Läkemedelsbehandling av depression bland barn och unga
En studie av effekt och säkerhet med amitriptylin, fluoxetin och venlafaxin
Büsra Önsari
Examensarbete i farmaci 15 hp Receptarieprogrammet 180 hp Rapporten godkänd: VT 2017 Handledare: Jessica Karlsson Examinator: Sofia Mattsson
1
Sammanfattning
Introduktion
Depression är ett sjukdomstillstånd kännetecknat av nedstämdhet under längre sammanhängande perioder av livet vilket leder till nedsättning av den dagliga funktionen. Den vanligaste formen kallas egentlig depression. Barn och ungdomar kan också drabbas av egentlig depression. Egentlig depression är en av de vanligaste psykiska störningarna i Sverige. Uttryck av sjukdom sker på olika sätt för barn och unga jämfört med för vuxna där barn och unga istället för nedstämdhet visar på mer irritation och ilska. Läkemedel som behandlar depression är selektiva
serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och
noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) och tricykliska antidepressiva (TCA). Men deras effekter och säkerhet är och har varit starkt ifrågasatt, särskilt för behandling av barn och unga. Godkänt av Läkemedelsverket i Sverige för behandling av barn och ungdomar med depression idag är endast fluoxetin (SSRI). Kunskapen om behandling av barn och ungdomar är begränsad och frågan är än idag kontroversiell.
Syfte
Syftet med det här arbetet är att undersöka effekter och säkerhet hos barn och ungdomar vid behandling med amitriptylin (TCA), fluoxetin (SSRI) och venlafaxin (SNRI).
Metod
Litteratursökning skedde med en begränsning till kliniska studier 2017-02-01 till 2017- 02-28 via PubMed där bland annat sökorden ”Depression”, ”Adolescent”, ”Child”,
”Fluoxetine”, ”Amitriptyline”, ”Venlafaxine Hydrochloride” och ”Antidepressive agents, tricyclic” användes. De artiklar som inte hittades som fri full-text söktes upp på ScienceDirect samt via olika universitetsbibliotek. Även en genomgång av referenserna i översiktsartiklar gjordes. Totalt användes sex kliniska studier.
Resultat
Ingen signifikant skillnad mellan amitriptylin och placebo kunde påvisas i någon av studierna. Dock så visade amitriptylin på goda effekter vad gäller minskning av depressiva symtom. Inga allvarliga biverkningar kunde konstateras förutom enstaka fall av hypomani.
Behandling med fluoxetin visade på goda effekter. Signifikant skillnad mellan fluoxetin och placebo kunde påvisas. Allvarliga biverkningar kunde inte konstateras.
Långtidsbehandling med venlafaxin tydde på en förbättring av det depressiva tillståndet med störst förbättring de första sex veckorna. Allvarliga biverkningar konstaterades.
Diskussion
Genomförda studier gav alla respons på behandling av depression även om alla inte kunde påvisas en statistisk signifikans. Detta kan bero på att de alla var små studier.
Bieffekterna skilde läkemedlen åt. Amitriptylin visade inte på någon farlig biverkning.
Detsamma gäller fluoxetin. Venlafaxin däremot orsakade allvarliga biverkningar hos vissa individer.
Slutsats
Fluoxetin kan ge en säker och effektiv behandling av depression bland barn och ungdomar.
Nyckelord: Depression, barn, ungdomar, antidepressiva läkemedel
2
3
Introduktion
Vad är depression?
Ordet depression kommer från latinets “depressio” som betyder ”trycka ned”.
Depression är ett sjukdomstillstånd kännetecknat av känsla av nedtryckt- eller nedstämdhet (1). Alla människor drabbas av nedstämdhet under kortare perioder av livet men det är när det övergår i längre sammanhängande perioder (mer än två veckor) som det kan övergå till en depression. Under en depression tappar den drabbade lusten för sådant som den vanligtvis gillar att göra (2, 3). Depression leder till nedsättning i den dagliga funktionen genom försämring i energi, fysiska funktioner och tankeförmåga (1).
Den vanligaste formen av depression kallas egentlig depression och delas upp i tre kategorier. Lätt eller lindrig depression definierar ett tillstånd där den sjuke ofta fungerar socialt och praktiskt i det dagliga livet även om det sker via ansträngning, inombords mår personen inte bra. Medelsvår eller måttlig depression leder till att orken till vardagssysslor eller relationer försvinner, det kan vara svårt att arbeta, sova ordentligt eller umgås. Svår depression orsakar en påverkan på tankar och känslor vilket leder till att man inte orkar bry sig om grundläggande behov som att till exempel äta och dricka. Även självmordstankar ingår här men betyder inte att alla med svår depression har det (3).
Depression hos barn och ungdomar
Egentlig depression förekommer inte bara bland vuxna utan är även en vanlig förekommande diagnos bland barn och ungdomar. Det är en av de vanligaste psykiska störningarna i populationen som helhet. Prevalensen i Sverige bland barn och ungdomar är upp till 2,5% respektive 4-8%. Depression kan uttryckas annorlunda bland barn och ungdomar jämfört med vuxna. En märkbar skillnad är att barn och ungdomar sällan är nedstämda, de är istället mer irriterade och arga (4). Depression kan ge skadliga effekter med långsiktig påverkan hos barn och ungdomar, förlust av kognitiva och sociala färdigheter, social tillbakadragenhet, dålig skolgång (5) självmordstankar och självmordsförsök med mera (6).
Behandling av depression hos barn och ungdomar
Som icke farmakologisk behandling kan barnet/ungdomen bli erbjuden psykosocial basbehandling vid lätt depression där det ges information om depressionen samt stöd till föräldrar och närstående så att de kan hjälpa barnet/ungdomen. Stress minskas för den drabbade och rutiner och regelbundna vanor för sömn, måltider och fysisk aktivitet som barnet orkar med skapas. Om tillståndet inte blir bättre efter fyra till sex veckor behövs ofta mer specifik psykoterapi som innebär att denne får prata om det jobbiga samt bearbeta det med någon. De vanligaste terapiformerna som används för depressiva barn och ungdomar är kognitiv beteendeterapi (KBT), lekterapi, interpersonell terapi (IPT) samt terapimetoder som inkluderar familjen.
KBT kan användas från ungefär åtta år och innebär att barnet eller ungdomen får arbeta med att bryta de negativa tankarna denne har om sig själv samt förändra beteenden. Behandlingen pågår oftast i 10-20 möten med en terapeut.
Lek och skapande kan vara behandling för depression, särskilt för barn som ännu inte kan prata och sätta ord på vad de känner men även för äldre barn kan detta vara en enklare metod för att bearbeta det som är jobbigt. Denna terapimetod sker genom att barnet exempelvis får rita en bild eller leka i sandlådan på mottagningen eller med dockor.
4 IPT är vanligt för ungdomar där syftet är att skapa bättre relationer med närstående.
Ungdomen tränar på att lyssna och kommunicera bättre och tydligare med andra. Detta leder till bättre relationer som ger bättre stöd och gör att ungdomen mår bättre och lättare kan hantera problemen.
Som förälder kan man få stödsamtal där man lär sig hur man ska bete sig och vad man ska göra för att hjälpa det drabbade barnet. Om det sker mycket bråk och konflikter i familjen kan hela familjen få gå i familjeterapi där det bland annat ges information om sjukdomen samt hur det kan påverka alla.
Om behandling med psykoterapi inte räcker till kan läkemedel behöva sättas in. Om depressionen är svår kan läkemedel behövas redan från första början (7).
Behandling med antidepressiva läkemedel
Den största skillnaden mellan barn/ungdomar och vuxna är respons till farmakoterapi vid behandling med antidepressiva läkemedel. Läkemedel för depression är i huvudsak framtagna för behandling av vuxna vilket gör att det nödvändigtvis inte har någon effekt på barn och ungdomar. Detta då bland annat barnets kroppsstorlek, fysiologiska förändringar i samband med tillväxt och utveckling samt åldersbetingade förändringar i läkemedlens farmakokinetik påverkar svaret på behandlingen hos barnet (8).
De vanligaste läkemedel som idag används för behandling av depression är bland annat selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), selektiva serotonin- och noradernalinåterupptagshämmare (SNRI) samt tricykliska antidepressiva (TCA) (9).
Hjärnan består av miljarder nervceller som är kopplade till varandra. Dessa celler har långa utskott, med vilka nervcellerna kopplar samman med varandra. Kontaktytan mellan nervcellerna kallas för synaps. Genom synapserna skickas signaler mellan nervcellerna för kommunikation. Signalerna går igenom nervcellen på elektrisk väg i form av spänningar över membranet (depolarisering). För att signalerna ska föras över till en annan cell har cellerna signalämnen till hjälp. När nervcellerna depolariseras skickas signalämnen ut i synaptiska klyftan, mellan synapsen och mottagarnervcellen.
Signalämnena binder receptorer på mottagarcellen som aktiveras. Signalämnena skall verka snabbt, i korta impulser varvid cellerna har effektiva metoder för att ta bort signalämnena från den synaptiska klyftan. Bland annat tas de upp i nervcellen för nedbrytning. Depression tros bero på en funktionell brist på signalämnena serotonin och/eller noradrenalin (monoaminhypotesen) (10).
SSRI verkar genom att förhindra återupptaget av serotonin i nervcellerna vilket medför att en större mängd av signalämnet finns i den synaptiska klyftan som kan binda och föra över signalerna vidare. SNRI verkar som SSRI med tillägg att de även hämmar återupptaget av noradrenalin, så att både noradrenalin och serotonin finns tillgängligt för signalering. Mekanismen för TCA är mer allmän än tidigare nämnda läkemedel. De är allmänna på så sätt att de påverkar flera signalsystem (11). TCA hämmar primärt återupptag av serotonin och noradrenalin, sekundärt hämmar de även flertalet receptorer (12).
Idag rekommenderas till vuxna SSRI som förstahandspreparat mot depression.
Därefter SNRI vid otillräcklig effekt och sist TCA vid svår depression eller om tidigare läkemedel inte fungerat bra (13). För behandling av depressiva barn och ungdomar är det endast fluoxetin (SSRI) som är godkänt från sex års ålder av Läkemedelsverket (14).
Alternativa behandlingar bör finnas för utebliven effekt hos barn och ungdomar precis som för vuxna och det är därför viktigt att utföra undersökningar på effekten och säkerheten av SNRI och TCA för barn och ungdomar.
5 Begränsad kunskap för behandling av barn och ungdomar
Kunskapen gällande behandling av barn och ungdomar med antidepressiva läkemedel är begränsad jämfört med det man vet om behandling av vuxna. The U.S. Food and Drug Administration (FDA) utfärdade en offentlig varning i oktober 2004 efter en granskning av alla tillgängliga kliniska studier gällande ämnet. Varningen tydde på att en ökning av självmordsrisk kan uppkomma hos barn och ungdomar vid behandling med SSRI. En mer omfattande sammanfattning av pediatriska undersökningar som genomfördes 1988 till 2006 publicerades april 2007 där det föreslogs att nyttan av antidepressiva läkemedel överväger riskerna av egentlig depression hos barn och ungdomar (15). Frågan om hur behandlingen av depression bland barn och ungdomar ska ske är än idag kontroversiell.
Mätverktyg
I tabell 1 förklaras mätverktygen som använts i studierna som utförts.
Tabell 1
Mätverktyg Förklaring DSM-III, -III-R
& -IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Manual för diagnostisering av psykiska sjukdomar. Används över hela världen (16).
BID Bellevue Index of Depression: Ett system där man värderar 40 relevanta symtom för depression hos barn där det sätts en gradering från 0-3 på svårigheten av symtomen som personen innehar. För att få diagnosen depression utifrån detta system krävs en totalpoäng på minst 20 (17).
EKG Elektrokardiografi. Metod att mäta hjärtats elektriska aktivitet (18).
Tannerskala En skala för fysisk utveckling hos barn, ungdomar och vuxna (19).
K-SADS-P, -E &
-PL Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (-Present Episode Version, -Epidemiological version, -Present and Lifetime) En intervjubaserad diagnostisering av barn och ungdomar där föräldrar och barn intervjuas var för sig. Nuvarande och tidigare episoder av psykopatologi hos barn och ungdomar undersöks utmed kriterierna i DSM-III och DSM-IV (20).
CGI Clinical Global Impression rating scale: Bedömningsinstrument som mäter den globala förbättringsgraden. Minsta poäng är 0 och högsta 7 där 0 inte visar på några psykiatriska symtom och 7 visar på maximal psykopatologi (21).
HAM-D Hamilton Rating Scale of Depression; Ett frågeformulär där en gradering av symtomen görs. Sammanlagda poäng på ≥ 23 räknas som väldigt svår depression och ≤7 som normal (22).
NS Non significant.
χ Pearson’s chi-squared test. Används för att upptäcka om det finns en relation mellan två kategoriska variable (23).
p Signifikansvärde. Signifikant om värdet är ≤0,05 (24).
BDI & CDI Becks Depression Inventory/Children’s Depression Inventory
Självskattningsinstrument för bedömning av depressivitet hos vuxna och ungdomar. Består av formulär med 21 grupper av påståenden där en svårighetsgrad skattas på en fyrgradig skala (0-3). Maxpoäng 63 där ≤ 13 räknas som minimal depression och ≥ 29 som en svår (25).
CGAS Children’s Global Assessment Scale
En skattningsskala för värdering av barns och ungdomars förmåga att fungera i vardagen, i skolan och med kompisar (26). Poängen skrivs från 1-90 eller 1-100 med de högre poängen för bättre funktion (27).
6 Hollingshead
Four-Factor Index of Social Status
Undersökning designad för att mäta individers sociala status (28).
CDRS-R Children’s Depression Rating Scale-Revised. En kortfattad bedömningsskala baserad på semistrukturerad intervju med barnet (29) där poängsättning görs mellan 17 och 113. 40 poäng eller mer räknas som klinisk signifikant depression (30).
BPRS-C Brief Psychiatric Rating Scale for Children. En bedömningsskala utformad för att utvärdera psykiatriska problem hos barn och ungdomar. Skalan baseras på en 7-poängs skala där 0 är ”icke närvarande” och 6 ”extremt svår” (31).
WSAS The Weinberg Screening Affective Scale. Självrapporterande test för att bedöma symptom av depression hos barn och ungdomar (32).
HAM-A The Hamilton Anxiety Depression Rating Scale. En 14-item skala utformad för att mäta ångest hos individer. Skalan är från 0-4 där 0 tyder på att individen inte har ångest och 4 på en väldigt svår ångest (33).
MDRS Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale. Självrapporterande frågeformulär som ger en bedömning på depression. Ju högre poäng desto mer deprimerad (34).
GAF-skala Global Assessment of Functioning Scale. Skala där graden av psykiatriska symptom och funktionsnedsättning mäts. Svaret presenteras som ett heltal mellan 0 och 100. Ju högre värde desto bättre tillstånd (35).
ER Extended Release (artikeln om venlafaxin)
LOCF Last Observant Carried Forward. Beräkningsmetod för att kompensera bortfall (36).
The Side Effect
Checklist En 30-item symtomchecklista. Den behandlade frågas om den störts av någon av de 30 symtomen på listan och besvarar frågorna genom ett av följande svarsalternativ; ”inte alls”, ”lite”, ”väldigt mycket”,
”jättemycket” eller ”jag vet inte” på (37).
Syfte
Syftet med det här arbetet är att genom en litteraturstudie undersöka effekter och säkerhet hos de antidepressiva läkemedlen amitriptylin (TCA), fluoxetin (SSRI) och venlafaxin (SNRI) vid behandling av barn och ungdomar (6-18 år).
Metod
Litteratursökning för resultatdelen genomfördes 2017-02-01 till 2017-02-28 via PubMed med en begränsning till kliniska studier. Ingen begränsning vad gäller årtal gjordes då det fanns begränsat med relevanta artiklar. De artiklar som inte var tillgängliga via PubMed söktes fram via ScienceDirect samt hemsidorna för Umeå universitetsbibliotek, Karolinska institutets universitetsbibliotek, Uppsala universitetsbibliotek och Stockholms universitetsbibliotek.
På grund av brist på lämpliga resultat i sökningen på PubMed inkluderades översiktsartiklar i sökningarna och en genomgång av de relevanta artiklarnas referenslistor ledde till erhållandet av fler användbara artiklar till litteraturstudien.
7 Totalt nyttjades sex stycken artiklar där majoriteten var singelcenter-, randomiserade placebokontrollerade studier. En artikel var en multicenterstudie.
Tabell 2 Exempel på artikelsökning i PubMed.
Sökord Begränsningar Antal träffar Valda
referenser 1 Antidepressive Agents
AND Adolescent AND Child
Clinical trial 164 0
2 Fluoxetine AND
Adolescent AND Child Clinical trial 98 (37) 3 Serotonin Uptake
Inhibitors OR
Antidepressive Agents OR Depression AND Child AND Adolescent
Clinical trial 520 0
4 Fluoxetine AND Depression AND Child AND Adolescent
Clinical trial 2 0
5 Fluoxetine OR "Serotonin Uptake Inhibitors OR Antidepressive Agents OR Depression AND Child AND Adolescent
Clinical trial 336 0
6 Amitriptyline AND Child
AND Adolescent Clinical trial 34 (38)
7 Depression AND Amitriptyline AND Child AND Adolescent
Ingen begränsning 18 0
8 Venlafaxine
Hydrochloride AND Child AND Adolescent
Ingen begränsning 48 (41)
9 Antidepressive Agents,
Tricyclic OR
Antidepressive Agents, Tricyclic [Pharmacological Action] AND Child AND Adolescent
Clinical trial 155 0
10 Serotonin Uptake Inhibitors OR Serotonin Uptake Inhibitors [Pharmacological Action]
OR Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitors AND Child AND Adolescent
Clinical trial 322 0
Artiklarna som behandlade effekterna av amitriptylin, fluoxetin och venlafaxin vid behandling av egentlig depression (Major Depressive Disorder, MDD) bland barn och ungdomar var de som valdes ut bland sökresultaten till denna rapport.
8
Resultat
Amitriptylin
Nedan presenteras tre kliniska studier som behandlat substansen amitriptylin vid behandling av egentlig depression bland barn och ungdomar.
Första studien (17) rapporterar om en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie. Här undersöktes behandling av depression med amitriptylin bland barn.
Författarna jämförde amitriptylin med placebo hos nio barn mellan åldrarna 9-12 som ännu inte nått puberteten. Varje barn uppfyllde kriterierna för Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-III (DSM-III) och Bellevue Index of Depression (BID). Utifrån ett slumpmässigt tilldelningsschema fick den deltagande antingen amitriptylin eller placebo vid första undersökningen, fas 1. Därefter i fas 2 fick deltagaren den andra behandlingen. En tilldelning av en fast dosering utfördes först på 1 mg/kg per dag uppdelat i tre doser i tre dagar som därefter ökades till 1,5 mg/kg per dag. Den sistnämnda doseringen behölls under den kvarvarande undersökningstiden.
Behandlingarna pågick i fyra veckor vardera där en bedömning av resultatet mättes utifrån BID-poäng. BID-poängen mättes innan undersökningen påbörjades och sedan upprepades mätningen efter varje moment för att sedan jämföras. Kontroller gjordes för att säkerställa att inte allt för stora effekter från fas 1 följde med till fas 2.
Under studiens gång övervakades barnens Elektrokardiografi (EKG) och blodtryck.
Ingen dokumenterad förändring kunde tillskrivas amitriptylin.
Resultatet visade sig positiv till behandling med amitriptylin av barn. En effekt sågs hos 2/3 av deltagarna (sex av nio barn) då dysfori hos barnen antingen försvann helt eller förbättrades mycket. Även ett ökat intresse påvisades hos barnen (d.v.s. en ökad involvering med andra barn och i lekfulla aktiviteter). BID-poängen hamnade under 20 hos alla 6 barn. I ett fall fanns ingen större skillnad mellan behandlingarna (fall 3) och i två andra fall visades det på ett positivt svar på placebo (fall 6 och 8) (se tabell 3).
Tabell 3 En jämförelse av BID-poäng hos barn med depression före och efter administrering av amitriptylin (A) och placebo (P).
Deltagarnr. Ålder Kön BID- poäng innan start
Fas 1 BID-
poäng Fas 2 BID- poäng
1 11 M 27 A 16 P 12
2 12 M 32 P 30 A 17
3 9 M 24 A 22 P 22
4 12 F 27 P 26 A 14
5 12 M 29 A 16 P 14
6 12 M 30 P 17 A 12
7 11 M 22 P 22 A 12
8 9 M 23 A 22 P 16
9 9 M 25 A 16 P 13
BID, Bellevue Index of Depression.
Ett barn uppvisade hypomaniska reaktioner under studiens gång, denne hade en bipolär och deprimerad mor samt en alkoholiserad far.
Andra studien (38) rapporterar om amitriptylinbehandling hos ungdomar mellan 12-17 år och är en randomiserad dubbelblind parallelldesignad placebokontrollerad studie.
Studien inkluderade 31 försökspersoner utvalda från University of Pittsburgh’s psychiatric outpatient clinics där valet baserades på personens ålder (12-17 år), en
9 Tannerskala på III eller mer samt att personen hade egentlig depression. Exkludering skedde av personer med bland annat drogmissbruk, komorbid ADHD, anorexia nervosa, schizofreni, psykos, betydande medicinska sjukdomar samt kvinnlig sexuell aktivitet utan användning av preventivmedel. Deltagarna fick börja med att genomgå två veckors singelblindad placebo-washout innan studien på åtta veckor med amitriptylin eller placebo påbörjades. Försökspersonerna randomiserades genom
”Efron’s biased coin design” till ungefärlig match av ålder, kön och närvaro av melankoli. Doserna som intogs var 5 mg/kg per dag upp till 300 mg per dag uppdelad på två doser. Maxdosen uppnåddes efter 21 dagar. Mätningar av bland annat EKG, hjärtfrekvens, blodtryck och 45-item Side Effect Scale utfördes varje vecka under studiens gång och avvikelser i mätresultaten i form av negativa värden togs hänsyn till genom att minska i amitriptylinets doseringsschema.
Responsen på behandlingarna bedömdes och analyserades veckovis. Vid inkludering av försökspersoner användes ”Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present Episode” (K-SADS-P) samt en epidemiologisk version (K- SADS-E). Vid randomisering och i slutet av protokollet användes Clinical Global Impression rating scales (CGI). Veckovis intervjuades deltagarna enligt K-SADS för bedömning av depression och ångest. Från dessa kunde författarna få ut data för att utvärdera ”Hamilton Depression Rating Scale” (Ham-D) och K-SADS nine-item depression score.
31 försökspersoner randomiserades, amitriptylin (n=18) och placebo (n=13).
Personerna i amitriptylingruppen var i genomsnitt 14,6 år gamla (± 1,8), 13 maskulina och 5 feminina. I placebogruppen låg medelåldern på 15,1 (± 2,1), 9 maskulina och 4 feminina. Depressionsdurationen var 41,6 ± 39,7 veckor för de som behandlades med amitriptylin och 59,2 ± 39,2 för placebo. Däremot avslutade 22 av försökspersonerna studierna (12 amitriptylin och 10 placebo). Nio försökspersoner avslutade studien tidigare på grund av icke följsamhet, självmordsbenägenhet och biverkningar.
Resultatet från studien utvärderades med fem olika verktyg: Hamd-D, CGI Severity of Illness scale, K-SADS Nine-item scale, slumpmässig effektmodell samt skala för bieffekter. Analyserna gjordes med hänsyn till alla inkluderade personer (även drop- outs, alla fem verktygen) samt enbart till de som slutförde studien (Ham-D, CGI Severity of Illness scale).
Resultaten analyserades för gruppen intent-to-treat (tabell 4) samt genom att exkludera ej slutförda studiedeltagare (tabell 5). Inga signifikanta skillnader hittades mellan placebo och behandlingsgruppen. Ingen effekt sågs heller över tid, mellan behandlingarna eller genom interaktion (tid x behandling) med slumpmässig effektmodell. Signifikant skillnad (p=0,03) fanns vid studiens avslut inom vardera grupp jämfört med baslinjen. Amitriptylin associerades med dålig aptit (p<0,04) och suddig syn (p<0,01).
10 Tabell 4 Summering av resultat med avseende på intent-to-treat-gruppen.
Initiering Avslut
Amitriptylin Placebo Amitriptylin Placebo Sign. effekt Ham-D 14,8 ± 5,7 19,7 ± 3,8 8,0 ± 4,9 8,8 ± 4,5 NS
Poäng <6 0 0 10/18 2/13 NS
>50%
förbättring 0 0 13/18 11/13 NS
CGI 3,9 ± 0,6* 3,5 ± 0,5** 2,2 ± 1,3* 3,2 ± 1,7** NS/
p=0,03*/**
K-SADS 20,7 ± 4,3 18,7 ± 2,2 15,7 ± 5,3 15,6 ± 4,7 NS Ham-D, Hamilton Rating Scale of Depression; CGI, Clinical Global Impression rating scale; och K-SADS, Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia.
P=0,03*/** indikerar signifikant skillnad från baslinje till avslut av studien inom vardera behandling.
Data saknades för tre personer som fick amitriptylin och två som fick placebo.
Tabell 5 Summering av resultat med avseende på de som fullföljde studien.
Initiering Avslut
Amitriptylin Placebo Amitriptylin Placebo Sign. effekt Ham-D 12,3 ± 5,6 15,3 ± 6,0 4,7 ± 6,3 7,8 ± 5,5 NS
Poäng <6 0 0 9/12 3/10 P<0,09
>50%
förbättring 0 0 11/12 9/10 NS
CGI 3,8 ± 0,6* 3,4 ± 0,5** 1,8 ± 0,9* 2,7 ± 1,3** NS/
p=0,11*/**
Ham-D, Hamilton Rating Scale of Depression; och CGI, Clinical Global Impression rating scale.
P=0,11*/** indikerar signifikant skillnad från baslinje till avslut av studien inom vardera behandling.
Resultaten mätt i Ham-D och K-SADS visade inte på någon signifikant effekt av amitriptylin vilket CGI severity of illness värden gjorde (dock saknades värden för tre av 18 personer som fick amitriptylin). Författarna tycker sig ha visat på ett milt positivt resultat men kan inte rekommendera användning av amitriptylin för ungdomar baserat på denna studie.
Tredje och sista studien (39) att presentera inom detta område är även den en randomiserad dubbelblind studie. Studien skiljer från de andra presenterade genom att undersöka antidepressiv behandling hos ungdomar med behandlingsresistent egentlig depression. Försökspersonerna var ungdomar i åldrarna 12-18 år som rekryterades på Mayview State Hospital och som passade in i kriterierna för studien där de skulle ha egentlig depression enligt DSM-III-R i minst tre månader, ett HAM-D poäng på 15 eller mer och ett IQ högre än 70. Dessa intervjuades sedan utifrån K-SADS-P och -E.
Exkludering skedde av individer med psykos, ätstörningar, bipolär I eller II sjukdom, drogmissbruk inom de närmsta 6 månaderna innan studiens start, medicinsk eller neurologisk sjukdom eller graviditet.
Deltagarna intog alla någon form av läkemedel innan studien, därför inkluderades en fyra veckor lång wash-out period för preliminärt inkluderade försökspersoner innan studiens start. Efter dessa fyra veckor utvärderades kriterierna för DSM-III-R samt övriga inkluderings/exkluderings kriterier igen.
27 personer inkluderades och randomiserades till att inta amitriptylin (n=13) eller placebo (n=14). Randomiseringen skedde med hjälp av Efron’s biased coin design med ungefärlig matchning av ålder och kön. De fick därefter identiska tabletter av placebo eller amitriptylin, tre tabletter två gånger dagligen. Den dagliga doseringen av
11 amitriptylin ökades med 50 mg/vecka till ett maximum av 5 mg/kg/dag eller 300 mg/dag samt inga högre NTP plasmanivåer (nonthermal plasma) än 300 ng/mL. Om försökspersonen visade på förbättring (en reduktion på 50% eller mer av HAM-D värdet) så skedde ingen ökning av dosen, samma sak om denne visade på icke tolerabla bieffekter. Dosen justerades även beroende på värdena som erhölls på EKG, PR- intervall, QRS, QTc, vilopuls samt blodtryck.
Följande verktyg användes för bedömning förutom K-SADS (P och E) och HAM-D:
CGI, Becks Depression Inventory (BDI), Structured Clinical Interview for DSM-III-R Personality Disorder, en skala för bieffekter samt Children’s Global Assessment Scale (CGAS). Socioekonomisk status mättes genom att använda Hollingshead Four-Factor Index of Social Status. Symtom av atypisk depression fastställdes genom att använda K- SADS och lägga till frågor gällande känslighet för bortstötning. Tidigare behandlingar fastställdes genom att granska tidigare sjukhusinläggningar och behandlingar.
Undersökningen pågick i tio veckor och varje vecka bedömdes försökspersonerna med K-SADS-P, HAM-D, CGI, BDI, skalan för bieffekter, CGAS, EKG samt blodtryck och puls (liggande och stående).
Försökspersonerna tilläts ta andra läkemedel så som lorazepam för svår agitation eller insomnia under studiens gång och fick även delta i psykosociala interventioner på sjukhusen.
Deltagarna togs bort från studien om psykiatriker eller läkare upptäckte en försämring.
Resultaten presenterades för intent-to-treat-gruppen (alla som randomiserades oavsett om de avslutade undersökningen eller inte).
En person exkluderades från studien efter en vecka och fem mellan sjunde och nionde veckan efter randomisering på grund av förvärring av kliniska symtom. De flesta av dessa behandlades med placebo (fem av sex). Ingen person exkluderades på grund av bieffekter och de exkluderade skiljde sig inte från de som slutförde studien demografiskt, kliniskt eller med avseende på biverkningar.
Båda behandlingsgrupperna visade på liknande minskning av HAM-D och BDI från början av undersökningen till randomiseringen (HAM-D: 23,5 ± 4,6 (amitriptylin) mot 17,6 ± 7,3 (placebo), t=3,5, p=0,003; BDI: 27,3 ± 11,6 (amitriptylin) mot 21,8 ± 13,8 (placebo), t=3,1, p=0,005).
Jämförelser mellan grupperna visade ingen statistisk signifikant skillnad vid randomiseringen och slutet av studien på HAM-D, BDI, CGI och CGAS (tabell 6). I slutet av studien uppfyllde 4 av 13 som intog amitriptylin och 5 av 14 som tog placebo kraven för egentlig depression (χ2=0,07, p=Non significant (NS)). Det fanns heller ingen viktig skillnad mellan grupperna gällande antalet personer som hade noll eller ett kliniskt signifikant symtom (definierat som ≥3 på K-SADS skalan) av egentlig depression i slutet av rapporten (amitriptylin=5/13 mot placebo=5/14, NS). I slutet av protokollet hade 60% av de som fick amitriptylin och 71% av placebo 60 CGAS poäng eller mer. Det fanns ingen signifikant korrelation mellan amitriptylindoser eller blodnivåer och CGAS poäng. Båda grupperna visade på betydande förbättringar inom HAM-D, BDI och CGI. Ungefär 90% av personerna från båda grupperna hade reduktioner på 50% eller mer i BDI poäng och ungefär 70% av personerna hade 50%
eller mer minskning av HAM-D. 70% i båda grupperna hade HAM-D poäng mindre än 7 och 64% hade BDI poäng mindre än 9. I slutet av studien hade 10 av 13 som tog amitriptylin och 8 av 14 som tog placebo ”very much improved” eller ”much improved”
i CGI förbättringspoäng. Överlevnadsanalys visade inte på någon statistisk betydande
12 skillnad. Ungefär 50-70% av försökspersonerna visade förbättring redan vid femte behandlingsveckan.
Bieffekterna ökade över tid för båda grupperna men var lite förhöjt för amitriptylin.
Analyser av bieffekter veckovis visade på att försökspersonerna som intog amitriptylin började vid vecka fem att klaga betydande mer över torr mun än de som tog placebo.
Inga andra signifikanta skillnader i bieffekter observerades (inklusive yrsel, ökad viktuppgång, huvudvärk och förstoppning).
Från vecka fyra hade personerna med amitriptylin signifikant högre vilo och ortostatisk hjärtfrekvens än de med placebo (vilo och ortostatisk hjärtfrekvens i slutet av protokollet: amitriptylin=96,6 ± 13,4 mot placebo=79,0 ± 11,6, t=3,7, p=0,001;
amitriptylin=110,2 ± 11,5 mot placebo=94,0 ± 12,8, t=3,3, p=0,003).
Försökspersonerna som tog amitriptylin hade betydande högre vilo och ortostatisk hjärtfrekvens i slutet av protokollet jämfört med vid randomiseringen (96,9 ± 13,4 mot 68,7 ± 6,6, t=8,6, p=0,001; 109,2 ± 12,2 mot 87,4 ± 12,5, t=4,5, p=0,002, respektive).
Det var inga signifikanta skillnader mellan grupperna när det gäller laboratorietester samt ingen betydande korrelation mellan amitriptylindosen eller blodnivåer och bieffekternas totala poäng, individuella poäng eller EKG.
Tabell 6 Jämförelse av värden mellan grupperna vid början och slutet av studien med amitriptylin och placebo.
Baslinje Slutpunkt Sign. effekt
Amitriptylin
HAM-D 22,92 ± 5,11 7,69 ± 7,97 <0,001
BDI 28,75 ± 12,96 10,08 ± 11,78 <0,001
CGI Severity 4,46 ± 0,52 2,77 ± 1,01 0,001
CGAS 45,00 ± 4,77 63,75 ± 10,03 <0,001
Placebo
HAM-D 21,86 ± 9,11 8,64 ± 11,47 0,006
BDI 23,08 ± 9,37 10,08 ± 11,11 0,001
CGI Severity 4,62 ± 0,65 3,15 ± 1,28 0,001
CGAS 44,83 ± 5,51 59,67 ± 16,36 0,007
Ham-D, Hamilton Rating Scale of Depression; BDI, Becks Depression Inventory; CGI, Clinical Global Impression rating scale; och CGAS, Children’s Global Assessment Scale.
När studien var avklarad så uppfyllde ungefär 30% av deltagarna fortfarande kriterierna för egentlig depression och cirka 60% fortsatte ha subsyndromala symtom av egentlig depression. Författarna kunde inte se att amitriptylin var mer effektiv än placebo.
Fluoxetin
I en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie (40) studerades fluoxetins effekt hos barn och ungdomar med depression. Deltagarna var mellan 7-17 år gamla och uppfyllde kriterierna för DSM-III-R för icke psykotisk depression och bedömdes generellt ha en god hälsa och god intelligens. Personer med bland annat bipolär I och II sjukdom, psykotisk depression, alkohol och drogmissbruk samt tidigare adekvat behandling med fluoxetin exkluderades. Initialt mättes depressionssymtomen samt deras svårighet med K-SADS och CGAS. Flera bedömningar skedde vid olika tidpunkter innan studiens start, för att inkluderas i studien skulle försökspersonerna kontinuerligt uppfylla kriterierna för egentlig depression, ha en Children’s Depression Rating Scale- Revised (CDRS-R) poäng högre än 40 samt uppfylla tidigare kriterier för studien. En placebo run-in period utfördes där 106 personer deltog. Av dessa blev tillståndet bättre för sju och en fick signifikanta bieffekter, dessa exkluderades ur studien. Två personer
13 ville inte längre delta. Efter denna period randomiserades 96 försökspersoner till antingen behandling med fluoxetin eller till placebo. Randomiseringen ordnades efter ålder (≤12år och ≥13år) och kön. 48 deltagare i respektive behandlingsgrupp, 24 stycken 12 år eller yngre och 24 stycken 13 år eller äldre. Studien pågick i åtta veckor där grupperna tilldelades 20 mg fluoxetin eller en kapsel placebo varje morgon.
Serumnivåerna samlades för alla deltagare och EKG och laboratoriemätningar utfördes. 19 personer från placebogruppen och sju från fluoxetin fullföljde inte studien med anledning av utebliven effekt. Fyra från fluoxetingruppen och en från placebo hoppade av på grund av bieffekter.
Resultaten i studien mättes veckovis med CGI och CDRS-R som huvudmått. Som tillägg mättes även CGAS och Brief Psychiatric Rating Scale for Children (BPRS-C) varje vecka.
Baserat på CGI skalan för alla som deltog i studien fick 27 av 48 (56%) personer som tog fluoxetin respons på behandlingen vid avslut av studien och 16 av 48 (33%) på placebo (responsen definierades som ”much” eller ”very much improved” i CGI skalan).
Av de som fullföljde studien sågs effekt hos 25 av 34 (74%) av fluoxetin och 15 av 26 (58%) på placebo (χ2=1,663, df=1, p=0,20). 15 av 48 (31%) av personer från fluoxetingruppen och 11 av 48 (23%) från placebogruppen avslutade studien med minimala symtom, CDRS-R poäng ≤28.
Veckovisa jämförelser skedde av CDRS-R mellan fluoxetin och placebo där värden för de som inte slutförde studien också inkluderades.
Skillnader mellan ålder och kön undersöktes där ingen signifikant skillnad påträffades, däremot började den yngre åldersgruppen (12 år eller yngre) med lägre CDRS-R.
I tabell 7 ses medelvärden för fluoxetin- och placebo-gruppen från början av studien till att behandlingen avslutades. Båda grupperna visade på förbättrade värden i alla använda mätverktyg. Förbättringen i CDRS-R var högre hos fluoxetin än hos placebo, analysen av kovarians: F=10,58; df=1,93; P=0,002. BPRS-C och CGAS förbättrades för båda grupperna, ingen signifikant förbättring hos fluoxetin kan ses. Självrapporterade depressiva symtom tydde på en förbättring i båda grupperna men skillnaden mellan grupperna var inte signifikanta.
Tabell 7 Mätvärden (medelvärden) från olika skalor vid initiering av studien och dess avslut för placebo respektive fluoxetin behandlingsgruppen.
Fluoxetinbehandlade Placebobehandlade P-värde Skala Baslinje Slutpunkt Baslinje Slutpunkt
CDRS-R 58,5 ± 10,5 38,4 ± 14,8 57,6 ± 10,4 47,1 ± 17,0 0,002 CDI/BDI 15,8 ± 10,6 9,9 ± 12,0 15,3 ± 11,9 11,2 ± 10,8 NS WSAS 20,6 ± 11,8 13,1 ± 12,0 20,6 ± 12,8 16,7 ± 13,5 NS BPRS-C 47,3 ± 7,7 38,9 ± 10,0 46,2 ± 8,9 41,0 ± 10,4 NS CGAS 47,9 ± 8,3 63,9 ± 12,9 48,4 ± 7,8 60,1 ± 14,8 NS CDRS-R indikerar Children's Depression Rating Scale-Revised; CDI, Children's Depression Inventory; BDI, Beck Depression Inventory; WSAS, Weinberg Screening Affective Scale; BPRS- C, Brief Psychiatric Rating Scale-Children; och CGAS, Children's Global Assessment Scale.
Skillnaden mellan fluoxetin och placebo bedömdes uppenbar utifrån CGI skalan samt CDRS-R och skillnaden uppstod efter vecka 5 (39,8 ± 13,2, 46,8 ± 16,6 för fluoxetin respektive placebo, p=0,03). Skillnaderna var dock mindre mellan grupperna i de självrapporterade skalorna (CDI, BDI och The Weinberg Screening Affective Scale (WSAS)). Författarna anser här att fluoxetin på 20 mg/dag är säker och effektiv för barn och ungdomar med egentlig depression men att det skulle behöva upprepas
14 liknande studier för att utvärdera säkerheten av dessa upptäckter. De vet inte hur långtidsbehandling med fluoxetin påverkar barn och ungdomar.
I en annan studie (37), även den randomiserad och placebokontrollerad, presenterade författarna resultat från akut behandling av depression bland barn och ungdomar med fluoxetin. Denna studie var nio veckor lång och inkluderade barn och ungdomar från 8- 18 år. Potentiella försökspersoner och deras vårdnadshavare intervjuades under tre veckor enligt “the Diagnostic Interview for Children and Adolescents” (DICA) eller “the Missouri Assessment of Genetics Interview for Children” (MAGIC) för att fastställa en diagnos. Inga läkemedel administrerades under perioden av intervjuerna.
Inkluderingskraven för studien var bland annat icke psykotisk egentlig depression definierad av DSM-IV kriterierna, depressiva symtom av minst måttlig svårighetsgrad (en total CDRS-R poäng på >40) samt en CGI-Severity rating på ≥4.
Exkluderingskriterierna var gravida, ammande, sexuellt aktiva kvinnor som inte använde preventivmedel, allvarligt sjuka, tidigare adekvat behandling med fluoxetin, recept på fluoxetin tre månader innan studiestart.
Efter inkludering påbörjades en vecka lång placebo leave-in. De som fick positiv effekt under denna period (≥30% minskning av CDRS-R eller CGI Improvement poäng av 1 eller 2) räknades bort från studien. De som inte gav någon respons randomiserades via en datorgenererad randomiseringssekvens. Randomiseringen stratifierades med avseende på kön och ålder. 109 personer tilldelades fluoxetin och 110 placebo.
Medelvärden vid studiens initiering för CGI-Severity scale indikerade att försökspersonerna hade måttlig till svår grad av sjukdom och 55,1-57,1 poäng CDRS-R.
Båda grupperna fick tre kapslar en gång dagligen i nio veckor. Fluoxetingruppen fick under första veckan två placebokapslar och en fluoxetinkapsel (10 mg). Därefter fick de en kapsel innehållande placebo och två innehållande fluoxetin, 10mg vardera (20mg sammanlagt), från vecka två till och med vecka nio. Utvärdering av effekter och biverkningar skedde vecka 1, 2, 3, 5, 7 och 9.
Bedömning skedde via deltagarna och deras föräldrars rapporteringar utifrån CDRS-R och CGI-Severity scale samt enligt CGI-Improvement scale.
Biverkningsuppgifter samlades. Uppgifter rapporterade av deltagarna själva noterades och rapporterades som oombedda uppgifter. Informationssamling genom att fråga dem om specifika symtom listade på the Side Effect Checklist gjordes också och noterades som ombedda uppgifter.
90 (82,6%) fluoxetin- och 68 (61,8%) placebobehandlade personer slutförde studien vilket ger en signifikant skillnad (p=0,001). Det fanns ingen betydande skillnad mellan grupperna vad gäller personer som inte fortsatte behandling på grund av att ingen effekt uppkom (fluoxetin: 5 (4,6%) och placebo: 12 (10,9%) personer) eller på grund av biverkningar (fluoxetin: 5 (4,6%) och placebo: 9 (8,2%) personer). 11 deltagare avbröt behandling på grund av icke allvarliga biverkningar. Bland de placebobehandlade av dessa fann man: utslag, abdominal smärta, alopeci, ångest, yrsel och huvudvärk (dessa var totalt sex personer). Fluoxetin: hudutslag, agitation, förstoppning, hyperkinesi och manisk reaktion (totalt fem personer).
Positiv respons definierades som ≥30% förbättring av CDRS-R. Utifrån denna definition svarade 65,1% på behandling med fluoxetin och 53,5% på placebo (p=0,093).
Inte heller några signifikanta skillnader i subgrupperna kunde ses baserat på kategorisering av ålder (p=0,629), kön (p=0,897) eller familjehistoria av depression (p=0,809).
15 Personerna som behandlades med fluoxetin hade större genomsnittlig förändring i CDRS-R vid slutpunkten än placebobehandlade (p<0,001) (tabell 8), skillnaden uppstod redan efter en vecka. CDRS-R poäng för humör och beteende är signifikant större för de fluoxetinbehandlade än för de placebobehandlade från vecka ett till nio (p<0,05). Även vad gäller de somatiska och subjektiva värden för CDRS-R fanns en signifikant skillnad mellan fluoxetin och placebo (p<0,05).
Tabell 8 Förändring från baslinjen till slutpunkten i CDRS-R (Children’s Depression Rating Scale-Revised) och CGI-Severity (Clinician’s Global Impressions–Severity scale) skalor.
Fluoxetina Placebob
Baslinje Slutpunkt Baslinje Slutpunkt Skillnad i genomsnittlig
förändringc
P-värded
CDRS-R 57,1 ± 9,9 35,1 ± 13,5 55,1 ± 11,8 40,2 ± 13,5 7,1
(3,3 till 10,9) <0,001 CGI-Severity 4,5 ± 0,6 2,9 ± 1,2 4,4 ± 0,6 3,4 ± 1,1 0,6
(0,3 till 1,0) <0,001 CDRS-R, Children’s Depression Rating Scale-Revised; och CGI, Clinical Global Impression rating scale.
a= För CDRS-R och CGI-Severity, n=109
b= För CDRS-R, n=105 och CGI-Severity, n=106
c= Skillnad i genomsnittlig förändring visar resultat av subtraktion av genomsnittlig förändring i fluoxetinbehandlingsgruppen från genomsnittliga förändringen i placebobehandlingsgruppen.
95% konfidensintervall för skillnaderna visas i parenteserna. Om hela 95% konfidensintervall är större än noll indikerar det på 95% eller större sannolikhet att den genomsnittliga förändringen är associerad med att fluoxetinbehandling är större än genomsnittliga förändringen som är associerad med placebo.
d= p-värde för skillnad i genomsnittlig förändring mellan behandlingsgrupperna.
En signifikant förbättring bland fluoxetinintagarna sågs gällande CGI-Severity score jämfört med hos placebointagarna (p<0,001). Det fanns ingen signifikant terapi för subgruppernas samverkan för medelvärdet på CGI-Improvement score baserat på ålder (p=0,959), kön (p=0,379) eller familjehistoria av depression (p=0,290).
Fluoxetinbehandlade personerna visade på större förbättring än de placebobehandlade i CGI-Severity och Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MDRS) poäng, men inte i Global Assessment of Functioning (GAF) skalan (se tabell 9 för värden av CGI- Improvement, The Hamilton Anxiety Depression Rating Scale (HAM-A), BDI och Children’s Depression Inventory (CDI)).
Tabell 9 Jämförelser av mätvärden.
Fluoxetin Placebo Signifikant effekt
CGI-Improvement* 52,3% 36,8% P=0,028
HAM-A -4,8 ± 5,2 -3,7 ± 5,2 NS
BDI -4,6 ± 8,2 -5,3 ± 7,8 NS
CDI -2,4 ±9,0 -2,8 ± 6,8 NS
CGI, Clinical Global Impression rating scale; HAM-A, The Hamilton Anxiety Depression Rating Scale; BDI, Becks Depression Inventory; och Children’s Depression Inventory.
*CGI-Improvement score av 1 eller 2 – ”very much improved”. NS=Non significant (icke signifikant).
Huvudvärk som oombedd händelse rapporterades oftare i fluoxetin-gruppen (p=0,017). Ingen signifikant skillnad sågs bland de som rapporterade huvudvärk på the Side Effects Checklist (p=0,273). Svårigheter att uttala ord rapporterades i placebo- gruppen (p=0,015).
16 Det fanns inga signifikanta skillnader från baslinjen i vitala tecken (inkluderat:
hjärtfrekvens vid sittande position, sittande systoliskt blodtryck, sittande diastoliskt blodtryck och temperatur).
Genom studien var fluoxetin på 20mg/dag väl tolererat av deltagarna och anses enligt författarna vara en effektiv behandling av depression hos barn och ungdomar.
Venlafaxin
I en öppen multicenterstudie rapporterade författarna en studie som utfördes för bedömning av effektivitet och säkerhet vid långtidsbehandling med venlafaxin Extended Release (ER) hos barn och ungdomar med egentlig depression (41). Studien inkluderade 86 försökspersoner mellan 7-17 år från 13 kliniker i USA. De som fick delta uppnådde kriterierna för DSM-IV och K-SADS-PL för egentlig depression, de hade depressiva symtom minst en vecka innan studiestart, CDRS-R poäng på >40 och CGI- Severity poäng på ≥4 vid undersökning av försökspersoner och vid baslinjen. För exkludering från studien krävdes det att personen skulle ha psykisk störning på grund av allmän sjukdom, nyligen alkoholberoende eller missbruk, anamnes med krampanfall, psykotisk sjukdom, bipolär sjukdom, egentlig depression med psykotiska inslag, uppförendestörning, anorexia, bulimi, första gradens släkting med bipolär sjukdom, akut självmordsbenägenhet samt att denne behandlats med venlafaxin ER inom de senaste sex månaderna, fluoxetin inom de senaste 35 dagarna, antipsykotiska läkemedel, andra antidepressiva läkemedel samt anxiolytika.
Personerna som antogs till studien efter 7 ± 3 dagars undersökningsperiod fick en flexibel dos venlafaxin ER under sex veckors akut behandling som sedan följdes av en fortsättningsbehandling med upp till sex månaders total behandling och till slut en 14 dagars uttappningsperiod. Alla deltagare fick 37,5 mg/dag venlafaxin ER första veckan av studien som därefter justerades beroende på varje deltagares kroppsvikt och den kliniska effekten. Resterande studietid doserades enligt tabell 10.
Tabell 10 Dosering beroende på vikt.
Vikt (kg) Vecka 2
(mg/dag) Vecka 3 & 4
(mg/dag) Vecka 5 och kvarstående veckor
(mg/dag) 25-39 37,5 eller 75 37,5 eller 75 37,5, 75 eller 112,5
40-49 75 75 eller 112,5 75, 112,5 eller 150
≥50 75 75 eller 150 75, 150 eller 225
Effekten av venlafaxin ER bedömdes huvudsakligen med CDRS-R som administrerades vid screening, baslinje samt studiedagar 7, 14, 21, 28, 42, 60, 90, 120, 150 och 180. Den sekundära bedömningen skedde via HAM-D och CGI vid screening, baslinje samt studiedagarna 28, 90 och 180. CGI-Severity och CGI-Improvement vid screening, baslinje (endast CGI-S) och studiedagarna 7, 14, 21, 28, 42, 60, 90, 120, 150 och 180.
Om en deltagare inte slutförde alla 180 dagar listades alla effektupptäckter som egentligen skulle listas dag 180 samma dag som den sista fulla dosen togs eller så fort som möjligt, dock senaste tre dagar efter.
Säkerhetsbedömningar gjordes kontinuerligt under studien som innefattar noteringar av biverkningar, livsviktiga tecken, vikt, längd, EKG och laboratorietester.
17 Figur lånad från artikel (41) med tillstånd.
Bedömning av biverkningarna baserades på tecken eller symtom upptäckta under fysiska undersökningar och kliniska utvärderingar av deltagarna men även genom att fråga personen om hur denne mått sedan senaste besöket.
Last Observant Carried Forward (LOCF) användes för att hantera saknad information.
Responsen i CGI-Improvement skalan definierades som 1 eller 2. Förbättring definierades som en total poäng av CDRS-S på ≤28. Resultatet presenteras för intent- to-treat populationen vilket inkluderar alla som var med om en utvärdering av primäreffektvariabeln CDRS-S vid baslinjen, som tog minst en dos venlafaxin ER, hade minst en post-baslinje utvärdering av primäreffektvariabeln antingen under terapi eller inom tre dagar efter senaste dosen.
Av 86 deltagare var det 69 (80,2%) som avklarade sex veckor av akut behandling med venlafaxin ER. Huvudanledningen till
avbrytandet av studien var bieffekter då över hälften (n=9) av avhopparna hade denna anledning. Endast 36 (42%) fullbordade alla sex månader av behandling. Under fortsättningsbehandlingen (efter sex veckor) var det sex försökspersoner som drog sig ur på grund av biverkningar. Intent-to-treat populationen inkluderade 85 personer då en exkluderades med anledning av att denne inte återvände för post-baslinjebesöket.
Genomsnittliga åldern var 12,3 ± 2,8. Det fanns en jämn fördelning mellan barn (7-12 år) och ungdomar (13-17 år), 44 respektive 41. Majoriteten var vita (69%) och nästan hälften var flickor. De flesta personer kände mellan till svår depression och genomsnittliga CDRS-R poängen var 60,1 ± 10,0.
Resultatet av alla effektivitetsbedömningar tyder på en förbättring av depressiva symtom under sex månaders behandling. Största förbättringen av de depressiva symtomen inträffade under de första sex veckorna med en genomsnittlig poängminskning av CDRS-R på 60,1 ± 10,0 från baslinjen till 36,3 ± 13,1 i vecka sex.
33,8 ± 15,0 sjönk värdet till under den återstående tiden av de sex månaderna. De deltagarna som fullbordade studien hade ett slutligt värde på 24,3 ± 7,6 vid månad sex (figur 1).
Värden av de sekundära effektvariablerna (HAM-D och CGI) var 4,5 ± 0,70 vid baslinjen till 3,2 ± 1,0 vid vecka sex och 2,8 ± 1,4 vid månad sex i CGI-Severity poäng.
För de som fullföljde hela studien låg genomsnittliga CGI-Severity poängen vid sex månader på 1,8 ± 6,0. HAM-D poängen minskade från baslinjen 19,1 ± 6,0 till 10,2 ± 6,4 vid vecka fyra och 6,8 ± 6,3 vid månad sex.
Vid vecka sex uppnådde 45% av deltagarna kriterierna för respons vilket ökade med 10 procentenheter vid månad sex då 55% fick respons. Vad gäller de som uppnådde kriterierna för förbättring så var det 27 av 85 (32%) som uppnådde dem vid vecka sex, 31 av 85 (36%) vid månad två och 38 av 85 (45%) vid sista terapiutvärderingen.
Responsen för barn och ungdomar var liknande, 52% av barnen och 59% av ungdomarna gav respons på behandlingen och 43% barn och 46% ungdomar uppnådde en förbättring.
18 Totalt rapporterade 83 av deltagarna biverkningar kopplade till behandlingen. De allra vanligaste finns beskrivna i tabell 11. Majoriteten av dessa biverkningar rapporterades vid akuta skedet i behandlingen. Några få nya behandlingsrelaterade biverkningar rapporterades efter akuta perioden. Biverkningar var en huvudanledning till att försökspersoner avbröt studien. De allvarligast rapporterade biverkningen för avbrytandet av studien var självmordsförsök (n=2; ett barn dag 34 (två dagar efter sista dosen) samt en ungdom, dag 11) och fientlighet (n=3; alla var barn; dag 28, 76 (två dagar efter sista dosen) och 77). Från ett barn rapporterades självmordstankar (dag 76, två dagar efter sista dosen)). Ingen person dog under studiens gång. Två fick läggas in på sjukhus på grund av självmordsförsök (skärning av handled), ena skedde två dagar efter avbruten studiebehandling (dag 34) och en under studiedag 11. Även sjukhusinläggning av två personer skedde på grund av fientlighet (dag 28 och 77) vilket resulterade i att de exkluderades från studien. Dessutom rapporterades hallucination, depression och svalginflammation av en person var, vilket ledde till avbruten studie individerna. Förutom dessa allvarliga biverkningarna fanns det 14 kliniska biverkningar som inte mötte kriterierna för de allvarliga biverkningar. Här fanns det en försöksperson med fientlighet (som inte räknades in bland de tidigare nämnda) som uppkom dag 158 och en med avsiktliga skador, dag 32. Det fanns tre deltagare med viktminskning, en med både viktminskning och högt blodtryck och andra med viktuppgång, impulsivitet, onormal EKG, takykardi etcetera.
Tabell 11 De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna.
Biverkning Antal (n=86) Procent (%)
Huvudvärk 46 53
Illamående 22 26
Infektion 21 24
Buksmärtor 19 22
Kräkningar 18 21
Svalginflammation 16 19
Signifikanta förändringar skedde även för puls vid liggande position, liggande diastoliskt blodtryck och liggande systoliskt blodtryck där alla tre höjdes. Kliniskt viktiga ökningar i blodtryck fanns hos två deltagare och en deltagare hade liknande ökningar i pulsfrekvens.
Medelhjärtfrekvens ökade signifikant från baslinjen vid vecka sex (4,38 slag per minut;
p<0,001), månad sex (4,89 slag per minut; p<0,01) och sista terapiutvärderingen (5,77 slag per minut; p<0,001).
Författarna skriver att venlafaxin ER visat på en effekt som fortsatte över tid med störst förbättring i de första sex veckorna med en fortsatt förbättring under fortsättningsbehandlingen. De skriver även att de flesta ungdomar visade på god tolererbarhet av behandlingen men att dosen för venlafaxin ER ändå bör titreras långsammare hos barn för att förbättra grundtolererbarheten. Fortsättningsvis noterar de att allvarliga biverkningar kan uppkomma och att man som alla andra antidepressiva behandlingar för barn bör övervaka de som intar venlafaxin ER för tecken på självmordsbenägenhet och fientlighet.
I en annan studie (30) presenterades två multicenter, randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade studier med sammanlagt 50 kliniker inkluderade. Deltagarna i studien var barn och ungdomar 7-17 år gamla som nådde upp till kriterierna för egentlig depression enligt DSM-IV, hade >40 CDRS-R poäng innan studien och vid baslinjen samt ≥4 CGI poäng. Exkludering skedde av personer med tidigare psykos eller bipolär sjukdom, egentlig depression med psykotiska drag, anorexia eller bulimi, nyligen alkohol- eller drogmissbruk, akut självmordsbenägenhet, användning av venlafaxin inom sex månader eller fluoxetin inom 21 dagar med mera.
19 Resultaten mättes huvudsakligen i CDRS-R och sekundärt i 21-item HAM-D (HAM- D21), HAM-D depressed mood item, MADRS, CGI-Severity och CGI-Improvement.
Respons definierades som ≥35% minskning från baslinjen i sammanlagda CDRS-R poäng, ≥50% minskning från baslinjen i HAM-D eller MADRS eller ett CGI- Improvement poäng på 1 (very much improved) eller 2 (much improved).
Säkerhetsbedömningar inkluderade rapporteringar av bieffekter, resultat av fysiska rutinkontroller, vitala tecken, vikt registrering, laborativa upptäckter samt EKG.
Allvarliga biverkningar definierades som de som var fatala samt livshotande.
Resultaten presenterades för intent-to-treat gruppen.
Totalt randomiserades 367 personer där 184 tilldelades venlafaxin ER och 183 placebo.
En singelblind placebo lead-in utfördes i 14 ± 3 dagar i studie 1 och 7 ± 3 i studie 2.
Därefter randomiserades personerna till att få antingen venlafaxin ER eller placebo en gång dagligen i åtta veckor i följd av en uttappningsperiod på upp till 14 dagar. Första behandlingsveckan fick deltagarna 37,5 mg/dag. Se tabell 12 för dosering under studiens gång.
Tabell 12 Doseringsschemat för behandling med venlafaxin ER.
Vikt (kg) Vecka 1 Dag 8
(mg/dag) Dag 15
(mg/dag) Dag 29 (mg/dag)
25-39 37,5 75 75 112,5
40-49 37,5 75 112,5* 150*
≥50 37,5 75 150* 225*
*=Ingen obligatorisk höjning av dosen
Inga signifikanta skillnader sågs mellan venlafaxin ER och placebo vid någon av studierna i vecka åtta baserat på CDRS-R förändring från baslinjen (tabell 13) och inte heller i helhet baserat på kriterierna för respons.
Tabell 13 Förändring i CDRS-R poäng i varje grupp i studie 1 och 2 från baslinjen till studiens slut (vecka 8)
Studie 1 Baslinje Vecka 8 SE (medelfel) Signifikans (p)
Venlafaxin ER 54,4 36,3 1,6 0,34
Placebo 54,4 38,3 1,5
Studie 2
Venlafaxin ER 57,3 32,7 1,3 0,39
Placebo 57,3 34,5 1,4
Barnen i studien (7-11 år gamla, n=71) visade inte på någon signifikant skillnad mellan venlafaxin ER och placebo i CDRS-R vilket ungdomarna (12-17 år, n=197) gjorde.
Venlafaxin ER-intagarnas (n=98) CDRS-R poäng minskade från 56,9 (baslinje) till 32,5 (vecka 8, SE=1,3) jämfört med placebointagarna (n=99) vars CDRS-R poäng minskade från 56,9 (baslinje) till 36,9 (vecka 8, SE=1,34), p=0,022. CGI-S, MADSR och HAM-D visade på signifikant bättring i både venlafaxin ER och placebo för båda grupperna.
Men inte Ham-D21 och CGI-I.
Gällande biverkningar var incidensen för buksmärtor orsakade av behandling i venlafaxin ER-gruppen ≥10% medan det var dubbelt så mycket i placebogruppen (21%) samt yrsel 6% för venlafaxin och 12% för placebo. Bieffekter var hos 18 personer (10%) av de som erhöll venlafaxin ER den primära eller sekundära orsaken till avbruten studie och 5 av placebo (3%). I venlafaxin ER-gruppen var dessa biverkningar bland annat självmordstankar (n=4), maniska reaktioner (n=2), överdosering (i avsikt att begå självmord (definierat som en singel dos på mer än 250 mg i studie 1 eller 500 mg i studie 2, eller vilken dos som helst tagen för självmordsförsök), n=2) samt fientlighet
20 vilket definierades som verbal aggressivitet, mordtankar, aggressivt beteenden och sexuellt aggressiva beteenden (n=3). I placebogruppen uppkom överdosering, maniska reaktioner, huvudvärk, yrsel, rinit, insomia, nervositet och fientlighet hos varsin deltagare som orsak för avbruten behandling.
Bland dessa biverkningar räknades vissa som allvarliga biverkningar vilket rapporterades hos 12 (7%) av personerna som intog venlafaxin ER samt 3 (2%) placebo.
För venlafaxin ER-gruppen var dessa självmordstankar (n=4, 2%), fientlighet (n=3, 2%), maniska reaktioner (n=2, 1%) och för en försöksperson var (>1%);
självmordsförsök, överdosering, agitation, olycksfallsskada, sömnstörning, konvulsion, hallucination samt hjärnhinneinflammation. För placebogruppen rapporterades överdosering och maniska reaktioner hos en person samt att en annan visade på fientlighet och nervositet. Alla förutom personen som drabbades av olycksfallsskada lämnade studien på grund av dessa bieffekter.
Tabell 14 Sammanlagt rapporterade självmordsrelaterade samt CNS bieffekter (som inte alla ledde till avbruten behandling)
Bieffekt Venlafaxin ER Placebo
Potentiella
självmordsbeteenden1 5 1
Självmordstankar2 6 0
Fientlighet 7 2
Hallucinationer 2 0
(1= till exempel självmordsförsök, överdosering, avsiktligt skadande), 2=inkluderar inte de som utförde självmordsförsök))
Signifikanta skillnader mellan venlafaxin ER och placebointagarna upptäcktes vad gäller värden av EKG, dock inga större förändringar som påverkade deras hälsa. Dessa studier var däremot inte utformade för att grundligt bedöma EKG effekter.
En statistisk signifikant ökning av medelvärdet för vilopulsen skedde vid stående och liggande position för venlafaxin ER-gruppen (2-5 slag per minut) i jämförelse med placebo (1-2 slag per minut) vid vissa tidpunkter i studierna. Stående och liggande systoliskt blodtryck tydde på signifikant ökning från baslinjen hos venlafaxin ER- gruppen (cirka 2-3 mmHg) samt en signifikant minskning för placebo (cirka 2-3 mmHg). Även signifikanta skillnader upptäcktes mellan behandlingarna vid vissa punkter vad gäller diastoliskt blodtryck.
I venlafaxin ER-gruppen skedde en liten men signifikant viktnedgång (0,5 kg) från baslinjen (p <0,001). Deltagarna blev signifikant längre i båda grupperna i slutet av studien (0,8 cm; p <0,001). En viktminskning av ≥7% uppkom hos 3% av venlafaxin ER-intagarna (n=6) och 0,6% av placebo (n=1).
Enligt författarna visade de två studierna inte på någon statistiskt signifikant skillnad vad gäller effekten av venlafaxin ER och placebo. Incidensen för allvarliga bieffekterna var större hos venlafaxin ER-gruppen. Därmed anser de inte att venlafaxin ER bör vara ett förstahandsval vid behandling av unga med depression.
21 Sammanfattning av alla studier
Tabell 15 Sammanfattande tabell av samtliga studier.
Referens Läkemedel Studiedesign Deltagare Dosering Studietid Resultat (17) Amitriptylin Randomiserad,
dubbelblind,
placebokontrollerad (varje deltagare fick inta både amitriptylin och placebo vid olika perioder).
Nio barn mellan 9- 12 år som ej nått puberteten.
1 mg/kg/dag uppdelat i tre doser i tre dagar. Sedan kvarvarande tid 1,5mg/kg/dag.
Fyra veckor för varje period.
Positiv till behandling med amitriptylin.
(38) Amitriptylin Randomiserad, dubbelblind, parallelldesignad, placebokontrollerad.
31st ungdomar 12-17 år gamla.
5mg/kg/dag upp till 300mg/dag, indelad på två doser.
Åtta
veckor. Ett milt positivt svar kunde påvisas.
(39) Amitriptylin Randomiserad, dubbelblind, parallelldesignad, placebokontrollerad.
27st ungdomar 12-18 år.
Ökning med 50mg/vecka till ett
maximum av 5mg/kg/dag eller
300mg/dag.
Tio
veckor. Ingen signifikant skillnad mellan amitriptylin och placebo.
(40) Fluoxetin Randomiserad, dubbelblind, parallelldesignad, placebokontrollerad.
96st barn och ungdomar 7-17 år gamla.
20mg/dag. Åtta
veckor. Positiv till behandling med fluoxetin.
(37) Fluoxetin Randomiserad, parallelldesignad, placebokontrollerad.
219st barn och
ungdomar 8-18 år gamla.
Första veckan 10mg/dag därefter 20mg/dag.
Nio veckor. Positiv till behandling med fluoxetin.
(41) Venlafaxin Öppen
multicenterstudie. 86st barn och ungdomar 7-17 år gamla.
37,5mg/dag första veckan, därefter justering utifrån den kliniska effekten och barnen och ungdomarnas vikt.
Sex
månader. Positiv till behandling med venlafaxin dock med övervakning av bieffekter.
(30) Venlafaxin Två stycken multicenter, randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade.
367 barn och ungdomar 7-17 år gamla.
37,5mg/dag första veckan med ökning upp till max 225mg/dag.
Åtta
veckor. Negativ till behandling med venlafaxin som förstahandspreparat.
