1. Levern kan anatomiskt delas in i flera segment. Beskriv den anatomiska bakgrunden till denna indelning och ange hur många segment det finns i levern. (2p)
Levern kan delas in i åtta stycken (8st) segment (I-VIII). Bakgrunden till denna indelning är att a.hepatica propria, v.portae hepatis och ductus hepaticus communis (som löer tillsammans in i levern via lig.hepatoduodenale) förgrenar sig tillsammans i levern och varje grupp av grenar från kärlen/gången tillsammans ”försörjer” en separat del av levern, ett så kallat segment.
2. Klargör med figur och text för leverns uppbyggnad på mikroskopisk nivå. (3p)Det ska framgå leverlobulis histologiska utseende – vad är en klassisk
de monocytderiverade fagocyterande celler som påträffas i de hepatiska sinusoiderna?
Levern (hepar) består av: parenkym (hepatocyter) bindvävsstroma
sinusoider (kanaler mellan strängar av hepatocyter)
perisinusoidala rum (Disses spalt/spatium mellan endotelceller och hepatocyter). Strukturellt sett är levern uppbyggd av ett stort antal identiska enheter kallade lobuli eller acini. I mitten av klassisk leverlobulus (hexagon) ses en centralven till vilken anastomoserande hepatocyter radierar och i vilken sinusoiderna tömmer sig. I vinkeln på varje hexagon ses portaområden (portazoner/portal canal) med gallgångar, blodkärl och lymfkärl. Utflöde av blod sker via v.hepatica, via så kallade centralvener.
Gallgånganra har kubiskt epitel och är därför lätta att skilja från kärlen. Portatriad: grenar från a.hepatica + v.portae + gallgång.
Beroende på hur man definierar gränserna hos lobuli/acini kallas de klassisk lobulus, portalobulus respektive funktionell lobulus (även kallad leveracinus).
Klassisk lobulus: den region vars tillförda blod dräneras av samma centralven. Har portazoner som hörn samt en centralven i mitten.
Portalobus: den region där gallan dräneras till samma portazon. Har centralvener som hörn samt en portazon i mitten.
Funktionell lobulus (leveracinus): har försörjningskärlen i mitten och både portazoner och centralvener som hörn.
Blodet i levern strömmar i motsatt riktning jämfört med lymfa och galla. Det blod som tillförs från a.hepatica och v.portae tömmer sig i sinusoiderna mellan raderna av leverceller för att sedan föras bort via centralvener. Arteriellt och venöst blod blandas
alltså. Galla från leverceller transporteras i gallcanaliculi till gallgången i portazonen, och även lymfan passerar ut ur levern via denna region.
I de hepatiska sinusoiderna kan man finna Kupfferceller, som är stationära monocytderiverade fagocyterande celler.
3. Etanol metaboliseras i kroppen med hjälp av enzymerna
alkoholdehydrogenas (ADH) och aldehyddehydrogenas (ALDH). ADH
använder sig av ett coenzym vid reaktionen och det är dissociationen av detta från enzymet som är det hastighetsbestämmande steget i reaktionen. Då reaktionen studeras med stort överskott av coenzym närvarande erhålls Michaelis-Menten-kinetik. 4-metylpyrazol är en inhibitor till ADH som använts som läkemedel vid akut metanol- och glykolförgiftning. Vilken inhibitionsmekanism har metylpyrazol? Förklara/motivera! Vad är en rimlig hypotes om Antabus verkningsmekanism? (2p)
Acetylaldehyd, NADH och H+ respektive ättiksyra, NADH och H+ bildas vid de två
reaktionerna. 4-metylpyrazol är en kompetiviv inhibitor eftersom tillsats inte ändrar den maximala hastigheten som kan uppnås, utan påverkar bara KM app.
Eftersom Antabus (disulfiram) har samma effekt som när man har ett inaktivt enzym kan man anta att det fungerar som en irreversible inhibitor till ALDH.
4. Med utgångspunkt från det coenzym som förbrukas vid
alkoholmetabolismen, ge en motiverad förklaring till varför man inte bör ge sig ut på en träningsrunda på fastande mage dagen efter tung
alkoholkonsumtion. I motivationen ska inga beskrivningen (substrat, produkter, enzym och coenzym) av en valfri metabol reaktion. (2p)
Alkoholförbränning konsumerar NAD+ i cytosolen. NAD+ behövs i flera av de
glukoneogenetiska reaktionerna som du är beroende av när du ska ut och springa på fastande mage dagen efter tung alkoholkonsumtion. Exempel på reaktion som påverkas:
Laktat + NAD+ -> Pyruvat + NAD + H+ (enzymnamn: laktatdehydrogenas)
5. ASAT/ALAT är två olika enzymer som är viktiga vid
aminosyrametabolismen i vår kropp. ekvilibrium för de rekationer som katalyseras av dessa enzymer ligger runt ett (1,0) varför riktningen på reaktionen huvudsakligen styrs av tillgången på substrat respektive produkter. Beskriv de reaktioner som katalyseras av respektive enzym i levern och den troliga riktningen för dessa reaktioner vid svält. De
produkter som bildas i dessa reaktioner i levern kommer att metaboliseras vidare. Ange vad respektive produkt kan användas till. (4p)
ASAT: Glu + oxaloacetat -> -ketoglutarat + Aspα ALAT: Ala + -ketoglutarat α -> pyruvat + Glu
o Pyruvat: substrat för glukoneogenes.
o Α-ketoglutarat: substrat för glukoneogenes + kan också indirekt bidra till energibildning genom att gå in i TCA-cykeln.
o Asp: kväve/aminogruppsdonator i Ureacykeln.
o Glu: kan omvandlas till -ketoglutarat och därmed fungera som substrat α för glukoneogenes samt indirekt bidra till energibildning genom att gå in i TCA-cykeln. Dessutom kan Glu i levern fungera som transportör av
ammoniak som bildats i levern för vidare transport till njuren i form av Gln.
6. Bilirubin bildas vid nedbrytning av erytrocyter. Varför kan bilirubin vara förhöjt vid alkoholinducerad cirros? Motivera svaret genom att beskriva var och hur bilirubin bildas samt hur bilirubin normalt skulle metaboliseras vidare till olika utsöndringsprodukter. Samtliga substrat och produkter med utgångspunkt från erytrocytens nedbrytning ska anges. (4p)
Hem + O2 + NADPH + H+ -> Fe3- + CO + biliverdin + NADP+
Biliverdin + NADPH + H+ -> bilirubin + NADP+
De två första reaktionerna sker i makrofagerna.
Bilirubin bundet till albumin transporteras till levern där det normalt tas upp och konjugeras,
Bilirubin + 2 UDP-glukoronsyra -> bilirubin-diglukoronid + 2 UDP [bilirubin blir vattenlösligt]
Bilirubin-diglukoronid utsöndras sedan via gallan till tarmen och under bakteriepåverkan sker en dekonjugering och bilirubin återbildas
Bilirubin -> urobilinogen -> sterkobilin (en del av urobilinogen återabsorberas till blodbanan och transporteras till njuren där det omvandlas till urobilin.)
7. En specifik intermediär i citronsyracykeln kan efter uttransport från
mitokondirematrix till cytosolen bidra med alla kolen som kan återvinnas i den fettsyra som vi bildar i levern. Med utgångspunkt från denna
intermediär redogör för bildningen av de två substrat som fettsyrasyntas (FAS) använder sig av (samtliga substrat, produkter, enzym och coenzym ska redovisas för dessa reaktioner). Beskriv med en kvantitativ
summaformel (inga detaljer eller mekanismer) bildningen och strukturer för den fettsyra som FAS katalyserar bildningen av. Samtliga produkter, substrat och coenzymer ska tas med i summaformeln. (4p)
Cytosolärt citrat från mitokondriematrix:
Acetyl-CoA + CO2 + ATP -> malonyl-CoA + ADP + Pi (huvudreglerat enzym: acyl-
CoA-karboxylas) Summaformel för FAS:
1 acetyl-CoA + 7 malonyl-CoA + 14 NADH + 14 H+ -> C16:0 + 8 CoA + 14 NADP+ + 6 H 2O +
7 CO2.
Palmitinsyra, som bildas av FAS, är en mättad fettsyra/karboxylsyra bestående av 16 kol (CH3-[CH2]14-COO-).
8. Med utgångspunkt från folat- och B12-brist och de förväntade lärandemålen
under kursen, för ett resonemang med angivande av substrat och produkter hur detta kan leda till minskad bildning/förpackning av TAG i VLDL-
partiklar. (3p)
Resonemanget bör innehålla den så kallade folatfällan som leder till minskad bildning av metionin (Met). Met krävs för bildning av SAM. SAM behövs som metyldonator för att bilda fosfatidylkolin. Fosfatidylkolin är det fosfolipid som framför allt behövs för att förpacka TAG och cholesterylestrar i VLDL-partiklar.
9. Beskriv hur LDL tas upp av cellen. (2p)
LDL binder till LDL-receptorn som i sin tur binder klatrin via adaptin. LDL-receptorerna koncentreras runt en så kallad ”coated pit” och endocyteras sedan. Klatrin lämnar snart vesikeln som tas upp i en tidig endosom. LDL-receptorn återgår därifrån till
plasmamembranets yta. LDL-partikeln bryts sedan ner lysosomalt vilket frigör bland annat kolesterol till cellen.
TEMA 1: FRÅN FASTA TILL FÖDOINTAG – VAD HÄNDER I MAGTARMKANALEN?