En majoritet av studiedeltagarna hade serumnivåer av 25-OHD under 75 nmol/L, vilket räknas som insufficiens av olika grad. Lika många patienter som kontroller, 40 totalt, hade värden mellan 25 och 50 nmol/L, vilket brukar betraktas som D-vitaminbrist. Ytterligare fem studiedeltagare, samtliga av dessa patienter, hade en svår brist, med S-25-OHD-värden <25 nmol/L. Dessutom hade 30 studiedeltagare, 19 kontroller och 11 patienter, en relativ insufficiens med värden mellan 50 och 75 nmol/L. Endast fyra studiedeltagare, varav en kontroll och tre patienter, uppvisade optimalt D-vitaminstatus [1]. Chi2-testet visade att signifikant fler patienter med psykiatrisk sjukdom hade låga eller suboptimala 25-OHD-nivåer, jämfört med friska kontroller.
Patientgruppen hade också ett lägre medianvärde och en lägre nedre kvartil av S-25-OHD än kontrollgruppen. Det går dock inte att dra några säkra slutsatser utifrån detta resultat, eftersom det inte är statistiskt signifikant och således skulle kunna förklaras av slumpen. Att medianvärdet inte visade något tydligare samband skulle kunna förklaras av att studiepopulationen var för liten. Även om grupperna med 1-2, 3-5 och >5 diagnoser alla hade lägre serumnivåer av 25-OHD än de utan några psykiatriska diagnoser alls efter MINI, går det inte att se någon riktig tendens till sjunkande nivåer med ett ökande antal diagnoser. Det är viktigt att nämna att dessa grupper blev små, vilket kan vara en förklaring till att det inte gick att se något tydligt samband.
Det fanns en årstidsvariation av S-25-OHD-nivåer hos kontrollerna, men inte hos patienterna. Utebliven årstidsvariation i patientgruppen kan tala för skillnader i livsstil mellan de två grupperna; till exempel att patienterna i mindre utsträckning får sitt D-vitamin genom solexponering jämfört med kontrollerna. Denna skillnad mellan grupperna i årstidsvariation skulle kunna förklara en del av resultatet att nivåerna sammanlagt var högre hos kontrollerna än patienterna.
De tendenser till samband som syns med lägre nivåer av S-25-OHD hos psykiskt sjuka patienter bör ses som intressanta och primära fynd, även om bara vissa parametrar uppvisade signifikans. Resultaten stämmer i stort sett överens med vad tidigare studier har visat, nämligen sämre D-vitaminstatus vid psykiatrisk sjukdom [20–25]. Mer forskning med större studiepopulationer bör göras för att vidare pröva hypotesen att svårt psykiskt sjuka patienter har lägre nivåer av 25-OHD. Intressant vore också att se huruvida det finns ett kausalt samband, och undersöka om en normalisering av D-vitaminstatus genom substitution skulle kunna påverka den psykiatriska sjukdomen genom att till exempel mildra symptomen.
För 25-OHD och inflammation gick det inte att se någon tydlig korrelation, då nästintill alla fynd saknade signifikans. Ett samband mellan antalet vita blodkroppar (LPK) och serumnivåer av 25-OHD kunde dock påvisas. Resultatet antyder även att det skulle kunna finnas ett samband mellan S-25-OHD och genuttryck av TNF. Korrelationskoefficienten (ρ) var 0,20 och p-värdet på 0,075, som trots att det ej är signifikant, skulle kunna tyda på att en korrelation föreligger.
Det högre antalet vita blodkroppar vid lägre 25-OHD-nivåer går delvis emot vad ett par tidigare studier har visat, där man inte har kunnat se något signifikant samband vad gäller vita blodkroppar och D-vitaminstatus [32,33]. Dock skulle det kunna tolkas som att det speglar 25-OHDs immunomodulatoriska påverkan, som tidigare studier har påvisat [27,28]. Fler studier med större studiepopulationer skulle vara lämpliga att genomföra även inom detta område, för att vidare undersöka D-vitaminets relation till inflammation, som fortfarande inte är noga kartlagd. Det vore även intressant att undersöka om tillskott med D-vitamin skulle kunna sänka antalet vita blodkroppar.
Det finns några begränsningar med denna studie som är viktiga att beakta.
Studiepopulationen är förhållandevis liten, vilket i sig gör att det är svårt att påvisa några signifikanta skillnader eller samband. Dessutom kan viss psykotrop medicinering, vilket flera av patienterna behandlades med, ha immunomodulatoriska effekter och därmed minska cytokinnivåer [34]. Medicineringen bör dock inte ha haft någon nämnvärd effekt på 25-OHD-nivåerna, förutom för de två patienter som stod på aripiprazol, vilket kan ha ökat nivåerna [26].
Det fanns en viss skillnad i BMI mellan kontroll- och patientgrupperna. Detta kan delvis förklaras av att flera i patientgruppen stod på medicinering som kan leda till viktökning.
Övervikt är i sin tur associerat med inflammation [37]. Eftersom fyra av patienterna hade tagit D-vitamintillskott av okänd dos, och ytterligare en hade tagit ett multivitaminpreparat, är detta också en viktig faktor som kan ha påverkat resultatet. Då det saknades uppgifter om kontrollgruppens eventuella intag av kosttillskott med D-vitamin begränsar även detta resultatet. Eventuella vitamintillskott bör dock inte påverka validiteten för resultatet för D-vitaminstatus och inflammationsparametrar. En annan svaghet med studien är att materialets begränsade omfattning försvårade korrigering för årstidsvariation. Det fanns inte heller uppgifter om sol- eller skidresor under vintern, något som skulle kunna förklara oväntat höga 25-OHD-värden januari och februari. Detta skulle också kunna vara en felkälla. Ytterligare en svaghet med studien är att vissa cytokiner fanns i så låga nivåer att det var under detektionsgränsen, vilket har bidragit till bortfall av resultatet. För att motverka detta hade man kunnat stimulera de vita blodkropparna med lipopolysackarider, så att genuttrycket och
nivåer och lättare se samband. Nu mättes mRNA i ostimulerade celler, vilket bidrog till svårighet med detektion. En annan begränsning i metoden är att de uppmätta nivåerna av inflammationsmarkörerna är en ögonblicksbild. Inflammatorisk aktivitet och vissa specifika markörer skulle dock kunna variera en del över tid, och därmed är det inte säkert att de uppmätta värdena är representativa för en längre period. Man skulle kunna ta upprepade prover olika tillfällen för att få en mer rättvisande bild. För att motverka att en dygnsvariation av inflammationsmarkörer mellan studiedeltagarna ska spela roll har proverna dock tagits ungefär samma tid på morgonen, efter en natts fasta.
En styrka med denna studie är att det var relativt få exklusionskriterier för patienterna att kunna delta i studien. Detta medförde att patienter med flera olika svåra psykiatriska diagnoser kunde delta, vilket resulterade i att en grupp patienter som annars är osannolik att vara med i forskningsprojekt har kunnat studerats. Patientgruppen kan också antas vara mer representativ och generaliserbar för denna typ av patienter med svår psykiatrisk sjukdom, där flera psykiatriska diagnoser är vanligt förekommande [3]. En annan styrka är att kontrollernas noggrant matchades efter ålder, kön och etnicitet samt rekryterades i nära anslutning som patienterna till studien. De var också ordentligt undersökta för att utesluta om de hade psykiatriska sjukdomar, allergier och andra inflammatoriska tillstånd, precis som patienterna.
Dock hade enstaka studiedeltagare vissa allergier och inflammatoriska tillstånd, vilket bör noteras.
5.2 Slutsats
Enligt denna studie har patienter med psykiatrisk sjukdom något sämre D-vitaminstatus generellt än friska kontroller, vilket stämmer överens med tidigare forskning. Ingen tydlig korrelation mellan lägre 25-OHD-nivåer och ökat antal psykiatriska diagnoser kunde ses. Även om sambanden som ses ej är övertygande är resultatet intressant ur en explorativ synpunkt, och fler studier skulle behöva göras på området för att undersöka relationen mellan D-vitaminstatus och psykiatrisk sjukdom. Något tydligt samband mellan 25-OHD och inflammationsparametrar gick heller inte att klarlägga i denna studie. Antalet vita blodkroppar visade sig dock vara signifikant högre vid låga nivåer av 25-OHD. För att avgöra huruvida de övriga resultaten är slumpfynd eller ej behöver fler studier med större studiepopulationer göras.
Referenser
1. Holick MF. Vitamin D Deficiency. N Engl J Med 2007;357:266–81.
2. Vigo D, Thornicroft G, Atun R. Estimating the true global burden of mental illness. Lancet Psychiatry 2016;3:171–8.
3. van Loo HM, Romeijn J-W, de Jonge P, Schoevers RA. Psychiatric comorbidity and causal disease models. Prev Med 2013;57:748–52.
4. McCutcheon RA, Krystal JH, Howes OD. Dopamine and glutamate in schizophrenia:
biology, symptoms and treatment. World Psychiatry Off J World Psychiatr Assoc WPA 2020;19:15–33.
5. Veale D, Roberts A. Obsessive-compulsive disorder. BMJ 2014;348:g2183.
6. Hesselmark E, Bejerot S. Clinical features of paediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome: findings from a case- control study. BJPsych Open 2019;5:e25.
7. Campisi L, Imran N, Nazeer A, Skokauskas N, Azeem MW. Autism spectrum disorder.
Br Med Bull 2018;127:91–100.
8. Theoharides TC, Stewart JM, Panagiotidou S, Melamed I. Mast cells, brain inflammation and autism. Eur J Pharmacol 2016;778:96–102.
9. Doenyas C. Gut Microbiota, Inflammation, and Probiotics on Neural Development in Autism Spectrum Disorder. Neuroscience 2018;374:271–86.
10. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [Internet]. Fifth Edition. American Psychiatric Association; 2013 [åtkomstdatum 2020
juni 12]. Hämtad från:
https://psychiatryonline.org/doi/book/10.1176/appi.books.9780890425596
11. Germolec DR, Shipkowski KA, Frawley RP, Evans E. Markers of Inflammation. Methods Mol Biol Clifton NJ 2018;1803:57–79.
12. Wohleb ES, Delpech J-C. Dynamic cross-talk between microglia and peripheral monocytes underlies stress-induced neuroinflammation and behavioral consequences.
Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2017;79:40–8.
13. Wohleb ES, McKim DB, Sheridan JF, Godbout JP. Monocyte trafficking to the brain with stress and inflammation: a novel axis of immune-to-brain communication that influences mood and behavior. Front Neurosci [Internet] 2015 [åtkomstdatum 2020 juni 12];8.
Hämtad från: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4300916/
14. Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol 2016;16:22–34.
15. Rodrigues-Amorim D, Rivera-Baltanás T, Spuch C, Caruncho HJ, González-Fernandez Á, Olivares JM, m.fl. Cytokines dysregulation in schizophrenia: A systematic review of psychoneuroimmune relationship. Schizophr Res 2018;197:19–33.
16. Masi A, Quintana DS, Glozier N, Lloyd AR, Hickie IB, Guastella AJ. Cytokine aberrations in autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry 2015;20:440–6.
17. Eyles DW, Smith S, Kinobe R, Hewison M, McGrath JJ. Distribution of the vitamin D receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain. J Chem Neuroanat 2005;29:21–30.
18. Cui X, Gooch H, Petty A, McGrath JJ, Eyles D. Vitamin D and the brain: Genomic and non-genomic actions. Mol Cell Endocrinol 2017;453:131–43.
19. Eyles DW, Feron F, Cui X, Kesby JP, Harms LH, Ko P, m.fl. Developmental vitamin D deficiency causes abnormal brain development. Psychoneuroendocrinology 2009;34 Suppl 1:S247-257.
20. McCue RE, Charles RA, Orendain GCM, Joseph MD, Abanishe JO. Vitamin D Deficiency Among Psychiatric Inpatients. Prim Care Companion CNS Disord [Internet]
2012 [åtkomstdatum 2020 apr 27];14. Hämtad från:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3425463/
21. Grudet C, Malm J, Westrin A, Brundin L. Suicidal patients are deficient in vitamin D, associated with a pro-inflammatory status in the blood. Psychoneuroendocrinology 2014;50:210–9.
22. Grudet C, Wolkowitz OM, Mellon SH, Malm J, Reus VI, Brundin L, m.fl. Vitamin D and inflammation in major depressive disorder. J Affect Disord 2020;267:33–41.
23. Nerhus M, Berg AO, Kvitland LR, Dieset I, Hope S, Dahl SR, m.fl. Low vitamin D is associated with negative and depressive symptoms in psychotic disorders. Schizophr Res 2016;178:44–9.
24. Meguid NA, Hashish AF, Anwar M, Sidhom G. Reduced serum levels of 25-hydroxy and 1,25-dihydroxy vitamin D in Egyptian children with autism. J Altern Complement Med N Y N 2010;16:641–5.
25. Mostafa GA, Al-Ayadhi LY. Reduced serum concentrations of 25-hydroxy vitamin D in children with autism: relation to autoimmunity. J Neuroinflammation 2012;9:201.
26. Yuan T, Wang S, Juan L, Li Y. Effects of Atypical Antipsychotics on Neuroactive Vitamins in Patients With Schizophrenia. J Clin Pharmacol 2020;
27. Aranow C. Vitamin D and the Immune System. J Investig Med Off Publ Am Fed Clin Res 2011;59:881–6.
28. Lemire JM, Archer DC. 1,25-dihydroxyvitamin D3 prevents the in vivo induction of murine experimental autoimmune encephalomyelitis. J Clin Invest 1991;87:1103–7.
29. Gregori S, Giarratana N, Smiroldo S, Uskokovic M, Adorini L. A 1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3) analog enhances regulatory T-cells and arrests autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes 2002;51:1367–74.
30. Penna G, Adorini L. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits differentiation, maturation, activation, and survival of dendritic cells leading to impaired alloreactive T cell activation.
J Immunol Baltim Md 1950 2000;164:2405–11.
31. Wei R, Christakos S. Mechanisms Underlying the Regulation of Innate and Adaptive Immunity by Vitamin D. Nutrients 2015;7:8251–60.
32. Souto Filho JTD, de Andrade AS, Ribeiro FM, Alves P de AS, Simonini VRF. Impact of vitamin D deficiency on increased blood eosinophil counts. Hematol Oncol Stem Cell Ther 2018;11:25–9.
33. Lee H, Kim K-N, Lim Y-H, Hong Y-C. Interaction of Vitamin D and Smoking on Inflammatory Markers in the Urban Elderly. J Prev Med Pub Health 2015;48:249–56.
34. Baumeister D, Ciufolini S, Mondelli V. Effects of psychotropic drugs on inflammation:
consequence or mediator of therapeutic effects in psychiatric treatment?
Psychopharmacology (Berl) 2016;233:1575–89.
35. Hylén U, Eklund D, Humble M, Bartoszek J, Särndahl E, Bejerot S. Increased inflammasome activity in markedly ill psychiatric patients: An explorative study. J Neuroimmunol 2020;339:577119.
36. Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, m.fl. The Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J Clin Psychiatry 1998;59 Suppl 20:22-33;quiz 34-57.
37. Ellulu MS, Patimah I, Khaza’ai H, Rahmat A, Abed Y. Obesity and inflammation: the linking mechanism and the complications. Arch Med Sci AMS 2017;13:851–63.