Hur effektiv och säker är behandling med monoklonala antikroppar vid Alzheimers sjukdom?
Författare: Jasmine Skoglund Handledare: Sven Tågerud Termin: VT19
Examensarbete
Hur effektiv och säker är behandling med monoklonala antikroppar vid Alzheimers sjukdom?
Jasmine Skoglund
Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp
Linnéuniversitetet, Kalmar
Handledare Sven Tågerud
Professor i farmakologi Inst. för kemi och biomedicin Linnéuniversitetet
SE-391 82 KALMAR Examinator
Thomas Näsström Lektor
Inst. för kemi och biomedicin Linnéuniversitetet
SE-391 82 KALMAR
Sammanfattning
Alzheimers sjukdom, AD, är en progressiv neurodegenerativ sjukdom som orsakas av amyloida-beta plack (Ab) och nervtrådsnystan bestående av proteinet tau. Karakteristiskt för AD är förlusten av kolinerga nervceller i hippocampus och frontala cortex, som orsakar en försämring av korttidsminne och nedsatt kognitiv förmåga. Konventionella behandlingar med acetylkolinesterashämmare och NMDA-receptorantagonister har inte visat tillräcklig kognitiv effekt och behovet av behandling är stort.
Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka kognitiv effekt och säkerhet av behandling med monoklonala antikroppar vid Alzheimers sjukdom. Antikropparna som studerades var bapineuzumab, solanezumab, gantenerumab, crenezumab och ponezumab, riktade mot epitoper på Ab, och BAN2401, riktad mot protofibriller. Samtliga antikroppar var av typen humaniserad eller human tillhörande G- klassen och undersöktes i fas II-III, randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade studier på patienter med mild till måttlig AD. Undantaget är gantenerumab som studerades på patienter med prodromal AD. Studier av antikropparna i transgena möss har visat förändring av Ab och en viss effekt på minne, därav togs studierna vidare. Primära utfallsvariabler var Alzheimer’s Disease Assessment Scale- Cognitive Subscale (ADAS-Cog), Disability Assessment For Dementia (DAD), The Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB) och Mini Mental State Examination (MMSE). Resultat för bapineuzumab, gantenerumab, crenezumab och ponezumab visade ingen signifikant kognitiv effekt mellan studiestart och studieslut jämfört med placebo. För solanezumab observerades en statistiskt signifikant skillnad i ADAS-Cog (p = 0,04) och MMSE (p = 0,01) jämfört med placebo, dock var skillnaderna små. ADAS-Cog, -1,6 poäng med 95% konfidensintervall -3,1 till 0,1. MMSE, 0,8 poäng med 95 % konfidensintervall 0,2 till 1,4. För BAN2401 påvisades signifikant kognitiv effekt och den har tagits vidare för en fas III-studie. Samtliga antikroppar ansågs vara säkra för patienterna med avsikt på biverkningar, dock var risken för amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) hög vid behandling med bapineuzumab och gantenerumab. Ett läkemedel mot denna förödande folkhälsosjukdom skulle innebära ett revolutionerande framsteg för människan, sjukvården och samhället.
SUMMARY
Alzheimer’s disease, AD, is a progressive neurodegenerative disease caused by amyloid-beta plaques (Ab) and neurofibrillary tangles composed of tau.
Characteristic of AD is a loss of cholinergic neurons located in hippocampus and frontal cortex, which results in impaired short-term-memory and cognitive function.
The conventional therapies, acetyl-choline-esterase-inhibitors and NMDA-receptor- antagonists, have insufficient effects and the need for a new therapy is huge.
The aim of this literature study was to examinee cognitive effect and safety of therapy with monoclonal antibodies against AD. The analysed antibodies were bapineuzumab, solanezumab, gantenerumab, crenezumab and ponezumab, which are directed against epitopes of Ab, and BAN2401, which is directed against protofibrils.
All antibodies were humanized or human of G-class and were examined in phase II – III, randomized, double-blind and placebo-controlled studies in patients with mild to moderate AD. The exception is gantenerumab which was studied in patients with prodromal AD. Previous studies of the antibodies in transgenic mice have shown a change in Ab and some effect on memory, hence the studies were taken to humans.
Primary endpoints were Alzheimer’s Disease Assessment Scale- Cognitive Subscale (ADAS-Cog), Disability Assessment For Dementia (DAD), The Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB) and Mini Mental State Examination (MMSE).
Results for bapineuzumab, gantenerumab, crenezumab and ponezumab showed no significant cognitive effect between the start and the end of the studies, compared to placebo. There was a statistically significant difference in ADAS-Cog (p = 0,04) and MMSE (p = 0,01) between solanezumab and placebo, though the differences were small. ADAS-Cog, -1,6 points, with 95% confidence interval of -3,1 to 0,1. MMSE, 0,8 points, with 95% confidence interval of 0,2 to 1,4. BAN2401, with protofibrils as drug target, was the only antibody in which a significant cognitive effect was
demonstrated. The study has been taken further to phase III. All antibodies were considered safe for patients with the intentions of adverse effects. However, the risk for amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) was high in treatment with bapineuzumab and gantenerumab.
A drug against this devastating public health disease would mean a revolutionary advance for humans, health care and the society.
FÖRKORTNINGAR
Ab Amyloid-beta
AD Alzheimer’s Disease, Alzheimer sjukdom, Alzheimers ADAS-Cog Alzheimer’s Disease Assessment Scale- Cognitive Subscale ADCOMS Alzheimer Disease Composite Scale
ADCS-ADL Alzheimers Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living ADL Basic activities of daily living
APP Amyloid Precursor Protein
ARIA Amyloid-related imaging abnormalities CDR-SB The Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes CSF Cerebrospinal Fluid, Cerebrospinalvätska DAD Disability Assessment For Dementia IADL Instrumental activities of daily living
Ig Immunoglobulin
MMS/MMSE Mini Mental State / Mini Mental State Examination MoCA Montreal Cognitive Assessment
NFT Neurofibrillary tangles
NINCDS-ADRDA National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association
PET Positron Emission Tomography PHF Paired helical filaments
RUDAS The Rowland Universal Dementia Assessment Scale SPECT Single Photon Emission Computed Tomography
FÖRORD
Detta examensarbete i huvudområde farmaci omfattar 15 högskolepoäng, vilket motsvarar tio veckors heltidsstudier. Arbetet utfördes under den första perioden av vårterminen 2019 och ingår i den sista terminen på farmaceutprogrammet, 180 högskolepoäng vid Linnéuniversitetet.
Jag vill rikta ett stort tack till min handledare Sven Tågerud, professor vid
Linnéuniversitetet i Kalmar, som har givit mig råd och hjälp under arbetets gång.
Jag vill tacka min familj och mina vänner för allt stöd som jag har fått under mina studier.
Kalmar: 2019-05-18 Jasmine Skoglund
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
INTRODUKTION ________________________________________________________________ 7 Alzheimers sjukdom _____________________________________________________________ 7 Prevalens vid Alzheimers sjukdom __________________________________________________ 7 Patofysiologi vid Alzheimers sjukdom _______________________________________________ 8 Amyloid-beta (Ab)-plack ______________________________________________________ 8 Tau ________________________________________________________________________ 9 Symptombild vid Alzheimers sjukdom _______________________________________________ 9 Utredning och diagnos vid Alzheimers sjukdom ______________________________________ 10 Klinisk utredning vid Alzheimers sjukdom ________________________________________ 11 Kognitiv utredning vid Alzheimers sjukdom ______________________________________ 12 Övriga utredningsmoment _____________________________________________________ 14 Behandling vid Alzheimers sjukdom ________________________________________________ 15 Acetylkolinesterashämmare ____________________________________________________ 15 NMDA-recetorantagonister ____________________________________________________ 16 Pågående läkemedelsforskning _________________________________________________ 17 SYFTE ________________________________________________________________________ 18 METOD _______________________________________________________________________ 18
RESULTAT ____________________________________________________________________ 19 Studie 1: ”Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease.”
Salloway, et al. 2014 (47). _______________________________________________________ 19 Studie 2: ”Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer's disease.” Doody, et al.
2014 (48). ____________________________________________________________________ 22 Studie 3: ”A phase III randomized trial of gantenerumab in prodromal Alzheimer’s disease.”
Ostrowitzki, et al. 2017 (49). _____________________________________________________ 25 Studie 4: ”ABBY: A phase 2 randomized trial of crenezumab in mild to moderate Alzheimer disease.” Cummings, et al. 2018 (50). ______________________________________________ 27 Studie 5: ”Multiple-dose ponezumab for mild-to-moderate Alzheimer’s disease: Safety and efficacy.” Landen, et al. 2017 (51). ________________________________________________ 30 Studie 6: ”Safety and tolerability of BAN2401--a clinical study in Alzheimer's disease with a protofibril selective Abeta antibody.” Logovinsky, et al. 2016 (52). _______________________ 33 DISKUSSION __________________________________________________________________ 36 SLUTSATS ____________________________________________________________________ 41 REFERENSER _________________________________________________________________ 42 BILAGOR _____________________________________________________________________ 45
INTRODUKTION
Alzheimers sjukdom
Alzheimers sjukdom, Alzheimer’s disease (AD), är en progressiv neurodegenerativ sjukdom som orsakas av amyloida-beta plack (Ab) och nervtrådsnystan bestående av tau (1). Dessa patofysiologiska upptäckter gjordes år 1901 av Alois Alzheimer (2), vars mentor Emil Kraepelin sedan namngav sjukdomen efter Alzheimer i sin bok
”Handbook of Psychiatry” som publicerades år 1910 (3). Sjukdomen associeras med förminskning av hjärnans storlek och lokaliserad förlust av nervceller. Karakteristiskt för AD är förlusten av kolinerga nervceller i hippocampus och frontala cortex, som orsakar en försämring av korttidsminnet och nedsatt kognitiv förmåga. AD är inte en följd av stroke, hjärntrauma eller alkohol, som kan vara orsaker till andra former av demens (4). Studier har dock visat att det finns flera potentiella riskfaktorer som påverkar Ab-plack och nervtrådsnystan, vilket i sin tur kan påverka progressionen av AD. Cerebrovaskulära förändringar kan leda till överexpression av specifika kinaser som kan orsaka nervapoptos och onormal fosforylering av tau. Observationsstudier har visat att förekomst av typ 2 diabetes ger en nästintill dubblerad riskökning för att utveckla AD, där de bakomliggande mekanismerna tros vara både cerebrovaskulära (ex. hypertension och dyslipidemi) och icke-cerebrovaskulära (ex. hyperinsulinemi).
Hur faktorer som t.ex. kroppsvikt och rökning påverkar är omtvistat. Retrospektiva studier föreslår ett samband där individer som har en historia av traumatisk
hjärnskada har en ökad risk för demens. Experimentella- och postmortemstudier stödjer denna tes (5). Resultat från flera stora och välutförda studier menar dock att sambandet mellan traumatisk hjärnskada och AD är tvivelaktigt (6).
Prevalens vid Alzheimers sjukdom
Av världens alla demensfall står AD för omkring 50-60%. Prevalensen i västvärlden är under 1% bland individer i åldern 60-64 år, men en nästintill exponentiell ökning i prevalens sker med stigande ålder och det ger en prevalens på omkring 24-33% bland individer vid 85 års ålder. Rapporter om prevalens i utvecklingsländer är bristfällig, men uppskattningsvis lever omkring 60% av alla AD-patienter i dessa delar av världen (7). År 2018 levde omkring 50 miljoner människor med demens världen över och inom tio år beräknas antalet ha ökat till 82 miljoner, för att vid år 2050 beräknas vara 152 miljoner (8). Dessa uppgifter om framtida prevalens är ett tydligt tecken på att AD är ett ökande folkhälsoproblem och att det finns ett behov av effektiva behandlingar, vilket idag saknas (9).
Patofysiologi vid Alzheimers sjukdom
AD kan kategoriseras som familjär eller sporadisk, beroende på genetiken bakom sjukdomen. Familjär AD är en autosomal dominant sjukdom som orsakas av mutationer i genen för ”amyloid precursor protein”, APP-genen (7). APP är ett protein som består av 770 aminosyror och uttrycks av ett stort antal celler, inklusive celler i centrala nervsystemet (4). Den första mutationen för familjär AD som identifierades finns på kromosom 21 hos en specifik släkts familjemedlemmar.
Andra mutationer på APP-genen har upptäckts vid DNA-analyser från andra familjer med AD-historik. Mutationer i APP-genen är dock inte den största orsaken till familjär AD, då mutationer i den homologa genen för presenilin 1 och presenilin 2 (PSEN1/PSEN2) står för de flesta fall av familjär AD. Mer om presenilin under rubrik Ab-plack (7).
En genetisk orsak bakom sporadisk AD observerades år 1993 då två oberoende grupper rapporterade om ett samband mellan AD och en specifik allel för
apolipoprotein E (APOE). Detta protein är en kolesteroltransportör i hjärnan och APOE e4 allelen är mindre effektiv än de andra på att återanvända membranlipider och reparation av neuron. En heterozygotform av allelen medför en tre gånger så stor risk att utveckla AD och en homozygot allel ger en femton gånger så stor risk. För varje APOE e4-allel sänks sjukdomsdebuten med 10 år (7).
Amyloid-beta (Ab)-plack
APP-proteinet kan klyvas på olika sätt så att lösligt APP (sAPP) och amyloidogena peptider med 40- eller 42-aminosyror (Ab40, Ab42) bildas. sAPP är en stor
extracellulär domän som frisätts genom klyvning av a-sekretaser och påstås ha en tillväxtökande funktion. Peptiden Ab40 produceras normalt i små mängder, medan det sker en ökad produktionen av Ab42 till följd av mutationer. Aggregering av båda dessa peptider bildar Ab-plack, men Ab42 tenderar i större utsträckning att
aggregera och anses därför vara den största faktorn till plackbildning. Vid bildning av Ab krävs klyvning på två ställen i APP-proteinet, av b-och g-sekretaser.
Mutationer kan påverka var klyvningen sker och därav vilken Ab-peptid som bildas.
Mutationer i genen för presenilin ökar aktiviteten av g-sekretaser, då presenilin ingår i g-sekretaskomplexet. Mutation i APP-genen och presenilin medför en ökad ratio Ab42/Ab40, vilket innebär en riskökning för att drabbas av AD (4). En annan
mutation i APP-genen benämns som den Arktiska mutationen (APP E693G, glutamat i position 693 är ersatt med glycin). Den ger upphov till stora lösliga Ab-oligomerer, protofibriller, som är toxiska och driver sjukdomsprocessen (10). Figur I visar den process då Ab-plack bildas. De amyloidogena peptiderna Ab40 och Ab42 utgör de monomerer som genom aggregering bildar oligomerer. Dessa kan sedan bli till protofibriller, som ombildas till fibriller och genom ackumulering av dessa bildas Ab-plack (11).
Tau
Ett annat protein som anses vara en bidragande orsak till AD är tau, som är ett mikrotubuliassocierat protein (MAP). Proteinets primära funktion är att stabilisera mikrotubuli i nervaxonerna för intracellulär transport av proteinkomplex, organeller och vesiklar. En ökad fosforylering av tau leder till aggregering och uppbyggnad av nervtrådsnystan, neurofibrillary tangles (NFT) (12). Hur hyperfosforylering och intracellulär utfällning av tau påverkar en cell och huruvida det är skadligt är inte fastställt, men det har visat sig att NFT försämrar den axonala transporten (4) och bidrar till neurodegeneration (13). Ackumuleringen av hyperfosforylerat tau leder till dissociation från mikrotubuli, som destabiliseras (2). Aggregering av tau orsakas av att två hexapeptid-motiv genomgår en konformationsförändring från random-coil- struktur till b-struktur. Hyperfosforylerat tau aggregeras spontant till en helixstruktur, paired-helical-filaments (PHF), som sedan aggregerar och bildar NFT (2).
Aggregering av tau beror även till stor del på joninteraktioner t.ex. anses heparin neutralisera den region av tau som ger ökad aggregering (12). Denna struktur eller liknande kan ses i ett flertal neurodegenerativa sjukdomar, utan förekomst av Ab- plack och det finns även fall av AD med en låg mängd nervtrådsnystan (14). Figur II visar processen då NFT bildas.
Symptombild vid Alzheimers sjukdom
Intervallet mellan då ackumulering av Ab-plack i hjärnan påbörjas till att de första symtomen av AD yttras kan vara 20-30 år (15). En signifikant kognitiv försämring kan påvisas långt innan de typiska kriterierna för AD yttras, gällande kognition, social förmåga och beteende (16). Sjukdomsförloppet med uppvisade symtom klassificeras som olika faser, men förloppet är individuellt och ofta utdraget.
Symtomen kommer i smygande takt och kan i den begynnande fasen uppfattas vara en del av det naturliga åldrandet, då det inledningsvis ofta är minnet som börjar svikta. Den drabbade kan ha svårt att komma ihåg namn, händelser och var
någonstans personen har lagt något. Patienten kan uppleva svårighet att organisera och planera sin vardag samt sköta vardagssysslor t.ex. betala räkningar. Som följd av de kognitiva försämringarna blir stresståligheten mindre och som reaktion på
upplevelsen av att förlora kontrollen, kan patienten drabbas av psykiska problem som
Monomerer Oligomerer Protofibriller Fibriller Ab-plack
Figur I. Processen då Ab-plack bildas. Illustrerad av Jasmine Skoglund.
Mikrotubuli med tau Fosforylering Mikrotubuli med
hyperfosforylerat tau Aggregering PHF Aggregering NFT Figur II. Processen då NFT bildas. Illustrerad av Jasmine Skoglund.
nedstämdhet, oro och ångest. I detta begynnande stadium är det vanligt att den drabbade hamnar i ett depressionstillstånd (17).
Vid den milda fasen blir minnesproblematiken värre, vilket medför påtagliga
funktionshinder. Personen kan drabbas av desorientering, svårighet att formulera sig och ha svårt att minnas nära anhörigas namn och planerade möten. Att sakna
förmåga att klara uppgifter som tidigare var enkla, kan orsaka irritation. Vid detta skede är patienten fortfarande medveten om sitt tillstånd och försöker hitta strategier för att hantera sina problem. Patienten kan medvetet försöka undvika svåra
situationer och dra sig undan sitt sociala umgänge på grund av oro och skamkänslor (17).
I den måttliga fasen tilltar symptomen i antal och styrka. Minnesproblematiken förvärras, samt tecken på apraxi och afasi (18). Det blir allt svårare att kommunicera och hantera vardagen till följd av bristande koncentrationsförmåga och
tidsuppfattning. Patienten tenderar att bli inbunden och oföretagsam, vänder på dygnsrytmen och vandrar omkring, även nattetid. Basala uppgifter som hygien och påklädning kan bli omöjliga att utföra. Sjukdomsinsikten avtar och risken för att drabbas av olika psykiatriska tillstånd ökar t.ex. konfusion, vanföreställningar och hallucinationer (17).
Den svåra fasen är sjukdomens sista skede där symtomen ytterligare förvärras.
Passivitet, förvirring och kontaktsvårigheter drabbar personen allt mer. I de flesta fall försvinner talförmågan helt eller kan bestå enbart av ett fåtal ord som frekvent
upprepas. I detta skede påverkas de fysiska förmågorna och ofta försvinner gångförmågan helt (17).
Utredning och diagnos vid Alzheimers sjukdom
Den grundläggande utredningen för en eventuell AD-diagnos inkluderar värdering av den medicinska historien tillsammans med neurologiska, kliniska och psykiatriska undersökningar. Demens kan orsakas av flera olika faktorer eller vara sekundär till andra sjukdomstillstånd (7). Kriterier från National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association, NINCDS-ADRDA, är de mest använda kriterierna för klinisk diagnostik av AD, där utredningen avser att exkludera övriga former av demens.
NINCDS-ADRDA-kriterierna publicerades första gången för mer än tjugo år sedan men är inte en helt tillförlitliga avseende sensitivitet och specificitet. Hos patienter som under flera år har följts upp på forskarcenter var den diagnostiska
noggrannheten relativt låg, 70% specificitet och 80% sensitivitet. Dessa procentsatser lär även vara lägre i primärvården och hos patienter med mild AD (7).
Klinisk utredning vid Alzheimers sjukdom
Laboratorietester
Laboratorietester av t.ex. sköldkörtelns funktion och vitamin B12 i serum är nödvändigt då obalans av dessa är vanligt bland äldre människor och kan vara en bakomliggande orsak till demens (7). Ytterligare ett laboratorietest för utredning av AD är koncentrationsmätning av biomarkörerna Ab1-42 och tau i CSF. Patienter med AD i den begynnande fasen har en högre koncentration av tau och lägre
koncentration av Ab1-42 (19).
CT och MRI
Genom datortomografi (CT) och magnetisk resonanstomografi (MRI) exkluderas differentialdiagnoser som hjärntumör och hjärnblödning i det subdurala skiktet, som annars kan vara orsaken till demens. Undersökningen möjliggör även upptäckt av cerebrovaskulära sjukdomar t.ex. cerebrala infarkter. Demens kan uppstå på grund av cerebrovaskulära sjukdomar, vaskulär demens, eller vara en komponent vid så kallad mixed demens, en blandning mellan AD och vaskulär demens. Med CT eller MRI kan cerebral atrofi identifieras som förstorade ventriklar och kortikala fåror. Då cerebral atrofi sker vid normalt åldrande och även kan ses vid andra typer av demens, kan inte en AD-diagnos enbart ställas vid studie med CT och MRI (7). Ett flertal andra studier har dock visat att AD kan skiljas från naturlig kognitiv förmåga hos äldre med omkring 80-90% korrekthet genom MRI-undersökning (20).
Neuropatologisk utredning
Neuropatologisk utredning är den mest betydelsefulla metoden för att fastställa en AD-diagnos med hög korrekthet. Det har dock visat sig att ca 20-40% av icke
dementa människor uppfyller de mängdkrav av plack och nervtrådsnystan som krävs för att erhålla en AD-diagnos utan att uppvisa symptom för AD (7).
PET och SPECT
Positron Emission Tomography (PET) och Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) är metoder för att granska flera parametrar av hjärnans funktion och möjliggör mätning av förändringar som sker på cellulär nivå.
Förändringar av detta slag behöver inte förändra den morfologiska strukturen och kan därför inte observeras vid MRI. Sådana förändringar kan gälla metabolism, neurotransmission, perfusion och syresättning (21). De stora skillnaderna mellan dessa undersökningar är att SPECT mäter gammastrålning, medan PET mäter fotoner
och olika radioaktiva ämnen används (22). Mätning av specifika parametrar av hjärnans funktion sker genom konsumtion eller injektion av olika ämnen t.ex.
inhalering av syre för att utreda syretillförsel. Flurodeoxyglukos-PET (FDG-PET) är en form av PET där individen injiceras med fluorodeoxyglukos och radioaktivt H2O, i syfte att mäta glukosmetabolism och blodflöde (23). Pittsburgh Compound-B-PET (PiB-PET) är en form av PET där man använder thioflavin T derivatet Pittsburgh Compound-B (PIB) i syfte att detektera fibrillära Ab-plack, då ämnet ansamlas i de regioner av hjärnan som har stor mängd Ab-plack (24). I en studie visades det att PiB-ansamlingsmönster i parietala och frontala cortex skiljdes mellan AD-patienter och kontrollgruppen, där kontrollgruppen hade snabbt upptag och clearance av PiB (21).
Kognitiv utredning vid Alzheimers sjukdom
ADAS-Cog
Alzheimer’s Disease Assessment Scale- Cognitive Subscale, ADAS-Cog,
presenterades år 1984 och designades för att vara mer känslig vid mätning av måttlig demens och för att inkludera fler kategorier i samma skala. ADAS-Cog mäter sådant som är karakteristiskt för AD-patienter, vilket identifierades i histopatologiskt bekräftade fall av AD eller observerades i personer med klinisk diagnos. De utmärkande drag eller kännetecken som associeras med AD kategoriseras till kognitiva dysfunktioner och icke-kognitiva dysfunktioner (25). Den klassiska ADAS-Cog11 består av 11 kategorier och den totala poängen varierar mellan 0-70, där högre poäng än ≥ 18 indikerar större kognitiv försämring (26). ADAS-Cog12 är en modifierad form av ADAS-Cog11, som utöver alla ursprungliga kategorier även innefattar ett moment med delayed word recall och den totala poängen varierar mellan 0-80 (27). ADAS-Cog13 är ytterligare en form av ADAS-Cog, där den totala poängen är 0-85 (28). ADAS-Cog14 är en vidare modifierad form där den totala poängen varierar mellan 0-90 (29).
MMS/MMSE
Mini Mental State / Mini Mental State Examination (MMS/MMSE) mäter enbart en persons mentala funktioner avseende kognitiva förmågor och kräver enbart 5-10 min att utföra. Den testansvarige är instruerad att få patienten att känna sig bekväm i situationen, ge beröm för rätt svar och ej trycka på det som patienten upplever svårt.
Den ena delen av MMS mäter patientens förmåga att orientera sig, uppmärksamhet och minne, där muntliga svar efterfrågas. MMS andra del mäter personens förmåga att namnge, följa skrivna eller verbala kommandon samt skriva en mening spontant och rita av en komplex polygon figur (30). Resultatet av MMS anges som poäng där maxpoängen är 30, vilket indikerar på en låg grad av demens. Testet är ett verktyg
för att bestämma demenssjukdomens svårighet och inte en metod för att ställa en diagnos. Mild demens anses vara vid ≥ 20 poäng, medelsvår demens 19 – 10 poäng och svår demens vid ≤ 9 poäng (17).
DAD
Disability Assessment For Dementia (DAD) är en metod för att mäta den funktionella oförmågan vid enkla instrumentella- och fritidsaktiviteter samt aktiviteter som krävs för att ta hand om sig själv. Instrumentella aktiviteter, Instrumental activities of daily living (IADL) är ett samlingsnamn för ett antal aktiviteter som utförs för att ta klara vardagen t.ex. laga mat, städa, diska, sköta ekonomi, gå på utflykt, ta mediciner och vara trygg i sitt hem. Aktiviteter som krävs för att ta hand om sig själv, Basic activities of daily living (ADL) inkluderar
förmågan att klä på sig, sköta hygienen, kontroll över sin kontinens och äta mat.
Fritidsaktiviteter avser de individuella aktiviteter som bringar rekreation och
välmående. DAD består av 40 punkter, varav 17 ADL och 23 IADL (31). Skalan är i procent mellan 0 – 100%, där högre procenttal indikerar större förmåga i ADL (32).
ADCS-ADL
Alzheimers Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) är en metod som är applicerbar vid studier av patienter med måttlig till svår AD.
ADCS-ADL används för att mäta en AD-patients förmåga att utföra aktiviteter som går under kategorien ADL och därtill inkludera sådana punkter som är relevanta för måttlig till svår AD (33). ADCS-ADL ger ett värde från 0-78, där lägre värde indikerar större svårigheter (34).
CDR-SB
The Clinical Dementia Rating (CDR) är en metod bestående av dels tre domäner av kognition (minne, orientering, omdöme/problemlösande förmåga) och tre domäner av funktion (sociala funktioner, hem/hobbies och att ta hand om sig själv). Vid utförande intervjuas dels personen i fråga och en närstående eller informatör.
Resultat för de sex domänerna kan vara mellan 0-3 poäng och kan summeras till ett värde, därav CDR Sum of Boxes (CDR-SB) (35).
ADCOMS
Alzheimer Disease Composite Scale (ADCOMS) är en skala som inkluderar 4 punkter från ADAS-Cog, 2 punkter från MMSE och alla 6 punkter från CDR-SB.
ADCOMS visar en förbättrad känslighet för kliniska försämringar i jämförelse med enskilda skalor vid prodromal AD och mild AD (36).
Övriga utredningsmoment
I Socialstyrelsens nationella riktlinjer för vård och omsorg vid demenssjukdom beskrivs olika kognitiva tester och moment som är av olika prioritet vid utredning av demenssjukdom. Enligt riktlinjerna rekommenderas hälso- och sjukvården att
erbjuda intervjusamtal med anhöriga till den person som misstänks ha en
demenssjukdom. Detta sker genom strukturerade intervjuer och utredningsmomentet av 1: a prioritet. Socialstyrelsen menar att metoder och tester av 2: a prioritet bör erbjudas t.ex. klocktest, utredning av personens aktivitets- och funktionsförmåga och rekommenderar även datortomografiundersökning. Testet Montreal Cognitive Assessment, MoCA, kan erbjudas, men är av lägre prioritet. The Rowland Universal Dementia Assessment Scale, RUDAS-testet, är av 2: a prioritet och erbjuds vid demensutredning av personer som inte har svenska som modersmål, har annan kulturell bakgrund eller har låg utbildningsnivå (37).
Behandling vid Alzheimers sjukdom
Acetylkolinesterashämmarna donepezil, rivastigmin och galantamin, och NMDA- antagonisten memantin är fyra läkemedel som används vid AD i syfte att förbättra de kognitiva funktionerna, främja patientens funktionalitet generellt och
beteendepåverkan (38). Figur III, visas antalet utskrivna recept för varje läkemedel i Sverige år 2017, oberoende av patienters kön eller ålder. Cirkeldiagrammet visar att memantin och donepezil är de mest använda läkemedlen.
Acetylkolinesterashämmare
Acetylkolinesterashämmares funktion är att öka tillgängligheten av acetylkolin i kolinerga synapser. Acetylkolin frigörs från presynaptiska neuron till synapsklyftan och binder till receptorer på det postsynaptiska neuronet, vilket ger upphov till ett cellsvar. Acetylkolinesteras är ett enzym som i synapsklyftan bryter ner acetylkolin till acetat och kolin, vilket leder till en minskad mängd funktionellt acetylkolin.
Acetylkolinesterashämmare inaktiverar acetylkolinesteras (AChE) genom inbindning till enzymet och koncentrationen av acetylkolin i synapsklyftan kan öka.
Acetylkolinesterashämmare är inte specifika för det centrala nervsystemet och kan därför även ge verkan i det perifera nervsystemet, vilket medför biverkningar t.ex.
illamående och diarré. Perifera biverkningar är mer förekommande vid behandling med rivastigmin. De kliniska effekterna av acetylkolinesterashämmare kan inkludera en ringa förbättring, stabilisering och sänkt takt av klinisk försämring. Vissa patienter upplever ingen förbättring alls (9).
Donepezil
Donepezil är ett derivat av piperidin och är till viss del selektiv för AChE i centrala nervsystemet och det inhiberar acetylkolinesterasaktivitet reversibelt. Donepezil har hög biotillgänglighet och lång halveringstid. Donepezil kan ge en förbättring av kognition, beteende symtom och generell funktion i alla stadier av AD (38). Figur IV visar strukturformeln för donepezil.
Figur III. Cirkeldiagram över antalet recept per läkemedel i Sverige år 2017. Källa: Socialstyrelsen.
Figur illustrerad av Jasmine Skoglund.
Rivastigmin
Rivastigmin är ett derivat av karbamat och inhiberar både AChE och BChE.
Butyrylkolinesteras (BChE) är ett annat kolinesteras med förmåga att utföra en alternativ metabolism av acetylkolin. Rivastigmin binder till enzymen och
dissocierar sedan långsamt, därav ses det som en ”pseudoirreversibel” inhibitor. Dess korta halveringstid på 1 timme kompenseras av den långsamma dissociationen och rivastigmin absorberas nästintill fullständigt. Dock, är biotillgängligheten ca 36%, på grund av första-passagemetabolismen (38). Figur V visar strukturformeln för
rivastigmin.
Galantamin
Galantamin inhiberar liksom donepezil enbart AChE, men ger även allosterisk påverkan genom att stimulera nikotinerga receptorer vid ett site som är tydligt avgränsat från det som acetylkolin stimulerar. Galantamin absorberas fullständigt och har en halveringstid på 5 timmar (38). Figur VI visar strukturformeln för galantamin.
NMDA-recetorantagonister
Memantin är en icke-kompetitiv antagonist till NMDA-receptorn (38) och minskar effekten av den excitatoriska neurotransmittorn glutamat. Glutamats påverkan vid AD är inte utredd, men en ökad glutamataktivitet vid måttlig och svår AD tros bidra till neurodegeneration (9). Figur VII visar strukturformeln för memantin.
Figur VI. Strukturformel för galantamin.
Illustrerad av Jasmine Skoglund. Figur VII. Strukturformel för memantin.
Illustrerad av Jasmine Skoglund.
Figur V. Strukturformel för rivastigmin.
Illustrerad av Jasmine Skoglund.
Figur IV. Strukturformel för donepezil.
Illustrerad av Jasmine Skoglund.
Pågående läkemedelsforskning
Majoriteten av de senaste årens forskning har varit riktad mot Ab, där det mest utvecklade terapialternativet av anti-Ab är immunoterapi. Specifikt gäller det utveckling av passiv immunisering genom administrering av exogena monoklonala antikroppar. Dessa är riktade mot epitoper på Ab, i syfte att minska ackumuleringen av Ab-plack, som ger upphov till neurodegeneration och synaptisk dysfunktion.
Under de senaste femton åren har ett flertal monoklonala antikroppar tagits fram för att binda och rensa ut Ab-plack och en del av dessa har nått kliniska studier på människor (39). Samtliga monoklonala antikroppar som har beprövats på människor är av klassen G. I tabell I redovisas de sju antikropparna, vilka som är humaniserade och humana, vilka epitoper (aminosyror) de är riktade mot, vilka konformationer de är angriper och risken för ARIA-E (39).
Amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) upptäcktes för första gången i studier av bapineuzumab och visar sig som abnormaliteter vid MRI-undersökning av hjärnan. Till följd av dessa upptäckter myntades termen amyloid-related imaging abnormalities. ARIA-E innebär hjärnödem och vätskeutgjutning och ARIA-H indikerar mindre blödning och hemosideros (40).
Tabell I. Antikroppar som har nått studier där studiepopulationen utgörs av patienter.
Antikropp Typ
Humaniserad Human Klass Epitop
Aminosyror, protofibriller Angriper epitop konformationer Monomer Oligomer Fibrill
Bapineuzumab X IgG1 1 – 5 Ja Ja Ja
Solanezumab X IgG1 16 – 26 Ja Nej Nej
Gantenerumab X IgG1 3 – 12, 18 – 27 Svag Ja Ja
Crenezumab X IgG4 13 – 24 Ja Ja Ja
Ponezumab X IgG2 30 – 40 Ja Nej Nej
BAN2401 X IgG1 Protofibriller Protofibriller
Aducanumab X IgG1 3 – 6 Nej Ja Ja
SYFTE
Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka kognitiv effekt och säkerhet av behandling med monoklonala antikroppar vid Alzheimers sjukdom.
METOD
Materialet för denna litterastudie utgjordes av vetenskapliga artiklar som var publicerade i databasen PubMed.gov. I artikeln ”Anti-Amyloid-b Monoclonal Antibodies for Alzheimer’s Disease: Pitfalls and Promise”(39) redogörs det för ett antal försök med olika antikroppar för behandling av AD. Dessa försök stämdes av med Clinicaltrials.gov, där sökning efter fler studier utfördes och för att finna studier av senare studiefas. Clinicaltrials.gov refererar till publicerade vetenskapliga artiklar, som fanns på PubMed.gov. En sökning med sökord ”(alzheimer) AND antibody”
genererade 5682 artiklar, som efter aktivering av filtret clinical trial reducerades till 93 artiklar. Antalet artiklar förändrades ej av att aktivera filter Randomized
Controlled Trial. Med filter 5 years återstod 40 artiklar, dock ansågs detta filter ej som krav, i syfte för att utöka artikelresultat och det är en retrospektiv
litteraturstudie. I tabell II presenteras de sökord och antalet artiklar som erhölls vid sökning på Pubmed.gov, utan några valda filter. Samtliga lästes av på rubriknivå.
Vid sökning på Clinicaltrials.gov ”Alzheimer Disease” i fältet för sjukdom och
”antibody” i övrigt sökfält erhölls 95 försök. För att garantera att resultat fanns registrerat, aktiverades filter ”Studies With Results” och 23 försök erhölls. Studier av fas III-karaktär valdes i första hand, men samtidigt ansågs studiernas design vara av stor betydelse för utförandet av litterastudien. Studier som var randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade ansågs vara mest lämpliga för analys och jämförelse. Tre av de utvalda studierna var fas III och tre var fas II.
Tabell II. Sökord och artikelresultat på databasen PubMed, inget sökfilter valt.
Sökord Artiklar
((alzheimer) AND mild to moderate) AND antibody 115
((alzheimer) AND mild to moderate) AND bapineuzumab 39 ((alzheimer) AND mild to moderate) AND solanezumab 25 ((alzheimer) AND mild to moderate) AND gantenerumab 5
((alzheimer) AND mild to moderate) AND crenezumab 5
((alzheimer) AND mild to moderate) AND ponezumab 5
((alzheimer) AND mild to moderate) AND BAN2401 1
RESULTAT
De granskade studierna undersöker effekten av och säkerheten vid behandling med monoklonala antikroppar riktade mot Ab-plack vid AD. Samtliga antikroppar har tidigare genomgått säkerhet- och effektprövningar på transgena möss, för att sedan testas på människor. Studierna har visat en förändring av Ab i CSF och/eller plasma, även förändring av fosforylerat tau har observerats. Dessa tidigare studiers resultat har varit tillräckliga för att forskare skall ta dem till nästa studiefas, där den kognitiva effekten av antikroppens biologiska påverkan i människor undersöks (39, 41-46).
Studie 1: ”Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to- Moderate Alzheimer’s Disease.” Salloway, et al. 2014 (47).
Denna fas III, dubbelblinda, randomiserade och placebokontrollerade studie utfördes i syfte att undersöka effekten och säkerheten av intravenös bapineuzumab samt mäta specifika biomarkörer. Effekten mättes med ADAS-Cog11 och DAD, som utfördes från studiens start t.o.m. 78 veckor. Studien bestod av två delstudier, där den ena bestod av patienter som var bärare av APOE e4 allelen och den andra bestod av icke- bärare av allelen. Den förstnämnda delstudien utfördes vid 170 platser, enbart i USA, mellan december 2007 och april 2012, medan den andra utfördes mellan december 2007 till juni 2012 och involverade totalt 218 studieplatser, varav 195 i USA, 17 i Kanada, 4 i Tyskland och 2 i Österrike.
Inklusionskriterier var en ålder mellan 50 – 88 år, möta NINCDS-ADRDAs kriterier, MRI-resultat som indikerar AD, MMS-resultat på 16-26 och ett resultat av Hachinski Ischemic scale <4. Exklusionskriterer var svåra psykiatriska sjukdomar, historia av stroke eller slaganfall och förekomst av andra neurologiska sjukdomar. Patienter där MRI-scanning visade abnormalitet exkluderades, t.ex. små hjärnblödningar, en tidigare blödning eller infarkt större än 1 cm3, två eller flera lakunära strokes eller skador som ockuperar utrymme. Ytterligare ett exklusionskriterium var behandling där kognitionen förbättras, förutom stabila doser av acetylkolinesterarhämmare eller memantin. Studien stöttades av Janssen Alzheimer Immunotherapy Research and Development och läkemedelsföretaget Pfizer.
Studiepopulationen i delstudien med bärare av APOE e4 randomiseras till en ratio på 3:2, 0,5 mg per kg kroppsvikt och placebo. I delstudien med icke-bärande
randomiserades studiepopulationen till en ratio på 3:3:4, 0,5 mg per kg, 1,0 mg per kg och placebo. Initialt planerades för denna delstudie att randomisera populationen till en ratio på 1:1:1:2, med doser av bapineuzumab 0,5 mg, 1,0 mg, 2,0 mg och placebo. I tidigt skede, avslutade sponsorerna studien med 2,0 mg bapineuzumab då
den oberoende externa kommittén för data och säkerhet rekommenderade detta, på grund av hög risk för kliniska symptomatiska abnormaliteter. Denna patientgrupp inkluderades för värdering av bapineuzumabs säkerhet, men exkluderades för mätning av antikroppens effektivitet.
Resultat
I delstudien med bärare av APOE e4 allelen randomiserades totalt 1121 patienter och dessa fick minst en dos av studiedrogen. 673 patienter ingick i gruppen som fick 0,5 mg bapineuzumab per kg och 448 patienter tillhörde placebogruppen. Den
modifierade intention-to-treat-populationen vid studiestart bestod totalt av 1090 patienter, 432 i placebogruppen med en medelålder i år på (standardavvikelse, SD) 71,3 (8,4) och 658 i bapineuzumabgruppen med en medelålder på 72,0 (8,0). Se tabell III för info om studiepopulationen och utfallsvariabler mätta vid studiens start.
Vid studiens start var värdet av ADAS-cog11 (SD) i placebogruppen 23,9 (9,5) och i bapineuzumabgruppen 23,5 (9,4). MMSE-värdet (SD) var 20,7 (3,2) vs 20,8 (3,1) och DAD (SD) 79,4 (18,9) vs 80,9 (17,3). Andelen patienter som under studien använde acetylkolinesterashämmare eller memantin var 92,6% i placebogruppen vs 92,1% i bapineuzumabgruppen.
I delstudien med icke-bärare av APOE e4 randomiserades 1331 patienter, som fick minst en dos av sin specifika studiedrog. 337 fick 0,5 mg bapineuzumab per kg, 329 fick 1,0 mg bapineuzumab per kg, 141 fick 2,0 mg bapineuzumab per kg och 524 fick placebo. Den modifierade intention-to-treat-populationen vid studiestart bestod totalt av 1114 patienter, 493 i placebogruppen med en medelålder i år (SD) på 71,9 (10,1) och för gruppen med 0,5 mg bapineuzumab 314 med medelålder på 73,1 (9,3) och för gruppen med 1,0 mg bapineuzumab 307 med en medelålder på 73,5 (9,1). Se tabell III. Andelen patienter som under studien använde acetylkolinesterashämmare eller memantin var 89,7% vs 89,5% och 90,6%. Vid studiens start var värdet av ADAS-cog11 (SD) i placebogruppen 22,2 (10,1) och i bapineuzumabgrupperna 22,4 (9,7) och 22,2 (10,0). MMSE (SD) mättes till 21,2 (3,2) i placebogruppen och i bapineuzumabgrupperna 21,2 (3,4) och 21,2 (3,3). DAD (SD) mättes till 80,5 (19,2) i placebogruppen och i bapineuzumabgrupperna 80,0 (18,1) och 80,4 (18,8).
Tabell III. Utfallsvariabler, som mättes vid studiens start.
Delstudie (Bärare av APOE e4) Delstudie (Icke bärare av APOE e4) Placebo Bapineuzumab Placebo Bapineuzumab
- 0,5 mg - 0,5 mg 1,0 mg
Patienter (n) 432 658 493 314 307
Medelålder i år (SD) 72,3 (8,4) 72,0 (8,0) 71,9 (10,1) 73,1 (9,3) 73,5 (9,1) ADAS-cog11 (SD) 23,9 (9,5) 23,5 (9,4) 22,2 (10,1) 22,4 (9,7) 22,2 (10,0)
MMSE (SD) 20,7 (3,2) 20,8 (3,1) 21,2 (3,2) 21,2 (3,4) 21,2 (3,3)
DAD (SD) 79,4 (18,9) 80,9 (17,3) 80,5 (19,2) 80,0 (18,1) 80,4 (18,8) SD = standard deviation, standardavvikelse
I tabell IV, visas skillnaden i mätvärden mellan studiestart och vid vecka 78 för båda delstudierna. För delstudie med bärare av APOE e4 var skillnaden i ADAS-cog11 (SD) var 8,7 (0,5) i placebogruppen vs 8,5 (0,4) bapineuzumabgruppen, MMS (SD) var -4,5 (0,2) vs -4,7 (0,2) och DAD (SD) var -16,2 (1,0) vs -17,4 (0,8).
För delstudien med icke bärare av APOE e4 står resultatet i ordningen, placebo vs 0,5 mg/kg och 1,0 mg/kg bapineuzumab. Då resultatet avser effekt exkluderas gruppen som initialt fick 2,0 mg. Vid vecka 78 var skillnaden i ADAS-cog11 (SD) 7,4 (0,5) i placebogruppen och i bapineuzumabgrupperna 7,1 (0,6) och 7,8 (0,6), se tabell IV. Skillnaden i MMSE (SD) var -3,9 (0,2) i placebogruppen vs -3,5 (0,3) och -3,7 (0,3) i bapineuzumabgrupperna. I placebogruppen var skillnaden i DAD (SD) - 15,5 (1,0) och i bapineuzumabgrupperna -12,7 (1,2) och -14,6 (1,2).
Tabell IV. Skillnad i utfallsvariabler mellan studiestart och vid vecka 78.
Delstudie (Bärare av APOE e4) Delstudie (Icke bärare av APOE e4) Placebo Bapineuzumab Placebo Bapineuzumab
- 0,5 mg - 0,5 mg 1,0 mg
ADAS-cog11 (SD) 8,7 (0,5) 8,5 (0,4) 7,4 (0,5) 7,1 (0,6) 7,8 (0,6)
MMS (SD) -4,5 (0,2) -4,7 (0,2) -3,9 (0,2) -3,5 (0,3) -3,7 (0,3)
DAD (SD) -16,2 (1,0) -17,4 (0,8) -15,5 (1,0) -12,7 (1,2) -14,6 (1,2) SD = standard deviation, standardavvikelse
Tabell V visar andelen patienter som fullföljde studien och förekomst av
biverkningar. I delstudie med bärare av APOE e4 fullföljande studien var 69,5% i bapineuzumabgruppen vs 75,4% i placebogruppen, avhopp från studien på grund av biverkningar var 11,0% vs 7,6% och andelen som fick biverkningar under studien var 92,6% vs 88,8%. Andelen fall av ARIA-E var 0,2% vs 15,3%. Resultat för bapineuzumabgrupperna i delstudie med ickebärare presenteras från lägst dos till högst. I placebogruppen fullföljde 71,2% av patienterna studien och för
bapineuzumabgrupperna var det 70,6%, 68,7%, och 67,4%. Mätning av gruppen som initialt fick 2,0 mg bapineuzumab mättes efter att dessa patienter omplacerades till gruppen som fick 1,0 mg. Andelen studieavhopp orsakade av biverkningar var 9,5%, 8,8% och 13,5% i bapineuzumabgrupperna och 7,6% i placebogruppen. Totalt fick 88,7%, 88,8% och 90,8% i bapineuzumabgrupperna biverkningar och i
placebogruppen var andelen 88,7%. Andelen fall av ARIA-E var 4,2%, 9,4% och 14,2% i bapineuzumabgruppen och 0,2% i placebogruppen, se tabell V.
Tabell V. Andel patienter som fullföljde studien och förekomst av biverkningar.
Delstudie (Bärare av APOE e4) Delstudie (Icke bärare av APOE e4) Placebo Bapineuzumab Placebo Bapineuzumab
- 0,5 mg - 0,5 mg 1,0 mg 2,0 mg
Fullföljde studien (%) 75,4 69,5 71,2 70,6 68,7 67,4
Avhopp pga. biverkningar (%) 7,6 11,0 7,6 9,5 8,8 13,5
Drabbades av biverkningar (%) 88,8 92,6 88,7 88,7 88,8 90,8
ARIA-E (%) 0,2 15,3 0,2 4,2 9,4 14,2
Fall (%) 14,3 14,9 13,9 12,8 13,1 16,3
Huvudvärk (%) 10,7 11,6 9,4 8,9 10,3 11,3
Studie 2: ”Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer's disease.” Doody, et al. 2014 (48).
Denna studie utfördes av läkemedelsföretaget Eli Lilly och utformades som två fas III, randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade studier, vars syfte var att undersöka effekt och säkerhet av solanezumab vid mild till måttlig AD. De primära utfallsvariablerna var skillnad i ADAS-Cog11 och ADCS-ADL. Sekundära
utfallsvariabler var bland annat MMSE och CDR-SB. Ytterligare sekundära utfallsvariabler var skillnader i MRI-scanning och F-PET-scanning. Säkerhet kontrollerades genom fysiska undersökningar, vitala tecken, vikt, biokemiska mätningar i serum, hematologiska analyser, elektrolytmätningar, urinanalys och elektrokardiografi. Vid varje återbesök utvärderades biverkningar.
Inklusionskriterier var generellt friska patienter, ≥55 år och med mild till måttlig AD utan depression. Mild till måttlig AD bedömdes som MMSE 16-26 och kriterier enligt NINCDS-ADRDA. Skalan Geriatric Depression scale användes för att
säkerställa att patienterna ej var deprimerade, där mätvärdet skulle vara <6. Studierna benämndes som EXPEDITION 1 och EXPEDITION 2, men patienter i båda
studierna randomiserades till att antingen få placebo eller 400 mg solanezumab via intravenös infusion av 70 ml under 30 minuter, var fjärde vecka i 18 månader.
Behandling med acetylkolinesterashämmare och/eller memantin under studien var tillåtet.
Vid tidigt utförda dataanalyser av EXPEDITION 1 observerades solanezumabs effekt i patienter med mild AD och måttlig AD samt effekt hos patienter som bar på APOE e4 allelen och icke-bärare. Mätningar av kognition visade en förbättring hos patienter med mild AD i jämförelse med måttlig och därför reviderades planen för statistisk analys av EXPEDITION 2 och analys av sammanlagda data för de två studierna. Patienter med mild AD blev den primära analyspopulationen för EXPEDITION 2 och ADAS-Cog14 var den enda primära utfallsvariabeln.
Resultat
Mätresultat för EXPEDITION 1 och EXPEDITION 2 vid studiens start samt
specifikt för de med mild AD i EXPEDITION 2 visas i tabell VI. Till EXPEDITION 1 screenades 1396 patienter, varav 1012 genomgick randomisering och båda
gruppernas studiepopulation kom att bestå av 506. Medelålder i år (SD) för placebogruppen var 74,4 (8,0) vs. 75,0 (7,9) för solanezumabgruppen. Till EXPEDITION 2 screenades 1306 patienter och 1040 genomgick randomisering.
Placebogruppen kom att bestå av 519 patienter, med medelåldern 72,4 (7,8), och 521 patienter tillhörde solanezumabgruppen, med medelåldern 72,5 (8,0). Vid studiestart av EXPEDITION 1 hade placebogruppen ett MMSE-värde (SD) på 21 (3) vs 21 (4) i solanezumabgruppen. ADAS-Cog11 (SD) mättes till 22 (9) vs 22 (8). I studiestarten för EXPEDITION 2 var MMSE (SD) 21 (3) vs 21 (3) och ADAS-Cog11 (SD) 23 (10) vs 24,9 (9).
Tabell VI. Mätresultat för EXPEDITION 1 och EXPEDITION 2 vid studiens start samt specifikt för de med mild AD i EXPEDITION 2.
EXPEDITION 1 EXPEDITION 2
Total population Total population Patienter med mild AD Placebo
- Solanezumab
400 mg Placebo Solanezumab
400 mg Placebo
- Solanezumab 400 mg
Patienter 506 506 519 521 325 322
Ålder i år (SD) 74,4 (8,0) 75,0 (7,9) 72,4 (7,8) 72,5 (8,0) 72,5 (7,9) 71,5 (7,9)
MMSE (SD) 21 (3) 21 (4) 21 (3) 21 (3) 23 (3) 22 (3)
ADAS-Cog11 (SD) 22 (9) 22 (8) 23 (10) 24 (9) 19 (7) 20 (7)
SD = standard deviation, standardavvikelse
Skillnaden från studiens start och efter 80 veckor presenteras i tabell VII, där även 95% konfidensintervall (KI) redovisas. I EXPEDITION 1 var skillnaden i MMSE - 2,0 för placebogruppen vs -1,4 för solanezumabgruppen (p = 0,06). ADAS-Cog11 var 4,5 vs 3,8 (p = 0,24) och ADAS-Cog14 var 5,8 vs 4,5 (p = 0,09). ADCS-ADL var -8,7 vs -9,1 (p = 0,64) och CDR-SB var 1,8 vs 2,0 (p = 0,51). Det fanns ingen signifikant skillnad i varken primära eller sekundära utfallsvariabler.
I EXPEDITION 2 var skillnaden i MMSE -2,8 i placebogruppen vs -2,1 i
solanezumabgruppen (p = 0,01). ADAS-Cog11 var 6,6 vs 5,3 (p = 0,06) och ADAS- Cog14 var 7,5 vs 5,9 (p = 0,04). ADCS-ADL var -10,9 vs -9,3 (p = 0,08) och CDR- SB var 1,9 vs 1,6 (p = 0,17). Vid återbesök i vecka 52 och 64 fanns en signifikant skillnad mellan grupperna gällande ADAS-Cog11, dock var det ingen signifikant skillnad vid vecka 80. Vid vecka 80 fanns det en signifikant skillnad i MMSE (p = 0,01) som vittnade om en främjande effekt av solanezumab. Ingen signifikant skillnad gällande CDR-SB eller övriga sekundära utfallsvariabler. För patienter med mild AD observerades en signifikant skillnad gällande ADAS-Cog11 enbart vid vecka 64. Vid vecka 80 observerades en signifikant skillnad i ADCS-ADL bland patienter med mild AD, där skillnaden var 2,3 poäng (p = 0,04). Det var dock ingen signifikant skillnad i MMSE (p = 0,10) eller CDR-SB (p = 0,22).
Tabell VII. Skillnad i mätvärden mellan studiestart och efter 80 veckor.
EXPEDITION 1 EXPEDITION 2
Placebo Solanezumab Skillnad P-värde Placebo Solanezumab Skillnad P-värde
(95% KI) (95% KI) (95% KI) (95% KI) (95% KI) (95% KI) (95% KI) (95% KI)
ADAS-Cog11 4,5 3,8 -0,8 0,24 6,6 5,3 -1,3 0,06
(3,3 – 5,8) (2,5 – 5,0) (-2,1 – 0,5) (5,2 – 7,9) (4,0 – 6,7) (-2,5 – 0,3)
ADAS-Cog14 5,8 4,5 -1,4 0,09 7,5 5,9 -1,6 0,04
(4,3 – 7,3) (2,9 – 6,0) (-2,9 – 0,2) (5,8 – 9,1) (4,3 – 7,5) (-3,1 – 0,1)
ADCS-ADL -8,7 -9,1 -0,4 0,64 -10,9 -9,3 1,6 0,08
(-10,4 – 7,0) (-10,9 – -7,4) (-2,3 – 1,4) (-12,7 – -9,1) (-11,2 – -7,5) (-0,2 – 3,3)
CDR-SB 1,8 2,0 0,1 0,51 1,9 1,6 -0,3 0,17
(1,3 – 2,3) (1,5 – 2,4) (-0,3 – 0,6) (1,4 – 2,4) (1,2 – 2,1) (-0,7 – 0,2)
MMSE -2,0 -1,4 0,6 0,06 -2,8 -2,1 0,8 0,01
(-2,8 – 5-1,2) (-2,2 – -0,6) (0,0 – 1,2) (-3,6 – -2,0) (-2,8 – -1,3) (0,2 – 1,4)
Statistik över antalet eller andelen som drabbades av biverkningar i
studiepopulationerna presenteras varken i artikeln eller Supplementary Appendix.
Detaljerad statistik över de biverkningar som drabbade >5% av studiepopulationen redovisas efter organsystem och som kombinerad data för EXPEDITION 1 och 2 i tabell VIII. Efter studie av de allvarliga biverkningarna pekades kardiologiska sjukdomar ut som mer förekommande bland de patienter som behandlades med solanezumab (8,5%) än de som fick placebo (6,4%). Andelen fall av ARIA-E var 0,9% för solanezumab och 0,4% för placebo samt var andelen fall av ARIA-H 4,9%
respektive 5,6%. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i biverkningar mellan placebo och solanezumab.
Tabell VIII. Biverkningar som drabbade >5% av patienterna, kombinerade data för EXPEDITION 1 och 2.
Biverkning Placebo Solanezumab
GI-besvär (%) 278 (27,1) 262 (25,5)
Besvär vid injektionsstället (%) 183 (17,9) 173 (16,8)
Infektioner (%) 377 (36,8) 331 (32,2)
Skador, förgiftningar eller procedurkomplikationer (%) 236 (23,0) 198 (19,3)
Behov av klinisk undersökning (%) 137 (13,4) 131 (12,8)
Metaboliska besvär (%) 106 (10,3) 116 (11,3)
Skelettmuskel och bindvävnads besvär (%) 224 (21,9) 213 (20,7)
Nervsystems besvär (%) 339 (33,1) 281 (27,4)
Psykiatriska besvär (%) 288 (28,1) 255 (24,8)
Respiratoriska besvär (%) 127 (12,4) 138 (13,4)
Hud och subkutana vävnadsbesvär (%) 128 (12,5) 126 (12,3)
Vaskulära sjukdomar (%) 109 (10,6) 90 (8,8)
ARIA-E (%) 4 (0,4) 9 (0,9)
ARIA-H (%) 57 (5,6) 50 (4,9)
Studie 3: ”A phase III randomized trial of gantenerumab in prodromal Alzheimer’s disease.” Ostrowitzki, et al. 2017 (49).
Detta var en fas III, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, parallell-grupp och multicenter-studie, som gick under namnet SCarlet RoAD och utfördes i syfte för att undersöka effektivitet och säkerhet av gantenerumab vid prodromal AD.
Studien utfördes globalt på 128 platser och pågick under 2 år. Den primära
utfallsvariabeln var skillnad i CDR-SB mellan studiestart och vecka 104. Sekundära utfallsvariablar var skillnader i kognition, beteende och daglig funktion, mätt vid studiestart och var tolfte vecka under studiens gång. Kognition mättes bland annat med ADAS-Cog13 och MMSE. Beteende och daglig funktion mättes bland annat med skalan Functional Activities Questionnaire (FAQ). Behandlingsregimen utgjordes av placebo och gantenerumab i doserna 105 mg och 225 mg, som administrerades subkutant i buken var fjärde vecka.
Inklusionskriterier var en ålder mellan 50-85 år och möta kriterier för prodromal AD utformade av International Working Group. De skulle även uppvisa biomarkör för amyloid patologi och ha tillräckliga funktionella förmågor så att en demensdiagnos ej kan ställas, därav prodromal AD. Amyloid patologi bestämdes genom mätning av CSF Ab1-42 ≤ 600 ng/L och mätningar genomfördes vid screening, vecka 53 och 104.
Patienternas kliniska status skulle bland annat vara MMSE ³24 och ett CDR-värde på 0,5 med minnesmätning på 0,5 eller 1,0. Patienten skulle ha ett värde av ≤4 på en modifierad Hachinski Ischemic Scale och ett värde av ≤6 på Geriatric Depression Scale (GDS).
Säkerheten värderades genom rapporteringar om biverkningar, resultat av kliniska laboratorietester, studie av vitala tecken, neurologiska och fysiska undersökningar, elektrokardiografi, antidrog antibody titers och MRI av hjärnan.
Resultat
Av de 3089 patienter som genomgick den 8 veckor långa screeningperioden var det 797 (25,9%) som randomiserades och fick minst en injektion av studiedrogen.
Placebogruppen utgjordes av 266 patienter och gantenerumabgrupperna bestod av 271 patienter som fick 105 mg och 260 som fick 225 mg. Medelålder i år (SD) för vardera grupp var 69,5 (7,5), 70,3 (7,0) och 71,3 (7,1). Av de 797 patienterna fullföljde 316 studien, 278 var inskrivna i studien men fullföljde den ej och 203 avbröt studien. De största anledningarna till avbrytande från studien var
biverkningar, på eget eller förmyndares initiativ eller vid påbörjad symtomatisk behandling. Antalet som fullföljde studien var 108 i placebogruppen och i
gantenerumabgrupperna var det 110 av de som fick 105 mg och 98 av de som fick 225 mg.
Vid studiens start var resultaten för CDR-SB (SD) i placebogruppen 2,1 (1,0) vs 2,2 (1,0) i gruppen som fick 105 mg gantenerumab och 2,0 (0,9) i gruppen som fick 225 mg gantenerumab, se tabell IX. ADAS-cog13 (SD) mättes till 23,5 (7,2) för placebo vs 23,1 (6,9) och 23,0 (6,2) för gantenerumab. FAQ (SD) mättes till 4,9 (4,3) för placebo vs 4,6 (3,9) och 4,8 (4,3) för gantenerumab. MMSE (SD) var 25,7 (2,1) vs 25,7 (2,3) och 25,7 (2,2).
Tabell IX. Värden vid studiens start.
Placebo Gantenerumab
105 mg Gantenerumab
225 mg
Patienter (n) 266 271 260
Ålder (SD) 69,5 (7,5) 70,3 (7,0) 71,3 (7,1)
CDR-SB (SD) 2,1 (1,0) 2,2 (1,0) 2,0 (0,9)
ADAS-cog13 (SD) 23,5 (7,2) 23,1 (6,9) 23,0 (6,2)
FAQ (SD) 4,9 (4,3) 4,6 (3,9) 4,8 (4,3)
MMSE (SD) 25,7 (2,1) 25,7 (2,3) 25,7 (2,2)
SD = standard deviation, standardavvikelse
Skillnaden mellan värdena vid studiens start och vid vecka 104 redovisas i tabell X, samt skillnad mellan gantenerumab och placebo. I placebogruppen var skillnaden i CDR-SB 1,60 och i gantenerumabgrupperna 1,69 och 1,73. Skillnad i ADAS-Cog13 var 5,77 i placebogruppen och i gantenerumabgrupperna 5,14 vs 5,54. I
placeborguppen var skillnaden i FAQ 4,7 och i gantenerumabgrupperna 5,93 vs 4,57.
Skillnad i MMSE var -2,93 i placebogruppen och -3,02 vs -2,73 i gantenerumabgrupperna. Inga skillnader mellan placebogruppen och gantenerumabgrupperna var statistiskt signifikanta.
Tabell X. Skillnad i mätvärde (95% konfidensintervall) mellan studiens start och vid vecka 104.
Placebo Gantenerumab 105 mg Gantenerumab 225 mg
Skillnad från placebo, p = värde Skillnad från placebo, p =värde
CDR-SB 1,60
(1,28 – 1,91) 1,69
(1,37 – 2,01) 0,10
(-0,35 – 0,54) 0,67 1,73
(1,42 – 2,04) 0,18
(-0,28 – 0,63) 0,45
ADAS-Cog13 5,77
(4,54 – 6,99) 5,14
(3,91 – 6,38) 0,62
(-2,34 – 1,09) 0,48 5,54
(4,21 – 6,87) -0,27
(-2,23 – 1,70) 0,79
FAQ 4,70
(3,71 – 5,68) 5,93
(4,93 – 6,93) 1,23
(-0,16 – 2,62) 0,08 4,57
(3,58 – 5,55) -0,27
(-1,72 – 1,18) 0,72
MMSE -2,93
(-3,50 – -2,35) -3,02
(-3,60 – -2,44) -0,10
(-0,90 – 0,71) 0,81 -2,73
(-3,33 – 2,14) 0,34
(-0,54 – 1,22) 0,45
Tabell XI visar att 94,0% av placebogruppen drabbades av biverkningar, varav 20,7% var av allvarlig karaktär. Andelen fall av ARIA-E var 0,8% och av ARIA-H 13,2%. Andelen dödsfall var 2,3%. I gantenerumabgruppen som fick 105 mg var det 88,9% som drabbades av biverkningar och 17,7% var allvarliga, inga dödsfall. Fall av ARIA-E var 6,6% och av ARIA-H 22,9%. I gantenerumabgruppen med 225 mg drabbades 92,3% av biverkningar, 17,7% av dessa var allvarliga och andelen dödsfall var 0,8%. Fall av ARIA-E var 13,5% och av ARIA-H 16,2%.
Tabell XI. Antal biverkningar och svåra biverkningar för samtliga studiegrupper och den totala studiepopulationen.
Placebo
- Ganterumab 105 mg Ganterumab 225 mg
Total studiepopulation 266 271 260
Biverkningar (%) 250 (94,0) 241 (88,9) 240 (92,3)
Allvarliga biverkningar (%) 55 (20,7) 48 (17,7) 46 (17,7)
ARIA-E (%) 2 (0,8) 18 (6,6) 35 (13,5)
ARIA-H (%) 35 (13,2) 62 (22,9) 42 (16,2)
Dödsfall (%) 6 (2,3) 0 2 (0,8)
Studie 4: ”ABBY: A phase 2 randomized trial of crenezumab in mild to moderate Alzheimer disease.” Cummings, et al. 2018 (50).
Denna fas II, dubbelblinda, randomiserade, parallel-grupp och placebo-kontrollerade studie utfördes i syfte att studera säkerheten och effektiviteten av crenezumab vid mild till måttlig AD. Studien utfördes från den 25 april 2011 till 18 februari 2014 vid 72 platser i Europa och Nordamerika. Den primära utfallsvariabeln var skillnad i ADAS-Cog12 och CDR-SB mellan studiens start och efter 73 veckor. På samma sätt analyserades den sekundära utfallsvariabeln ADCS-ADL.
Inklusionskriterier för deltagarna var en ålder mellan 50-80 år och att de skulle möta NINCDS-ADRDAs kriterier för trolig mild till måttlig AD. De skulle ha ett MMSE- värde mellan 18 – 26 poäng. Geriatric Depression Scale score skulle vara <6 och värdet på CDR-SB ≥0,5. Vid mätning av ADAS-Cog12 skulle måttet på ”delayed word recall” vara ≥5. Samtidig behandling med acetylkolinesterashämmare eller memantin tilläts om den var initierad ≥3 månader- och stabiliserad ≥2 månader innan randomisering.
Studien genomfördes som två överlappande delstudier och patienterna i varje delstudie randomiserades till en ratio av 2:1, för att antingen få crenezumab eller placebo. I delstudie 1, lågdosstudien, administrerades placebo eller 300 mg crenezumab subcutant varannan vecka och i delstudie 2, högdosstudien,
administrerades placebo eller 15 mg/kg crenezumab intravenöst var fjärde vecka.
Säkerheten av crenezumab mättes genom rapporterade biverkningar, allvarliga biverkningar, biverkningar som var av speciellt intresse och säkerhetsundersökningar inkluderade kliniska laboratorietester, kliniska undersökningar, EKG och MRI- scanning över hjärnan.
