En summering av studiernas huvudpunkter ges i tabell VII. De relativa riskerna
(riskratio; RR) för mortalitet med sina 95% konfidensintervall för de enskilda studierna framgår av figur 5. Vid RR lägre än 1, har de kortikosteroidbehandlade grupperna en lägre mortalitetsrisk än kontrollgrupperna. Konfidensintervallen anger det område inom vilket man med 95% sannolikhet finner den sanna RR. För samtliga studier utom GLUCOCOVID (28) visade RR på lägre risk att dö i kortikosteroidgruppen än i
kontrollgruppen. För alla studier landade delar av konfidensintervallet i det område (>1) där sannolikheten är större att dö i kortikosteroidgruppen än i kontrollgruppen, utom i RECOVERY-studien (32) där RR beräknades till 0,89 (95% CI 0,81–0,98) och i Edalatifard et al. (31) där RR beräknades till 0,14 (95% CI 0,03–0,56). Vid sammanräkning av samtliga studier blev RR 0,93 (95% CI (0,86–1,01). Vid
sammanräkning av samtliga studier utom RECOVERY-studien blev RR istället 0,80 med hela konfidensintervallet (95% CI 0,70–0,92) under 1.
Uppskattning av deltagande patienters sjukdomsgrad genom variablerna total studiemortalitet och andel patienter som vid inklusion hade behov av IMV framgår i tabell VIII tillsammans med RR. Högst studiemortalitet hade CoDex (35) (58,9%) och i denna studie återfanns också störst andel patienter som vid start hade IMV (100% eftersom det var ett inklusionskriterium). Lägst studiemortalitet hade GLUCOCOVID (28) (18%) och i denna studie var IMV-behov ett exklusionskriterium och följaktligen 0%. Det gick inte att påvisa någon korrelation mellan sjukdomsgrad och RR. Ej heller kunde korrelation påvisas mellan RR och normaliserad steroiddos eller medelålder hos studiedeltagare (data visas inte).
Individuella NNT för de olika studierna framgår av tabell IX. Det sammanvägda NNT för alla deltagare i alla studier beräknades till 53.
Tabell VII. Summering av de enskilda studiernas huvudpunkter för jämförelse.
CoDex
(35)Recovery
(32)REMAP-CAP
(30)CAPE COVID
(29)Sjuka patienter,
inklusionskriterium IMV
Stor studie med bred inklusion; n=6425 ”alla med covid” på sjukhus
Sjuka patienter vid IVA med IMV eller kardiovaskulär organsupport. n=403
”Medelsjuka” – behov av mekanisk andningshjälp - mask, högflödes O2 eller invasiv. Dexametason 20mg (hög dos) 1:2 ->Dexametason 6mg (låg dos): kontroll Hydrokortison 200mg/dag (låg dos) Hydrokortison 200mg/dag (låg dos) Ej signifikant överlevnadsfördel 3 grupper: kortison (n=143); kortison enbart vid chock (n=152); kontroll (n=108)
Beräknat 290 deltagare, uppnådde n=149; avslutades i förtid.
Avbröts vid n=299; planerat antal n=350 (ej styrka?)
Avbröts före signifikans Inga signifikanta resultat; uppnår inte styrka
35% i kontrollgrupp fick minst en dos
kortikosteroid
Ej signifikant skadlig effekt i friskaste gruppen utan syrgasbehov
Svårtolkad: 49% i
chockgrupp fick systemisk steroid i median 3 dagar Signifikant fördel i huvudvariabel: antal respiratorfria dagar (6.6 vs 4) Poolade steroidgrupper denna studie
Metcovid
(37)Edalatifard et al
(31)GLUCOCOVID
(28)Längsta sjukperiod före randomisering: 13 dagar (IQR 9-17)
Liten studie (n=68); ej IMV ”Medelsjuka”: ej IVA eller IMV.
Symtomduration ≥ 7 dagar Yngsta patienterna: 55
år (SD 15)
”Pulsterapi” Metylprednisolon 250mg/dag i 3 dagar (hög dos)
Liten studie (n=85) som utgör halvtidsresultat
MP 0,5mg/kg (hög dos) n=194 : placebo n=199
MP 80mg/dag (hög dos) i en preferensgrupp (läkarens val) och en randomiserad grupp jämfört med kontroll.
Ej signifikanta resultat Mortalitetsutfall gav inget
signifikant resultat. Förutom subgrupp >60år med 52/84 döda i placebogrupp och 34/73 i MP-grupp (HR 0,634;P=0,039)
Bästa effektstorlek: 2/34 döda i MP-grupp vs 12/28 i
kontrollgrupp – ARR 37% Signifikant överlevnadsfördel totalt (ARR 2,8%); i gruppen med syrgasbehov (ARR 2,9%) samt i sjukaste gruppen med IMV (ARR 12,1%)
Stor åldersskillnad mellan grupper (55,8 år MP; 61,7 år kontroll) och överlag kort symtomduration (ca 6,8 dagar)
IMV=Invasiv mekanisk ventilatorbehandling; ARR=absolut riskreduktion; IVA=intensivvårdsavdelning; IQR=interkvartilavstånd; SD=standardavvikelse; HR=hazard ratio; MP=Metylprednisolon
Studiemortalitet (% ) IMV inkl ecmo (% ) RR CoDex (35) 58,9 100 0,92 RECOVERY (32) 24,8 15,7 0,89 REMAP-CAP (30) 29,3 56,3 0,86 CAPE COVID (29) 20,9 78,5 0,54 Metcovid (37) 37,7 33,8 0,97 Edalatifard et al. (31) 22,6 0 0,14 GLUCOCOVID (28) 17,9 0 1,07
Tabell VIII. Uppskattning av sjukdomsgrad med total studiemortalitet och andel
patienter som vid studiestart hade invasiv mekanisk andningshjälp (IMV) inklusive extrakorporeal membranoxygenering (ecmo); samt
studieinterventionens riskratio (RR)
Tabell IX. NNT per studie
Studie NNT CoDex (35) 19 RECOVERY (32) 36 REMAP-CAP (30) 22 CAPE COVID (29) 8 Metcovid (37) 91 Edalatifard et al. (31) 3 GLUCOCOVID (28) -91
DISKUSSION
Syftet med denna litteraturstudie var att ta reda på hur god effekt som erhölls om man behandlade svårt sjuka Covid-19-patienter med kortikosteroider. För att uppnå detta gjordes en sökning med målet att hitta alla resultat som publicerats från randomiserade kliniska studier över kortikosteroiders effekt på Covid-19 samt ett försök att inkludera nya resultat allteftersom de blev tillgängliga via covid-nma.com. Utöver de 7 studier som ingår i slutresultatet har inga nya resultat gjorts tillgängliga till dags datum och några av de studier som ingår; CoDex (35), REMAP-CAP (30) och CAPE COVID (29), stoppade sin randomisering i förtid, i samband med att RECOVERY (32) publicerade förhandsresultat som visade positiv effekt av dexametason.
Effekt
Sammantaget indikerar resultaten från denna litteraturstudie, som inkluderar resultaten från 7 kontrollerade studier med 7784 svårt sjuka och till övervägande del
randomiserade Covid-19-patienter från 11 länder och fem kontinenter, att behandling med kortikosteroider inte är associerat med en signifikant lägre mortalitet 28 dagar efter randomisering.
Två av studierna, Recovery (n=6425) (32) och Edalatifard et al. (n=62) (31) uppvisar på egen hand en statistiskt signifikant lägre mortalitet vid behandling med kortikosteroid jämfört med standardbehandling, medan CoDex (35), REMAP-CAP (30) och CAPE COVID (29) inte uppnår planerad styrka och GLUCOCOVID (28) enbart är ett interrimsresultat efter halva randomiseringen. Metcovid-studien (37), som slutförs enligt plan (n=393) finner ingen överlevnadsfördel med intravenös metylprednisolon över placebo.
Däremot finns en signifikant fördel med steroidbehandling jämfört med kontroll om man räknar bort den dominanta Recoverystudien (32) från totalen. Anledningen till detta tros vara en kombination av en förändring i förhållandet interventionspatienter till kontrollpatienter samt en förändring i patientunderlaget i stort beträffande vårdnivå och sjukdomsgrad. Se vidare nedan under diskussion om heterogenitet.
Effekt i förhållande till dos
I denna studie gick det inte att se något samband mellan normaliserad kortikosteroiddos och effekt.
Effekt i förhållande till sjukdomsgrad
I Recoverystudien (32) redovisas största effekt av kortikosteroider jämfört med
standardbehandling hos ett patientstratum (n=1007) som vid randomisering var invasivt ventilerade. I denna grupp sjönk den absoluta risken att dö med 12,1% om de fick kortikosteroider vilket innebar ett NNT på 8,3. I ett annat stratum som enbart behövde syrgashjälp (n=3883), sjönk effekten av kortikosteroider till en absolut riskreduktion (ARR) på 2,9% eller ett NNT på 34,5. I det stratum som vid randomisering inte behövde syrgas i någon form (n=1535), dog det istället fler i den
kortikosteroidbehandlade gruppen även om skillnaden inte var statistiskt signifikant. I en annan undergruppsindelning hade patienter som varit sjuka en längre tid (≥7 dagar med symtom) en ARR på 6,2 % (NNT 16) av dexametasonbehandling, som inte kunde ses hos den grupp som varit sjuk kortare tid.
Detta skulle kunna tolkas som att sjukdomsgraden har en brytpunkt där de mildare sjuka med lägre inflammationsgrad ej kan tillgodogöra sig kortikosteroidens skyddande antiinflammatoriska effekt fullt ut, samtidigt som den immunhämmande effekten hos läkemedlet tvärtom kan öka risken för förvärrad sjukdom.
I detta litteraturarbete gjordes ett försök att dela in patientpopulationerna från alla ingående studier efter hur sjuka de var för att därefter försöka påvisa en korrelation mellan sjukdomsgrad och läkemedelseffekt av kortikosteroid. Det fanns många parametrar som hade kunnat vara av värde för detta ändamål, till exempel lymfocyttal och inflammationsmarkörer som CRP och IL-6, men dels redovisades de inte av alla studier och dels användes olika spridningsmått och enheter. De enda två parametrar som var jämförbara över alla artiklar var studiernas totala mortalitet och andel patienter med IMV. Det gick inte att finna någon korrelation mellan dessa båda mått på sjukdomsgrad och relativ risk i detta arbete. Delresultat från Recoverystudien (32) visar trots allt ett starkt samband mellan sjukdomsgrad och effekt och möjliga anledningar till att detta samband inte framträder här inkluderar förmodligen: för få artiklar, skillnader i
studieupplägg, olika följsamhet i kontrollgrupper och olika kvalité i standardbehandling. Vidare finns det antagligen andra skillnader mellan populationerna som handlar om hur och varifrån de är rekryterade. I metcovid-studien (37) rekryterades samtliga patienter från ett sjukhus vars 100 IVA platser öronmärkts för remitterade kritiskt sjuka Covid-19-patienter. Metcoviddeltagarna utgör gruppen med längst symtomduration i detta arbete; median 13 dagar med interkvartil 9–17 respektive 9–16 för steroid respektive placebogrupp, vilket är 4 till 5 dagar längre tid än Recoverys population (tabell VI). Samtidigt är medelåldern i metcovid (37) den lägsta i hela materialet. Det ligger nära till hands att tro att patientgruppen i metcovid (37) i högre grad undervårdats och
selekterats så att enbart ett starkare stratum nått fram till randomisering på uppsamlingssjukhuset.
Effekt i förhållande till ålder
Metcovidstudien (37) fann i undergruppen patienter som var över 60 år gamla en signifikant behandlingsfördel med metylprednisolon över placebo som inte fanns om man tittade på studiens deltagare i stort. Författarna gav själva kommentaren att dessa äldre patienter också hade en högre nivå CRP i blodet vilket skulle vara indikativt för en högre inflammationsgrad för metylprednisolon att angripa. I Recoverystudien (32), å andra sidan, rapporterades att medelåldern i den undergrupp som hade den absolut bästa effekten av dexametason jämfört med kontrollgrupp – de patienter som hade IMV vid randomisering – också i genomsnitt var 10 år yngre (cirka 59 år) än den grupp som inte fick någon syrgashjälp alls (drygt 69 år). De hade dessutom haft symtom i medeltal 7 dagar längre tid än den icke syrgaskrävande gruppen. Beträffande ålder och
symtomduration; 13 dagar interkvartilavstånd 9–18, var de med andra ord lika metcovidstudiens totalpopulation (se tabell VI).
Hög ålder är den viktigaste riskfaktorn för att utveckla svår sjukdom i Covid-19 (12), men det är svårt att ur det sammanlagda materialet i denna studie se någon koppling till behandlingseffekt.
Heterogenitet
Allt för stora olikheter mellan kliniska studier kan göra att man inte bör väga samman resultaten till en poolad riskratio och tolka sammanvägningen som sann eller nära sanningen, såsom gjorts i denna studie. Man kallar fenomenet för heterogenitet och den
finns i tre olika varianter: klinisk heterogenitet som rör sig om patientunderlag,
interventioner och utfall; metodisk heterogenitet i form av studiedesign; samt statistisk heterogenitet, som är olikheter i effekter från studierna i materialet (38). Om det enbart rör sig om statistisk heterogenitet, finns det metoder för att värdera de ingående
studierna (39) så att man kan avgöra om vissa ska utelämnas ur sammanvägningen eller ej. Om det istället rör sig om klinisk eller metodologisk heterogenitet måste man
subjektivt värdera om den är betydande. Om den är det, är en kvalitativ genomgång mer lämplig (38). I denna studie gjordes ingen ordentlig analys av om det förelåg någon statistisk heterogenitet, men det bedömdes ändå som att tillräcklig statistisk likhet fanns, det vill säga de individuella studiernas RR i kombination med konfidensintervallets bredd fördelade sig synbart symmetriskt runt det kombinerade värdet (fig 3). Å andra sidan upplevdes sjukdomsgrad, patientpopulationer och vårdtyp i
kontrollgrupperna så pass olika mellan studierna att poolningen som gjordes kanske inte borde ha gjorts – eller i alla fall ha gjorts med en slumpmässig effektmodell (38). Ett försök till metaregression som skulle utforska samband mellan sjukdomsgrad och RR gjordes, men sättet det gjordes på visade inget samband. Däremot blev det tydligt att olika undergrupper av patienter gav olika resultat; med Recoverystudiens (32) längst sjuka och invasivt ventilerade som bästa exempel.
Recoverystudien (32) bidrog med 82,5% av studiedeltagarna i detta material och av alla studiedeltagare som randomiserats till en kontrollgrupp kom 88,2% från Recovery, som randomiserade i förhållandet 1:2, kortikosteroidbehandling:kontroll. Dessutom var 69,6% av samtliga studiedeltagare i denna litteraturgenomgång patienter från Recovery som ej hade behov av invasiv mekanisk andningshjälp. Det fanns en känsla från början av detta arbete att det stora bidrag av jämförelsevis friska patienter som kom från Recovery (32), skulle påverka studien med viss slagsida åt en mindre
kortikosteroideffekt än vad som kanske var sant om man istället mer renodlat försökte mäta effekten när de gavs till de sjukaste patienterna med mest utbredd systemisk inflammation. En tidigare metaanalys av The WHO Rapid Evidence Appraisal for Covid-19 Therapies (REACT)-arbetsgruppen (n=1703) (40), som gjordes innan
Recovery och de flesta andra studierna i detta litteraturarbete hade slutrapporterats kom fram till en signifikant poolad oddsratio (OR) (fixed effect) på 0,66 (95% CI 0,53–0,82) till fördel för kortikosteroider över kontroll – alltså en större effekt än i detta arbete. Patientunderlaget i den metaanalysen utgjordes till 59,1% av patienter från
Recoverystudien (32), men till skillnad från i detta arbete, användes (av skäl härrörande till problem med kategoriseringen) enbart data från de recoverypatienter som vid randomisering var invasivt ventilerade, alltså det sjukaste stratat från den studien. Även i REACT-gruppens metaanalys (40) framräknades ett resultat där det dominerande Recoverymaterialet bortsågs från, men resultatet blev då något svagare än totalen: OR 0,77 (95% CI 0,56–1,07). REACT-gruppen rapporterade vidare en absolut riskreduktion på 8%. Borträkningen av det i detta arbete totalt sett friskare Recoverymaterialet (32) gav starkare effektstorlek än totalen (figur 5) och dessutom ett signifikant
konfidensintervall, vilket demonstrerar att det är i denna patientgrupp man kan nå de bästa behandlingseffekterna med kortikosteroider. Den absoluta riskreduktionen blev 8,1% (figur 5) vid borträkning av Recoverymaterialet (32) och kanske ligger detta mycket nära den sanna och maximala effekten som kan förväntas av steroider.
Publikationsbias
Publikationsbias innebär en tendens att studier som uppvisar positiva resultat i större grad än studier med negativa resultat når publikation och blir sökbara vid systematiska litteratursökningar (38). I denna litteraturgenomgång som gjordes av studier som i hög grad pågick parallellt och mitt under en pandemi var risken för publikationsbias troligen avsevärt mindre än vanligt, men inte obefintlig. Målsättningen var att inkludera samtliga resultat som producerats, men åtminstone tre mindre studier, som ingick i REACT-gruppens metaanalys (40), gick inte att hitta. Däremot är det värt att notera att samtliga ingående studier är finansierade av nationella myndigheter och/eller stiftelser utan ekonomiskt intresse i försäljning av något av de undersökta preparaten och en studie redovisar faktiskt att den företagits utan speciell finansiering (28). Detta sammantaget borde ha bidragit till en minimal publikationsbias.
Etik
I början av pandemin fanns det en osäkerhet om huruvida kortikosteroider kunde bidra till ökad överlevnadsgrad vid svår Covid-19, eller om de rentav på grund av sin
immundämpande effekt kunde förlänga tid till virusclearance och ge förvärrad sjukdom (24). I och med publikationen av Recoverystudien (32) tippade emellertid vågskålen till fördel för glukokortikoider vilket innebar att de flesta pågående studier av etiska skäl direkt upphörde med att randomisera patienter till kontrollgrupper undantagna denna behandlingsfördel.