Finns det någon skillnad i effekt mellan olika monoklonala antikroppar vid behandling av medelsvår/svår plackpsoriasis?: En litteraturstudie

Examensarbete, 15 hp Receptarieprogrammet, 180 hp

Rapporten godkänd: VT 2020

Handledare: Olov NIlsson, Examinator: Solomon Tesfalidet

Finns det någon skillnad i effekt mellan olika

monoklonala antikroppar vid behandling av

medelsvår/svår plackpsoriasis?

En litteraturstudie

Rebecka Falk

Sammanfattning

Introduktion

En dramatisk utveckling av biologiska läkemedel har skett under de senaste 10 åren för behandlingen av medelsvår/svår plackpsoriasis. Psoriasis är en kronisk, autoimmun och inflammatorisk systemsjukdom. Det är i huvudsak huden som drabbas och plackpsoriasis är den vanligaste formen av sjukdomen som karakteriseras av runda, röda och fjällande utslag. Psoriasisplacken bildas när keratinocyterna interagerar med de olika

immuncellerna i det medfödda och specifika immunförsvaret. Olika cytokiner från T- hjälparcell 17 aktiverar delningen av keratinocyter i epidermis. För plackpsoriasis är det tumörnekrosfaktor (TNF)-α, IL-23 och Th17 som dominerar vid inflammationen. Olika biologiska läkemedel har tagits fram som interagerar med immunförsvaret, däribland TNF-hämmare och interleukinhämmare. Hur stor är skillnaden i effekt mellan de inbördes läkemedlen?

Syfte

Att jämföra olika IL-hämmare och TNF-hämmare med varandra för att komma fram till vilka som är mest effektiva vid behandling av medelsvår/svår plackpsoriasis.

Metod

Denna studie är en litteraturstudie som omfattar sex orginalartiklar. Dessa sex orginalartiklar består av stora randomiserade kontrollerade studier utförda av

läkemedelsföretag. Sökningarna har utförts i databasen pubmed. Till introduktion och diskussion har även information sökts via Google där olika internetsidor och

tidningsartiklar använts.

Resultat

De tre olika IL-17 hämmarna ixekizumab, brodalumab och sekukinumab, har alla en signifikant bättre effekt för flera effektmått än IL-12/23 hämmaren ustekinumab. När det gäller PASI 75 så är ixekizumab den mest effektiva IL-17 hämmaren följt av brodalumab och sekukinumab. Vad gäller interleukinhämmare generellt sett så är de signifikant mer effektiva än TNF-hämmaren etanercept. Ixekizumab visar även här den signifikant bästa effekten jämfört med sekukinumab som är god tvåa följt av ustekinumab.

Diskussion

Litteraturstudie valdes som metod då det är enkelt att ta del av flera artiklar över kliniska prövningar och sammanställa ett resultat. I denna studie är dock alla studier sponsrade av läkemedelsföretag vilket ger risk för bias då dessa ofta vill framställa sin produkt som den mest effektiva. En begränsning med denna studie är tidsbristen och på grund av den inte kunna ta del av allt material som finns tillgängligt. Alla artiklar är randomiserade kontrollerade studier med högt anseende gjorda på stora testgrupper. Testgrupperna är dessutom jämförbara i de flesta avseenden vilket ger en god jämförbarhet mellan studierna. Ibland är dock kontrollgruppen avsevärt mindre vilket gör att effekten kan se skenbart större ut för det läkemedel som jämförs.

Slutsats

Interleukinhämmarna ixekizumab, brodalumab och sekukinumab är signifikant mer effektiva än TNF-hämmaren etanercept. Dessa IL-17 hämmare är i sin tur signifikant mer effektiva än IL-12/23 hämmaren ustekinumab.

Nyckelord: plackpsoriasis, TNF-hämmare, interleukinhämmare, skillnader, effekt

Förkortningar/ordlista

ACT

– adaptorprotein inom IL-17 familjen

AMP – Antimikrobiella peptider. Exempelvis LL-37, β-defensiner samt S100-proteiner BSA – Body surface area

DLQI – Dermatology life quality index

Fab/Fc – olika immunglobulinfragment på antikroppar

IFN – Interferon – naturligt förekommande protein som svarar på virus, parasiter och maligna celler

Ig – Immunglobulin IL – Interleukin (cytokin)

mDC – myeoloida dendritiska celler Murin – från mus

PASI – Psoriasis area and severity index pDC – plasmacytoida dendritiska celler PEG – Polyetylenglykol

PGA – Physician global assessment scale

Slan

monocyt – typ av leukocyt (vit blodkropp) Th – T-hjälparcell

TLR – Toll like receptor

TNF – Tumörnekrosfaktor (cytokin)

Innehållsförteckning

1. Introduktion ... 1

1.1 Patogenes... 1

1.2 Effektmått ... 2

1.3 Behandling ... 3

1.4 Biologiska läkemedel ... 3

1.5 TNF-α-hämmare ... 4

1.6 Interleukinhämmare ... 5

1.7 Dosering ... 5

2. Syfte ... 6

2.1 Frågeställning ... 6

3. Metod ... 7

4. Resultat ... 8

4.1 Studie 1 : Phase 3 Studies Comparing Brodalumab with Ustekinumab in Psoriasis .... 8

4.2 Studie 2: Secukinumab is superior to ustekinumab in clearing skin of subjects with moderate to severe plaque psoriasis up to 1 year: Results from the clear study . ... 9

4.3 Studie 3: Secukinumab in Plaque Psoriasis – Results of Two Fase 3 Trials ... 10

4.4 Studie 4: Ixekizumab provides superior efficacy compared with ustekinumab over 52 weeks of treatment: Results from IXORA-S, a phase 3 study ... 13

4.5 Studie 5: Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis (UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials . 14 4.6 Studie 6: Comparison of Ustekinumab and Etanercept for Moderate-to-Severe Psoriasis ... 16

4.7 Sammanfattning av vetenskapliga studier ... 17

5. Diskussion ... 11

5.1 Metoddiskussion ... 11

5.2 Resultatdiskussion ... 22

6. Slutsats ... 24

7. Tack ... 24

8. Referenser ... 25

1

1. Introduktion

De senaste 10 åren har en dramatisk utveckling av biologiska läkemedel för systemisk behandling av måttlig till svår psoriasis skett. Psoriasis ansågs länge vara en hudsjukdom med enbart kosmetiska aspekter och har därför länge underbehandlats [1]. Forskningen har under senaste tiden visat att psoriasis är en kronisk, autoimmun och inflammatorisk systemsjukdom [2]. Trots att nya rön tillkommit och att sjukdomen påverkar

livskvaliteten hos patienter negativt, underbehandlas sjukdomen fortfarande. Vården behöver bli bättre på att utnyttja de behandlingsalternativ som tillkommit under senare års tid [1].

Prevalensen är cirka 2–3% och insjuknandegraden är lika mellan män och kvinnor. Det är i huvudsak huden som drabbas men ibland ses även symtom i lederna [2]. Debutåldern är oftast 15–40 år [3]. Utlösande faktorer kan vara infektioner som candida och

streptokocker, vissa typer av läkemedel, psykisk stress, trauma mot huden, sol och

rökning [2]. Sjukdomen delas in i typ I och typ II. Typ I har en lägre ålder för insjuknande och har en hög ärftlighet. Typ II ger en sjukdomsdebut efter 40 års ålder med låg eller ingen ärftlighet. Det finns även olika typer av psoriasis: plackpsoriasis, guttat psoriasis, invers psoriasis, pustulös psoriasis och erytroderm psoriasis. Symtomen för

plackpsoriasis utgörs av så kallade plack, det vill säga runda röda och fjällande utslag.

Plackpsoriasis är den vanligaste typen och utgör 80% av fallen. Fokus kommer därför i denna rapport att läggas på plackpsoriasis [4].

1.1 Patogenes

Psoriasis kännetecknas av långvarig inflammation som leder till okontrollerad delning av keratinocyter och hyperplasi i epedermis samt angiogenes. Under epedermis ses

inflammatoriska infiltrat bestående av dendritiska celler, makrofager, T-celler och neutrofiler. Inflammationen orsakas av störningar i det medfödda och specifika

immunförsvaret. Hos vissa individer ses en aktivering av det medfödda immunförsvaret av olika cytokiner med samtidig autoinflammation, medan det hos andra beror på en T- cellsaktiverad autoimmun reaktion. Psoriasisplacken bildas när keratinocyterna

interagerar med de olika immuncellerna i det medfödda och specifika immunförsvaret.

Själva patogenesen kan delas in i initieringsfasen och en kroniskt utvecklande

underhållsfas av sjukdomen. Initieringsfasen tros starta av olika utlösande faktorer såsom trauma mot huden, infektioner och vissa typer av läkemedel [5].

Forskning har visat på att dendritiska antigenpresenterande celler har en stor roll i den

initierande fasen av sjukdomen, men det är ännu oklart hur dessa aktiveras. En av

teorierna är igenkänningen av antimikrobiella peptider (AMP) som utsöndras av

keratinocyterna vid en hudskada. LL-37, β-defensiner samt S100-proteiner hör till de

mest studerade AMP:s som är överuttryckta i huden hos psoriasispatienter. LL37 kan

bilda komplex både med DNA och RNA. När LL37 bundit in till DNA stimuleras toll-like

receptor (TLR) 9 hos plasmacytoida dendritiska celler (pDCs). Psoriasisplacken utvecklas

när pDC aktiveras och cytokiner av typ I interferon (IFN-α, IFN-β) produceras. Typ I

interferon (IFN)-signalering främjar mognaden av myeoloida dendritiska celler

mDC)

som troligen är ansvariga för differentieringen av T-hjälparcell (Th) 1 och 17 samt IFN-γ

och produktion av interleukin (IL) 17. LL37 kan även bilda komplex med RNA och då

stimulera TLR7 i pDCs. LL37-RNA komplexet stimulerar även mDCs via TLR8 och när

mDCs aktiverats migrerar dessa till lymfkörtlarna där de utsöndrar tumörnekrosfaktor

(TNF)-α, IL-23 och IL-12. IL-12 och IL-23 styr differentieringen och prolifereringen av

Th17 o Th1. Även så kallade slan

monocyter som är viktiga pro-inflammatoriska celler,

svarar på LL37-RNA aktivering genom att utsöndra stora mängder TNF-α, IL-12 och IL-

23. Cytokiner från Th17: IL-17, IL-21, IL-22, aktiverar delningen av keratinocyter i

epedermis och för plackpsoriasis är det TNF-α, IL-23 och Th17 som dominerar vid

inflammationen. Il-17 delas in i sex olika interleukiner: IL-17A till IL-17F. Forskningen

2 har kommit fram till att IL-17A och IL-17F är de viktigaste regulatoriska cytokinerna i inflammationskedjan vid psoriasis. Båda binder till samma receptor men IL-17A utövar en starkare effekt än IL-17F. När IL-17 binder in till sin receptor så binder även ett adaptorprotein, ACT1, in till receptorn och detta leder till att en mängd kinaser produceras. Dessa i sin tur möjliggör transkription av cytokiner, kemokiner och antimikrobiella peptider. Läkemedel som verkar på TNF-α, IL-23, IL-17 och andra signalvägar i inflammationskaskaden kan hämma inflammationen som leder till plackpsoriasis [5].

1.2 Effektmått

Det finns ett antal olika mått som används i kliniska studier och vid behandling för att skatta effekten av de olika läkemedlen. Psoriasis kan med hjälp av dessa delas in i mild, måttlig och svår sjukdom. Psoriasis area and severity index (PASI) är det mest använda måttet där vårdpersonal skattar hur stor del av patientens hudyta som är drabbad samt svårighetsgraden [4]. Skala 0–72. PASI 50, PASI 75 och PASI 90 används för att mäta procentuell förbättring efter behandling satts in. PASI 50 innebär 50% läkt hud och PASI 100 helt läkt hud. PASI 75 klassas som en acceptabel behandlingseffekt i kliniska

prövningar. I verkligheten kan det vara så att PASI 75 inte räcker till för en individ med svår psoriasis. Ett lågt absolut PASI < 3 är då mer rättvisande [1].

Dermatology life quality index (DLQI) ger patienten möjlighet att själv göra en

bedömning av hur sjukdomen påverkar deras livskvalitet. Patienten får då svara på 10 frågor om sin vardag och 0–3 poäng ges för varje fråga [4]. Skala 0–30 poäng med ett DLQI <5 som innebär liten påverkan och DLQI>20 som innebär en extremt stor påverkan på patientens livskvalitet [1].

I skalan Physician global assessment (PGA), görs en bedömning av rodnad, fjällning och förhårdning av huden [1].

Tabell 1. PGA-skalan anger sjukdomsbilden på en skala från 0 till 4.

Omarbetad från [6].

Physician global assessment scale (PGA)

Skala Sjukdomsbild Symtom

0 Frisk hud Inga tecken på psoriasis.

Möjligtvis lätt proinflammatorisk hudrodnad.

1 Nästan frisk hud Endast minimal

plackhöjning, fjällning och hudrodnad.

2 Mild sjukdom Lätt plackhöjning, fjällning och hudrodnad

3 Medelsvår sjukdom Måttlig plackhöjning fjällning och hudrodnad.

4 Svår sjukdom Väldigt markerad

plackhöjning, fjällning och hudrodnad.

Body surface area (BSA) anger hur många procent av huden som är påverkad av psoriasis.

En handflata med fingrar motsvarar 1% BSA [1].

Psoriasis kan utifrån dessa skalor klassificeras som:

• Lindrig: PASI <3, PGA <2, BSA <3, DLQI ≤5

• Måttlig: PASI 4–10, PGA=3, BSA 3–10, DLQI 6–10.

• Svår: PASI >10, PGA=4, BSA >10, DLQI >10 [1].

3 En framgångsrik behandling av psoriasis skattas inom vården som ett absolut PASI <3 och DLQI ≤5. Vid PASI 3–7 och DLQI >5 samt PASI >7 bör behandlingen ändras eller kompletteras [7].

1.3 Behandling

Topikal behandling med mjukgörande kräm utgör grunden för behandlingen av alla former av psoriasis. Även kortikosteroider, kalcipotriol och immunmodulerare används för topikal behandling. Den topikala behandlingen är avfjällande och verkar

antiinflammatoriskt och hämmar celldelningen. Vid medelsvår till svår psoriasis rekommenderas steroider grupp IV. Om det inte hjälper använder man sig av ljusbehandling med UVB-strålning [4].

Icke-farmakologisk behandling med fokus på levnadsvanor såsom fysisk aktivitet och goda matvanor är en viktig del av behandlingen för att undvika risken att drabbas av andra sjukdomar. Ledbesvär, högt blodtryck, diabetes, övervikt och psykisk ohälsa är några av de symtom och sjukdomar det finns risk att insjukna i vid samtidig psoriasis diagnos [4].

Systemisk behandling delas in i syntetiska- och biologiska läkemedel och ges till patienter med svår psoriasis men även till patienter med måttlig psoriasis där topikal- och

ljusbehandling inte har tillräcklig effekt eller är olämplig. Metotrexat, acitretin och apremilast är exempel på läkemedelssubstanser som framställs genom kemisk syntes.

Metotrexat är det vanligaste använda syntetiska läkemedlet i Sverige idag för behandling av svår psoriasis. Behandlingen baseras främst på mångårig användning och det finns få studier gjorda de senaste åren [4,7]. Verkningsmekanismen är oklar men läkemedlet tros ha en immunosuppressiv eller antiinflammatorisk effekt och ökar

adenosinkoncentrationen i den inflammerade vävnaden [8]. Doseringen varierar mellan 5–25 mg per vecka. Folsyratillskott ges i samband med behandlingen ett dygn efter för att förhindra vissa allvarligare biverkningar där levercirros är den allvarligaste.

Behandlingen med metotrexat är inte lämplig för personer med påtagligt nedsatt njur- och leverfunktion, alkoholmissbruk, magsår och svåra infektioner. Det är även

kontraindicerat vid graviditet och amning där även män bör undvika behandling om en graviditet planeras [7]. Vid långtidsbehandling bör risken för leverpåverkan beaktas [4].

1.4 Biologiska läkemedel

Biologiska läkemedel är framställda ur levande celler eller vävnad. Mot psoriasis används antikroppar eller delar av antikroppar för att hämma inflammationskaskaden i

immunförsvaret som underhåller sjukdomen och förhindrar dess läkning. Det första

biologiska läkemedlet godkändes 2004 och är en TNF-α hämmare. Numera finns även ett

flertal olika interleukinhämmare som hämmar IL-12/23, IL-17 och IL-23. I nuläget

rekommenderas dessa till patienter som inte svarat på konventionell behandling eller där

sådan är olämplig när de har måttlig till svår plackpsoriasis. Alla biologiska läkemedel

utom infliximab ges subkutant. Infliximab ges istället som en infusion. Tyvärr så ger inte

behandling med biologiska läkemedel ett permanent bot och sjukdomen recidiverar om

behandlingen avbryts. Därför behövs en kontinuerlig behandling. Långtidsbehandling

med systemiska läkemedel registreras i det nationella kvalitetsregistret för psoriasis

(PsoReg) [7]. Nedan följer en tabell över de systemiska läkemedel som Socialstyrelsen

rekommenderar och det är några av dessa som denna rapport kommer att fokusera på.

4 Tabell 2. Socialstyrelsens rekommendationer över systemiska

läkemedel för behandling av psoriasis i Sverige. Omarbetad från [4].

Socialstyrelsens rekommendationer

Syntetiska läkemedel

TNF-α-

hämmare (1) Interleukinhämmare Metotrexat (1) Infliximab (2) Ustekinumab IL-12/23

hämmare

Acitretin Etanercept Brodalumab IL-17

hämmare

Apremilast Adalimumab Sekukinumab IL-17

hämmare Certolizumab

pegol Ixekizumab IL-17

hämmare

Guselkumab IL-23 hämmare

Parentes anger prioriteringsordning vid behandling.

1.5 TNF-α-hämmare

TNF-α-hämmare är läkemedel som fungerar som TNF-α-antagonister. Infliximab och adalimumab är monoklonala immunglobulin (Ig) G antikroppar. Adalimumab är en human antikropp medan infliximab är en human/murin IgG1-antikropp som består till 25% av aminosyror från mus. Certolizumab består av immunglobinfragment Fab av en humaniserad antikropp. Den har inget immunglobinfragment

[9]. Fab-regionen är i sin tur fäst vid en polyetylenglykol (PEG)-kedja. Därav namnet certolizumab pegol [10].

Etanercept består av Fc-regionen av en human Ig G-antikropp fuserad med en dimer av TNF-receptor 2. Dessa fyra TNF-hämmare inhiberar inbindningen av TNF till dess receptorer. De farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaperna varierar dock [9].

Figur 1. Schematisk bild över TNF-hämmare och dess beståndsdelar. Omarbetad från

[11, 12].

5 1.6 Interleukinhämmare

Ustekinumab är en IgG1 monoklonal antikropp som binder till receptorer för IL-12 och IL-23 cytokiner på T-hjälparceller och hämmar både Th1 och Th17 medierad

inflammation. Guselkumab är också en human IgG1 monoklonal antikropp som binder till receptorer för cytokinet IL-23. IL-23 stimulerar bildandet av Th17-celler och i senare tids forskning är det tydligt att det räcker att blockera bildandet av Th17 istället för både Th17 och Th1 samtidigt för att uppnå en terapeutisk effekt. Risankizumab och

tildrakizumab är andra IL-23-hämmare som blev godkända 2019 respektive 2018 [7, 13].

Dessa finns dock inte med i socialstyrelsens rekommendationer [4]. Brodalumab är en IgG2 monoklonal antikropp som binder till receptorkomplexet IL-17RA på cellytan vilket blockerar uttrycket från flera olika cytokiner, bland annat de viktiga cytokinerna IL-17A och IL-17F som har stor betydelse i patogenesen för psoriasis. Sekukinumab är en IgG1

monoklonal antikropp och ixekizumab är av typen IgG4

. Båda dessa är selektiva för IL- 17A [7, 13].

1.7 Dosering

Tabell 3. Dosering för de biologiska läkemedel Socialstyrelsen rekommenderar vid behandling av psoriasis samt längsta tid till effekt innan behandling bör avbrytas samt administreringssätt.

Dosering biologiska läkemedel för behandling av psoriasis Läkemedel Dos/tillfälle Längsta tid

till effekt Administreringssätt

Infliximab 5 mg/kg vecka 0, 2 och 6. Sedan var

8:e vecka. 14 dagar Infusion

Etanercept

50 mg, 1–2

gånger/vecka i upp till 12 veckor.

Därefter om nödvändigt 1 gång per vecka.

12 veckor Injektion

Adalimumab Startdos 80 mg därefter 40 mg

varannan vecka 16 veckor Injektion Certolizumab

pegol

200 mg varannan vecka eller 400 mg varannan vecka vid otillräcklig respons

16 veckor Injektion

Ustekinumab

45 mg vecka 0 och 4, därefter var 12:e vecka. Vikt >100 kg ges 90 mg med samma intervall.

28 veckor Injektion

Brodalumab 210 mg vecka 0, 1, 2 därefter samma dos varannan vecka.

12–16 veckor Injektion

Sekukinumab 300 mg vid två tillfällen vecka 0, 1, 2, 3, 4. Därefter 1 gång/månad.

16 veckor Injektion

6

2. Syfte

Ett personligt intresse ligger till grund för denna rapport då biologiska läkemedel alltid intresserat författaren. Utvecklingen av nya biologiska läkemedel mot psoriasis går ständigt framåt och det är ett område med stor potential för nya läkemedel. I Sverige är metotrexat tillsammans med TNF-hämmarna förstahandsalternativ vid systemisk behandling mot svår psoriasis. Interleukinhämmarna är de senaste tillskotten där flera studier visat på god effekt. Hur stor skillnad i effekt är det mellan olika

interleukinhämmare och TNF-hämmare? Spelar det någon roll vilket biologiskt läkemedel en patient får? Denna rapport skall förhoppningsvis bringa klarhet i om effekten skiljer sig åt markant eller enbart lite mellan de olika läkemedlen.

Syftet med denna studie är att jämföra olika monoklonala antikroppar för att ta reda på om det finns någon skillnad i effekt vid systemisk behandling av plackpsoriasis.

Rapporten kommer att fokusera på några av de antikroppar som Socialstyrelsen har i sin behandlingsrekommendation.

2.1 Frågeställning

Finns det någon skillnad i effekt mellan olika interleukinhämmare, samt skillnad i effekt mellan TNF-hämmare och interleukinhämmare vid behandling av medelsvår/svår plackpsoriasis?

Vidare kommer denna rapport att jämföra:

• IL-17-hämmare med IL-12/23-hämmare

• IL-17-hämmare med TNF-α-hämmare

• IL-12/23-hämmare med TNF-α-hämmare Ixekizumab 80 mg x 2 vecka 0.

Därefter 80 mg vecka 2, 4, 6, 8, 10 ,12. Därefter 80 mg var fjärde vecka.

16–20 veckor Injektion

Guselkumab 100 mg vecka 0 och 4. Därefter var

8:e vecka. 16 veckor Injektion

Sammanställd data från FASS.se

7

3. Metod

Denna rapport är en litteraturstudie som baseras på sex orginalartiklar funna i databasen Pubmed. Några av artiklarna förekommer upprepade gånger i träfflistan. Sökningarna i Pubmed sammanfattas i tabell 4 nedan.

Tabell 4. Tillvägagångssätt för genomförda sökningar i databasen Pubmed. Valda referenser anger tilldelat nummer i referenslistan.

Datum Söktermer Filter Antal

träffar

Antal utvalda artiklar träfflistan ur

Valda referenser

2020-01-28 Psoriasis [MESH] AND brodalumab

[Supplementary Concept]

Sort by: Best match

Clinical trial Humans

20 1 14

2020-01-30

Psoriasis/drug therapy [MESH] AND

Secukinumab

[Supplementary Concept]

Sort by: Best match

Clinical trial

Humans 58 3 15, 16, 17

2020-01-30 Psoriasis/drug therapy [MESH] AND ixekizumab [Supplementary Concept]

Clinical trial

Humans 54 3 18, 19, 20

2020-01-29

Psoriasis [MESH] AND ustekinumab/adverse effects [Mesh] OR

Ustekinumab/therapeutic use [Mesh] Sort by: Best Match

Clinical trial

Humans 37 2 15, 19

2020-02-20 Etanercept ustekinumab

Sort by: Best match Clinical trial

Humans 18 2 16, 21

Urvalet av artiklar skedde genom att läsa rubriker och abstract. Relevanta artiklar valdes sedan ut genom nedan angivna urvalskriterier.

Inklusionskriterier: plackpsoriasis, vuxna, randomiserad kontrollerad studie (RCT), fas 3 studie, minst 100 personer i varje testgrupp.

Exklusionskriterier: sekundära analyser gjorda på tidigare studier, studier baserade på en viss typ av etnicitet.

För att söka information till inledningen användes sökmotorn Google. Sökfraser var:

psoriasis monoklonala antikroppar, Socialstyrelsen riktlinjer psoriasis, plackpsoriasis, plackpsoriasis läkemedelsverket rekommendationer, TNF-inhibitors, PGA score psoriasis, certolizumab CDR PEG. Även en fritextsökning i Pubmed användes för att söka information till inledningen med följande termer: psoriasis pathogenesis filters humans 5 years, interleukin antagonist and psoriasis.

En bildsökning via Google gjordes med fraserna: CDR antibody fragment, certolizumab.

Fakta har vidare inhämtats från läkartidningen, internetmedicin, läkemedelsboken,

läkemedelsverket, Socialstyrelsen och FASS.

8

4. Resultat

4.1 Studie 1 : Phase 3 Studies Comparing Brodalumab with Ustekinumab in Psoriasis (2015) [14]

Denna studie innehåller två stora identiska studier vad gäller upplägg; AMAGINE-2 och AMAGINE-3. Båda studierna var randomiserade och dubbelblindade fas 3 studier. De genomfördes i 142 olika länder världen över. AMAGINE-2 studien pågick mellan augusti 2012 och september 2014. AMAGINE-3 studien pågick mellan september 2012 och augusti 2014. Studien publicerades i The New England Journal of Medicine. Varje studie bestod av en 12 veckors induktionsfas och en 40 veckors underhållsfas. I AMAGINE-2 studien ingick 1831 personer och i AMAGINE-3 studien ingick 1881 personer. Inklusionskriterier för försökspersonerna var: medelsvår/svår plackpsoriasis, minst 6 månaders sjukdomstid, ålder 18–75 år, PASI >12, PGA> 3, BSA >10%, mediciner som kunde påverka resultatet fick inte intas. Dessa försökspersoner randomiserades i en 2:2:1:1 ratio till att erhålla brodalumab 140 mg, brodalumab 210 mg, ustekinumab 45 mg för vikt <100 kg, ustekinumab 90 mg vid en kroppsvikt >100 kg eller placebo. Vid vecka 12, där underhållsfasen börjar, blev de patienter som erhållit brodalumab på nytt randomiserade enligt en 2:2:2:1 ratio att erhålla: brodalumab 210 mg varannan vecka, brodalumab 140mg varannan vecka, 140 mg var fjärde vecka eller 140 mg var åttonde vecka. Patienter med placebo ursprungligen fick brodalumab 210 mg varannan vecka och de som fått ustekinumab fick fortsätta med en underhållsdos var 12:e vecka till vecka 52. Varje testgrupp fick läkemedlet som subkutan injektion. Blockrandomisering enligt vikt, geografisk region samt tidigare användning av biologiska läkemedel (max 50% i varje studiepopulation). Grupperna blev jämnfördelade vad gäller kön, ålder, BMI, etnicitet, psoriasis artrit, BSA, antal år med sjukdomen, PGA samt tidigare systemisk behandling och ljusterapi.

Syftet med studien var att jämföra två olika dosregimer av brodalumab med placebo vad gäller patienter som hade en minskning i PASI på 75% eller större från baslinjen och andelen patienter som hade en PGA-poäng på 0 eller 1 vid vecka 12. Syftet var även att jämföra brodalumab 210mg varannan vecka med ustekinumab med avseende på antalet patienter som hade en minskning med PASI 100% vid vecka 12. 97% av deltagarna genomförde AMAGINE 2 och 3 studierna till och med vecka 12. Bortfallet beskrivs i detalj i en kompletterande bilaga på The New England Journal of Medicines hemsida.

Resultatet visade att efter 12 veckors behandling så gav brodalumab 210 mg en signifikant

bättre effekt i AMAGINE 2 och 3 studien jämfört med ustekinumab med avseende på PASI

100, PGA 0/1 och PGA 0. I Amagine-3 studien var även dosen 210 mg signifikant bättre än

ustekinumab med avseende på PASI 75. I AMAGINE-3 sågs även en signifikant bättre

effekt för dosen 140 mg med avseende på PASI 100 och PGA 0. Tabell 5 beskriver resultatet.

9 Tabell 5. Klinisk effekt efter 12 veckors behandling med ustekinumab, brodalumab 140 mg och brodalumab 210 mg i AMAGINE-2 och 3 studierna. Endast signifikanta siffror anges för brodalumab. Omarbetad från tabell 2 i Lebwohl et al. N Engl J Med [14].

Resultat klinisk effekt efter 12 veckor

Effektmått AMAGINE 2 AMAGINE 3

Ustekinumab

n=300 Brodalumab 140 mg

n=610

Brodalumab 210 mg

n= 612

Ustekinumab

n=313 Brodalumab 140 mg

n=629

Brodalumab 210 mg

n=624 PASI 75 70%

(65–75) - - 69%

(64–74) - 85%

(82–88) p=0.007

PASI 100 22%

(17–27) - 44%

(41–49) p <0.001

19%

(14–23) 27%

(24–31) p=0.007

37%

(33–41) p <0.001 PGA 0/1 61%

(55–67) - 79%

(75–82) p <0.001

57%

(52–63) - 80%

(76–83) p <0.001 PGA 0 22%

(17–27) - 45%

(41–49) p <0.001

19%

(14–23) 27%

(24–31) p=0.004

61%

(57–65) p <0.001

Siffror inom parentes anger 95% konfidensintervall.

n anger antalet patienter

P-värden anges för jämförelsen mellan brodalumab och ustekinumab

4.2 Studie 2: Secukinumab is superior to ustekinumab in clearing skin of subjects with moderate to severe plaque psoriasis up to 1 year: Results from the clear study (2017) [15, 16].

CLEAR-studien var en fas 3 randomiserad dubbelblindad ”head to head” studie där sekukinumab (IL-17A-hämmare) jämfördes med ustekinumab (IL-12/23-hämmare) utan en placebogrupp. Den började februari 2014 och pågick i 52 veckor i 134 länder världen över. Inklusionskriterierna var: ålder över 18 år, medelsvår/svår plackpsoriasis,

diagnostiserad med psoriasis för minst 6 månader sedan, PASI ≥12, BSA ≥1o%, samt haft en inadekvat respons av tidigare behandling. Studiedeltagarna skulle inte ha blivit

behandlad tidigare med biologiska läkemedel med farmakodynamisk effekt på IL-17A och dess receptor samt IL-12/IL-23. Ingen annan behandling av psoriasis var tillåten

samtidigt som studien pågick. De som uppfyllde inklusionskriterierna för studien delades in i randomiserade grupper i en 1:1 ratio. Grupperna randomiserades även efter: kön, etnicitet, vikt, BMI, PASI poäng, BSA, psoriasisartrit och tidigare behandling.

Totalt deltog 671 patienter varav 335 fick sekukinumab 300 mg och 336 ustekinumab (45 mg vid kroppsvikt ≤100 kg, 90 mg vid kroppsvikt ≥100 kg vid baslinjen). Sekukinumab gavs vecka 0, 1, 2, 3, 4 och sedan var fjärde vecka fram till vecka 48. Ustekinumab gavs vecka 0, 4 och sedan var tolfte vecka mellan vecka 16 och 40. Doserna administrerades som en subkutaninjektion. 97,6% slutförde behandlingen i sekukinumab gruppen vid vecka 16. Motsvarande antal deltagare som slutfört behandling med ustekinumab var 95%. Vid vecka 52 hade 92,6% av deltagarna som erhöll sekukinumab slutfört studien.

Medan motsvarande siffra för ustekinumab var 87,9%.

Studiens primära syfte var att jämföra sekukinumab och ustekinumab med avseende på PASI 90 vid vecka 16. Sekundärt bland annat att visa på sekukinumabs effekt kontra ustekinumab att uppnå PASI 75 vid vecka 4 och PASI 90 vid vecka 52 samt att jämföra sekukinumab med ustekinumab med avseende på PASI 75/90/100 över tid.

10 Sekukinumab visade på en signifikant bättre effekt än IL-12/23 hämmaren ustekinumab med avseende på PASI 75, PASI 90 och PASI 100 efter 16 och 52 veckors behandling, oavsett vilken dos av ustekinumab (45 mg eller 90 mg beroende på vikt) som

administrerades. Även DLQI vid vecka 16 visade en signifikant bättre effekt av sekukinumab. Resultaten sammanställs i tabell 6 nedan.

Tabell 6. Signifikanta resultat av CLEAR-studien vid vecka 16 och 52. Andelen procent av n som fått effekt vid varje effektmått. Omarbetat från tabell 3 i Thaçi et al. J Am Acad Dermatol [16] och kompletterande tabell 1 i Blauvelt et al. J Am Acad Dermatol [15].

Resultat klinisk effekt CLEAR-studien

Effektmått Vecka 16 Vecka 52

Ustekinumab

n= 335 Sekukinumab

n= 334 Ustekinumab

n=335 Sekukinumab n=334

PASI 75 85% 94% 80% 93%

PASI 90 60% 80% 61% 76%

PASI 100 29% 45% 36% 46%

DLQI 0/1 57% 72% - -

Alla p-värden är <0.05 n anger antalet patienter

4.3 Studie 3: Secukinumab in Plaque Psoriasis – Results of Two Fase 3 Trials (2014) [17]

Denna studie redovisar resultaten av två fas 3 studier: ”Efficacy of Response and Safety of Two Fixed Secukinumab Regimens in Psoriasis” (ERASURE) och ”Full Year Investigative Examination of Secukinumab vs. Etanercept Using Two Dosing Regimens to Determine Efficacy in Psoriasis” (FIXTURE). Båda studierna var randomiserade, dubbelblindade och multicenterstudier. ERASURE och FIXTURE var båda placebokontrollerade samt att FIXTURE dessutom var en aktiv kontrollstudie. ERASURE pågick mellan juni 2011 och april 2013 på 88 olika platser runtom i världen. 738 patienter ingick. FIXTURE startade juni 2011 och pågick till juni 2013 på 231 platser i världen. 1308 patienter deltog i studien.

Inklusionskriterier för båda studier var: ålder >18 år, medelsvår/svår plackpsoriasis diagnosticerad för minst 6 månader sedan, dåligt gensvar på tidigare behandling,

PASI≥12 och BSA ≥10%. Patienter med andra typer av psoriasis exkluderades. Läkemedel som kunde påverka effekten var ej tillåtna. I FIXTURE uteslöts patienter som tidigare behandlats med etanercept. Vidare randomiserades försökspersonerna efter vikt, kön, etnicitet, BMI, tid sedan diagnos samt psoriasis artrit. De som ingick i ERASURE studien randomiserades i en 1:1:1 ratio att erhålla sekukinumab 300 mg, 150 mg eller placebo. I FIXTURE studien randomiserades dessa patienter i en 1:1:1:1 ratio att erhålla

sekukinumab 300 mg, 150 mg, placebo eller etanercept 50 mg. Sekukinumab

injektionerna i båda studierna gavs vecka 0–4, därefter var fjärde vecka fram till vecka 48. Patienterna som erhöll etanercept fick injektioner två gånger i veckan fram till vecka 12, därefter en gång i veckan till och med vecka 51. I ERASURE slutförde 94,9%

behandlingen fram till vecka 12 samt 84,4% till och med vecka 52. I FIXTURE var motsvarande siffror 94,4% respektive 84,2%.

Det primära syftet med studien var att undersöka om sekukinumab var bättre än placebo med avseende på PASI 75 och ett resultat av 0–1 på PGA-skalan vid vecka 12. Sekundära syften var bland annat i ERASURE studien att undersöka sekukinumabs effekt med avseende på PASI 90 och PASI 100, om effekten bibehålls vad gäller PASI 75 och PGA- skalan från vecka 12–52 samt en poäng mellan 0 och 1 vad gäller DLQI vid vecka 12 och 52. FIXTURE hade ovan nämnda sekundära syften men även en jämförelse av

sekukinumab och etanercept med avseende på PASI 75 vid vecka 12 och ett resultat av 0-

1 på PGA-skalan vid vecka 12 samt hur effekten såg ut mellan vecka 12-52.

11 Resultatet i ERASURE visade en signifikant bättre effekt av Sekukinumab 300 mg och 150 mg gentemot placebo med avseende på PASI 75, PASI 90, samt ett värde av 0–1 på PGA-skalan vid vecka 12. Även en avsevärd minskning av DLQI kunde ses för båda doserna jämfört med placebo. I FIXTURE sågs en signifikant bättre effekt av

sekukinumab 300 mg och 150 mg gentemot placebo och etanercept, med avseende på PASI 75, PASI 90, samt ett värde av 0–1 på PGA-skalan vid vecka 12. Studien visade även att sekukinumab, vad gäller båda doser, har signifikant bättre effekt jämfört med

etanercept med avseende på PASI 75 och PGA 0–1 från vecka 12–52 samt PASI 100 vid

vecka 12. Resultaten av båda studierna sammanfattas i tabell 7 nedan.

12 Tabell 7. Resultat vad gäller olika effektmått vid ERASURE och FIXTURE studierna. Omarbetad från tabell 2 och 3 i Langley et al. N Engl J Med [17].

n anger antalet patienter

Endast signifikanta resultat visas i tabellen och de som anges är signifikanta jämfört med placebo.

* anger ett signifikant resultat endast jämfört med etanercept.

Resultat klinisk effekt ERASURE och

FIXTURE

Effektmått ERASURE ^FIXTURE

Sekukinumab

150 mg n=245

Sekukinumab 300 mg

n=243

Placebo

n=246 Sekukinumab 150 mg n= 327

Sekukinumab 300 mg

n=323

Etanercept 50 mg n=323

Placebo n=324

PASI 75, vecka 12 72% 82% 5% 67% 77% 44% 5%

IGA 0/1 vecka 12 51% 65% 2% 51% 63% 27% 3%

PASI 90 vecka 12 39% 59% 1% 42% 54% 21% 2%

PASI 100 vecka 12 13% 29% 1% 14% 24% 4% 0%

PASI 75 vecka 52 - - - 82% *

n=219 84% *

n=249 73%

n=142 -

IGA 0/1 vecka 52 - - - 68% *

n=167 80% *

n=202 57%

n=88 -

DLQI medelresultat vecka 12, baslinjens

utgångsvärde inom parentes 3.3

(13.4) 2.5

(13.9) 10.9

(12.0) 3.7

(13.4) 2.9

(13.3) 5.5

(13.4) 11.5

(13.4)

13 4.4 Studie 4: Ixekizumab provides superior efficacy compared with

ustekinumab over 52 weeks of treatment: Results from IXORA-S, a phase 3 study (2017–2018) [18,19]

Denna studie var en randomiserad, kontrollerad, dubbelblindad ”head to head” studie.

IXORA-S startade oktober 2015 och pågick till maj 2017 i 13 länder i totalt 52 veckor.

Inklusionskriterier var: över 18 år års ålder, fått diagnosen kronisk plackpsoriasis för mer än 6 månader sedan, PASI≥10, kontraindicerad eller tidigare misslyckad systemisk behandling. Exklusionskriterier: icke plackpsoriasis, kontraindikation med ustekinumab samt tidigare behandling med ustekinumab, ixekizumab eller andra IL-17 och IL-12/23 antagonister. Vidare randomiserades deltagarna efter: kön, etnicitet, vikt, BMI, BSA och tidigare psoriasisbehandling. 302 patienter uppfyllde de kriterier som ställdes och randomiserades i en 1:1 ratio att erhålla antingen Ustekinumab 45 mg, 90 mg eller ixekizumab 80 mg. De som behandlades med ixekizumab fick starta sin behandling med 160 mg (2 doser 80 mg) vecka 0. Därefter gavs 80 mg varannan vecka fram till vecka 12 och sedan var fjärde vecka. Doseringen av ustekinumab baserades på kroppsvikten där

>100 kg fick 90 mg och <100 kg fick 45 mg. Ustekinumab administrerades vecka 0, 4, 16, 28 och slutligen vecka 40. Antalet patienter som slutförde behandlingen var ungefär lika stora vid de olika tidpunkterna samt att bortfallen återges.

Syftet med studien var primärt att visa att ixekizumab inte var sämre än ustekinumab (”non-inferiority trial” ). Sekundärt att ixekizumab är bättre än ustekinumab med

avseende på PASI 90 vid vecka 12. Andra nyckelmått var bland annat PASI 75, PASI 100, PGA 0, PGA 0 eller 1 och DLQI 0 eller 1.

Resultaten i IXORA-S visade att ixekizumab hade en signifikant bättre effekt än

ustekinumab vid vecka 12 med avseende på PASI 75, PASI 90, PASI 100 och PGA 0 eller 1. Vid vecka 24 och 52 sågs en signifikant bättre effekt med avseende på PASI 75, PASI 90, PASI 100, PGA 0, PGA 0 eller 1 och DLQI 0 eller 1. Resultaten sammanfattas i tabell 8 nedan.

Tabell 8. Sammanfattning av signifikanta resultat vad gäller klinisk effekt för IXORA-S för utvalda effektmått. Omarbetad från tabell 2 i Reich et al. Br J Dermatol.och figur 3 i Paul et al. J Am Acad Dermatol. [18, 19]

Resultat klinisk effekt IXORA-S

Vecka 12 Vecka 24 Vecka 52 Effektmått Ustekinumab

n=166 Ixekizumab

n=136 Ustekinumab

n=166 Ixekizumab

n=136 Ustekinumab

n=166 Ixekizumab n=136

PASI 75 69% 88%

p=0.002 82% 91%

p=0.015 76% 88%

p<0.01

PASI 90 42% 73%

p<0.001 59% 83%

p<0.001 59% 77%

p<0.01

PASI 100 15% 36%

p=0.044 24% 49%

p=0.001 36% 52%

p<0.01

PGA 0 - - 24% 54%

p<0.001 36% 53%

p<0.01

PGA 0/1 57% 84%

p<0.001 69% 87%

p<0.001 65% 82%

p<0.01

DLQI 0/1 - - 53% 66%

p=0.030 ej angivet ej angivet

n anger antalet patienter

14 4.5 Studie 5: Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in

moderate-to-severe psoriasis (UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials (2015) [20]

Denna studie är en sammanställning av studierna UNCOVER-2 och UNCOVER-3. Båda studierna var av typen randomiserad kontrollerad studie (RCT). De var dessutom dubbelblindade, multicenter och fas 3 studier. 1224 patienter ingick i UNCOVER-2 som startade i maj 2012 och pågick till och med december 2013. UNCOVER-3 påbörjades i augusti 2012 och pågick till februari 2014. 1346 patienter deltog. Totalt ingick cirka 2500 personer. Inklusionskriterier var: över 18 års ålder, kronisk plackpsoriasis med diagnos sedan minst 6 månader, BSA ≥10%, PGA ≥3 samt PASI≥ 12. Exklusionskriterier var bland annat: andra typer av psoriasis och tidigare behandling med etanercept. Grupperna randomiseras i likvärdiga grupper också efter kön, etnicitet, vikt, tidigare behandling, BMI och DLQI. De randomiserades enligt en 2:2:2:1 ratio att erhålla ixekizumab 80 mg (startdos 160 mg) varannan vecka, ixekizumab 80 mg (startdos 160 mg) var fjärde vecka, etanercept 50 mg två gånger per vecka eller placebo.

Syftet med studierna var att undersöka om izekizumab varannan vecka eller var fjärde vecka, var bättre än placebo samt om izekizumab hade en likvärdig/bättre effekt än etanercept. Detta med avseende på PASI 75 och PGA o/1. Sekundärt att undersöka bland annat PGA 0, PASI 90, PASI 100 och DLQI vid vecka 12.

Resultatet påvisade att båda dosregimerna av ixekizumab hade signifikant bättre effekt än

placebo och etanercept vad gäller både primära och sekundära effektmått. Resultatet

sammanställs i tabell 9 nedan.

15 Tabell 9. Översikt av de kliniska resultaten vid UNCOVER-2 och 3 där två dosregimer av ixekizumab jämfördes med placebo och

etanercept. Alla resultat är signifikanta. P-värden är <0.0001 jämfört med både placebo och etanercept. Omarbetad från tabell 2 och 3 i Griffiths et al.

Lancet [20]

Kliniskt resultat UNCOVER-2 och UNCOVER-3 vecka 12

Effektmått UNCOVER-2 UNCOVER-3 Placebo

n=168 Ixekizumab varannan vecka n=351

Ixekizumab var 4:e vecka

n=347

Etanercept

n=358 Placebo

n=193 Ixekizumab varannan vecka n=385

Ixekizumab var 4:e

vecka n=386

Etanercept n=382

PASI 75 2% 90% 78% 42% 7% 87% 84% 53%

PASI 90 1% 71% 60% 19% 3% 68% 65% 26%

PASI 100 1% 41% 31% 5% 0% 38% 35% 7%

PGA 0 1% 42% 32% 6% 0% 40% 36% 9%

PGA 0/1 2% 83% 73% 36% 7% 81% 75% 42%

DLQI 0/1 6% 64% 60% 34% 8% 65% 64% 44%

16 4.6 Studie 6: Comparison of Ustekinumab and Etanercept for Moderate-to- Severe Psoriasis (2010) [21]

Denna studie pågick i 67 olika länder och startade i mars 2007 och pågick till och med januari 2009. 903 patienter deltog och randomiserades i en 3:5:5 ratio att erhålla ustekinumab 45 mg (vikt <100 kg) vecka 0 och 4, 90 mg (vikt >100 kg) vecka 0 och 4, eller etanercept 50 mg två gånger i veckan. Inklusionskriterier var: över 18 års ålder, diagnosticerad med plackpsoriasis sedan minst 6 månader, kandidater för ljusbehandling eller systemisk behandling, PASI ≥12, PGA≥3, BSA ≥10%, inadekvat respons eller

intolerans eller kontraindikation mot någon annan systemisk behandling, inte blivit behandlad tidigare med etanercept eller ustekinumab. Exklusionskriterier var: annan typ av psoriasis, vissa typer av sjukdomstillstånd. Patienterna fick inte heller ha blivit

behandlade med konventionell systemisk behandling eller ljusbehandlats senare än 4 veckor innan behandlingsstart, inte heller ha behandlats med topikala läkemedel 2 veckor innan baslinjen eller biologiska läkemedel senaste 3 månaderna. Vidare randomiserades patienterna efter kön, etnicitet, vikt och psoriasis artrit.

96,8% av studiedeltagarna som erhöll etanercept fullföljde behandlingen till vecka 12. För ustekinumab 45 mg var motsvarande siffra 96,2% och för ustekinumab 90 mg, fullföljde 98,9%.

Primära syftet var att jämföra PASI 75 från baslinjen till och med vecka 12. Sekundärt bland annat att jämföra PGA 0/1 och PASI 90 vid vecka 12. Resultatet visade att båda dosregimer av ustekinumab hade signifikant bättre effekt än etanercept med avseende på PASI 75, minst PASI 90, PGA 0/1 och PGA 0 vid vecka 12. Resultaten sammanställs i tabell 10 nedan.

Tabell 10. Sammanställning av resultaten vad gäller klinisk effekt i jämförelsen mellan etanercept och ustekinumab 45 mg eller 90 mg. Samtliga p-värden anger ett signifikant resultat. Omarbetad från tabell 2 i Christopher E.M. et al. N Engl J Med. [21].

Resultat klinisk effekt vecka 12 Effektmått Etanercept

n=347 Ustekinumab 45 mg n=209

Ustekinumab

90 mg n=347

PASI 75 57% 68%

p=0.01 74%

p<0.001 PASI 90 23% 36%

p<0.001 45%

p<0.001

PGA 0 9% 16%

p=0.006 26%

p<0.001 PGA 0/1 49% 65%

p<0.001 71%

p<0.001

p-värden anges för jämförelse med etanercept

17 4.7 Sammanfattning av vetenskapliga studier

IL-17 hämmaren brodalumab med dosen 210 mg har en signifikant bättre effekt än IL- 12/23 hämmaren ustekinumab vad gäller PASI 100, PGA 0 och PGA 0/1 i både

AMAGINE-2 och AMAGINE-3 studierna. Även dosen 140 mg visade samma signifikanta effekt med undantag för PGA 0/1 i AMAGINE-3 studien. Med avseende på PASI 75, visades enbart en signifikant effekt för brodalumab 210 mg i AMAGINE-3. Detta efter 12 veckors behandling.

IL-17 hämmaren sekukinumab visade på en signifikant bättre effekt än IL-12/23

hämmaren ustekinumab med avseende på PASI 75, PASI 90 och PASI 100 efter 16 och 52 veckors behandling. Även DLQI vid vecka 16 visade på en signifikant bättre effekt av sekukinumab.

Sekukinumab (150 och 300 mg) har signifikant bättre effekt jämfört med placebo och TNF-hämmaren etanercept enligt FIXTURE och ERASURE studierna. Detta med avseende på PASI 75, 90, 100, PGA 0/1 samt en minskning i DLQI efter 12 veckors behandling. Efter 52 veckors behandling sågs en signifikant bättre effekt än etanercept vad gäller PASI 75 och PGA 0/1 för båda dosregimerna.

I IXORA-S jämfördes IL-17 hämmaren ixekizumab med ustekinumab. Efter 12 veckors behandling gav ixekizumab en signifikant bättre effekt med avseende på PASI 75, 90, 100 och PGA 0/1 efter 12 veckors behandling. Efter 24 respektive 52 veckor bestod effekten för alla mätvärden. DLQI 0/1 gav ett signifikant värde vecka 24. Även PGA 0 visade på signifikant effekt vid vecka 24 och 52.

I UNCOVER-2 och 3 jämfördes två olika doseringsintervall för ixekizumab med etanercept och placebo. Båda doseringsintervallen visade på signifikant effekt jämfört med etanercept och placebo vad gäller PASI 75, 90, 100, PGA 0, PGA 0/1 samt DLQI o/1 efter 12 veckors behandling.

I studie 6 jämfördes TNF-hämmaren etanercept med IL-12/23 hämmaren ustekinumab.

Ustekinumab var signifikant bättre än etanercept vad gäller PASI 75, 90, PGA 0 samt PGA 0/1 efter 12 veckors behandling.

Resultatet från samtliga studier är sammanställda i tabell 11 nedan.

18 Tabell 11. Sammanfattande tabell över resultaten i de olika studierna. Ustekinumab jämförs med brodalumab i studie 1. Ustekinumab jämförs med sekukinumab i studie 2. Sekukinumab jämförs med placebo och etanercept i studie 3. Ixekizumab jämförs med ustekinumab i studie 4. Ixekizumab med två olika doseringsintervall jämförs med placebo och etanercept i studie 5. I studie 6 görs en jämförelse av etanercept och ustekinumab. Alla jämförelser är med avseende på effekt med olika effektmått. Endast signifikanta värden anges.

Studie ¤ Undersökt

läkemedel Dos (mg) PASI 75

PASI 90

PASI 100

PGA 0/1

PGA 0

a

DLQI medel

resultat#

DLQI

0/1

Vecka AMAGINE- 1

2 [14]

Ustekinumab

IL-12/23 45, 90 70 - 22 61 22 - -

Brodalumab 12

IL-17 140 - - 26 58 26 - -

210 - - 44 79 45 - -

1 AMAGINE-

3 [14]

Ustekinumab

IL-12/23 45, 90 69 - 19 57 19 - -

Brodalumab

IL-17 140 - - 27 - 27 - -

210 85 - 37 80 61 - -

2 CLEAR

[15,16] Ustekinumab

IL-12/23 45, 90 85 60 29 - - - -

Sekukinumab 16

IL-17 300 94 80 45 - - - -

2 CLEAR

[15,16] Ustekinumab

IL-12/23 45, 90 80 61 36 - - - -

Sekukinumab 52

IL-17 300 93 76 46 - - - -

ERASURE 3 [17]

Placebo - 5 1 1 2 - 10.9 (12.0) -

Sekukinumab 12

IL-17 150 72 39 13 51 - 3.3 (13.4) -

Sekukinumab

IL-17 300 82 59 29 65 - 2.5 (13.9) -

Placebo - 5 2 0 3 - 11.5 (13.4) -

Etanercept 12

TNF 50 44 21 4 27 - 5.5 (13.4) -

19 FIXTURE 3

[17]

Sekukinumab

IL-17 150 67 42 14 51 - 3.7 (13.4) -

Sekukinumab

IL-17 300 77 54 24 63 - 2.9 (13.3) -

FIXTURE 3 [17]

Placebo - - - - - - - -

Etanercept 52

TNF 50 73 - - 57 - - -

Sekukinumab

IL-17 150 82* - - 68* - - -

Sekukinumab

IL-17 300 84* - - 80* - - -

4 IXORA-S

[18,19] Ustekinumab

IL-12/23 45, 90 69 42 15 57 - - -

Ixekizumab 12 varannan vecka

IL-17

80 88 73 36 84 - - -

4 IXORA-S

[18,19] Ustekinumab

IL-12/23 45, 90 82 59 24 68 24 - 53

Ixekizumab var 24 fjärde vecka

IL-17

80 91 83 49 87 54 - 66

4 IXORA-S

[18,19] Ustekinumab

IL-12/23 45, 90 76 59 36 65 36 - -

Ixekizumab var 52 fjärde vecka

IL-17

80 88 77 52 82 53 - -

20 5

UNCOVER- 2 [20]

Placebo - 2 1 1 2 1 - 6

12 Etanercept

TNF 50 42 19 5 36 6 - 34

Ixekizumab varannan vecka

IL-17

80 90 71 41 83 42 - 64

Ixekizumab var fjärde vecka

IL-17

80 78 60 31 73 32 - 60

5 UNCOVER-

3 [20]

Placebo - 7 3 0 7 0 - 8

12 Etanercept

TNF 50 53 26 7 42 9 - 44

Ixekizumab varannan vecka

IL-17

80 87 68 38 81 40 - 64

Ixekizumab var fjärde vecka IL-

17

80 84 65 35 75 36 - 64

6 [21] Etanercept

TNF 50 57 23 - 49 9 - -

Ustekinumab 12

IL-12/23 45 68 36 - 65 16 - -

Ustekinumab

IL-12/23 90 74 45 - 71 26 - -

*endast signifikant effekt jämfört med etanercept.

¤ Studiens nummerföljd i denna rapport samt namn och referensnummer.

#medelresultat DLQI jämfört med baslinjen inom parentes.

a

alla värden anges i procent

21 Tabell 12. Skillnaden i procent mellan jämförda läkemedel för att se hur stor skillnad i effekt det är mellan inbördes läkemedel och kunna jämföra mellan studier. Effekten för varje läkemedel är framtagen genom att först ta läkemedlets effekt minus

placeboeffekten. Sedan har differensen räknats ut genom att ta läkemedlet med störst effekt minus läkemedlet med minst effekt. *anger läkemedlet med störst effekt där effektskillnaden anges i tabellen.

Jämförda

läkemedel Studie Differens PASI 75 Differens

PASI 90 Differens

PASI 100 Differens

PGA 0/1 Effektskillnad Brodalumab*

210 mg, ustekinumab

45/90 mg

1 16% - 18%

22%

23%

18%

Brodalumab IL-17 har en signifikant bättre effekt jämfört med IL- 12/23 i vecka 12 Sekukinumab*

300 mg, ustekinumab

45/90 mg

2 10%

13%

21%

16%

16%

10%

-

Sekukinumab IL-17 har en signifikant bättre effekt jämfört med IL-12/23 vecka 16

respektive 52.

Sekukinumab 300 mg, ixekizumab*

80 mg varannan

vecka

3, 5 10%

15%

12%

17%

12%

16%

18%

21%

Studie 3 ERASURE och FIXTURE och studie 5 har jämförts mot varandra då båda

har studerats mot placebo. Ixekizumab har signifikant bättre effekt jämfört med sekukinumab i vecka

12.

Etanercept*

placebo 3, 5 39%

39%

46%

19%

18%

22%

4%

5%

7%

24%

34%

35%

Sekukinumab

* 300 mg, etanercept 50

mg

3 33% 34% 20% 35%

Sekukinumab IL-17 har en signifikant bättre effekt jämfört med TNF-hämmaren

etanercept i vecka 12 Sekukinumab

* 300 mg, etanercept 50

mg

3 12% - - 23%

Sekukinumab IL-17 har en signifikant bättre effekt jämfört med TNF-hämmaren etanercept i vecka 52 Ixekizumab*

80 mg, ustekinumab

45/90 mg

4 20%

9%

12%

31%

24%

18%

22%

26%

17%

26%

17%

17%

Ixekizumab IL-17 har en signifikant bättre effekt vid vecka 12, 24 och 52 jämfört med IL-

12/23.

22 Ixekizumab*

80 mg, etanercept 50

mg

5 48%

34%

52%

42%

35%

30%

74%

47%

Ixekizumab IL-17 har en signifikant bättre

effekt i vecka 12 jämfört med TNF- hämmaren etanercept.

Ustekinumab*

45/90 mg, etanercept 50

mg

6 11%

17%

13%

22%

- 16%

22%

Ustekinumab IL-12/23 har en signifikant bättre effekt vid vecka

12 jämfört med TNF- hämmaren etanercept.

a – AMAGINE-2 studien b – AMAGINE-3 studien c – vecka 16

d – vecka 52

e – ERASURE studien f – FIXTURE studien

g – UNCOVER-2 studien h – UNCOVER-3 studien i – vecka 12

j – vecka 24

k – ustekinumab 45 mg l – ustekinumab 90mg

Av tabell 12 kan utläsas att IL-17 hämmarna brodalumab, sekukinumab och ixekizumab är mer effektiva än IL-12/23 hämmaren ustekinumab. Detta kan konstateras efter ”head to head” studier där IL-17 hämmare jämförts mot ustekinumab. Ixekizumab är mer effektiv än sekukinumab vad gäller alla effektmått i tabell 12 när studie 3 och 5 jämförs och där varje substans jämförts med placebo. Brodalumab är mer effektiv än

sekukinumab med avseende på PASI 75, PASI 100 och PGA/IGA 0/1 men mindre effektiv än ixekizumab med avseende på alla effektmått i tabell 12.

Sekukinumab och ixekizumab är mer effektiv än etanercept i vecka 12. Ustekinumab IL12/23 är mer effektiv än TNF-hämmaren etanercept i vecka 12. Minst effektiv är ustekinumab sedan kommer sekukinumab och mest effektiv är ixekizumab jämfört med etanercept.

5. Diskussion

5.1 Metoddiskussion

Syftet med denna litteraturstudie var att jämföra effekt mellan olika monoklonala antikroppar vid systemisk behandling av medelsvår/svår plackpsoriasis. Utifrån sex orginalartiklar skulle följande frågeställning besvaras: Finns det någon skillnad i effekt mellan olika interleukinhämmare, samt skillnad i effekt mellan TNF-hämmare och interleukinhämmare vid behandling av medelsvår/svår plackpsoriasis? Samt att med hjälp av dessa orginalartiklar jämföra IL-17 hämmare med IL-12/23 hämmare, IL-17 hämmare med TNF-α hämmare och IL-12/23 hämmare med TNF-α hämmare.

Det var givet att välja en litteraturstudie som metod då det enkelt går att ta del av studier från hela världen för att undersöka och sammanställa ett resultat. Det fanns inte

möjlighet att genomföra läkemedelsstudier utan studien förlitar sig på de resultat från kliniska studier som sponsrats av större läkemedelsföretag. Att studierna i sig är

sponsrade av läkemedelsföretag som vill sälja sin egen produkt medför risk för ”selective reporting bias” eller optimism bias. Vilket innebär att läkemedelsföretaget är mer

benägen att framhäva ett resultat som visar på god effekt för deras eget preparat i större utsträckning.

En begränsning med metoden för denna studie är tidsbristen och att det finns oerhört

mycket information att tillgå. Därför var viktigt att använda sig av bra inklusions- och

23 exklusionskriterier för att få med de mest väsentliga studierna. Författaren till denna studie ville inrikta sig på plackpsoriasis som är den vanligaste typen av psoriasis och på vuxna individer. Vidare var randomiserade kontrollerade studier ett av

inklusionskriterierna för att erhålla ett mer tillförlitligt resultat då trovärdigheten för dessa studier betecknas som hög. Minst fas 3 studier och minst 100 personer i varje testgrupp var också inklusionskrav. Exklusionskriterier var sekundära analyser gjorda på tidigare studier samt studier baserade på en viss typ av etnicitet. Sekundära analyser valdes bort för att endast utgå från primära källor när det gäller resultatet. Olika typer av etniciteter i varje testgrupp kändes också viktigt för att kunna skapa generaliserbara resultat för en hel population i samhället.

Denna litteraturstudie fokuserar på de största studierna som gjorts på senare tid och utesluter flera mindre studier. För att få en bättre jämförelse med ett mer tillförlitligt resultat eftersöks fler studier. Samtidigt är de studier som valts ut [14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21] alla randomiserade kontrollerade studier av god kvalitet. Däremot var det svårt att hitta ”head to head” studier för alla substanser och det var även svårt att hitta studier för alla substanser som gjorts på tillräckligt stora grupper eller likvärdiga grupper mot placebo. Därför inriktar sig denna litteraturstudie på ett fåtal utvalda substanser för att få en så bra jämförelse som möjligt. Det bästa hade varit att jämföra flera ”head to head”

studier för varje substans för att utesluta felkällor såsom skillnader mellan deltagare. Fler

”head to head” studier behövs därför göras inom forskningen för att kunna dra säkra slutsatser vad gäller effekt för ett flertal av de monoklonala antikropparna. Två av studierna [3, 5] har jämförts mot varandra då båda dessa jämför sekukinumab och ixekizumab gentemot placebo. Av dessa jämförelser kan en slutsats sedan dras vilken av dem som har bäst effekt jämfört med placebo. Några av studierna; studie 2 [15, 16] och studie 4 [18, 19] har två referenser. Detta beror på att det är samma studie men olika tidpunkter under studietiden som analyserats, till exempel vecka 12 respektive 52.

Sökorden som användes vid urvalet av artiklar är baserade på MeSH termerna Psoriasis eller Psoriasis/drug therapy samt de olika läkemedelssubstanserna. Visst är det troligt att det skulle erhållas andra sökträffar med andra sökord, men de nya träffarna bedöms inte som sannolika att det skulle vara mer relevanta då flera av de utvalda orginalartiklarna återkommer under de olika sökningarna.

5.2 Resultatdiskussion

Frågeställningen som skulle besvaras handlade om en monoklonal antikropp har bättre effekt än den andra. Denna diskussion kommer därför att fokusera på dessa jämförelser.

Alla sex studier är sponsrade av större läkemedelsföretag vilket är väldigt vanligt när det gäller kliniska studier på läkemedel. Det kan påverka resultatet då effekten gärna

framställs som bättre än vad den är ibland. Dessa studier bedöms dock ha en god kvalitet då alla är randomiserade kontrollerade studier med rätt så stora studiegrupper samt dubbelblindade. Studie 4 [18, 19] är den minsta med endast cirka 300 personer totalt, värdet i den studien väger därför lite mindre på grund av storleken.

I den första studien [14] jämfördes brodalumab med ustekinumab. Den bestod av två större studier med cirka 3000 personer totalt, vilket ger mer ett mer tillförlitligt resultat.

Brodalumab 140 mg var hela tiden mindre effektivt än brodalumab 210 mg i vecka 12 och enligt FASS (tabell 3) är 210 mg den rekommenderade dosen vid plackpsoriasis och därför den dos resultatet fokuserar på i tabell 12. Brodalumab var endast signifikant bättre vad gäller PASI 75 i AMAGINE-3 i studien och inte i AMAGINE-2 [14]. När det gäller PASI 100, PGA 0 och PGA 0/1, visade det sig att brodalumab var signifikant bättre än ustekinumab i båda studierna. Varför resultatet inte var signifikant vid PASI 75 i den ena studien är svårt att säga. Värt att notera är att antalet patienter som erhöll

ustekinumab i bägge studier var hälften så stor som grupperna som fick brodalumab.

Detta gör att ingen säker slutsats kan dras om skillnaden i effekt verkligen är så stor med tanke på att det inte fanns någon signifikant skillnad vad gäller PASI 75 i AMAGINE-2.

Skillnaden i effekt kan vara mindre än vad studien antyder och att studien är sponsrad av