Utfall av byte till bevacizumab efter initial behandling
med aflibercept mot åldersrelaterad makuladegeneration
Författare: Hanna GarellickHandledare: Fabian Kananen, MD
Örebro Universitet
Institutionen för medicinska vetenskaper Kandidatuppsats 15 p
1
Innehållsförteckning
Abstract s.2
Förkortningar s.3
Inledning s.4
Syfte och frågeställning s.5
Metod och material s.6
- Studiedesign s.6
-Läkemedel som ingår i studien s.6
- Urval och studiepopulation s.6
- Flödesschema s.7 - Materialinsamling s.8 - Statistiska metoder s.8 - Etiska överväganden s.9 Resultat s.10 -Tabell 1. Medelvärden s.10 -Figur 1. Könsfördelning s.11
-Tabell 2. Antal kataraktopererade s.11
-Tabell 3. Andel med lyckade behandlingsresultat avseende visus s.11 -Figur 2. Medelvärde för foveatjocklek s.12 -Figur 3. Medelvärde för OCT-besök och andel sjukdomsaktivitet per besök s.13
Diskussion s.13
Slutsats s.16
Särskilt tack s.16
2
Abstract
IntroductionAge-related macular degeneration (AMD) is an eye disease that can cause severe vision loss. At present there is no curative treatment. However, anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) can slow down the process and prevent blindness. Ranibizumab and aflibercept are registered anti- VEGF drugs for AMD but more expensive compared to bevacizumab that is used off-label. Previous studies show no significant differences between the three drugs. Aim
The aim was to study the outcome of switching to bevacizumab, after initial treatment with aflibercept, in terms of visual acuity and central retinal thickness.
Material and methods
This retrospective case-control study included 26 cases and 28 controls. The cases were initially treated with aflibercept and then with bevacizumab and the controls were only treated with aflibercept. Data was selected from the Swedish Macula Registry and from medical records at Örebro University Hospital.
Results
The treatment with bevacizumab is non-inferior compared to aflibercept when it comes to achieving successful scores for visual acuity, z=2,4 > 𝑧𝑧1−𝛼𝛼(=1.96, α=0,05, one-sided confidence interval). Results show no significant difference in the scores for central retinal thickness at 24 months between case and control, p=0,335.
Discussion
The limitation of the study is the small number of participants and the selection of participants. Selection bias can not be ruled out.
Conclusion
The conclusion is that switching to bevacizumab after initial aflibercept treatment is non-inferior compared to aflibercept injections only. Still, no certain conclusions can be drawn since the study only included 54 participants.
3
Förkortningar
AMD Åldersrelaterad makuladegeneration
ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
OCT Optisk koherenstomografi VEGF Vaskulär endoteltillväxtfaktor USÖ Universitetssjukhuset Örebro
4
Inledning
Åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) är en av de vanligaste orsakerna till uttalad synnedsättning bland personer över 65 år [1]. Sjukdomen delas upp i en torr och en våt variant. Våt AMD kännetecknas av att nybildade koroidala kärl växer in i näthinnan där de kan ge upphov till ödem och blödning. I ett senare skede kan ärrbildning uppstå.
Sjukdomsförloppet är en degenerativ process som på sikt leder till nedbrytning av fotoreceptorer i makula med synnedsättning som följd.
I dagsläget finns ingen kurativ behandling mot AMD. Sedan sjukdomen började behandlas med injektioner av läkemedel som hämmar vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) går det dock, i de flesta fall, att bromsa sjukdomsutvecklingen. Incidenstalet för blindhet orsakad av AMD i Danmark sjönk från 52,2 fall per år per 100 000 invånare år 2000 till 25,7 fall år 2010 [2]. Minskningen förklaras med att intravitreal injektionsbehandling med anti-VEGF
introducerades i Danmark 2006.
Globalt sett dominerar tre typer av anti-VEGF preparat mot AMD [3]: randibizumab, aflibercept och bevacizumab
Bevacizumab utvecklades som en anti-tumörsubstans och används i onkologisk behandling. Både randibizumab och bevacizumab hämmar VEGF-A. Randibizumab är ett
antikroppsderivat från bevacizumab och därför påminner de två preparaten om varandra. Randibizumab är ett registrerat läkemedel mot AMD och dyrare jämfört med bevacizumab som används off-label i behandling mot AMD [4].
Aflibercept är ett fusionsprotein som binder både VEGF-A och VEGF-B samt placental tillväxtfaktor med hög affinitet. Aflibercept är ett registrerat läkemedel mot AMD och dyrare jämfört med bevacizumab [3].
I en randomiserad studie [5] från 2011, med totalt 1208 patienter, fann man att behandling med bevacizumab var ekvivalent med randibizumab utifrån uppmätt visus och foveatjocklek vid 12 månaders uppföljning.
Resultat från en annan randomiserad studie [6] från 2019 med totalt 278 patienter visade att randibizumab och aflibercept är jämförbara gällande uppmätt visus vid 12 månaders
5
Få studier har publicerats som har undersökt skillnader i utfall mellan bevacizumab och aflibercept. En retrospektiv kohortstudie från 2014 [4] jämför dock behandlingsresultat mellan 111 patienter som har fått bevacizumab med 91 patienter som har fått aflibercept. Studien visade att behandling med aflibercept minskade foveatjockleken från baseline till 12 månader mer än behandlingen med bevacizumab men det fanns ingen signifikant skillnad mellan behandlingarna. Vid 6 månaders uppföljning hade aflibercept ett signifikant bättre resultat vid uppmätt visus jämfört med bevacizumab. Vid 3, 9 och 12 månaders uppföljning fanns dock ingen signifikant skillnad i visus mellan behandlingarna. Studiens konklusion var att aflibercept och bevacizumab minskar foveatjocklek och förbättrar visus med jämförbara resultat.
I en litteraturstudie från 2017 [7] framgår det att patienters initiala visus kan påverka
behandlingsresultatet. Hos patienter med svag initial synskärpa såg man en signifikant större förbättring med aflibercept jämfört med bevacizumab.
Enligt hälsoekonomiska beräkningar [3] är kostnaden i Europa 333 miljoner euro mer per år när man väljer aflibercept istället för bevacizumab. Samma beräkningar visade att
bevacizumab är den mest kostnadseffektiva behandlingen. Trots dess kostnadseffektivitet är inte bevacizumab standardbehandlingen i Europa vilket kan bero på att läkemedlet fortfarande inte är registrerad som läkemedel mot AMD.
I Region Örebro län har man på grund av kostnadsskäl bytt behandlingsrutin 2017. Istället för att behandla alla patienter med enbart aflibercept får de som svarar på initial behandling med aflibercept byta till bevacizumab efter fjärde injektionen. Hur har det gått för de patienter som fått byta behandling?
Syfte och frågeställning
Syftet är att undersöka om två olika typer av anti-VEGF behandling mot AMD, bevacizumab och aflibercept, ger jämförbara resultat utifrån uppmätt visus och uppmätt foveatjocklek samt bedömning av sjukdomsaktivitet.
Frågeställning: Är byte till bevacizumab jämförbart med fortsatt afliberceptbehandling utifrån uppmätt visus och uppmätt foveatjocklek vid 24 månaders behandling?
6
Material och metod
StudiedesignStudien är en observationell retrospektiv fall-kontroll studie. Fallen i studien består av patienter som bytt från aflibercept till bevacizumab under det första behandlingsåret. Kontrollerna består av patienter som enbart fått behandling med aflibercept.
Läkemedel som ingår i studien
Aktiv substans: Bevacizumab. Preparatnamn: Avastin®. Aktiv substans: Aflibercept. Preparatnamn: Eylea®. Urval och studiepopulation
Med hjälp av material från Svenska Makularegistret valdes totalt 54 patienter ut till studien. Det Svenska Makularegistret är ett nationellt kvalitetsregister för uppföljning av behandling av våt AMD. Det uttagna materialet består av 741 registrerade ögon som har behandlats med anti-VEGF inom Örebro län från och med december 2014 till och med november 2019. Urvalet av studiepopulation ledde fram till 26 fall och 28 kontroller.
Urvalskriterierna för båda grupperna var: behandling upp till 24 månader, uppmätt visus vid 12 respektive 24 månader. Ytterligare urvalskriterier för gruppen av fall var: minst en
injektion av bevacizumab under första behandlingsåret, minst två injektioner av bevacizumab under 24 månader. När två ögon från en patient passade in i studien exkluderades det ena ögat slumpvis.
7 Flödesschema för urval
741 ögon från Makularegistret Urval av ögon med 2 års behandling Ögon med enbart Eylea Uppmätt visus vid 12 resp. 24 mån Ögon med Eylea och Avastin Uppmätt visus vid 12 resp. 24 mån Minst en Avastin injektion på 12 mån Minst 2 Avastin injektioner på 24 mån 28 kontroller 26 fall
8
Materialinsamling
Data samlades först in från Makularegistret. Därefter samlades uppgifter in från
ögonmottagningens journaler på Universitetssjukhuset Örebro (USÖ). Sist samlades data in från Optisk koherenstomografi (OCT)-undersökningar gjorda på USÖ.
Använda variabler från Makularegistret var: kön, ålder, uppmätt visus vid baseline, 12 månader och 24 månader, antal injektioner med Eylea (Aflibercept) vid 12 och 24 månader, antal injektioner med Avastin (Bevacizumab) vid 12 respektive 24 månader samt tidpunkt för byte till Avastin.
Variabler som samlades in från journal var: antal kataraktopererade, antal besök med OCT-undersökning under 24 månader och antal gånger som ögonläkare har bedömt att det föreligger sjukdomsaktivitet utifrån resultat från OCT.
Data gällande foveatjocklek har inhämtats med hjälp av programvaran Imagenet 6. Foveatjocklek mättes upp vid baseline, 12 månader och 24 månader.
En confounding factor avseende visus är kataraktoperation och därför har det fått vara en variabel. En kataraktoperation förbättrar vanligtvis synen.
Mätskalan som används i Makularegistret för visus är Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). Det framgår av studier [8] att det är lättare att detektera små synförändringar med ETDRS, jämfört med andra mätskalor, hos patienter som behandlats med anti-VEGF mot AMD. ETDRS utgår från en syntavla med 14 rader av bokstäver som blir mindre och mindre för varje rad, en rad består av fem bokstäver. Vid poängsumman 85 har patienten en fullgod syn, vid 100 poäng en mycket god syn och vid 35 poäng blindhet.
Vid bedömning av sjukdomsaktivitet använder ögonläkaren OCT-bilden som underlag för att bedöma om det förekommer ödem i form av subretinal eller intraretinal vätska.
Statistiska metoder
De statistiska metoderna som tillämpas i studien är: parat t-test, oparat t-test och z- test. Statistisk signifikans är satt till p≤0,005. Mjukvaran som har använts för statistiska analyser är IBM SPSS Statistics 26.
Parat t-test tillämpas för att undersöka om det finns någon signifikant förändring inom grupperna efter två års behandling. Oparat t-test används i syfte att undersöka om det finns
9
några signifikanta skillnader i behandlingsresultat mellan grupperna, det vill säga mellan fall och kontroller.
Z- test tillämpas för att undersöka om behandlingen med bevacizumab är icke-inferiort till afliberceptbehandling i förhållande till hur många patienter från varje grupp som fått ett lyckat behandlingsresultat. Som icke-inferioritetsmarginal används delta=10%, det vill säga inte sämre än 10% jämfört med standardbehandling. En behandling bedöms vara lyckad om visus inte är försämrad efter 24 månader med mer än fem ETDRS-bokstäver [9].
Analyser har gjorts med antagandet att data är normalfördelad. Etiska överväganden
Material hämtades ut från Makularegistret efter att Etikprövningsnämnden beviljat etikansökan.
Patientuppgifter från journal inhämtades under en begränsad period, med stöd från verksamhetschef, i syfte att kunna besvara studiens frågeställning. Förhoppningen är att studien ska kunna bidra till kvalitetsutveckling av verksamheten.
Idealet inom medicinsk forskning är att informerat samtycke inhämtas från berörda personer före persondata används men i somliga fall går det att göra undantag från den regeln [10]. Uttaget och redovisningen av data i den här studien har hanterats på ett sätt som inte riskerar att utsätta någon deltagare för fara gällande deras hälsa, säkerhet eller personliga integritet. Eftersom studien är retrospektiv har inga deltagare blivit utsatta för undersökningar eller ingrepp.
Enbart data som är relevant för studien har inhämtats. All data kommer raderas när studien är klar.
10
Resultat
Tabell 1. Medelvärden, inom fall respektive kontrollgrupp, avseende ålder, visus,
foveatjocklek, antal injektioner, antal OCT-besök och antal sjukdomsaktivitet per OCT-besök
Fall, n=26 Kontroll, n=28 p-värde
Ålder 80 år 76 år p=0,009 VisusBaseline ETDRS 57,62 63,82 ns* Visus 12 mån ETDRS 61 65 ns Visus 24 mån ETDRS 60 63 ns FoveaBaseline 420,04 µm 464,07 µm ns Foveatjocklek 12 mån 284 µm 339 µm Foveatjocklek 24 mån 274 µm 309 µm ns Antal Eylea 24 mån 7 15 Antal Avastin 24 mån 4 0
Totala antal injektioner 11 15 p=0,001
Antal OCT-besök 9 13 p≤0,001
Antal sjukdomsaktivitet per OCT-besök
2 6 p≤0,001
* non-significant.
Oparat t-test genomfördes för att jämföra medelvärdet för ålder, visus vid baseline, visus vid 24 månader, foveatjocklek vid baseline, foveatjocklek vid 24 månader, antal besök, antal sjukdomsaktivitet och totalt antal injektioner mellan gruppen av fall och gruppen av kontroller. Det fanns ingen signifikant skillnaden (tabell 1) mellan värdena för: visus vid baseline, visus vid 24 månader, foveatjocklek vid baseline och foveatjocklek vid 24 månader.
Det fanns en signifikant skillnaden (tabell 1) mellan värden för: ålder, antal OCT-besök, antal sjukdomsaktivitet per OCT-besök samt antal totala injektioner.
11
Figur 1. Könsfördelning i fall respektive kontroller
Könsfördelningarna var likartade och förhållandevis jämn i båda grupperna (figur 1).
Tabell 2. Antal patienter som är kataraktopererade före respektive under AMD-behandling i de båda grupperna.
Fall, n=26 Kontroll, n=28
Ej kataraktopererad 19 19
Opererad före AMD-behandling
6 7
Opererad under AMD-behandling
1 2
Fördelningarna av genomgångna kataraktoperationer var likartade i båda grupperna (tabell 2). Tabell 3. Andel med lyckade behandlingsresultat avseende visus i fall respektive kontroll.
VisusLYCKADbeh Total ,00 1,00 Fall Kontroll 1 Count 5 21 26 % within fall/kontr 19,2% 80,8% 100,0% 2 Count 11 17 28 % within fall/kontr 39,3% 60,7% 100,0% Total Count 16 38 54 % within fall/kontr 29,6% 70,4% 100,0%
Lyckad behandling =1 (Visus ETDRS 24 mån ≥ Visus ETDRS baseline – 5 bokstäver)
Antal patienter med lyckat behandlingsresultat avseende visus var fler i gruppen av fall jämfört med kontrollgruppen (tabell 3).
42% 58% Fall, n=26 Män Kvinnor 46% 54% Kontroll, n=28 Män Kvinnor
12
Icke-inferioritet med avseende på terapirespons mellan grupperna testades med z-test. Med en inferioritetsmarginal på 10%, fås z=2,4 > z1- α (=1.96, alfa=0,05, ensidigt konfidensintervall) som visar att behandlingsbyte till bevacizumab är icke-inferiort till fortsatt
afliberceptbehandling.
Figur 2. Medelvärden för foveatjocklek vid baseline, 12 månader och 24 månader i fall respektive kontroller
Foveatjockleken minskar från baseline till 24 månader i båda grupperna (figur 2).
Parat t-test genomfördes för att jämföra medelvärdet för foveatjocklek vid baseline med medelvärdet för foveatjocklek vid 24 månader inom gruppen av fall respektive kontroller. Det fanns en signifikant skillnad mellan värdena för baseline och 24 månader inom gruppen av fall, p= 0,001, och inom gruppen av kontroller, p≤0,001.
13
Figur 3. Medelvärde för antal OCT-besök och andel sjukdomsaktivitet per OCT-besök under två år bland fall respektive kontroller.
Kontrollerna har fler OCT-besök och fler OCT-besök med sjukdomsaktivitet under två års behandling jämfört med fallen (Figur 3).
Diskussion
Resultatet visade att byte till bevacizumab inte ger ett sämre utfall gällande uppmätt visus vid 24 månader jämfört med fortsatt afliberceptbehandling (tabell 3). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan behandlingarna (tabell 1). Studiens resultat stämmer överens med tidigare studier [3] som framhäver att de olika anti- VEGF behandlingarna är ekvivalenta gällande visus.
Tidigare kohortstudie [4] visade att aflibercept gav ett något bättre resultat avseende visus jämfört med bevacizumab. I den här studien förändras kontrollernas medelvärde i visus endast marginellt på två år trots fler injektioner (tabell 1). Medelvärdet i visus bland fallen förbättras från 57,6 ETDRS till 60 ETDRS.
Fallen har sämre synskärpa vid baseline jämfört med kontrollerna (tabell 1). För att kunna göra en säkrare jämförelse hade det varit bra om båda grupperna hade haft samma värden vid baseline, alternativt hade man kunnat använda statistiska metoder som tar hänsyn till
eventuella skillnader.
Tidigare studie [7] har visat att patienters initiala visus kan påverka behandlingsresultatet och att aflibercept ger bättre effekt vid svag initial syn jämfört med bevacizumab. Även om
14
likvärdiga initiala visusvärden mellan grupperna hade varit att föredra är det intressant att fallen, med sämre syn från start, är den grupp som verkar få en tydligare förbättring avseende visus (tabell 1). Man kan spekulera i om det kan vara de första injektionerna med aflibercept som bidrar till fallens synförbättring det första året.
I tabell 1 framgår att visus förbättras det första behandlingsåret bland både fall och kontroller för att sedan försämras något under det andra behandlingsåret inom båda grupperna. Utifrån tabellen kan man misstänka att kontrollernas synskärpa försämras något mer från 12 månader till 24 månader jämfört med fallen trots att kontrollerna får fler injektioner. Tidigare studier [11] har visat att toleransutveckling förekommer bland anti-VEGF preparaten och att preparatbyte kan vara att rekommendera av den orsaken.
Medelåldern skiljer sig signifikant åt mellan grupperna (tabell 1). Den högre medelåldern bland fallen skulle kunna vara en orsak till att de ser sämre vid behandlingsstart.
När det gäller antal kataraktopererade är fördelningen relativt jämn mellan grupperna (tabell 2). Information om andra ovanligare ögonsjukdomar eller behandlingar som kan påverka visus sankas dock.
Båda behandlingarna minskade foveatjockleken signifikant från baseline till 24 månader enligt parat t-test. Ingen signifikant skillnad fanns mellan behandlingarna (tabell 1). Resultatet visade att foveatjockleken minskade något mer i kontrollgruppen (tabell 1) vilket stämmer med tidigare kohortstudie [4] där man fann att gruppen med afliberceptbehandling fick en större minskning av foveatjocklek jämfört med de som fått bevacizumab.
Noterbart är att även foveatjocklek skiljde sig åt mellan grupperna vid baseline men här är det istället kontrollerna som har ett sämre värde vid behandlingsstart (tabell 1).
Utifrån resultatet (figur 2) kan man misstänka att den stora förändringen avseende
foveatjockleken sker under första behandlingsåret. I gruppen av fall avstannar minskningen av foveatjockleken markant under andra året. Att foveatjockleken inte fortsätter att sjunka
behöver dock inte vara negativt. Det finns studier som visar [12] att längre period av anti-VEGF behandling kan leda till ökad risk för atrofi av centrala makula. En för tunn fovea på OCT-bilden kan vara ett tecken på atrofi och på att cellerna i makula har dött. Till skillnad från visus där man kan sätta en gräns för vad som är god respektive dålig syn är det svårare att dra en övre och en undre gräns för när foveatjockleken är patologisk. Det är intressant att
15
visus inte förändras nämnvärt hos gruppen av kontroller trots en tydlig minskning av foveatjockleken (tabell 1). Man kan spekulera i om det skulle kunna bero på att flera
fotoreceptorer i makula redan har dött hos gruppen av kontroller. Behandlingen kan bidra till att minska ödem och få bort vätskan men kan inte reperara skadan som redan har skett. Behandlingen är som sagt inte kurativ utan en bromsmedicinering.
Av resultaten avseende antal OCT-besök, andel sjukdomsaktivitet per OCT-besök och antal totala injektioner framträder olikheterna mellan grupperna desto mer (tabell 1, figur 3). Skillnaderna är signifikanta. Sannolikt är det inte behandlingarna som bidragit till
skillnaderna. Troligtvis handlar det snarare om att grupperna i botten är olika sjuka i AMD. Utifrån antal besök med sjukdomsaktivitet kan man misstänka att kontrollgruppen har mer uttalade och återkommande besvär med ödem och vätskeansamling (figur 3). Fallen har sämre syn från baseline men de är också äldre (tabell 1) och det kan möjligtvis finnas andra orsaker än AMD till att de ser sämre.
Studiens grundtanke var att genomföra z-test baserat på resultaten av sjukdomsaktivitet men med tanke på ojämlikheten i antal besök och antal besök med sjukdomsaktivitet samt antal injektioner mellan grupperna gjordes inget sådant test.
Den främsta begränsningen med studien är att den enbart inkluderar 54 stycken deltagare. För att kunna uppnå en högre statistisk signifikans hade studien behövt ha betydligt fler deltagare. Risken finns att det har förekommit selektionsbias och att de patienter som är mindre sjuka har selekterats ut till fall. En mer noggrann matchning av grupperna hade höjt kvalitén på studien. Den bästa studiedesignen hade varit att genomföra en randomiserad studie med strikta urvalskriterier och fler deltagare.
Frågan är också om den nya behandlingsrutinen i Örebro har följts som planerat? Möjligtvis sker ett urval på kliniken där de med mer uttalade besvär får fortsätta med aflibercept. Om inte den nya rutinen följs på ett tydligt sätt kan det också bli svårt att rättvist jämföra grupperna.
Sannolikt finns flera confounding factors för visus. En korrigering för confounders hade eventuellt kunnat ge ett annorlunda resultat.
16
I framtida forskning hade det varit bra att kunna följa patienter under en längre tidsperiod för att undersöka om behandlingen med bevacizumab fortsätter att ge jämförbara resultat. Det hade också varit intressant att studera om toleransutveckling uppstår efter en längre tidsperiod och om man bör byta preparat av den anledningen. En annan aspekt är utvecklingen av atrofi och med vilket intervall man bör ge injektioner för att förhindra atrofi.
Slutsats
Studiens slutsats är att byte till bevacizumab är icke inferiort jämfört med fortsatt behandling med aflibercept sett till bibehållen synskärpa vid 24 månader. Det finns ingen statistisk skillnad mellan behandlingarna avseende uppmätt foveatjocklek vid 24 månader.
Dock kan inga definitiva slutsatser dras då studien är en liten fall-kontroll studie och ingen multivariat analys för korrektion för confounders har gjorts.
Särskilt tack
17
Referenser
1. Cubuk MO, Unsal E, The outcomes of aflibercept therapy in patients with age-related macular degeneration resistant to bevacizumab or ranibizumab, J Curr Ophthalmol. 2018 Aug 9;30(4):337-342
2. Bloch S.B, Larsen M, Munch I.C. Incidence of legal blindness from age-related macular degeneration in Denmark: year 2000 to 2010. Am J Ophthalmol, 2012, 153 (2), 209-213
3. van Asten F, Michels CTJ, Hoyng CB, van der Wilt GJ, Klevering BJ, Rovers MM et al. The cost-effectiveness of bevacizumab, ranibizumab and aflibercept for the treatment of age-related macular degeneration-A cost-effectiveness analysis from a societal perspective. PLoS One. 2018 May 17; 13(5)
4. Paul D. Selid, Michael C. Jundt, Aaron C. Fortney, James R. Beal. Intravitreal Bevacizumab and Aflibercept for the Treatment of Exudative Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmic Surgery, Lasers and Imaging Retina. 2014; 45(4):275-281
5. CATT Research Group, Martin DF, Maguire MG, et al. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2011; 364(20):1897-1908
6. Gillies MC, Hunyor AP, Arnold JJ, et al. Effect of ranibizumab and aflibercept on best-corrected visual acuity in treat-and-extend for neovascular age-related macular degeneration: A randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2019;137(4):372-379
7. Sjögren P, Ayala M, Jonsdottir E, et al. Efficacy and safety of intraocularly administered vascular endothelial growth factor inhibitors for macular disease. Region Västra Götaland, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, HTA-centrum; 2017. Regional activity-based HTA. 2017;2017:96
8. Kaiser K. P, Prospective Evaluation of Visual Acuity Assessment: A Comparison of Snellen Versus ETDRS Charts in Clinical Practice (An AOS Thesis). Trans Am Ophthalmol Soc. 2009 Dec; 107: 311–324.
9. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Ranibizumab (Lucentis): Visual Impairment due to
Choroidal Neovascularization Secondary to Pathologic Myopia. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2015
10. Nilstun T, Lundqvist A, Löfmark R. Vetenskapsteori i medicin och klinik. 1:2. Lund: Studentlitteratur; 2007 11. Mantel I, Gillies MC, Souied EH. Switching between ranibizumab and aflibercept for the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol. 2018;63(5):638-645.
18
12. Toth CA, Tai V, Pistilli M, Chiu SJ, Winter KP, Daniel E et al. Distribution of OCT Features within Areas of Macular Atrophy or Scar after 2 Years of Anti-VEGF Treatment for Neovascular AMD in CATT. Ophthalmol Retina. 2019 Apr;3(4):316-325
