 (7, 14).
ADA är en humaniserad monoklonal antikropp som är riktad mot TNF (15). Till skillnad från INF kräver ADA subkutan administrering och har en säkerhetsprofil som liknar INF. Dessutom har ADA visat sig vara effektivt hos patienter med förlust av svar på INF och som har en måttlig till svår CD men också hos patienter med fistulerande CD, både för att inducera och upprätthålla remission (14). Studier visade att det initiala svaret är lika mellan INF och ADA med ungefär en tredjedel av patienterna som uppnår remission. När det gäller fistelläkning har INF visat sig ge bättre resultat (14).
Vedolizumab är en humaniserad monoklonal antikropp som selektivt hämmar migrering av lymfocyter i tarmen genom att uteslutande rikta in sig på alfa-4-beta-7-integrin (14).
Vedolizumab har en något långsammare effekt och är mindre föredragen jämfört med anti-TNF-terapier och ustekinumab, när det behövs en snabb effekt (7). Hos patienter med flera comorbiditeter eller säkerhetsproblem för övriga terapier är vedolizumab än lämpligare alternativ.
VARSITY-studien, som jämförde effekten av vedolizumab med ADA hos patienter med måttlig till svår UC, visade att vedolizumab är mer effektiv jämfört med ADA i både klinisk remission och förbättrade endoskopiska resultat men inte kortikosteroidfri klinisk remission (7). Förmodligen kommer framtida studier att ge liknande resultat när det gäller CD (7). Optimering av behandling med biologiska medel, såsom dosökning eller frekvensförändring, spelar också en viktig roll för att öka effektiviteten (7). Även om forskningen har nått enighet om vikten av att initiera behandling så snart som möjligt och den roll som "treating to target and close monitoring"-strategin spelar för hanteringen av CD, finns det otaliga diskussioner om riskerna jämfört med fördelarna men också när det gäller att stoppa behandlingen för patienter som redan är i stabil remission. För att fatta detta beslut tas det hänsyn till, å ena sidan, de ökade kostnaderna för underhållsterapi men också å andra sidan den toxicitet som kroppen ackumulerar med ökningen av behandlingsperioden (7).
2 SYFTE
Användandet av biologiska läkemedel har accelererat de två senaste decennierna. Det här examensarbetet fokuserar på biologiska läkemedel som används mot CD. Syftet med arbetet är att ta reda på hur biologiska läkemedel ska användas för att få optimal effekt. Frågorna som ska försöka besvaras är hur effektiva är de, när ska de användas, till vilka patienter, vilket läkemedel, vilka doser, som monoterapi eller som
kombinationbehandling och olika risker och biverkningar.
3 MATERIAL OCH METOD
Pubmed databasen användes via Linnéuniversitetets UB (universitetsbibliotek) för att hitta relevanta artiklar om CD. En sökning i Pubmed gjordes med sökorden ''crohn's combination therapy'' med följande sökfilter: Free full text, Randomized Controlled Trial, in the last 10 years, English. Sökningen gav 21 träffar och av dessa valdes 5 RCT studier som utforskar biologiska läkemedel som monoterapi i jämförelse med
kombinationbehandling dvs biologiska läkemedel tillsammans med andra läkemedel mot CD. Bara dessa 5 RCT studier var relevanta enligt målet av det här examensarbete.
Artiklarna som analyserades syns i tabell 1 och summering av deras syfte, inklusionskriterier och huvudsakliga resultat återfinns in tabell 2.
Tabell 1: Artiklarna som valdes att analyseras
Artikel 1 Randomized clinical trial: deep remission in biologic and immunomodulator naive patients with Crohn’s disease – a SONIC post hoc analysis (ref 16)
Artikel 2 Combination Therapy with Infliximab and Azathioprine improves Infliximab Pharmacokinetic Features and Efficacy: A Post Hoc Analysis (ref 17)
Artikel 3 Efficacy of thiopurines and adalimumab in preventing Crohn’s disease recurrence in high-risk patients – a POCER study analysis (ref 18) Artikel 4 Effects of concomitant immunomodulators on the pharmacokinetics,
efficacy and safety of adalimumab in patients with Crohn’s disease or ulcerative colitis who had failed conventional therapy (ref 19)
Artikel 5 Vedolizumab in Combination with Corticosteroids for Induction Therapy in Crohn’s Disease: A Post Hoc Analysis of GEMINI 2 and 3 (ref 20)
4 RESULTAT
Tabell 2: Sammanställning av de fem valda artiklarnas syfte, inklusionskriterier och resultat.
Art Syfte Inklusionskriterier Resultat
1 16
-Att utvärdera sambandet mellan behandlingen och
uppnåendet av remissionsparametrar (CR,MH,CRP) vid vecka 26.
-Studien jämför tre behandlingar: INF monoterapi, AZA monoterapi och kombination
terapi dvs INF+AZA.
-Vuxna med måttlig till svår CD (CDAI ≥220 och ≤450), som var naiva till immunmodulatorer och biologisk terapi, och hade ett otillräckligt svar på en eller flera
konventionella terapier dvs sulfasalazin, mesalazin, antibiotika,
budesonid eller orala kortikosteroider.
-Kombinationsterapi fick bättre resultat jämfört med INF monoterapi och INF monoterapi
fick bättre resultat jämfört med AZA monoterapi i uppnåendet av
individuela mål (CR, MH, CRPnorm) och sammansatta mål
(CR+MH, CR+CRPnorm, MH+CRPnorm, CR+MH+CRPnorm). Ju fler mål tas hänsyn till, ju bättre resultat ger
kombinationsbehandlingen i jämförelse med monoterapier.
2 17
-Att utvärdera värdet av kombinationsbehandling
(INF+AZA) versus INF monoterapi över olika
intervaller av INF koncentrationer för att se om
det finns en synergi mellan INF och AZA eller om AZA
har en effekt på farmakokinetiken av INF
-Patienterna hade måttlig till svår sjukdomsaktivitet (CDAI-poäng på
220–450 poäng).
-Patienterna var antingen kortikosteroidberoende, övervägdes
för en andra kurs av systemiska kortikosteroider inom 12 månader
eller hade inte svarat på minst 4 veckor av varken mesalamin (>2,4g/d) eller budesonid (>6mg/d).
-Ingen patient har tidigare behandlats med ett immunosuppressivt medel (AZA, 6-
merkaptopurin, MTX) eller TNF- antagonist biologiskt medel.
-Bara patienter som hade SIC-värde analyserad vid vecka 30 ingick i
studien
-Även om det inte var möjligt att definiera det perfekta SIC-värdet för CSFR26, CSFR34 och MH26 för patienter som fick antingen
INF-monoterapi eller kombinationsbehandling, hjälpte ett högre SIC-värde fler patienter
att uppnå goda resultat.
-Om adekvata
läkemedelskoncentrationer uppnås och upprätthålls genom terapeutisk läkemedelsövervakning med INF,
kan kombinationsterapi med tiopuriner inte behövas för att uppnå önskade kliniska resultat.
3 18
-Eftersom CD återkommer hos majoriteten av
patienterna efter tarmresektion är syftet med denna studie att jämföra den
relativa effekten av tiopuriner och anti-TNF- behandling hos patienter
med hög risk för sjukdomsåterfall.
-Patienter med minst en riskfaktor för tidigt postoperativt återfall dvs rökare, patienter med perforerande sjukdom eller patienter med ≥1
tidigare resektioner.
-Alla dessa patienter genomgick ileal- eller ileocolonic-resektion för
CD
-I denna prospektiva jämförelse av tiopuriner med anti-TNF- behandling hos patienter med hög risk för återfall efter operation, var adalimumab överlägsen tiopuriner
för att förhindra endoskopiskt återfall av CD.
4 19
-Att analysera fyra studier som undersökte effekt, farmakokinetik och säkerhet
för kombination av IMM/adalimumab- behandling, jämfört med adalimumab-monoterapi hos
patienter med otillräcklig sjukdomskontroll vid konventionell terapi.
-Patienter med måttlig till svår CD (CDAI på 220–450) från randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier för induktion eller upprätthållande av remission eller slemhinne-läkning (CLASSIC-I, GAIN, CHARM,
EXTEND) - patienter med otillräcklig
sjukdomskontroll mha konventionell terapi
-Denna undersökande post-hoc- analys av placebokontrollerade induktions studier och remission
upprätthållande studier, identifierade ingen effektivitet
fördel med adalimumab- kombinationsbehandling jämfört
med adalimumab-monoterapi
5 20
-Att bedöma effektiviteten, säkerheten och toleransen av
vedolizumab plus kortikosteroider jämfört med
enbart vedolizumab eller kortikosteroider ensamt under induktion hos patienter
med måttligt till svår aktiv CD.
-Patienterna hade måttlig till svår sjukdomsaktivitet (CDAI-poäng på
220–450 poäng).
- Patienter som redan fick orala kortikosteroider före inskrivningen,
om de hade en stabil kortikosteroiddosering - anti-TNF-behandlingsnaiva
patienter samt patienter som misslyckats med tidigare anti-TNF-
behandling
-Vedolizumab i kombination med stabila doser av kortikosteroider
vid studiestart inducerade mer effektivt CR och ECR hos måttligt
till svår aktiv CD patienter än antingen placebo plus kortikosteroider eller enbart
vedolizumab.
4.1. Randomized clinical trial: deep remission in biologic and immunomodulator naive patients with Crohn’s disease – a SONIC post hoc analysis (16)
4.1.1. Syfte
Vid behandling av CD, finns det tre viktiga ändamål(remissionsparametrar, effektivitetsmått): klinisk remission (CR), slemhinne-läkning (MH) och biologisk remission [C-reaktivt protein normalisering (CRPnorm)]. Syftet med denna studie var att utvärdera sambandet mellan behandlingen och uppnåendet av dessa
remissionsparametrar vid vecka 26.
4.1.2. Metod
Denna studie är en post-hoc-analys av SONIC-studien (”The Study of Biologic and Immunomodulatory Naive Patients in Crohn’s Disease”). Den hade kortikosteroidfri klinisk remission vid vecka 26 som remisionsparameter som utvärderade olika
sammansatta remissionsåtgärder vid vecka 26 i en undergrupp av patienter med Crohns sjukdomsaktivitetsindex (CDAI), CRP och endoskopiska data tillgängliga vid
studiestart och vecka 26. Studien jämför tre behandlingar: INF monoterapi, AZA monoterapi och kombination terapi dvs INF+AZA.
Effekten av dessa tre behandlingar mäts vid vecka 26 mha tre remissions-parametrar:
CR, MH och CRPnorm. För att nå målet i CR parametern, CDAI (Crohn's Disease Activity Index - ett forskningsverktyg som används för att kvantifiera symtomen hos patienter med CD) måste ha varit mindre än 150, i MH parametern, frånvaron av sår i slemhinnan vid endoskopi var ett måste och i CRPnorm parametern, CRP måste ha varit mindre än 0.8 mg/dL.
Sammanlagt var det 188 CD patienter som ingick i studien. Dessa 188 patienter var alla vuxna med måttlig till svår CD (CDAI ≥220 och ≤450), som var naiva för
immunmodulatorer och biologisk terapi, och hade ett otillräckligt svar på en eller flera konventionella terapier dvs sulfasalazin, mesalazin, antibiotika, budesonid eller orala kortikosteroider. Patienter tilldelades slumpmässigt antingen intravenöst infusioner av INF 5 mg / kg (Remicade) och dagligen AZA orala kapslar administrerade i en dos av 2,5 mg / kg (nedan kallad kombinationsbehandling), INF plus dagliga orala
placebokapslar (nedan kallade INF-monoterapi) eller dagliga AZA-kapslar plus placebo-infusioner (nedan kallade AZA-monoterapi). Patienterna i den här ”non-early group” fick induktionsinfusioner vid veckor 0, 2, 6 och underhållsbehandling var 8: e vecka fram till vecka 30.
En annan grupp av 63 CD patienter studerades också. Den enda skillnaden från de tidigare 188 patienterna var inklusionskriteriet. De 63 CD patienter som ingick i denna
’’early CD’’ grupp hade sjukdomsvaraktighet <18 månader efter diagnos, ingen tidigare användning av immunsuppressiva medel eller biologiska läkemedel och ingen
förekomst av fistlar.
Den demografiska bakgrunden och sjukdomskarakteristika för de 188 analyserade patienterna och 63 patienter med tidig CD var i allmänhet jämförbara med dem för den totala befolkningen (508 patienter i SONIC-studien), och presenteras i bilaga A.
4.1.3. Resultat
Vid vecka 26 var alla sammansatta remissionsnivåer för kombinationsterapi (från 52,3 till 63,6%) signifikant större än för monoterapi med AZA (12,9% till 29,0% för alla jämförelser). Alla sammansatta remissionsnivåer för monoterapi med INF (från 25,6 till 51,2% för alla jämförelser) var numeriskt större än för monoterapi med AZA. Bland INF-baserade terapier var alla sammansatta remissionsgrader högre för
kombinationsbehandling jämfört med INF monoterapi. Specifikt uppnåddes det sammansatta remissions-måttet för CRPnorm + MH av en större andel patienter som fick kombinationsbehandling (56,8%) än INF-monoterapi (30,2%). Det sammansatta måttet på CR + MH + CRPnorm uppnåddes av en signifikant större andel patienter (52,3%) som fick kombinationsbehandling än INF-monoterapi (25,6%; tabell 3).
Tabell 3: Non early CD grupp: Effektiviteten i % av INF, AZA och INF+AZA när det gäller klinisk remission (CR), slemhinne-läkning (MH) och C-reaktivt protein normalisering (CRPnorm).
Terapi, n=188 CR MH CRPnor m
CR+MH CR+
CRPnorm
MH+
CRPnorm
CR+MH+
CRPnorm AZA
monoterapi
57,4 29,6 35,5 20,4 29 19,4 12,9
INF monoterapi
75,8 43,6 60,5 32,3 51,2 30,2 25,6
Kombination terapi
80,6* 65,3*+ 72,7* 56,9*+ 63,6* 56,8* 52,3*+
*statistiskt signifikant (p≤0,016) jämfört med AZA monoterapi
+statistiskt signifikant (p≤0,016) jämfört med INF monoterapi
Bland ’’early CD’’ gruppen var det fler patienter som behandlades med
kombinationsterapi som uppnådde olika definierade sammansatta remissionsåtgärder (varierande 63,0-76,5%) jämfört med antingen INF (25,0-50,0%) eller AZA monoterapi (10,0-30,0%) vid vecka 26. I ’’early CD grupp’’, sammansatta remissionsnivåer som inkluderade MH och CRPnorm uppnåddes av större proportioner av patienter som fått kombinationsbehandling än de som fick INF monoterapi. Det sammansatta måttet på CR + MH + CRPnorm uppnåddes hos 64,7% (11/17) av patienterna som fick
kombinationsbehandling, signifikant högre jämfört med 10% (1/10) som fick AZA monoterapi (P = 0,014). När kombinationsterapi jämfördes med INF monoterapi på att uppnå den sammansatta mått på CR + MH + CRPnorm [25% (4/16)], en nominell P = 0,037 erhölls även om det inte når statistisk signifikans justerat för multipla jämförelser (p≤0,016). Skillnaden mellan INF-monoterapi och AZA-monoterapi för denna
sammansatta åtgärd var inte statistiskt signifikant (se tabell 4).
