HEPATOCELLULÄR CANCER –
SCREENING MED
MAGNETRESONANSTOMOGRAFI HOS
HÖGRISKPATIENTER
En litteraturstudieHEPATOCELLULAR CARCINOMA –
HIGH-RISK PATIENT SCREENING WITH
MAGNETIC RESONANCE IMAGING
A literature review
Författare: Sandra Garefelt och Emilia Danielsson
Termin 6, 2021
Examensarbete: Kandidatnivå, 15 högskolepoäng Huvudområde: Radiografi
Röntgensjuksköterskeprogrammet
Medicin, Radiografi, Examensarbete, MC013G Institutionen för hälsovetenskaper, Örebro universitet
Handledare: Anna-Karin Bäck, Universitetsadjunkt, Örebro Universitet Examinator: Eewa Nånberg, Professor, Örebro Universitet
Abstrakt
Bakgrund: Hepatocellulär cancer (HCC) är den sjätte vanligaste cancerformen i världen och drabbar främst patienter med kroniska leversjukdomar. Screening i form av regelbundna ultraljudskontroller används både nationellt och internationellt hos
patienter som löper högre risk att insjukna. Dock har studier visat att sensitiviteten och förmågan att upptäcka HCC i tidigt skede är förhållandevis lågt i jämförelse med magnetresonanstomografi (MR).
Syfte: Syftet var att studera aktuellt forskningsläge kring att använda MR som en alternativ screeningmetod hos högriskpatienter för HCC.
Metod: En litteraturstudie utfördes genom litteratursökning i databaserna PubMed och Cinahl. Slutligen inkluderades elva kvantitativa artiklar efter urvalsprocessen.
Resultat: Resultatet visade att MR har högre och jämnare diagnostisk prestanda i jämförelse med ultraljud i samband med HCC-övervakning. Med hjälp av förkortade MR-protokoll kan screening effektiviseras med bibehållen diagnostisk prestanda. Slutsats: Förkortade MR-protokoll med eller utan kontrastmedel kan vara en screeningmetod att föredra framför ultraljud hos högriskpatienter för HCC. Nyckelord: hepatocellulär cancer, magnetresonanstomografi, screening, ultraljud
Innehållsförteckning
1. Inledning ... 1
2. Bakgrund ... 2
2.1 Leverns anatomi och fysiologi ... 2
2.2 Hepatocellulär cancer ... 2
2.2.1 Karcinogenes ... 2
2.2.2 Patogenes och symtom ... 3
2.2.3 Stadieindelning ... 3
2.2.4 Screening ... 4
2.3 Magnetresonanstomografi ... 4
2.3.1 Sekvenser ... 5
2.3.2 Kontrastmedel och dynamiska faser... 5
2.3.3 Typiska MR-fynd för HCC ... 6 2.4 Röntgensjuksköterskans roll ... 6 2.5 Problemformulering ... 7 2.6 Syfte ... 8 2.6.1 Frågeställningar... 8 4. Metod ... 9 4.1 Litteratursökning ... 9 4.2 Urval ... 10 4.3 Kvalitetsgranskning ... 12 4.4 Analys ... 13 4.5 Statistisk bearbetning ... 13 4.6 Etiska överväganden ... 13 5. Resultat ... 14 5.1 Diagnostisk prestanda ... 14
5.1.1 MR-protokoll som inkluderar kontrastmedel ... 14
5.1.2 MR-protokoll utan kontrastmedel ... 16
5.1.3 Sensitivitet vid diagnosticering av HCC i tidigt skede ... 17
5.2 Effektivisering av MR-protokoll vid HCC ... 19
5.2.1 Scantid i de förkortade MR-protokollen vid HCC ... 21
5.2.2 Sammanfattning – effektivisering ... 22
6. Diskussion ... 24
6.1 Metoddiskussion ... 24
6.1.2 Litteratursökning och urval ... 24
6.1.3 Kvalitetsgranskning och analys... 26
6.1.4 Etiska aspekter ... 26
6.2 Resultatdiskussion ... 26
6.2.1 Diagnostisk prestanda ... 26
6.2.2 Effektivisering av MR-protokoll vid HCC ... 29
6.2.3 Kliniska implikationer ... 31
6.2.4 Vidare forskning ... 32
6.3 Slutsats ... 32
7. Referenslista ... 33
1
1. Inledning
Hepatocellulär cancer (HCC) är den sjätte vanligaste cancerformen i världen och är generellt förknippad med en dålig prognos vid upptäckten. Cancerformen är dessutom den tredje vanligaste orsaken till cancerrelaterad död och särskilt känd för att vara mycket snabbväxande (1). HCC är den vanligaste cancern som uppstår i levern och i Sverige diagnosticeras ungefär 500 fall varje år (2). För att möjliggöra behandling i ett botande syfte är det av stor betydelse att HCC upptäcks i ett tidigt skede av
sjukdomsförloppet. Den totala femårsöverlevnaden ligger endast på ungefär 25 % och medianen för femårsöverlevnaden ökar till ungefär 40 % - 75 % i de fall där cancern upptäcks tidigt och patienten kan erbjudas en behandling i ett botande syfte. I de fall där endast en medicinsk behandling kan erbjudas i form av aktiv palliativ vård eller i ett symtomlindrande syfte understiger överlevnadsmedianen ett år (2–3).
För att upptäcka HCC i tidigt skede hos patienter med ökad risk att insjukna erbjuds deltagande i screeningprogram med regelbundna ultraljudskontroller. Med hjälp av screeningprogrammen har överlevnadsgraden för HCC signifikant förbättrats. Dock visar studier att sensitiviteten att detektera HCC med ultraljud, framför allt i ett tidigt skede, varierar stort och är förhållandevis lågt i jämförelse med andra modaliteter som till exempel magnetresonanstomografi (MR) (1). Av den anledningen fann författarna av denna litteraturstudie ett intresse i att studera om MR kan utnyttjas som alternativ screeningmetod.
2
2. Bakgrund
2.1 Leverns anatomi och fysiologi
Levern är kroppens största körtel och väger hos en vuxen människa ungefär 1,5 kilogram. Den ligger belägen i den högra övre kvadranten av buken och utför flertalet vitala funktioner. Levern producerar galla som spelar en central roll i matspjälkningen genom att bryta ner fett. Varje dag utsöndrar levern ungefär 800 - 1000 milliliter galla och den producerade gallan transporteras sedan via leverns gallgångar till gallblåsan där den förvaras. Andra viktiga uppgifter som levern har är bland annat diverse metabola funktioner gällande kolhydrater, fett och protein samt nedbrytning av hormoner, mediciner och toxiska ämnen. Levern fungerar också som en depå vid inlagring av vitaminer som till exempel järn, vitamin A, D och B12. Även viktiga proteiner som till
exempel plasmaprotein, albumin och koagulationsfaktorer produceras i levern (4–5).
Levern består av fyra lober; lobus hepatis dexter, lobus hepatis sinister, lobus quadratus och lobus caudatus (5). Leverns celler kallas för hepatocyter och dessa är organiserade sinsemellan i små lober, även kallat lobuli, i ett system som liknar utseendet av ekrar inuti ett hjul. Dessa lobuli är ungefär en millimeter stora och särskiljs med hjälp av bindvävnad. En central ven löper inuti varje lobuli och i utkanten av dessa finns så kallade portatriader i samtliga sex hörn. Portatriadera består av en intralobulär artär, ven och gallgång (6). Leverns blodförsörjning kommer dels ifrån arteria hepatica men också ifrån portasystemet som leder venöst blod ifrån andra organ i mage- och tarmsystemet vilket medför att levern är ett organ med en omfattande genomblödning. Av den anledningen är också blodförsörjningen till levern en avgörande faktor till att olika komplikationer uppstår samt att diverse leversjukdomar som till exempel cancer utvecklas (4).
2.2 Hepatocellulär cancer
2.2.1 Karcinogenes
För att en cancer ska kunna uppstå krävs att en cell genomgår en form av genetisk förändring som över tid kan föröka sig genom celldelning och utveckla tumörer. För att en förändrad cell ska kunna utvecklas till en elakartad cancer krävs att fyra till sju gener har muterat. Orsaker till att detta uppstår kan till exempel bero på olika former av
3 inflammatoriska processer som genererar en god tillväxtmiljö för cancerceller. Det kan också bero på att cellerna av någon anledning blivit okänsliga för hämmande
tillväxtsignaler och fortsätter därför att växa på ett okontrollerat sätt (4).
2.2.2 Patogenes och symtom
Cancersjukdomen HCC utgår ifrån hepatocyterna och är den vanligaste cancerformen som drabbar levern. I mer än två tredjedelar av fallen uppstår HCC hos patienter som har levercirros. Levercirros är ett slutstadium till följd av en kronisk leverinflammation som kan ha orsakats av till exempel kronisk hepatit B eller C alternativt överkonsumtion av alkohol. Detta resulterar i sin tur på sikt en kronisk celldelning av hepatocyterna eftersom levercirros orsakar en låggradig celldöd (2, 4). Män insjuknar i högre grad än kvinnor och drabbar främst patienter över 65 år. Symtom uppkommer generellt i ett sent skede av sjukdomsförloppet och handlar många gånger om viktnedgång, trötthet,
illamående samt diffusa smärtor i buken (3). Även en palpabel knöl i buken kan upptäckas vid kliniska undersökningar (2).
2.2.3 Stadieindelning
Det vanliga instrumentet som används vid stadieindelning av cancer generellt är tumour, node, metastasis (TNM)-systemet. TNM säger dock ingenting om leverfunktionen varpå andra instrument för stadieindelning vid levercancer ofta används. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) är ett system för stadieindelning av levercancer som utöver tumörutbredning också värderar allmäntillstånd, leverfunktion samt appliceras som en behandlingsalgoritm. Systemet bygger på fem kategorier; Stadie 0, A, B, C och D, där endast stadie 0 eller A anses vara behandlingsbara i ett botande syfte med till exempel operation eller en levertransplantation. Stadie 0 innebär ett mycket tidigt skede av HCC och inkluderar de patienter med bibehållen adekvat
leverfunktion som har max en sjuklig förändring eller en så kallad leverlesion mindre än två centimeter (cm). Lesionen får i stadie 0 heller inte ha någon kärlinvasion eller metastaserat till andra organ. Stadie A räknas som ett tidigt skede av HCC och
inkluderar de patienter som har en enda lesion oavsett storlek eller har max tre lesioner mindre än tre cm samt en mindre grad av leverpåverkan. Därefter följer mer avancerade stadier av sjukdomsförloppet där patienter inom grupp B och C kan erhålla aktiv
4 palliativ behandling. Grupp D kan endast erbjudas behandling i ett symtomlindrande syfte (2, 7).
2.2.4 Screening
För att upptäcka HCC i tidigt skede, vilket är avgörande för att kunna erbjuda en botande behandling och därmed öka överlevnadsgraden, övervakas högriskpatienter med hjälp av screening. De nationella riktlinjerna rekommenderar ultraljud var sjätte månad för högriskpatienter; det vill säga patienter med levercirros eller med kronisk hepatit B för män över 40 år samt kvinnor över 50 år. Datortomografi (DT) och MR rekommenderas inte i första hand i Sverige på grund av ökad risk för
strålningsrelaterade skador respektive höga kostnader och svårtillgänglighet. Däremot vid misstänkta fynd på ultraljudsundersökningarna rekommenderas dynamiska
kontrastmedelsundersökningar med DT eller MR (2). Även internationellt enligt American Association for the study of liver diseases (AASLD) rekommenderas i första hand ultraljud som övervakningsmetod och att DT eller MR kan användas vid
misstänkta fynd samt om ultraljudsundersökningen inte går att genomföra (8).
2.3 Magnetresonanstomografi
MR kan producera bilder med hög kontrastupplösning genom ett magnetfält och med hjälp av radiofrekventa vågor utan joniserande strålning. Modaliteten lämpar sig väl bland annat inom bilddiagnostik av mjukdelar. Människokroppen består till stor del av vatten och därmed stora mängder väteprotoner. Vid klinisk MR utnyttjas därför väteprotonerna vid bildframställningen. För att kunna generera en bild krävs att det uppstår en resonans och det sker genom att radiofrekventa pulser exciterar och tippar väteprotonerna ifrån sitt ursprungliga läge ner i ett transversalplan. Resonansen uppstår när väteprotonerna precessar i takt med den radiofrekventa pulsen. När den
radiofrekventa pulsen upphör kommer även väteprotonerna att återgå till det
ursprungliga läget. Processen när väteprotonerna går tillbaka till sitt ursprungliga läge kallas för relaxation och kan ske genom två mekanismer; T1- och T2-relaxation. Signalen från relaxationerna är avgörande för kontrasten i bilden och olika typer av vävnader i kroppen har också varierande relaxationstider. För att kunna orientera sig i
5 olika kroppsliga plan samt för att manipulera kontrasten i bilden används därför olika sekvenser (5, 9).
2.3.1 Sekvenser
Enligt en sammanställning av Donato et al. innehåller ett standardiserat MR-protokoll generellt ett flertal sekvenser både före och efter kontrastmedelsinjicering. Vidare beskriver Donato et al. att MR-protokollen bland annat innehåller T1-viktade sekvenser där fett och blödningar visar sig som hög signal medan vätska och fibrotisk vävnad har en låg signal. Gradientekon (GRE) samt olika varianter av dessa används oftast i ett leverprotokoll. En variant av GRE är in and opposed phase (IOP) som används för att undvika ”chemical shift” artefakter bland molekyler som innehåller både fett och vätska inom samma voxel. Även olika tre dimensionella (3D) varianter av dessa förekommer vilket kan benämnas som DIXON-sekvenser. Andra sekvenser som används är T2-viktade sekvenser som bland annat kan vara till hjälp för att kunna avgöra om en leverlesion är en vätskefylld cysta eller en solid tumör. Vid T2-viktade sekvenser där vätska har en hög signal används oftast fast/turbo spin echo (FSE/TSE) i dessa protokoll. Fettundertryckning kan användas för att reducera en hög signal från till exempel bukfett. Single shot fast/turbo spin-echo (SSFSE/SSTSE) används dels i MR-protokoll för att särskilja cystor från solida tumörer men också för att minska
rörelseartefakter genom att generera en enda excitationspuls följt av många
refokuserande ekotåg. Med hjälp av half-fourier acquisition turbo-spin echo (HASTE) kan detta accelereras ytterligare. Diffusionsviktade (DW) sekvenser kan användas för att detektera leverlesioner, framför allt vid små förändringar eller vid metastaser (10).
2.3.2 Kontrastmedel och dynamiskafaser
I de flesta konventionella MR-protokoll av levern används kontrastmedel för att kunna karakterisera olika leverlesioner vid T1-viktade sekvenser. På så sätt kan dynamiska framställningar av levern skapas. De kontrastmedel som används är gadoliniumbaserade och verkar genom att förkorta T1-relaxationstiden. Gadolinium är en metallisk substans som i hög grad påverkas av magnetiska fält. Bildmässigt innebär detta att vissa
patologiska förändringar som var grånyanserade före kontrastmedelsinjektionen kan framställas som vita efter injiceringen (5, 10).
6 Vid den dynamiska framställningen av levern i T1 GRE-sekvenser är tidpunkten för kontrastmedelsfaserna viktiga och detta kan uppnås individanpassat med hjälp av ”bolus tracking”. Enligt en sammanställning av Arif-Tiwari et al. infaller artärfasen vid levern efter ungefär 15 - 18 sekunder och den portavenösa fasen sker mellan 40 - 70 sekunder efter injektionen. Därefter sker bildtagning under en senfas som infaller efter ungefär tre till fem minuter efter injicering av kontrastmedlet. Det finns även en hepatobiliärfas som beroende på vilken typ av kontrastmedel som har använts tar olika lång tid att uppnå ett adekvat kontrastupptag. Ett extracellulärt gadoliniumkontrastmedel når den hepatobiliära fasen efter ungefär 60 - 120 minuter medan ett leverspecifikt
gadoliniumkontrastmedel uppnår ett kontrastupptag i den hepatobiliära fasen efter ungefär 20 minuter (1).
2.3.3 Typiska MR-fynd för HCC
De flesta HCC visar sig oftast som en fokal eller multifokal massa och i mer sällsynta fall kan tumören kännetecknas som mer diffust avgränsad och infiltrativ (1). Med hjälp av dynamiska MR-undersökningar kan diagnos ställas genom typiska
kontrastuppladdningsmönster. I förhållande till det omgivande leverparenkymet är det typiska mönstret för HCC en ökad kontrastuppladdning i artärfas följt av en minskad kontrastuppladdning i portovenös och/eller senfas (2).
För att standardisera tolkningen av MR-fynden vid HCC-diagnosticering används ett omfattande system; Liver Imaging Reporting and Data System (LI-RADS). Baserat på diagnostiska kriterier består systemet av fem kategorier där LR-1 och LR-2 klassificeras som definitivt benign respektive troligen benign. LR-3 klassificering innebär att det finns en intermediär sannolikhet för HCC förekomst. LR-4 och LR-5 innebär en klassificering som tyder på troligen HCC respektive definitivt HCC (2). LR-M är en kategori som inkluderar leverlesioner som inte har typiska mönster för HCC men som troligtvis eller definitivt är maligna (11).
2.4 Röntgensjuksköterskans roll
Inom den högteknologiska miljön där röntgensjuksköterskan arbetar sker en snabb teknisk utveckling inom bild- och funktionsmedicin. Det sker även en ständig
7 utveckling inom arbetet för kvalitetsförbättring samt kostnadseffektivisering.
Röntgensjuksköterskan besitter ett ansvar att påverka utvecklingen av verksamheten samt forskning inom sitt kunskapsområde. Även implementering av ny kunskap samt ett aktivt arbete för att undersökningsmetoder också utvecklas i takt med tekniken är delar av kompetenser inom röntgensjuksköterskeprofessionen (12–13).
Som röntgensjuksköterska sker arbetet inom huvudområdet radiografi vilket berör kompetenser inom strålningsfysik, bild- och funktionsmedicin, omvårdnad och medicin. Professionen bygger även på en yrkesetisk kod bestående av grundpelare som berör riktlinjer vid etiskt handlande samt etiska förhållningssätt. Grundpelarna beskriver bland annat förmåga att kunna bemöta varje individ med respekt samt att kunna arbeta enligt ett strålhygieniskt förhållningssätt. Röntgensjuksköterskeprofessionen innebär även förmågan att kunna bemöta människor med olika behov under specifika
förhållanden där det korta mötet med patienten vid undersökningen är centralt i rollen. Övriga centrala kunskapsområden innefattar den peri-radiografiska processen som berör förmågan att kunna observera, planera, genomföra och utvärdera en radiografisk
undersökning utifrån aspekter som avser bland annat stråldos och bildkvalité. För att till exempel kunna uppnå en optimal bildkvalité krävs kunskap och förståelse i hur de olika modaliteterna fungerar. I samband med till exempel en MR-undersökning är det flera tekniska faktorer som påverkar bildkvalitén. Det kan handla om faktorer såsom bildsignal, tid och bildupplösning där den ena faktorn sker som regel på bekostnad av den andra. Som röntgensjuksköterska är det därför viktigt med förståelse kring detta (5, 12–13).
2.5 Problemformulering
HCC är en cancersjukdom som kräver tidig upptäckt för att kunna möjliggöra
behandling med kurativ intention. För att detektera HCC i ett tidigt skede av sjukdomen erbjuds därför högriskpatienter att regelbundet delta i screeningprogram (2). Idag rekommenderas ultraljud med tanke på förhållandevis låga kostnader i jämförelse med DT och MR samt att ultraljud inte utsätter patienten för joniserande strålning. Screening med ultraljud har dock ifrågasatts på grund av rapporter om varierande resultat för sensitivitet i att detektera HCC. Enligt en sammanställning av tidigare studier av
Arif-8 Tiwari et al. beskrivs att sensitiviteten för att detektera HCC med ultraljud pendlar mellan 33 % - 96 %. Det beskrivs även att förmågan att hitta små HCC-förändringar inte är optimalt för ultraljud (1). Patienter med levercirros kan dessutom vara
svårundersökta med tanke på det nodulära leverparenkymet vilket i sin tur gör att
screening med ultraljud också kräver en hög kompetens på den radiolog som undersöker patienten. Det krävs också en tillgång till apparatur av hög kvalité samt
specialistkompetens inom bildtolkningen (2).
MR-undersökningar med kontrastmedel har enligt det nationella vårdprogrammet för HCC genom en sammanställning av tidigare forskning beskrivits vara en bättre diagnostisk metod än ultraljud för att detektera HCC, framför allt vid små lesioner. Dock rekommenderas inte MR som screeningmetod för HCC på grund av höga
kostnader, svårtillgänglighet, tidskrävande och eventuella kontrastmedelsreaktioner som kan uppstå (2). Av den anledningen föreligger ett forskningsintresse i att försöka
optimera MR-protokoll till ett fåtal betydelsefulla sekvenser för att kunna bibehålla hög sensitivitet för att detektera HCC mer tidseffektivt (14).
2.6 Syfte
Syftet med arbetet var att kartlägga det aktuella forskningsläget kring att använda MR som ett alternativ inom screening för HCC hos högriskpatienter.
2.6.1 Frågeställningar
-
Hur ser den diagnostiska prestandan generellt ut för att upptäcka HCC hos högriskpatienter för MR som enskild modalitet och i jämförelse med ultraljud?-
Hur ser sensitiviteten ut för att upptäcka HCC hos högriskpatienter i ett tidigt skede av sjukdomsförloppet mellan MR och ultraljud?-
Vilka olika utformningar av MR-protokoll med och/eller utan kontrastmedel kan användas för att effektivisera screening av högriskpatienter vid HCC?9
4. Metod
För att få en bild av det aktuella forskningsläget kring det valda ämnet utfördes en litteraturstudie genom att söka efter publicerat forskningsresultat med ett strukturerat tillvägagångssätt. Tillvägagångssättet för arbetet bestod av att söka, analysera och kritiskt granska relevanta publicerade vetenskapliga artiklar inom ett avgränsat område (15).
4.1 Litteratursökning
En inledande testsökning utfördes för att få en översikt inom aktuellt forskningsområde och för att skapa en grund för litteratursökningen. Utifrån testsökningen skapades en sökstrategi genom att relevanta sökord, studietyper och begränsningar identifierades. Testsökningen och litteratursökningen utfördes i databaserna PubMed och Cinahl som innehåller vetenskaplig litteratur inom medicinsk vetenskap respektive
omvårdnadsvetenskap (15–16).
Litteratursökningen utfördes mellan 2021-02-22 och 2021-03-12. För att täcka in så mycket litteratur som möjligt utfördes sökningen både med hjälp av indexord samt söktermer i fritextsökning (17). De sökorden som huvudsakligen användes vid
litteratursökningen var ”hepatocellular carcinoma”, ”surveillance”, ”magnetic resonance imaging” och ”ultrasonography”. Identifieringen av korrekta indexord utfördes via databasernas respektive ämnesordlistor. I databasen PubMed benämns indexorden för MeSH-termer respektive Subject Headning List i Cinahl. En sekundärsökning utfördes genom att studera en del av artiklarnas referenslistor (15).
För att kombinera söktermerna och rikta sökningen mot ett avgränsat område som var relevant för syftet användes sökoperatören AND inom booelsk söklogik (15, 17). De begränsningar som användes vid litteratursökningen i PubMed var 10 år, humans, engelska och svenska. Vid litteratursökningen i Cinahl användes begränsningarna år 2010 - 2020 och engelska. Inklusionskriterierna för litteraturstudien var artiklar skrivna på engelska eller svenska, att publiceringsåldern inte var äldre än tio år samt att
artiklarna hade en kvantitativ studiedesign. Ett annat inklusionskriterie var att studierna skulle vara etiskt godkända. Studier på barn och djur exkluderades i arbetet.
10 4.2 Urval
Litteratursökningen påbörjades i databasen PubMed och därefter fortsatte litteratursökningen med identiska söktermer i databasen Cinahl. Dubbletter som förekom i Cinahl sorterades bort. Litteratursökningen med slutgiltiga sökvägar i
PubMed och Cinahl redovisas i tabell 1 respektive tabell 2. De sökningar som redovisas i tabellerna är de som resulterade i att artiklar antingen lästes i fulltext eller som
inkluderades i resultatet. Vid litteratursökningen lästes samtliga titlar av båda författarna och därefter valdes totalt 85 artiklar ut till abstraktgranskning som utifrån
frågeställningarna verkade relevanta. Granskningen av abstrakten gjordes till en början enskilt av författarna och sedan jämfördes granskningen av dessa för vilka artiklar som verkade relevanta för att gå vidare till läsning i fulltext. De totalt 27 artiklar som gick vidare i processen fulltextgranskades först var för sig av de båda författarna och därefter diskuterades granskningen gemensamt. Artiklar som inte var relevanta för studiens syfte sorterades bort (16). En sekundärsökning utfördes genom att en del av artiklarnas
referenslistor lästes och dessa valdes ut på grund av att intressanta kopplingar som verkade relevanta för syftet kunde utläsas i diskussionen. Två artiklar, författande av Park et al. och Han et el, kunde inkluderas via sekundärsökning från studien av Whang et al. Slutligen inkluderades 11 artiklar i litteraturstudien.
11 Tabell 1. Litteratursökning och urvalsprocess i databasen PubMed. De redovisade sökvägarna är de som resulterade i fulltextgranskning och/eller inkludering. Databas/ Datum Sök nr Sökord Begräns-ningar Antal träffar Abstrakt- granskn. Fulltext- granskn. Inkl. PubMed/ 210222 #1 ”carcinoma, hepatocellular” [MeSH] - 87 321 - - - PubMed/ 210222 #2 ”ultrasonography” [MeSH] - 446 361 - - - PubMed/ 210222 #3 ”magnetic resonance imaging” [MeSH] - 466 879 - - - PubMed/ 210222 #4 #1 AND #2 AND #3 [MeSH] 10 år, humans, english, swedish 260 40 8 1 PubMed/ 210312 #5 ”hepatocellular carcinoma” AND surveillance AND ”magnetic resonance imaging” AND ”ultrasonography” (FT) 10 år, humans, english, swedish 276 12 5 1 PubMed/ 210223 #6 hepatocellular carcinoma abbreviated MRI (FT) 10 år, humans, english, swedish 12 9 8 5 PubMed/ 210312 #7 hepatocellular carcinoma surveillance AND non contrast MRI
(FT) 10 år, humans, english, swedish 39 3 2 1 Sekundär- sökning 210225 #8 - - - 2 2 2
Nr = Nummer, Granskn. = granskning, Inkl. = inkluderade, MeSH = indexord i PubMed, FT = fritextsökning.
12 Tabell 2. Litteratursökning och urvalsprocess i databasen Cinahl. De redovisade
sökvägarna är de som resulterade i fulltextgranskning och/eller inkludering.
Databas/ Datum Sök nr Sökord Begräns-ningar Antal träffar Abstrakt- granskn. Fulltext- granskn. Inkl. Cinahl/ 210223 #1 (MH ”carcinoma, hepatocellular”) - 10 688 - - - Cinahl/ 210223 #2 (MH ”ultrasonography”) - 38 053 - - - Cinahl/ 210223 #3 (MH ”magnetic resonance imaging”) - 125 690 - - - Cinahl/ 210223 #4 #1 AND #2 AND #3 2010– 2020, english 99 11 1 1 Cinahl/ 210223 #5 hepatocellular carcinoma abbreviated MRI (FT) 2010– 2020, english 12 3 1 0
Nr = Nummer, Granskn. = granskning, Inkl. = inkluderade, MH = indexord i Cinahl Headings List, FT = fritextsökning.
4.3 Kvalitetsgranskning
Vid bedömningen av en studies kvalité på ett strukturerat tillvägagångssätt kan ett granskningsprotokoll vara till hjälp. Innehållet i ett granskningsprotokoll bör utformas och anpassas unikt för att lämpa sig till aktuell litteraturstudie (17). För att passa aktuell granskning utformade författarna av denna litteraturstudie ett modifierat
granskningsprotokoll för kvantitativa studier med stöd från Willman et al. och Forsberg et al. (17–18). Granskningsprotokollet bestod av 15 ja/nej frågor och därefter
utformades ett poängsystem (bilaga 1). Om frågan kunde besvaras med ”ja” gav det ett poäng och om frågan besvarades med ”nej” gav det noll poäng. En studie bedömdes ha hög kvalité om minst 86 % av frågorna i granskningsprotokollet kunde besvaras med ”ja”. Om 70 % - 85 % av frågorna besvarades med ”ja” bedömdes studien vara av medelkvalité. I studier där mindre än 70 % av frågorna kunde besvaras med ”ja” bedömdes ha låg kvalité. Endast studier av hög- eller medelkvalité inkluderades i arbetet.
13 4.4 Analys
Litteraturstudiens inkluderade artiklar har lästs, analyserats och diskuterats av båda författarna flertalet gånger. För att besvara studiens syfte med tillhörande
frågeställningar har faktorer såsom diagnostisk prestanda samt olika tillvägagångssätt att effektivisera protokoll analyserats vid granskningen. De inkluderade artiklarnas huvudfynd har sammanställts och redovisas i en litteraturmatris (bilaga 2). Övriga rubriker som har utformats i litteraturmatrisen är ”författare, år, land och
referensnummer”, ”studietyp”, ”antalet deltagare” och ”studiekvalité”.
4.5 Statistisk bearbetning
Tabeller har utformats direkt i ordbehandlingsprogrammet ”Microsoft Word 365 Version 2008”. I de artiklar där det inte har registrerats ett samlat värde för granskarnas individuella resultat har författarna av denna litteraturstudie sammanställt ett samlat värde. Vid dessa fall har det enskilda värdet hos de radiologer som granskat bilderna i studien antecknats och ett medelvärde har kunnat beräknats.
4.6 Etiska överväganden
Genomgående i arbetet har författarna tagit hänsyn till etiska aspekter. Det har handlat om att studera frågor som varit väsentliga för studiens syfte samt säkerställa att
inkluderade artiklar har genomfört studier enligt etiska grundprinciper med exempelvis informerat samtycke och av god studiekvalité (19). Alla inkluderade artiklar har
antingen nämnt godkännande av en etisk kommitté eller att studien är utförd enligt etiska riktlinjer som till exempel Helsingforsdeklarationen. I de fall där artikeln inte nämner något om detta i studien har författarna kontrollerat att studien är publicerad i en vetenskaplig tidskrift som kräver att alla artiklar är etiskt granskade.
14
5. Resultat
Resultatet baseras på 11 originalartiklar av kvantitativ design med prospektiv eller retrospektiv data. Totalt lästes 85 abstrakt och därefter granskades 27 originalartiklar i fulltext och de som inte var relevanta för studiens syfte exkluderades. En artikel bedömdes ha låg studiekvalité och även den exkluderades. Resultatet presenteras i kategorier som beskriver den diagnostiska prestandan av MR både som enskild modalitet och i jämförelse med ultraljud samt effektivisering av MR-protokoll. De inkluderade artiklarna finns redovisade i en litteraturmatris som bilaga (bilaga 2).
5.1 Diagnostisk prestanda
Följande del av resultatet beskriver den diagnostiska prestandan i samband med screening av högriskpatienter för HCC både generellt och i ett tidigt skede i
sjukdomsförloppet vid MR samt i jämförelse med ultraljud. Kategorin presenteras i löpande text i tre underkategorier samt i tabell 3, 4 och 5. De mätvariabler som presenteras är sensitivitet, specificitet, diagnostisk tillförlitlighet, positivt prediktivt värde (PPV), negativt prediktivt värde (NPV) och graden av överensstämmande (κ) mellan de radiologer som granskade bilderna. En ordlista för mätvariablernas innebörd redovisas som bilaga (bilaga 3).
5.1.1 MR-protokoll som inkluderar kontrastmedel
Två prospektiva studier jämförde den diagnostiska prestandan mellan konventionell MR av levern med kontrastmedel och ultraljud utförda på högriskpatienter för HCC. Di Martino et al. kom fram till att sensitiviteten för MR var 87,0 % och för ultraljud 71,0 %. Specificiteten uppmättes till 90,0 % för MR samt 62,0 % för ultraljud. Den
diagnostiska tillförlitligheten för MR uppmättes till 90,0 % och 72,0 % för ultraljud. Vid mätning av PPV och NPV detekterades ett värde på 95,0 % och 80,0 % vid MR samt 71,0 % och 55,0 % vid ultraljud (20). Kim S et als. studie uppmätte sensitiviteten för MR till 86,0 % och för ultraljud till 27,9 %. Specificiteten för MR beräknades till 97,0 % samt 94,4 % för ultraljud. Vid mätning av PPV hos MR och ultraljud
detekterades ett värde på 53,6 % respektive 16,9 % (tabell 3) (21).
15 prestandan av förkortade MR-protokoll med leverspecifikt kontrastmedel för
övervakning av HCC hos högriskpatienter. Marks et al. jämförde även den diagnostiska prestandan i två olika bildset. Mätvärden för sensitivitet och diagnostisk tillförlitlighet detekterades till värden mellan 82,6 % - 85,2 % respektive 90,5 % - 91,6 % i båda artiklarna (22–23). Marks et al. studerade även specificiteten för de förkortade MR- protokollen och ett värde på 93,2 % detekterades vid respektive bildset (23). Både Tillman et al. och Marks et al. beräknade PPV och NPV där värden mellan 71,0 % - 78,0 % respektive 95,0 % - 96,7 % kunde detekteras. Grad av överensstämmande mellan de radiologer som granskade bilderna uppmättes i studierna till mellan κ 0,72 - 0,75 (tabell 3) (22–23). I studien av Lee et al. jämfördes ett konventionellt
MR-protokoll med ett förkortat MR-MR-protokoll med hjälp av LI-RADS kategorisering. Vid LI-RADS kategoriseringen uppmättes graden av överensstämmande mellan
radiologerna till κ 0,51 (tabell 3) (24).
Tabell 3. Mätvariabler inom diagnostisk prestanda av MR-protokoll med
kontrastmedel. Mätvärden inom hakparentes representerar den inkluderade studiens direkta jämförelse med ultraljud.
Författare Sensitivitet (%) Specificitet (%) Diagnostisk tillförlitlighet (%) PPV (%) NPV (%) Grad av överensstämmande (κ) Di Martino et al. 87,0 [71,0] 90,0 [62,0] 90,0 [72,0] 95,0 [71,0] 80,0 [55,0] - Kim S et al. 86,0 [27,9] 97,0 [94,4] - 53,6 [16,9] - - Tillman et al. 85,2 - 90,5 78,0 95,0 0,75 Marks et al. 82,61 83,72 93,21 93,22 91,51 91,62 71,01 71,42 96,51 96,72 0,72 Lee et al. - - - 0,51
MR = magnetresonanstomografi, PPV = positivt prediktivt värde, NPV = negativt prediktivt värde. 1Förkortat MR-protokoll med T2-viktad Single-Shot Fast Spin-Echo och T1-viktad Hepatobiliär fas med leverspecifikt kontrastmedel.
2Förkortat MR-protokoll med T2-viktad Single-Shot Fast Spin-Echo, T1-viktad Hepatobiliär fas med leverspecifikt kontrastmedel samt en diffusionsviktad sekvens.
16
5.1.2 MR-protokoll utan kontrastmedel
I en prospektiv och i en retrospektiv studie utvärderades den diagnostiska prestandan mellan olika MR-protokoll utan kontrastmedel och dessa jämfördes även med ultraljud vid övervakning av högriskpatienter för HCC. I dessa studier var sensitiviteten för MR-protokollen 83,3 % respektive 79,1 %. Lägre värden i båda studierna, 60,0 % respektive 27,9 %, rapporterades för ultraljud. De två studierna jämförde också specificiteten mellan MR och ultraljud (25–26). Jalli et al. kom fram till att specificiteten för MR var 100 % vilket var högre än specificiteten för ultraljud som var på 86,4 % (25). Även studien av Park et al. kom fram till samma slutsats att MR, där specificiteten uppmättes till 97,9 %, var högre än ultraljud som beräknades till 94,5 % (26). I studien av Jalli et al. beräknades PPV till 100 % för MR och 85,7 % för ultraljud medan i studien av Park et al. detekterades ett lägre PPV på 61,8 % för MR och 17,7 % för ultraljud. Även NPV studerades i båda studierna och detekterade liknande värden; 93,0 % och 99,1 % för MR samt 90,5 % och 96,9 % för ultraljud (25–26). Jalli et al. redovisar också i studien värden för diagnostisk tillförlitlighet som uppmättes till 94,8 % för MR respektive 78,1 % för ultraljud samt grad av överensstämmande till κ 0,85 (tabell 4) (25).
I tre retrospektiva studier utvärderades den diagnostiska prestandan av förkortade MR-protokoll utan kontrastmedel. Mätvärden för sensitiviteten uppmättes vid studierna till mellan 84,5 % - 88,5 % och mätvärden för specificiteten uppmättes till 80,2 % - 92,7 % (27–29). Mätvärden för PPV och NPV hos Chan et al. och Kim J et al. detekterades till mellan 67,0 % - 95,5 % respektive 65,4 % - 97,1 % (27, 29). Kim J et al. utvärderade den diagnostiska prestandan i två bildset och där studerades även den diagnostiska tillförlitligheten där värden mellan 86,1% - 86,5 % uppmättes (29). Grad av
överensstämmande mellan granskande radiologer detekterades till värden mellan κ 0,54- 0,78 (tabell 4) (27–29).
Whang et al. utförde en retrospektiv studie med syfte att jämföra den diagnostiska prestandan mellan ett förkortat protokoll utan kontrastmedel med ett förkortat MR-protokoll som inkluderade leverspecifikt kontrastmedel vid HCC-övervakning med hjälp av LI-RADS kategorisering. Mätvärdet för sensitiviteten vid 4, 5 och LR-M för det förkortade LR-MR-protokollet utan kontrastmedel var 86,1 % och sensitiviteten
17 för det förkortade MR-protokollet med leverspecifikt kontrastmedel uppmättes till 89,7 %. Specificiteten var 92,7 % vid båda protokollen och den diagnostiska tillförlitligheten uppmätte värden mellan 89,2 % - 91,1 %. Grad av överensstämmande mellan
radiologerna som granskade bilderna var κ 0,89 utan kontrastmedel samt κ 0,98 med leverspecifikt kontrastmedel (tabell 4) (30).
Tabell 4. Mätvariabler inom diagnostisk prestanda av MR-protokoll utan
kontrastmedel. Mätvärden inom hakparentes representerar den inkluderade studiens direkta jämförelse med ultraljud.
Författare Sensitivitet (%) Specificitet (%) Diagnostisk tillförlitlighet (%) PPV (%) NPV (%) Grad av överensstämmande (κ) Jalli et al. 83,3 [60,0] 100 [86,4] 94,8 [78,1] 100 [85,7] 93,0 [90,5] 0,85 Park et al. 79,1 [27,9] 97,9 [94,5] - 61,8 [17,7] 99,1 [96,9] - Chan et al. 84,5 92,7 - 67,0 97,1 0,54 Han et al. 84,6 82,0 - - - 0,67 Kim J et al. 85,91 88,52 86,81 80,22 86,11 86,52 95,51 93,62 65,41 68,12 0,781 0,772 Whang et al. 86,13 89,74 92,73 92,74 89,23 91,14 - - - - 0,893 0,984 MR = magnetresonanstomografi, PPV = positivt prediktivt värde, NPV = negativt prediktivt värde. 1Förkortat MR-protokoll utan kontrastmedel med Fettundertryckt T2 viktad sekvens och diffusionsviktad sekvens.
2Förkortat MR-protokoll utan kontrastmedel med fettundertryckt T2 viktad sekvens, diffusionsviktad sekvens och T1 viktade in and opposed phase.
3Förkortat MR-protokoll utan kontrastmedel.
4Förkortat MR-protokoll med leverspecifikt kontrastmedel.
5.1.3 Sensitivitet vid diagnosticering av HCC i tidigt skede
Det var totalt sju studier som undersökte sensitiviteten i samband med att detektera olika lesionstorlekar i tidigt skede av sjukdomsförloppet och tre av dessa jämförde MR med ultraljud. Park et al. och Di Martino et al. uppmätte en sensitivitet för
18 lesionstorlekar ≥2 cm på 100 % hos båda studierna för MR och 93,0 % respektive 37,5 % för ultraljud (20, 26). Kim S et al. studerade lesionstorlek <2 cm där sensitiviteten var 84,8 % för MR respektive 27,3 % vid ultraljud (21). Även Park et al. studerade och jämförde lesionsstorlek <2 cm mellan MR och ultraljud där värden uppmättes till 72,5 % för MR samt 22,5 % för ultraljud (26). Di Martino et al. studerade lesionstorlek ≥1, <2 cm och <1 cm vilket var för MR 85,0 % respektive 59,0 %. Sensitiviteten för
ultraljud uppmättes till något lägre i båda kategorierna; 70,0 % respektive 22,0 % (tabell 5) (20).
Han et al. och Chan et al. studerade sensitiviteten vid olika lesionsstorlekar hos MR-protokoll utan kontrastmedel (27–28). Han et al. uppmätte en sensitivitet på 86,8 % för ≥2 cm och en sensitivitet på 64,3 % vid lesionsstorlekarna ≥1, <2 cm. Även
sensitiviteten för lesionsstorleken <1 cm studerades och uppmättes till 42,1 % (28). Chan et al. beräknade sensitiviteten för lesionstorlekarna ≥2 cm och <2 cm vilket detekterades till 85,3 % respektive 64,7 % (tabell 5) (27).
Whang et al. och Kim J et al. jämförde sensitiviteten för olika lesionsstorlekar i olika varianter av förkortade MR-protokoll (29–30). I Whang et als. förkortade MR-protokoll utan kontrastmedel uppmättes en sensitivitet på 87,7 % för lesionstorlekar ≥2 cm samt 73,9 % för ≥1, <2 cm. Det förkortade MR-protokollet med kontrastmedel detekterade en högre sensitivitet på 94,1 % för lesionstorlekar ≥2 cm och 75,0 % för ≥1, <2 cm (30). Kim J et al. studerade sensitiviteten för olika lesionsstorlekar i två bildset av förkortade MR-protokoll utan kontrastmedel. Lesionsstorlekarna ≥2 cm, <2 cm och <1 cm
uppmätte en sensitivitet på 85,0 %, 75,0 % respektive 55,0 % i bildset 1. Sensitiviteten för bildset 2 vid lesionsstorlekarna ≥2 cm, <2 cm och <1 cm var något högre; 87,0 %, 79,8 % respektive 60,0 % (tabell 5) (29).
19 Tabell 5. Sensitiviteten för olika lesionsstorlekar vid MR-protokoll. Mätvärden inom hakparentes representerar studiens direkta jämförelse med ultraljud.
Författare ≥2 cm (%) <2 cm (%) ≥1, <2 cm (%) <1 cm (%) Park et al. 100 [37,5] 72,5 [22,5] - - Di Martino et al. 100 [93,0] - 85,0 [70,0] 59,0 [22,0] Kim S et al. - 84,8 [27,3] - - Han et al. 86,8 - 64,3 42,1 Chan et al. 85,3 64,7 - - Whang et al. 87,71 94,12 - 73,91 75,02 - Kim J et al. 85,03 87,04 75,03 79,84 - 55,03 60,04
1Förkortat MR-protokoll utan kontrastmedel. 2Förkortat MR-protokoll med leverspecifikt kontrastmedel. 3Förkortat MR-protokoll utan kontrastmedel med fettundertryckt T2 viktad sekvens och diffusionsviktad
sekvens. 4Förkortat MR-protokoll utan kontrastmedel med fettundertryckt T2 viktad sekvens, diffusionsviktad sekvens och T1 viktade in and opposed phase.
5.2 Effektivisering av MR-protokoll vid HCC
Denna del av resultatet bygger på de nio artiklar som har studerat olika förkortade MR-protokoll med eller utan kontrastmedel som alternativ screeningmetod hos
högriskpatienter för HCC. Åtta av dessa artiklar har också studerat den uppskattade scantiden för de förkortade MR-protokollen. Resultatet presenteras i löpande text och i tabell 6.
Tillman et al. och Marks et al. hade liknande mätvärden i variablerna för diagnostisk prestanda med samma sekvenser; T2 SSFSE och T1 med hepatobiliär fas (22–23). Marks et al. jämförde också två varianter av förkortade MR-protokoll där en
DW-20 sekvens adderades till det ursprungliga förkortade protokollet (tabell 6). I bildsetet med sekvensen var sensitiviteten 83,7 % vilket var något högre än bildsetet utan DW-sekvensen där sensitiviteten var 82,6 % (23). Det fanns således ingen signifikant förbättring i diagnostisk prestanda genom att addera en DW-sekvens. Mätvärdena för specificitet, diagnostisk tillförlitlighet, PPV och NPV var i princip densamma i båda protokollen (22–23).
I studierna av Jalli et al. och Park et al. redovisar författarna att de inkluderade T2 SSFSE och DW i deras förkortade MR-protokoll. Jalli et al. inkluderade även T1 IOP i protokollet vilket Park et al. inte gjorde (tabell 6). Det visade sig att sensitiviteten och specificiteten var något högre i studien av Jalli et al. De diagnostiska mätvariablerna för dessa förkortade MR-protokoll var i samtliga fall signifikant bättre än vid ultraljud (25– 26). Park et al. visade även i sin studie att det förkortade MR-protokollet hade en högre sensitivitet än ultraljud vid detektering av leverlesioner <2 cm (26).
Chan et al. och Han et al. inkluderade T1 DIXON/IOP, T2 TSE, T2 HASTE och DW-sekvenser i deras förkortade MR-protokoll utan kontrastmedel (tabell 6). Det fanns ingen skillnad i sensitivitet mellan dessa två studier däremot var specificiteten i studien Chan et al. något högre (27–28). Kim J et al. studerade förkortade MR-protokoll i två bildset där bildset 1 bestod av T2 FSE och DW medan i bildset 2 lades T1 IOP till i protokollet utöver de sekvenserna som inkluderades i bildset 1. Det innebär att studien inkluderade samma sekvenser som Chan et al. och Han et al, exklusive T2 HASTE. Det fanns ingen signifikant skillnad generellt i den diagnostiska prestandan mellan bildset 1 och 2. Genom att addera T1 IOP kan sensitiviteten öka något och framför allt vid små lesionstorlekar (tabell 6) (29). Det fanns generellt ingen skillnad mellan dessa tre studier av förkortade MR-protokoll (27–29).
I Whang et als. förkortade MR-protokoll utan kontrastmedel inkluderades T2 FSE, T2 HASTE, T1 GRE, T1 IOP och DW. Studien jämförde den diagnostiska prestandan med ett förkortat MR-protokoll som inkluderade leverspecifikt kontrastmedel (tabell 6). I det förkortade MR-protokollet med kontrastmedlet användes T1-viktade dynamiska faser, det vill säga artärfas, portovenös fas och senfas samt en hepatobiliär fas. Båda dessa
21 protokoll visar en diagnostisk prestanda som är jämförbar både generellt och i ett tidigt skede av sjukdomen (30). Lee et al. utnyttjade också i ett förkortat MR-protokoll med kontrastmedel T1-viktade dynamiska faser exklusive den hepatobiliära fasen. De adderade dessutom två faser före kontrastmedelsinjiceringen, T1 IOP samt T1
gradienteko, till deras förkortade protokoll (tabell 6). Det fanns inga mätvärden gällande sensitivitet och specificitet et cetera tillgängliga i studien. Däremot beskriver studien att det förkortade MR-protokollet i jämförelse med ett konventionellt MR-protokoll av levern beräknades erhålla en god grad av överensstämmande mellan radiologerna som granskade bilderna (24).
5.2.1 Scantid i de förkortade MR-protokollen vid HCC
Åtta av de inkluderade studierna nämner även den uppskattade scantiden för de olika förkortade MR-protokollen. Resultatet visar att en scantid på ungefär tio minuter är tillräckligt för de olika förkortade MR-protokollen (22, 30). Dessutom redovisar Marks et al. en kortare scantid på ungefär fem minuter (23). En förutsättning för dessa korta scantider är att det leverspecifika kontrastmedlet behöver administreras 20 minuter innan undersökningen startar för att uppnå ett adekvat kontrastupptag i den
hepatobiliära fasen (22–23, 30). En annan studie använde ett extracellulärt kontrastmedel i ett förkortat MR-protokoll utan den hepatobiliära fasen och där redovisades en scantid på ungefär sju till tio minuter (tabell 6) (24).
Två studier redovisade en scantid på ungefär åtta till tio minuter i samband med förkortade MR-protokoll utan kontrastmedel (25, 28). Kim J et al. och Park et al. beräknade också scantiden för förkortade MR-protokoll utan kontrastmedel och i deras studier uppskattades en scantid till ungefär sex minuter (tabell 6) (26, 29). En av dessa studier nämner även att MR-undersökningen inklusive förberedelser et cetera
22 Tabell 6. Översikt av MR-sekvenser som har inkluderats i förkortade MR-protokoll samt uppskattade scantider.
Författare T1 GRE T1 IOP/ DIXON T1 – Dynamisk1 T1 – HBF T2 TSE/ FSE T2 SSFSE/ SSTSE/ HASTE DW Scantid (min) Tillman et al. - - - X2 - X - 103 Marks et al. - - - X - X X 53 Jalli et al. - X - - - X X2 8 - 10 Park et al. - - - X X 6 Chan et al. - X - - X2 X X - Han et al. - X - - X2 X X 8 - 10 Kim J et al. - X - - X2 - X 6 Whang et al. X X X X X2 X2 X 103 Lee et al. X X X - - - - 7 - 10
GRE = gradienteko, IOP/DIXON=in and opposed phase, HBF = hepatobiliärfas, TSE/FSE = turbo/fast spin echo, SSFSE/SSTSE/HASTE = single-shot fast/turbo/half-fourier acquisition turbo-spin echo, DW = diffusionsviktad, min = minuter.
1T1 dynamisk innefattar kontrastmedelsfaserna: artärfas, portovenös fas och senfas. 2Fettundertryckt sekvens.
3Scantid som förutsätter att kontrastmedel injiceras 20 minuter innan undersökningen.
5.2.2 Sammanfattning – effektivisering
Sammanfattningsvis ligger värdet för sensitivitet hos de förkortade MR-protokollen mellan 79,1 % - 89,7 % (22–30) där Whang et als. protokoll med kontrastmedel hade det högsta värdet (30). Det förkortade MR-protokollet utan kontrastmedel som hade högst värde gällande sensitivitet var Kim J et als. bildset 2 (29). Specificiteten för de förkortade MR-protokollen ligger inom ett intervall på mellan 80,2 % - 100 % (22–30) där Jalli et al. detekterade det högsta värdet bland studierna (25). Jalli et al. detekterade även det högsta värdet för diagnostisk tillförlitlighet på 94,8 % i ett intervall mellan 86,1 % - 94,8 % (22–30). Den studie som har uppskattat den kortaste scantiden på fem minuter bland de förkortade MR-protokollen var Marks et al. förutsatt att
23 kontrastmedelsinjektionen skedde minst 20 minuter före patienten kommer in till
undersökningsrummet (23). Bland de förkortade MR-protokollen utan kontrastmedel uppskattade Park et al. och Kim J et al. en scantid på ungefär sex minuter (26, 29). Det förkortade MR-protokollet som generellt har haft högst värden inom diagnostisk prestanda, med undantag för specificiteten, på kortast scantid var bildset 2 i studien av Kim J et al. som inkluderade sekvenserna: T2 FSE, DW och T1 IOP. Detta bildset hade även förhållandevis god diagnostisk prestanda i att detektera små leverlesioner (29).
24
6. Diskussion
6.1 Metoddiskussion
6.1.1 Val av metod
För att besvara arbetets syfte i frågor om MR kan fungera som en alternativ
screeningmetod samt hur MR-protokoll kan effektiviseras utfördes en litteraturstudie. Valet av metod kan motiveras genom att en litteraturstudie är en lämplig design för att kartlägga aktuell forskning inom ett avgränsat område. Författarna av arbetet har även reflekterat över andra tänkbara metoder som hade kunnat besvarat studiens syfte med tillhörande frågeställningar. Det är troligt att syftet hade kunnat besvarats med hjälp av en empirisk studie men det hade i sin tur inte varit möjligt inom ramarna för en uppsats på grundnivå. En empirisk studie av god kvalité är svårt att genomföra inom den relativt korta tidsramen samt ur ett etiskt perspektiv (15).
6.1.2 Litteratursökning och urval
För att kunna skapa en uppfattning om förekomsten av publicerat material inom aktuellt ämne samt för att identifiera relevanta söktermer i processen att utforma en sökstrategi utfördes en testsökning i databasen PubMed. Litteratursökningen utfördes först i PubMed och därefter utfördes en sökning även i databasen Cinahl för att öka
sökningens sensitivitet. Eftersom sökningen utfördes i två databaser minskar det också risken för att erhålla ett snedvridet urval. Genom att söka i mer än en databas utvidgas även chanserna att hitta relevanta studier och därmed stärks också arbetets validitet (15, 17, 19). Sökningen i Cinahl gav flertalet träffar som även påträffats tidigare i PubMed vilket är anledningen till att författarna har granskat färre artiklar i Cinahl.
I en litteraturstudie är valet av sökord centralt i arbetet och för att kunna skapa en optimal sökstrategi samt för att erhålla en balans mellan litteratursökningens sensitivitet och specificitet utfördes sökningen både med hjälp av indexord och fritextsökning vilket anses vara en styrka i arbetet (19). Författarna kontrollerade att korrekta sökord
användes genom att söka med hjälp av indexord via databasernas respektive ämnesordlistor. På så sätt kan processen i att hitta synonymer för sökord som har samma innebörd öka chansen att identifiera relevanta artiklar samtidigt som fynd av mindre relevanta artiklar kan undvikas (17). Författarna använde sig utav booelsk
25 söklogik genom sökoperatören AND för att kombinera söktermer och rikta sökningen mot ett avgränsat område. Söktekniken användes även för att begränsa antalet sökträffar och därmed göra urvalet hanterbart att gå igenom. Eventuellt hade sökoperatören OR kunnat bredda sökningen ytterligare. Men det hade i sin tur resulterat i en stor ökning av antalet sökträffar vilket hade medfört ett urval som inte var hanterbart att granska. Sekundärsökning genom att granska ett visst antal av de inkluderade artiklarnas referenslistor utfördes och detta är en effektiv metod som bör tillämpas vid litteratursökningar för att bredda sökningen ytterligare (15).
Inklusionskriterierna för litteraturstudien var bland annat att artikeln skulle vara engelsk- eller svenskspråkig. Publiceringsåldern begränsades till inom de senaste tio åren för att resultatet skulle vara aktuellt för nutid. För att öka arbetets validitet valde författarna att endast inkludera studier som var etiskt granskade. Ytterligare åtgärder för att stärka ett arbetes validitet är att inkludera studier av samma design. Det var dock inte möjligt i den här litteraturstudien eftersom det inte fanns tillräckligt med publicerat material utifrån syftet med tillhörande frågeställningar. De inkluderade artiklarna är av både prospektiv och retrospektiv design varav de flesta artiklarna har en retrospektiv design. Nackdelen med retrospektiva studier och anledningen till att dessa kan anses vara mindre trovärdiga är på grund av den ökade risken för systematiska fel vilket kan anses som en svaghet i den här litteraturstudien. Författarna av detta arbete ansåg dock att de inkluderade artiklarna av retrospektiv design beskrivit att de vidtagit tillräckliga åtgärder för att vara blindade och därmed minskat risken för systematiska fel i största möjliga utsträckning (17, 19).
Resultatet bygger på relativt få artiklar vilket kan anses vara en svaghet i arbetet genom att det eventuellt kan medföra svårigheter att kunna dra generella slutsatser utifrån resultatet. Detta på grund av svårigheter att hitta publicerade originalartiklar inom ämnet samt att relevanta artiklar skulle vara av tillräcklig studiekvalité. Eventuellt hade en sökning i fler databaser än PubMed och Cinahl kunnat utvidgat litteratursökningen och genererat fler relevanta sökträffar. Då hade möjligen fler studier potentiellt kunnat inkluderats i resultatet. En testsökning utfördes i Google Scholar i ett försök att utvidga sökningen ytterligare med hjälp av identiska söktermer som användes i PubMed och i
26 Cinahl men sökningen gav ett omfattande träffresultat på tusentals artiklar i ett urval som inte var hanterbart att granska.
6.1.3 Kvalitetsgranskning och analys
För att stärka reliabiliteten utfördes samtliga abstrakt- och fulltextgranskningar av båda författarna var för sig för att sedan jämföras och diskuteras gemensamt. Ett
kvalitetsgranskningsprotokoll har inverkan på resultatets tillförlitlighet (19). Författarna av litteraturstudien utformade ett modifierat protokoll för kvalitetsgranskning för att passa aktuellt arbete (17). Även kvalitetsgranskningen av samtliga artiklar utfördes av båda författarna var för sig innan det diskuterades gemensamt för att stärka reliabiliteten och undvika risken för en snedvriden tolkning. Studier som inte uppfyllde författarnas kvalitetskrav exkluderades i arbetet för att inte ha en negativ inverkan på validiteten.
6.1.4 Etiska aspekter
Inför och genom arbetets gång har författarna tagit hänsyn till etiska aspekter som till exempel att säkerställa att de inkluderade studierna har utförts enligt etiska
grundprinciper. De etiska aspekterna har efterföljts noggrant genom hela arbetet och författarna av litteraturstudien anser att inget hade kunnat göras annorlunda avseende detta.
6.2 Resultatdiskussion
Syftet med litteraturstudien var att kartlägga forskningsläget huruvida om MR kan fungera som alternativ screeningmetod hos högriskpatienter för HCC. De
frågeställningar som avsågs att besvara handlade om att utvärdera den diagnostiska prestandan generellt och i ett tidigt skede av sjukdomsförloppet med MR som enskild modalitet och i jämförelse med ultraljud. Det har även studerats om olika utformningar av förkortade MR-protokoll kan användas som ett screeningverktyg i syfte att
effektivisera processen.
6.2.1 Diagnostisk prestanda
I litteraturstudien inkluderades totalt 11 artiklar och av dessa var det fyra artiklar som utförde en direkt jämförelse av den diagnostiska prestandan mellan MR och ultraljud.
27 Två studier jämförde ett konventionellt MR-protokoll av levern med ultraljud (20–21) medan de andra två studierna jämförde ett förkortat MR-protokoll utan kontrastmedel med ultraljud (25–26). De fyra studierna rapporterar en högre diagnostisk prestanda i samtliga kategorier för MR oavsett om protokollet är konventionellt eller förkortat, med eller utan kontrastmedel. I en jämförelse mellan dessa fyra studier kunde ett högt
varierande resultat gällande sensitivitet, specificitet och PPV avläsas för ultraljud. Sensitiviteten och specificiteten för ultraljud detekterades till värden mellan 27,9 % - 71,0 % respektive 62,0 % - 94,5 %. Värdet för PPV låg inom intervallet 16,9 % - 85,7 %. När samma jämförelse mellan dessa studier för MR gjordes uppvisades inte en lika varierande diagnostiskt prestanda som för ultraljud. Värdena för sensitivitet, specificitet och PPV för MR varierade mellan 79,1 % - 87,0 %, 90,0 % - 100 % samt 53,6 % - 100 % (20–21, 25–26).
Författarna av aktuell litteraturstudie anser att det är troligt att det varierande resultatet beror på att ultraljudsundersökningar är undersökarberoende och kräver en hög
kompetens på den som utför undersökningen. Även kvalitén på den apparatur som används beskrivs vara en viktig faktor enligt det nationella vårdprogrammet för HCC. I det nationella vårdprogrammet för HCC beskrivs även att alla patienter oavsett var i Sverige de befinner sig skall erbjudas uppföljning och att screeningen bör genomföras på likartade sätt i samtliga av Sveriges regioner. För att detta ska vara möjligt krävs bland annat tillräckligt hög kvalité och kompetens för utförandet samt tolkning av fynd. Sedermera beskrivs även att det endast är enstaka kliniker i Sverige som erhåller den här kompetensen att bedriva screeningverksamheten (2). Författarna av denna
litteraturstudie konstaterar att dessa krav på visioner om likartad vård därmed eventuellt kan vara svårt att uppfylla med tanke på att alla sjukhus i Sverige inte har den
möjligheten. Eftersom endast ett fåtal kliniker kan sköta screeningverksamheten kan detta också innebära långa resor för de patienter som behöver övervakas för HCC. Det innebär i sin tur även högre kostnader med tanke på eventuella sjukresor som ska beställas till och från kliniken som ska utföra undersökningen (31). Författarna av detta arbete reflekterar över att en MR-undersökning inte är lika undersökarberoende och kan geografiskt sett utföras på fler ställen i Sverige där i sin tur bilder borde kunna länkas till specialistklinikerna för granskning.
28 Även de studier som inte utförde en direkt jämförelse med ultraljud har redovisat ett resultat som tyder på högre diagnostisk prestanda än vad som tidigare har rapporterats för ultraljud (1, 22–24, 27–30). Författarna av den här litteraturstudien konstaterar också att det föreligger ett tydligt mönster i att sensitiviteten försämrades vid båda
modaliteterna desto mindre leverlesionen var. MR var trots detta bättre i samtliga fall än ultraljud (20–21, 26–30). En studie jämförde MR med ultraljud vid leverlesioner <1 cm och där fanns det en markant skillnad i sensitivitet där MR hade ett värde på 59,0 % medan ultraljud hade 22,0 % (20). Det sker också en ständig utveckling i tekniken som i sin tur förbättrar bland annat sensitiviteten att detektera små leverlesioner (<2 cm). Tidigare har det rapporterats om en ökning av sensitiviteten hos MR från 55,6 % till 87,5 % på fyra år vilket har sammanfattats av Arif-Tiwari et al. (1). Författarna av aktuell litteraturstudie anser detta vara en avsevärd förbättring under relativt kort tid.
Prediktionsvärden kan vara till hjälp för att avgöra hur stor andel av en patientgrupp som diagnosticeras som sjuka när de verkligen är det och vice versa (32–33). En del av de inkluderade studierna i detta arbete rapporterar för de olika MR-protokollen ett förhållandevis lågt PPV mellan 53,6 % - 67,0 % (21, 26–27) vilket föranleder
författarna av denna litteraturstudie att reflektera över om att risken för falsk positiva fynd är relativt stor. Två av dessa jämförde dock också med ultraljud där PPV var ännu lägre med värden på 16,9 % och 17,7 % (21, 26) vilket leder mot att författarna av den här litteraturstudien konstaterar att risken för falsk positiva fynd är större vid ultraljud än vid MR. I övrigt detekterades förhållandevis höga PPV-värden hos MR (20, 22–23, 25, 29) vilket i sin tur också tyder på att risken för falsk positiva fynd är relativt låg (32– 33). Flertalet av de inkluderande artiklarna har detekterat höga NPV-värden (20, 22–23, 25–27) som därmed talar för att de flesta som har diagnosticeras som friska verkligen är friska (32–33). Endast en artikel har i sammanhanget redovisat förhållandevis låga NPV-värden (29).
När en sjukdom inte får missas, vilket är syftet med screeningprogram, är det viktigt att använda ett test med hög sensitivitet. MR har enligt resultatet en högre sensitivitet än ultraljud och framför allt i ett tidigt skede av sjukdomen vilket är avgörande för att
29 kunna erhålla behandling i botande syfte (1–2, 32–33). MR-undersökningar är dyrare att genomföra i förhållande till ultraljudsundersökningar (2). Författarna av den här
litteraturstudien ställer sig dock frågan om det inte står sig ännu dyrare att hitta HCC för sent, vilket är risken med ultraljud, för både patienten och dennes närstående men också för samhället. I nationella vårdprogrammet nämns bland annat att det inte är
screeningen i sig som kostar utan själva behandlingen. Vidare beskrivs också att behandlingskostnaderna ökar med att fler HCC upptäcks i tidigt skede till följd av screeningen. Dock behöver inte en screening för att upptäcka HCC i tidigt skede vara dyrare i sammanhanget varpå screeningsverksamheten kan motiveras att vara till användning i särskilt utvalda patientgrupper (2). Författarna av denna litteraturstudie anser därför att behandling i ett botande syfte är mer värt i ett större perspektiv till skillnad från en behandling som endast ges som aktiv palliativ vård eller
symtomlindrande både för patienten och för samhället. Därför är det viktigt att använda en modalitet inom screeningsverksamheten som kan hitta HCC i ett tidigt stadie och möjliggöra detta.
6.2.2 Effektivisering av MR-protokoll vid HCC
I en jämförelse mellan samtliga MR-protokoll oavsett om det var en konventionell (20– 21) eller om det var en förkortad utformning (22–30) förelåg endast en liten skillnad i sensitivitet i ett intervall mellan 79,1 % - 89,7 %. Specificiteten varierade något mer i ett intervall mellan 80,2 % - 100 %. Av den anledningen reflekterar författarna av aktuell litteraturstudie över om alla sekvenser i ett konventionellt MR-protokoll av levern inom HCC-övervakning verkligen behövs med tanke på att den diagnostiska prestandan tycks vara acceptabel och dessutom likna varandra oavsett.
Whang et al. jämförde förkortade MR-protokoll med och utan kontrastmedel där protokollet med kontrastmedel detekterade det högsta värdet i sensitivitet bland
samtliga inkluderade studier (30). Det innebär att det förkortade MR-protokollet hade en högre sensitivitet än de två studierna som inkluderat konventionella MR-protokoll (20– 21). Även specificiteten var likvärdig i dessa tre studier vilket föranleder författarna av denna litteraturstudie att reflektera över att ett förkortat MR-protokoll borde kunna vara applicerbart. Whang et als. förkortade MR-protokoll utan kontrastmedel erhöll också
30 förhållandevis höga resultat som inte var signifikant sämre än protokollet som
inkluderade kontrastmedel (30). Studien hade även liknande sensitivitet som i studien av Kim J et al (29). De båda studierna har även studerat sensitiviteten vid
lesionstorlekar i ett tidigt skede (<2 cm) där resultaten också är likvärdiga (29–30).
Sex av de inkluderade artiklarna i litteraturstudien utförde olika utformningar av förkortade MR-protokoll utan kontrastmedel där sekvenserna T2 FSE, T2
SSFSE/HASTE, DW och T1 IOP användes mest frekvent i olika formationer (22–30). Kim J et al. jämförde förkortade MR-protokoll i två bildset. I bildset 2 adderades T1 IOP till det ursprungliga protokollet som bestod av T2 FSE och DW. Dock visade sig att adderandet av T1 IOP inte signifikant kunde förbättra den diagnostiska prestandan utan endast en minimal skillnad kunde detekteras i samtliga kategorier där till och med bildset 1 var bättre i exempelvis specificitet (29). Även Chan et al. och Han et al. inkluderade samma sekvenser som Kim J et al. men med en inklusion av sekvensen T2 SSFSE/HASTE (27–28). Resultatet av dessa studier var likvärdiga och inkluderingen av T2 SSFSE/HASTE verkar inte förbättra den diagnostiska prestandan utan snarare detekterades lägre värden än i studien Kim J et al. (27–29). Utifrån detta resultat anser författarna av den här litteraturstudien att det verkar vara T2 FSE och DW som är viktiga sekvenser i diagnostiken för MR-protokoll utan kontrastmedel. De förkortade MR-protokollen utan kontrastmedel hade också generellt en kortare scantid i jämförelse med de förkortade MR-protokollen med kontrastmedel vilket också är en viktig aspekt inom effektivisering.
Det som har talat emot MR som screeningverktyg har varit faktorer såsom höga kostnader, tidskrävande och eventuella biverkningar som kan uppstå av
kontrastmedelinjektioner (2). Scantiden för ett konventionellt MR-lever protokoll med leverspecifikt kontrastmedel kan ta ungefär 40 minuter att utföra (34). I den här
litteraturstudien har de olika utformningarna av förkortade MR-protokoll visat sig sänka scantiden avsevärt oavsett om de har inkluderat kontrastmedel eller inte med en
acceptabel diagnostisk prestanda (22–30). Genom att sänka scantiden borde det också innebära en lägre kostnad i förhållande till ett konventionellt MR-protokoll vilket kan bekräftas av Besa et al. Denna studie utförde en jämförande studie mellan ett
31 konventionellt MR-protokoll med ett förkortat MR-protokoll som inkluderade
leverspecifikt kontrastmedel där de även kalkylerade fram en kostnadsbesparing på mellan 30,7 % - 49,0 % (34). Om de förkortade MR-protokollen dessutom skulle kunna utföras utan kontrastmedel med bibehållen acceptabel prestanda är det både tidseffektivt och kostnadsbesparande vilket också resoneras kring i en annan studie (35). Ett
förkortat MR-protokoll utan kontrastmedel skulle också kunna verka hälsobevarande med tanke på eventuella biverkningar som kan uppstå. Gadoliniumbaserande
kontrastmedel kan orsaka överkänslighetsreaktioner och framkalla biverkningar i form av toxisk inverkan på njurar även fastän det är förhållandevis ovanligt (36).
Författarna av detta arbete har även reflekterat över tänkbara miljöaspekter. Enligt Farmaceutiska specialiteter i Sverige (FASS) beskrivs det att gadoliniumbaserade kontrastmedel har en försumbar miljöpåverkan (37). Dock har användandet av gadoliniumbaserade kontrastmedel ökat vilket i sin tur har medfört vissa tecken som tyder på att dricksvattensystemet har påverkats av detta (38). Författarna anser därför att om en MR-undersökning kan utföras utan kontrastmedel skulle det innebära en mindre miljöpåverkan samt ett besparande av material som kontrastmedlet förpackas i. Även engångsmaterial som används i samband med inläggning av en perifer venkateter i form av exempelvis kanyler, plastförpackningar och engångsförband kan besparas. Detta kan därmed sin tur alltså bidra till en förbättrad hållbar utveckling.
6.2.3 Kliniska implikationer
Det sker ständigt en teknisk utveckling inom röntgensjuksköterskans huvudområde radiografi vilket i sin tur innebär att undersökningsmetoder kan utvecklas. Det krävs också som röntgensjuksköterska en kunskap och förståelse i hur de olika modaliteterna fungerar. Inom MR är det viktigt med förståelse kring hur de tekniska faktorerna som till exempel signal, tid och bildupplösning påverkar varandra. Den ena faktorn sker oftast på bekostnad av den andra varpå kunskap i detta är avgörande för att få en optimal bildkvalité (5, 12–13). Som röntgensjuksköterska är det också viktigt att kunna bemöta olika patientgrupper och deras individuella behov. Det är inte ovanligt att patienter som genomgår en MR-undersökning är oroliga och har klaustrofobi vilket gör det viktigt som personal att kunna bemöta detta på bästa sätt (10, 12–13). Författarna av
32 den här litteraturstudien menar på att arbetet kan användas kliniskt i syftet med att utveckla undersökningsmetoder i takt med att tekniken utvecklas. Vidare poängterar författarna vikten av kunskapen till hur olika faktorer påverkar bildkvalitén särskilt när det handlar om något så avgörande som att inte missa en allvarlig sjukdom.
Både nationella och internationella riktlinjer rekommenderar ultraljud som
screeningmetod. Samtidigt framhävs det även att metoden inte är optimal att använda på samma grunder (2, 8). HCC är dessutom en sjukdom som drabbar hela världens
befolkning (1) vilket leder mot att författarna av den litteraturstudien anser att resultatet är applicerbart både nationellt och internationellt.
6.2.4 Vidare forskning
Några generella slutsatser kan inte dras men resultatet pekar ändå mot att de förkortade MR-protokollen visar lovande resultat. Det faktum att flertalet protokoll är simulerade och bygger på tidigare utförda undersökningar är dock en potentiell felkälla till
resultatet. Därför anser författarna av denna studie att det behövs fler prospektiva studier för att bekräfta värdet av förkortade MR-protokoll. Det finns två studieprotokoll för prospektiva kliniska försök inom HCC-övervakning tillgängliga med syfte att jämföra MR-protokoll utan kontrastmedel med ultraljud (39–40). Det här tyder på att det finns kunskapsluckor och att det bedrivs aktuell forskning inom ämnet i dagsläget.
6.3 Slutsats
Utifrån resultatet kan ett förkortat MR-protokoll både med och utan kontrastmedel vara att föredra som en alternativ screeningmetod hos högriskpatienter för HCC framför ultraljud. Detta beror på den höga skillnaden i sensitivitet, upptäckten av lesionstorlekar i ett tidigt skede och den effektivisering som kan utformas av att framför allt utnyttja ett fåtal betydelsefulla sekvenser till en minimal scantid. Fler prospektiva studier kring ämnet behövs för att täcka in de kunskapsluckor som finns kring de två modaliteterna i samband med HCC-övervakning.
