M¨otet med n¨asta peptidexpert, Mathias Hallberg, ¨agde rum den 24 april 2017 p˚a BMC i Uppsala. Mathias ¨ar professor vid institutionen f¨or farmaceutisk biovetenskap och ¨ar forskare inom biologisk beroendeforskning. Syftet med m¨otet med Mathias var att f˚a en uppfattning om de fakta som framkommit i unders¨okningen hittills var relevant och om det gav en r¨attvis bild av omr˚adet ifr˚aga, peptider som l¨akemedel.
Vad tycker du om de definierade klustrena som har tagits av marknaden? Definierar de marknaden?
Det bild ni visar ser bra ut och verkar rimlig. Kina och Indien kommer definitivt f˚a en st¨orre andel p˚a marknaden i framtiden pga all den satsning de g¨or och att utvecklingen i de l¨anderna g˚ar snabbt fram˚at. Idag finns det ¨aven indikationer p˚a att Australien kommer v¨axa p˚a marknaden inom en snar framtid eftersom det f¨orekommer ett positivt klimat f¨or just den typen av forskning d¨ar. Vad det g¨aller statistik ¨
over forskningen som bedrivs s˚a kommer cancer alltid vara dominerande. Anledningen till att m˚anga f¨oretag satsar p˚a cancerforskning ¨ar d¨arf¨or att d¨ar finns det mycket pengar att tj¨ana, d˚a efterfr˚agan p˚a botemedel mot cancer ¨ar stor. N¨ar det kommer till peptidbaserade l¨akemedel s˚a definieras peptider i min v¨arld som 2-50 aminosyror l˚anga och h¨ar ¨ar det viktigt att komma ih˚ag att s˚a sm˚a peptider har knappa minuter i halveringstid. F¨or att l¨osa den utmaningen finns det projekt ¨over hela v¨arlden som jobbar med att f¨orl¨anga halveringstiden med olika metoder. Bland annat s˚a vill man skapa stabila f¨oreningar och ta bort det peptidaga beteendet hos molekylerna, eller iallafall reducera de nackdelar som finns hos dem. Det finns ¨aven projekt som jobbar med att korta ner peptider s˚a de blir mer anv¨andbara f¨or l¨akemedel.
Vilket omr˚ade bed¨omer du vara det st¨orsta inom peptidforskningen inom akademi i Sverige? Ett stort omr˚ade ¨ar Alzheimers och utmaningarna med att kunna bota liknande neurala sjukdomar. Mycket av s˚adan forskning handlar om att modulera amyloid beta peptiden och hur man skall kunna f˚anga upp den p˚a olika s¨att. Betaamyloid ¨ar den huvudsakliga proteinsubenheten i amyloida k¨arl- och packfilament hos personer med Alzheimers. Vid sjukdom bildas plack, som best˚ar av Beta amyloid, kring nervtr˚adarna vilket bidrar till att kontaktv¨agarna mellan nervceller i hj¨arnan blir blockerade (Demenscentrum 2016). Hj¨artforskning ¨ar ocks˚a ett stort omr˚ade inom den akademiska forskningen precis som Onkologi. Uppsala, Lund och Karolinska Institutet bedriver en stor del av l¨akemedelsforskningen eftersom det finns m˚anga avknoppningsf¨oretag och f¨oretag som kan bedriva kliniska pr¨ovningar inom dessa regioner.
Anammar f¨oretag det forskarna forskar p˚a idag, hur ser samarbetet ut i Sverige?
Ja, f¨oretag ¨ar alltid intresserade av att kunna ta del av den expertis som finns p˚a universiteten. De kastar dock inte iv¨ag sina pengar blint och om det ¨ar ett f¨alt som flera f¨oretag har investerat i men utan resultat s˚a ¨ar de extra f¨orsiktiga med att ta sig an ett s˚adant projekt. Ett s¨att som d¨aremot g¨or det billigt f¨or f¨oretag att anamma forskningen ¨ar att knyta forskarna till f¨oretaget eller att k¨opa upp sm˚a projekt h¨ar och d¨ar i ett tidigt skede. Ett exempel p˚a organisation som gjort det l¨attare f¨or universitetet att n˚a ut med sin id´e ¨ar UU innovation. Den hj¨alper folk p˚a universiteten att n˚a ut till f¨oretagen f¨or att kunna presentera sin teori/ide f¨or dem. P˚a senare ˚ar har universiteten kommit n¨armare och n¨armare f¨oretagen. Detta ¨ar en upp˚atg˚aende trend i Sverige och man ser tydligt att samarbetet ¨okar, mellan just universitet och f¨oretag finns det inga h˚arda barri¨arer.
N¨ar det kommer till utrustning i labbet, ¨ar det viktigt att arbetet ¨ar uppskalningsbart inom akademi?
Vad det g¨aller forskning inom akademin s˚a ¨ar det inte s˚a viktigt. D¨aremot m˚aste uppskalningen effektiviseras innan det n˚ar kliniska studier. I v˚ara projekt har vi ¨annu inte belyst uppskalning eftersom det oftast handlar om att g˚a fr˚an milligram till gram.
F¨or vem skulle uppskalning vara viktigt?
Det m˚aste v¨agas in d˚a man vill knyta industri till sig samt innan man g˚ar in p˚a kliniska pr¨ovningar. Ofta har man v¨al uppskalat redan innan man inleder fas 1 och fas 2. D˚a m˚aste man definitivt kunna skala upp
och stabilitet. Uppskalning kommer allts˚a i ett senare skede.
Vet du n˚agot om veterin¨arl¨akemedel som baseras p˚a peptider?
Inget som ¨ar allm¨ant k¨ant. Det m˚aste finnas en marknad och grundforskning men det ¨ar v¨aldigt f˚a som dedikerar sitt liv ˚at animala projekt. Just inom h¨ast-n¨otkreatur kanske det finns lite pengar att tj¨ana p˚a att framst¨alla l¨akemedel men annars ¨ar det v¨aldigt l˚ag ambition till att hitta veterin¨arl¨akemedel generellt, ˚atminstone i min v¨arld.
Biotillg¨anglighet ¨ar ett problem med peptidbaserade l¨akemedel. Bedrivs forskning p˚a detta och hur ser forskningen ut? Vad tror man kan vara l¨osningen? Makrocykliska och polycykliska peptider?
N¨astan all forskning har i ˚atanke att i slut¨andan kunna f˚a l¨akemedlet att kunna tas oralt, i nasal beredning eller som tablett. F¨or att det ska vara m¨ojligt s˚a m˚aste mag-tarmkanalen och f¨orsta passage-metabolismen kunna ta upp substansen utan att halveringstiden ¨ar f¨or kort. Idag finns det utvecklade modeller f¨or mer stabila och b¨attre upptag, s˚a det ¨ar i h¨og grad p˚a g˚ang. Det ligger i den n¨armsta framtiden att man lyckas framst¨alla s˚adana l¨akemedel. Vad som ¨ar sv˚arare att prediktera ¨ar om l¨akemedlet skall passera blod-hj¨arn barri¨aren eller inte. Tyv¨arr s˚a ¨ar det sv˚art att f¨oruts¨aga och det blir lite som en gissningslek ¨
over hur man skapa ett l¨akemedel som klarar av att g¨ora det. Samtidigt bli det ytterligare ett problem d˚a man beh¨over prova dessa l¨akemedel i djurf¨ors¨ok genom att injicera substanser som g˚ar upp i hj¨arnan. CNS medf¨or d¨arf¨or fler utmaningar och det finns massvis med l¨akemedel i fas 2 och fas 3 men inga g˚ar vidare. Vi behandlar idag alzheimers och demens med samma l¨akemedel som togs fram p˚a 90-talet.
Ett annat problem ¨ar att peptider har en relativt kort livsl¨angd v¨al inne i kroppen. Hur arbetar man f¨or att komma f¨orbi detta? Hur ser forskningen ut?
Om man utg˚ar ifr˚an en liten peptid, ca 8-10 aminosyror, s˚a f¨ors¨oker man f¨orst och fr¨amst att best¨amma vilka delar som ¨ar essentiella f¨or att f˚a en effekt. Sedan tas en del av det som ¨ar ¨overfl¨odigt bort men det ¨
ar viktigt att bibeh˚alla avst˚anden inom molekylen, f¨or¨andras de s˚a g˚ar det inte att beh˚alla interaktioner. D¨arf¨or tas inte alla aminosyror som ¨ar ¨overfl¨odiga bort ¨aven om en mindre molekyl ¨ar optimalt, avst˚anden som vissa aminosyror ger till molekylen ¨ar n¨odv¨andigt f¨or dess funktion/egenskaper. F¨or att skapa en mer stabil molekyl s˚a f¨ors¨oker man ofta att reducera antalet peptidbindningar eftersom det ¨ar de som klyvs ner s˚a snabbt. Antingen s˚a byts de ut mot kolbindningar eller s˚a cykliseras peptiden s˚a att de hamnar i en konformation som blir mer stabil genom interaktioner.
Ett exempel p˚a hur det ¨ar m¨ojligt att optimera molekyler ¨ar d˚a g-proteinkopplade receptorer kan visa r¨ontgenstruktur. Man g¨or molekyldynamikstudier och kan med hj¨alp av matematiska samband best¨amma hur molekylerna kan optimeras (intelligent drug design). Tillsammans med de nya teknikerna som finns skapas b¨attre f¨oruts¨attningar att b¨orja designa och optimera interaktioner.
Vilken typ av forskning ¨ar det du h˚aller p˚a med?
Jag driver ett demensprojekt d¨ar jag forskar p˚a en peptid, angiotensin-IV. [Kort sammanfattat fr˚an en av de publicerade artiklarna om studien:]
Mathias bedriver forskning inom demens och d¨armed neurologiska sjukdomar. Man har uppt¨ackt att den kognitiva f¨orm˚agan, det vill s¨aga det som psykologiskt kan beskrivas som mentala processer som styr kunskap, t¨ankande och information, ¨ar korrelerad med inhibition av ett enzym som uttrycks i hippocampus och andra omr˚aden som ¨ar associerade till kognitiv funktion. Detta enzym kallas IRAP som st˚ar f¨or insulin-reglerande aminopeptidas.
IRAP ¨ar ett metalloenzym och vid inhibering av enzymet har man sett att minnet f¨orb¨attras. P˚a enzymet finns det ett katalytiskt s¨ate med h¨og affinitet till hexapeptiden Angiotensin IV (ANG-IV). Peptiden tros kunna fr¨amja inl¨arning och minne genom att binda in till det katalytiska s¨atet i IRAP och d¨armed inhibera molekylens enzymatiska aktivitet. D¨armed kan linj¨ara och makrocykliska peptider med h¨arstamning fr˚an ANG-IV ¨oka den kognitiva f¨orm˚agan genom att ¨oka antalet dendritiska utskott.
Det vill s¨aga delarna av dendriterna som tar emot information i form av signalsubstanser fr˚an en axon i synapserna. Blir de fler kan en dendrit f˚a mer information fr˚an de omkringliggande axonerna och det neuronala n¨atverket kommer bli mer komplext.
I denna studie har forskare identifierat l˚agmolekyl¨ara aryl sulfonamider med strukturella likheter till ANG-IV som till viss del kan fungera som IRAP-inhibitorer. I studien p˚avisas att tv˚a av dessa ANG-IV liknande molekyler kan f¨or¨andra den dendritiska utskottsmorfologin och ¨oka utskottsdensiteten i prim¨ara kulturer av hippocampus neuroner. Den dendritiska utskottsmorfologin ¨ar sammankopplad med styrkan och aktiviteten hos synapserna, speciellt om huvudet hos dendritiska utskott ¨ar svampliknande eftersom de d˚a inneh˚aller mer receptorer och signalproteiner. De tv˚a ANG-IV liknande molekylerna som f¨or¨andrade morfologin generade ¨aven mer svampliknande dendritiska utskottshuvuden (Diwakarla et al. 2016).