Metabola syndromet karakteriseas av övervikt (obesitas), höga blodfettshalter, insulinresistens och hypertoni (högt blodtryck).
1. Den största mängden triacylglycerinder i fettväven kommer från lipoproteiner. Redogör för hur fettsyrorna i triacylglycerol i
kylomiktronpartiklar kan återfinnas i triacylglycerol i fettvävnaden. Utgå från fritt glukos och kylomikroner och redogör för alla steg i bildningen av triacylglycerol i fettvävnad (samtliga substrat och produkter eller formler). Ange dessuom namn på alla viktiga reglerande enzymsteg i dessa processer samt namn på de enzymsteg som kräver coenzymer i form av NAD/NADH eller där det åtgår ATP. (5p)
Glukos -> glukos-6-fosfat (enzym: hexokinas och glukokinas; förbrukas ATP->ADP)
-> fruktos-6-fosfat -> fruktos-1,6-bifosfat (enzym: fosfofruktokinas 1; förbrukas
ATP->ADP) -> glyceraldehyd-3-fosfat -> DHAP -> glycerol-3-fosfat (enzym: glycerolfosfatdehydrogenas).
lysofosfatidsyra (-CoA) + acyl-CoA -> fosfatidsyra (-CoA) -> Pi + DAG; DAG + acyl-
CoA -> triacylglycerole (-CoA)
2. Diabetes typ-II beror ofta på minskad insulinkänslighet (insulinresistens) och leder till nedsatt glukostolerans. Redogör för hur det ”normala”
upptaget av glukos styrs ”direkt” av insulin i vissa specifika vävnader. Redgör också för hur insulinets bindning till sina receptorer dessutom kan leda till att olika andra intracellulära enzymatiska reaktioner påverkas och ”indirekt” kan leda till ett ökat/påskyndat glukosupptag i bl.a. levern. (2p)
Insulin stimulerar rektryteringen av GLUT4 till cellytan i fetttväv och muskulatur och hjärta.
Insulins signaltransduktion leder dessutom till att olka fosfataser aktiveras, som defosforylerar och aktiverar flera olika enzymer som deltar i
intermediärmetabolismen.
Insulin ökar också transkriptionen av olika gener. Eftersom glukosupptaget i levern sker med hjälp av högkapacitetstransportörer (GLUT2) kommer flödet och
upptaget även i levern påverkas genom att enzymaktiviteten i t.ex. glykolysen, glykogenesen, HMP-shunten och fettsyrasyntesen ökar.
3. Regleringen av vissa viktiga gener som kodar för proteiner kan vara felaktig hos diabetespatienter. Den vanligaste mekanismen för genreglering är reglering av en gens transkription. Ange vilket RNA-polymeras som kommer att påverkas, och redogör för den vanligaste mekanismen hur aktiviteten hos detta RNA-polymeras kan stimuleras. (2p)
RNA-polymeras II. Genom att öka hastigheten för initiering av transkription (via exempelvis funktionella kontakter mellan transkriptionsfaktorer som binder till
uppströms s.k.) enhancer-element och det basala transkriptionsmaskineriet som byggs upp runt TATA-boxen eller andra promotor-element.
4. Det är viktigt att klargöra orsaken till obesitas eftersom rätt diagnos kan leda till framgångsrik behandling. Depression kan ibland vara orsaken till obesitas (genom ex tröstätning). Antidepressiv behandlings kan därför vara till stor hjälp för vissa patienter. Serotonin är en viktig transmittor i hjärnan som påverkar sinnesstämningen. Redogör för hur serotonin bildas
(samtliga substrat och produkter samt enzym och eventuellt coenzym) och nedbryts i centrala nervsystemet. Ange också om man har relativt låga eller höga nivåer av serotonin vid depression (ledtråd: tänk seminariet om
aminosyrametabolism). (2p)
Tryptofan + O2 + BH4 -> (enzym: hydroxylas) -> H2O + BH2 + 5-hydroxytryptofan ->
(enzym: dekarboxylas) -> serotonin + CO2 -> 5-hydroxyindolättiksyra (5-HIAA). Låga
nivåer vid depression.
BH4 – tetrahydrobiopterin, BH2 – dihydrobiopterin.
5. Patienter med uttalad obesitas har ofta också fettinlagringar i levern. Laboratoriemässigt kan det visa sig som förhöjda mängder av
transaminaser i blodet. Vanliga transaminaser är ALAT (ALT/GPT) och ASAT (AST/GOT). Förklara hur förhöjda mängder av transaminaser är ett mått på leverskada. Redogör för vilka reaktioner ALAT resp. ASAT katalyserar. Ange
vilket vitamin/coenzym som krävs i dessa reaktioner och beskriv vilket funktion som coenzymet har i reaktionerna. (3p)
Skadas levercellen käcker intracellulära enzymer (såsom transaminaser) ut i blodet. ALAT: Ala + -KG <-> pyruvat + Glyα
ASAT: Asp + -KG <-> Ox + Glu.α
Pyroxin/pyroxalfosfat har en gruppöverförande funktion då det binder aminogruppen.
6. Fettinlagring i levern (se frågan ovan) kan bero på flera olika saker. En möjlighet är att kolhydrater omvandlas till fettsyror. Beskriv hur det är möjligt att omvandla citrat till malonyl-CoA (inledningen på
fettsyrasyntesen). Utgå från citrat i mitokondrien. Ange alla intermediärer och namnge enzymerna och eventuella coenzymer. Beskriv dessutom regleringen av enzymet som katalyserar bildningen av malonyl-CoA. (3p)
Citrat passerar mintokondriemembranen ut till cytosolen.
Citrat + CoA + ATP -> ADP + Pi + oxaloacetat och acetyl-CoA (katalyseras av
citratlyas).
Acetyl-CoA + CO2 + ATP omvandlas till malonyl-CoA + ADP + Pi. (katalyserat av
acetyl-CoA-karboxylas som kräver cofaktor biotin). Detta enzym hämmas allostert av palmitinsyra och malonyl-CoA samt stimuleras av citrat.
Enzymet regleras kovalent genom fosforylering/defosforylering medierad av glukagon, adrenalin, AMP-AMPK resp. insulin. (enzymet regleras på gennivå av insulin och xylulos-5-P och aktivering av ChREBP [Carbohydrate-Responsive Element-Bindning Protein]).
7. Fettsyrasyntesen kräver förutom två kolföreningar också ett reducerat coenzym. Redogör med angivande av substrat och produkter samt
enzymnamn och coenzym för en valfri reaktion där den reducerade formen av coenzymet bildas. (1p)
Glukos-6-fosfat + NADP+ + H
2O -> 6-fosfoglukonat + NADH + H+ (enzym: glukos-6-
fosfatdehydrogenas)
6-fosfoflukonat + NADP+ -> ribulos-5-fosfat + NADPH + H+ + CO
2 (enzym: 6-
fosfoglukonatdehydrogenas) malat + NADP+ -> pyruvat + CO
2 + NADPH + H+ (enzym: ”malic enzyme” alt.
cytosolärt-NADP+-beroende malatdehydrogenas)
8. Hypertoni beror i de flesta fall på aterosklerotiska förändringar i
blodkärlen. Inlagring av lipider i kärlväggens anses vara ett initialt steg vid utvecklingen av ateroskleros. Beskriv hur LDL-partiklar (LDL-
lipoproteiner) normalt upptas i olika vävnader (i svaret ska ingå
intracellulära metabolismen av partikeln samt reglering av upptaget av LDL-partiklar). Beskriv också schematiskt vad som händer LDL-partikeln när den inlagras i kärlväggen och hur detta kommer att påverka upptaget i olika celler. (3p)
LDL-partikeln binds till LDL-receptorn som internaliseras via endocytos och bekläds med klatrin. Vesiklarna som bildas förs samman, och det bildas endosomer, och klatrinet lossnar. pH:t i dessa vesiklar sjunker och LDL släpper ifrån sig receptorn. Lipoproteinet bryts ned i lysosomen som receptorn kan återvinnas och igen uttryckas på ytan. Vid
stiger då i bland annat blodet och via icke-receptor-medierade mekanismer tas LDL- partikeln upp i kärlväggen (särskilt vid greningen av kärlen). Väl inne i kärlväggen oxideras en stor del LDL-partiklarna och tas sedan upp av makrofager via scavenger- receptorer (och skumceller bildas).
9. Det är viktigt att våra blodkärl kan förbli strukturellt intakta även under besvärliga förhållanden, som t.ex. vid hypertoni. En viktig
vävnadssammanhållande funktion har i detta sammanhang de
intermediära filamenten. Nämn de cell-junctions som är viktiga för de kontakter där intermediärfilamenten ingår. (1p)
Desmosomen Hemidesmosomen.
TEMA 1: PROBLEM MED KROPPENS HANTERING AV KOLHYDRATER (26p)