Fakulteten för hälso- och livsvetenskap
Examensarbete
Effekten av T3 och T4 som monoterapi eller kombinationsterapi vid depressiva tillstånd
En litteraturstudie
Namn: Cecilia Haderberg Örnhammar
Handledare: Ravi Vumma Termin: 6
Ämne: Farmaci Nivå: Grundnivå Kurskod: 2FA01E
Effekten av T3 och T4 som monoterapi eller kombinationsterapi vid depressiva tillstånd
Cecilia Haderberg Örnhammar
Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie Kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp Linnéuniversitetet, Kalmar
Handledare
Ravi Vumma Inst. för Kemi och Biomedicin
Universitetslektor Linnéuniversitet SE-391 82
KALMAR
Examinator
Alf Månsson Inst. för Kemi och Biomedicin
Professor Linnéuniversitet SE-391 82
KALMAR
Nyckelord
Thyroid hormone, depression, levothyroxine, L-T4
ABSTRACT
Depression is a neuropsychiatric disease and one of the most common diseases in the world. Depression is usually treated with psychotherapy and pharmacotherapy
depending on the severity of depression. There are pieces of evidence in recent research studies showing link between hypothyroidism and depression but has not yet been fully investigated. Evidence has also pointed out that the hypothalamus-pituitary-thyroidea (HPT) axis is involved in both hypothyroidism and depression. Thyroid hormones thyroxine and triiodothyronine are the two hormones that play an important role in brain development. The HPT axis is regulated by the thyroid hormone but also by other important factors. In case of lack of thyroid hormone, hypothyroidism can develop. The treatment for hypothyriodism is mainly with synthetic levothyroxine and also with triiodothyronine. Researches suggest that triionthyronine could also be used as a supplement to people with treatment resistant depression and depression related
Sammanfattning
Depression är en neuropsykiatrisk sjukdom och en av de vanligaste
folksjukdomarna i världen. Sjukdomen kan återkomma i skov under hela livet.
Depression behandlas vanligen med psyko- och farmakoterapi beroende på depressionens svårighetsgrad. Det pågår flera diskussioner inom forskningen som behandlar sambandet mellan hypotyreos och depression, detta är dock väldigt kontroversiellt ämne. Denna diskussion har pågått genom decennier och är ännu inte fullt utredd. Det har även hittats evidens på att hypotalamus-hypofys-tyroidea- axeln (HPT-axeln) är inblandad både vid hypotyreos och depression.
Sköldkörtelhormonerna tyroxin och trijodtyronin är två hormoner som har en viktig roll i hjärnans utveckling. HPT-axeln regleras av sköldkörtelhormonen men även av andra viktiga faktorer. Vid brist på sköldkörtelhormonerna kan hypotyreos utvecklas. Behandlingen sker framför allt med syntetiskt levotyroxin men även syntetiskt trijodtyronin kan användas. Pågående forskning tyder även här på att trijodtyronin skulle kunna användas som komplement till personer med
behandlingsresistens vid depression men detta är också omdebatterat.
Syftet med studien var att undersöka effekten av tyroxin och liotyronin med avseende på den mentala hälsan hos personer med eller utan hypotyreos och depression. Tidigare studier har visat att hormonerna kan förbättra
behandlingsresistent depression samt depressionsrelaterade symtom. Sex
vetenskapliga studier från Pubmed som ansågs relevanta för denna litteraturstudie användes.
Resultatet av studien tyder på att personer med hypotyreos och depression kan bli hjälpta av syntetiskt tyroxin. Den visade även att supressiva och ersättande doser av syntetiskt tyroxin hos personer utan sköldkörtel, vilket kan likställas med hypotyreos gör att dessa patienter har en sänkt livskvalitet och ett sänkt humör.
Personer som enbart lider av unipolär depression och fick liotyronin-komplement mådde generellt sett mycket bättre än innan behandlingen.
symptoms but requires more research studies. Six scientific studies from Pubmed that were considered relevant were used in this literature work.
The aim of the study was to evaluate the effect of thyroxine and liothyronine with respect to mental health of people with or without hypothyroidism and depression.
Previous studies have shown that hormones can improve treatment-resistant depression as well as depression-related symptoms.
The results of the study suggest that people with hypothyroidism and depression may be helped by synthetic thyroxine. It also showed that suppressive and replacement doses of synthetic thyroxine in people without a thyroid gland (which can be equated with hypothyroidism) cause them to have a lower quality of life and mood.
Moreover, people with only unipolar depression who received triiodothyronine supplements generally have shown improvement of depressive symptoms.
FÖRKORTNINGAR
ALS Affektiv Lability-skala (Affective Lability Scale)
BDI-II Beck Depression Inventering II (Beck Depression Inventory II) CGI-S Klinisk global intrycket-allvarlighetsgrad(Clinical Global Impression-
Severity)
CNS Centrala nervsystemet
ECT Elektrokonvulsiv terapi (Electroconvulsive therapy) HPTA Hypotalamus-hypofys-sköldkörtel axeln
HRSA Hamilton Rating Scale för ångest (Hamilton Rating Scale for Anxiety)
HRSD-21 21-objekt Hamilton Depression Rating Scale för depression (21-item Hamilton Depression Rating Scale for Depression)
L-T3 Liotyronin (syntetiskt T3) L-T4 Levothyroxin (syntetiskt T4)
MADRS Montgomery-Asberg depression betyg skala (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)
MDD Allvarlig depressiv sjukdom (Major depressive disorder)
MINI Mini internationell neuropsykiatrisk intervju (Mini International Neuropsychiatric Interview)
PNS Perifiera nervsystemet
POMS Profil för mood states (Profile of Mood States)
SF-36 36-punkts kortforms hälsoundersökning (36-Item Short Form Health Survey)
SSRI Selektiva serotonin återupptagshämmare
SNRI Selektiva serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare SCH Subklinisk hypotyreos (Subclinical Hypothyroidism) SCID Structured Clinical Interview for DSM-IV
T3 Trijodtyronin T4 Tyroxin
TCA Tricykliska antidepressiva TGAk Tyreoglobulin antikroppar TPO Tyreoperoxidas
TPOAk Antityreoperoxidas antikroppar
TRH Tyrotropin frigörande hormon (Thyrotropin releasing hormone)
TRH-ST Tyrotropin frigörande hormon-stimulations test (Thyrotropin releasing) hormone-stimulation test)
TSH Tyreoideastimulerande hormon
Innehåll
INTRODUKTION - 1 -
Bakgrund hypotyreos - 1 - T3- och T4 syntesen - 1 - Reglering, HPT-axeln - 2 - Diagnostik - 3 -
Hypotyreosinducerad depression - 4 - Behandling hypotyreos - 4 -
Farmakologisk behandling - 4 - Bakgrund depression - 5 - Patofysiologi - 6 -
Diagnostik - 6 -
Skattningsskalor och patientintervjuer - 6 - Klassifikationer - 8 -
Behandling depression - 8 - Behandlingsstrategier - 8 - Farmakologisk behandling - 9 - Biverkningar - 10 -
Farmakoterapi hos hypotyreosinducerad depression - 11 -
Problem vid farmakoterapi vid hypotyreosinducerad depression - 11 - Fördelar med att behandla depression med T3 och T4 - 11 -
SYFTE - 11 -
MATERIAL OCH METOD - 11 -
RESULTAT - 12 -
Depressive symptoms in patients with subclinical hypothyroidism – the effect of treatment with levothyroxine: a double-blind randomized clinical trial - 12 - Syfte - 12 -
Metod - 12 - Resultat - 13 - Slutsats - 13 -
The effects of levothyroxine replacement or suppressive therapy on health status, mood, and cognition - 13 -
Syfte - 14 -
Syftet med studien var att avgöra om L-T4 i doser som är TSH-suppressiva eller ersättande har en effekt hos kvinnor gällande hälsotillstånd, humör, eller kognitiv funktion. - 14 -
Material och metod - 14 - Resultat - 14 -
Slutsats - 15 -
Effects of Altering Levothyroxine (L-T4) Doses on Quality of Life, Mood, and Cognition in L-T4 Treated Subjects - 15 -
Syfte - 15 -
Material och metod - 15 - Resultat - 16 -
Slutsats - 16 -
The combination of triiodothyronine (T3) and sertraline is not superior to sertraline monotherapy in the treatment of major depressive disorder - 16 -
Syfte - 16 -
Material och metod - 16 - Resultat - 17 -
Slutsats - 17 -
Combined Treatment With Sertraline and Liothyronine in Major Depression A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial - 17 -
Syfte - 17 -
Material och metod - 17 - Resultat - 18 -
Slutsats - 18 -
T3 augmentation of SSRI resistant depression - 18 - Syfte - 18 -
Material och metod - 18 - Resultat - 19 -
Slutsats - 19 -
DISKUSSION - 21 -
Studieresultat - 22 -
Studie 1. Najafi et al. 2015 (39) - 22 - Studie 2. Samuels et al. 2014 (42) - 22 - Studie 3. Samuels et al. 2018 (41) - 23 - Studie 4. Garlow et al. 2012 (10) - 24 - Studie 5. Cooper et al. 2007 (40) - 24 - Studie 6. Abraham et al. 2006 (23) - 25 - EGEN DISKUSSION
TACK - 27 -
REFERENSER - 29 -
INTRODUKTION
Depression är en neuropsykiatrisk sjukdom, vilken WHO uppskattade att mer än 264 miljoner hade år 2020 (1, 2). Sjukdomen är ofta långdragen och svårbehandlad och kan återkomma i episoder under en människas livstid (3). Initialt börjar behandlingen med en psykologisk kontakt ofta i kombination med farmakologisk behandling (3, 4).
Diskussionen i forskningsvärlden är vida bred om det kliniska sambandet mellan sköldkörtelhormoner och depression och denna koppling är för närvarande inte helt accepterad (1, 5-8). Med största sannolikhet beror detta på metodiken, studiernas omfattning samt definitionen av sköldkörteldysfunktion och depression (6).
Associeringen gjordes först genom observationer på deprimerade patienter och patienter med hypotyreos där deras symtom föreföll identiska (6). Flera forskare har funnit en positiv korrelation mellan förändringar i hypotalamus- hypofys-tyroidea axeln (HPT- axeln), subklinisk hypotyreos och depression (5-7). Sköldkörtelhormonerna tyroxin (T4) och trijodtyronin (T3) har en viktig roll i hjärnans utveckling däribland processer som myelinisering, generering av synapser och gliacellers utveckling (8). Regleringen av HPT- axeln är mycket komplex och flera faktorer förutom sköldkörtelhormonerna är inblandade (8). Närmare 472 000 svenskar med hypotyreos behandlades 2019 med levotyroxin (9). De senaste decennierna har forskare undersökt om sköldkörtelhormoner kan potentiera antidepressiva läkemedel, framförallt vid behandlingsresistent depression (10).
Bakgrund hypotyreos
Hypotyreos är en av de vanligaste endokrina folksjukdomarna (9). De vanligaste symtomen hos vuxna är trötthet, frusenhet, förstoppningsproblem, torr hy, bradykardi, håravfall samt viktökning (11-13). Hypotyreos drabbar framförallt kvinnor, prevalensen är 5-10 gånger större än för män. Sjukdomen kan debutera under hela livet men det är vanligast före eller efter menopausen hos kvinnor. Även postpartum löper kvinnor en större risk att drabbas av övergående hypotyreos (12). Det är vanligt att hypotyreos kan misstas för depression inom primärvården då symtomen för sjukdomarna liknar
varandra. Gemensamma symtom är koncentrationssvårigheter, trötthet, nedstämdhet, viktuppgång samt förlorad libido (9). Andra symtom som talar mer för hypotyreos är frusenhet, förstoppning, låg puls, torr hud och hår. Ofta förekommer också smärta i leder och muskler (9).
T3- och T4 syntesen
Sköldkörteln (tyroidea), är en fjärilsformad körtel som sitter på halsens framsida. I sköldkörteln finns små funktionella enheter, folliklar. Dessa har endast ett lager
epitelceller som bekläder follikellumen. Lumen är fylld av en trögflytande kolloid som innehåller tyreoglobulin (14, 15). Tyreoglobulinet är ett stort glykoprotein som
innehåller aminosyran tyrosin som syntetiseras, glykosyleras och utsöndras i lumen där det sker en jodering av tyrosinresterna och därmed bildas T4. Utmärkande för T4 är att den bland annat består av tyrosin och fyra jodatomer och är ett prohormon till T3, vilket är den mest potenta av de två hormonerna. När en jodatom avlägsnas med hjälp av enzymet dejodinas bildas T3 (14, 15). De viktigaste stegen i syntesen, lagringen och utsöndring av T3 och T4 är användningen av plasmajodid i follikelcellerna, oxidering av jodid, joderingen av tyrosinrester och utsöndring av hormonen (14, 15).
Hormonsyntes och utsöndring regleras av sköldkörtelstimulerande hormon (tyrotropin) (14).
Reglering, HPT-axeln
HPT-axeln är mycket komplex och innefattar mer än bara hormoner. Viktiga komponenter i axeln är även olika transportproteiner, receptorer och enzymer (8).
Initialt börjar regleringen av denna ”tre-hormon-sekvens” i hypotalamus där tyrotropin releasing hormon (TRH) utsöndras som en respons på till exempel minskade nivåer av T4 och T3 i plasma. Vidare frigörs tyrotropin (TSH) från främre hypofysen som ”säger till” follikelcellerna att utsöndra mer T4/T3 (8, 15). TSH har en trofisk verkan på upptaget av jodid hos follikelceller genom att öka transkriptionen av
jodtransportörgenerna och därmed påverka regleringen av syntesen och utsöndringen av tyreoglobulinet. Peptiden somatostatin verkar hämmande på TSH-frisättningen (14).
Därmed sker regleringen av utsöndringen av T3 och T4 genom en balans mellan TRH, TSH, T3, T4 och somatostatin (14, 15). T3 och T4 har stor betydelse för kontroll och reglering av metabolismen, hjärt- och kärlsystemet, kognitiva funktioner, kroppens och hjärnans utveckling samt musklernas funktioner (14, 15).
Patofysiologi
Det finns två olika typer av hypotyreos, primär hypotyreos eller sekundär, så kallad central hypotyreos. Vid primär hypotyreos sitter felet i själva sköldkörteln vilket yttrar sig som ett underskott av sköldkörtelhormon (9, 11). Central hypotyreos innebär att problemet inte sitter i sköldkörteln utan i någon annan del av kroppen (9). Genetiska faktorer spelar en stor roll men många av sköldkörtelsjukdomarna uppkommer av autoimmuna orsaker. Vad som händer när immunförsvaret börjar gå på den egna sköldkörtelvävnaden är inte klarlagd men man tror att det är kopplat till polymorfism genen för i PDS, tumörnekrosfaktor (TNF) eller andra gener (14).
Hypotyreos kan även uppkomma vid kirurgi där sköldkörteln helt eller delvis avlägsnas.
En annan orsak är tyroideacancer men detta är dock relativt ovanligt (14). Subklinisk hypotyreos är särskilt utbredd hos den äldre befolkningen ofta med extratyreodala symtom som yttrar sig i hjärta och hud (14). Klassificeringen av hypotyreos sker via orsak och behandlas närmare nedan. Hypotyreos delas in efter patofysiologi. Vid primär hypotyreos är det brist på sköldkörtelhormonet tyroxin (T4) och trijodotyroxin (T3), hormoner som är viktiga för kroppens funktioner och metabolism (13). Typiskt för primär hypotyreos är ett TSH över referensvärdet och ett T4-värde under referensvärdet (11). Det finns sex klasser av primär hypotyreos som avhandlas i avsnitten som följer (16).
Autoimmun tyreodit
Denna typ är en kronisk autoimmun tyreodit, dvs en inflammation i sköldkörteln (11, 17). Tyreoiditen orsakas av att immunförsvaret av oklar anledning förstör
sköldkörtelvävnaden (15, 17). Denna form kallas även Hashimotos tyreodit och är den vanligaste orsaken till hypotyreos i Sverige och i västvärlden. Sjukdomen är ärftlig och diagnostiseras genom provtagning där TPO-ak eller TG-ak påträffas (17).
Jodbrist
Jod är essentiellt för att sköldkörteln ska kunna bilda normala mängder av T3 och T4. I Sverige finns det bland annat salt med jod och även annan mat och dryck innehåller också jod. I många andra länder i världen finns inte jod i livsmedel vilket bidrar till att jodbrist är vanligaste orsaken till hypotyreos. Den har även visat sig kunna förvärra den autoimmuna varianten (17).
Kongenital
Sedan 1980-talet har nyfödda barn screenats för kongenital hypotyreos i Sverige (17).
Det är ungefär 1 av 3–4000 barn som drabbas. Vanligaste orsaken är att barnet saknar
eller har en underutvecklad sköldkörtel (14, 17). Brist på sköldkörtelhormon bara några veckor efter födseln kan orsaka sen utveckling men kan även leda till dvärgväxt och en psykiatrisk utvecklingsstörning(14).
Central hypotyreos
Central hypotyreos beror på att felet i hypotalamus eller i hypofysen istället för sköldkörteln. Detta beror på exempelvis ett huvudtrauma eller en hypofystumör (17). Resistens
Vid sköldkörtelhormonresistens har personen en reducerad känslighet för
sköldkörtelhormonerna. Vid ett väldigt sällsynt syndrom, Refetoffs syndrom, orsakas denna reducerade känslighet av mutationer i sköldkörtelreceptorerna vilket medför att T3 inte kan binda till receptorn och ge en effekt. En annan typ beror på mutationer i transportproteiner vilket gör att bara små mängder hormon ankommer till cellerna (17).
Läkemedel eller exogena orsaker
Utöver tyreostatika som behandlar hypertyreos finns flera andra läkemedel som kan orsaka hypotyreos. Litium kan till exempel hämma sköldkörteln via flera mekanismer.
Ungefär hälften av alla patienter som behandlas med litium kan även utveckla struma och hypotyreos i varierande grad. Amiodarone kan ge hypotyreos på grund av att den innehåller höga halter jod. Det är ca 15% av alla som administreras amiodarone som drabbas av symtom som tyder på sköldkörteldysfunktion (17).
Kirurgi, radioaktivt jod eller strålning
Vanligt är också att patienter som genomgått operationer för struma, hypertyreos, en tumör eller fått radioaktiv jod förvärvar hypotyreos på grund av att sköldkörteln då blir skadad (17).
Diagnostik
Tyroxin (T4) är ett prohormon från vilket T3, T2, och rT3 bildas. T4 är nödvändigt vid utveckling av fostrets hjärna. Det reglerar även ett fibernätverk som är viktigt vid bildning av cellskelettet (15). Utöver dessa viktiga funktioner är det framförallt viktigt som pro-hormon till det betydligt potentare sköldkörtelhormonet T3 (18). Vid
behandling av hypotyreos är det syntetiskt L-T4 som används (13). T3 har många viktiga funktioner däribland reglering av metabolismen och utvecklingen av hjärnan.
Den stimulerar substrat till andningskedjan och dess ATP-bildning. T3 är viktig för kodningen av nya transportprotein som transporterar färdig ATP till mitokondrierna (15). Forskning tyder på att T3 kan förstärka den antidepressiva effekten hos patienter som är behandlingsresistenta (19).
Antikroppar riktade mot det enzym, tyreoideaperoxidas som tillverkar
sköldkörtelhormon förekommer i förhöjda nivåer vid Hashimotos sjukdom och Graves sjukdom. TSH är ett hormon som frisätts från hypofysen och reglerar sekretionen av T3 och T4. Tyroideastimulerande hormon ökar syntetiseringen av hormoner som påverkar ämnesomsättningen, främst T4 men även lite T3 (15). Vissa kliniker tror att behandling med TSH-intravenöst hade kunnat hjälpa. Det finns få belägg för detta och frågan är om det skulle göra någon klinisk nytta (19). Det är främst TSH som provtas i samband med misstanke om sköldkörteldysfunktion (20). Serumprovtagning av TSH används också regelbundet vid bekräftad sköldkörteldysfunktion, där det kontrolleras om behandlingen med läkemedel är stabil (20).
Tabell I. Referenservärden för diagnostik av misstänkt sköldkörteldysfunktion (12)
Subklinisk Lätt Uttalad
TSH Förhöjt Förhöjt Förhöjt
FT4 Normalt Sänkt Sänkt
FT3 Normalt Sänkt Sänkt
TPO-ak Påvisbart, sällan Påvisbart, ofta Påvisbart, ofta Symtom Lätta, ospecifika Lätta Påtalande
Hypotyreosinducerad depression
Sambandet mellan endokrina sjukdomar och psykiska störningar är väletablerat bland både endokrina- och psykiatriska forskningsvärlden (18). Hjärnan är ett stort målorgan för sköldkörtelhormon vilket kan påverka den neuropsykiatriska funktionen avsevärt, detta har gjort att forskare har gjort kliniska- och prekliniskastudier för att undersöka olika effektiviteten hos hormoner för behandling av depression (18, 21). Både endokrina över- och underfunktioner i de olika körtlarna resulterar i ett brett varierande spektrum av psykiska symtom och syndrom framförallt depression. Genom att behandla de endokrina problemen farmakologiskt har det även resulterat i att de psykiska problemen har upphört. Dessa iakttagelser har medfört omfattande utredningar om hormonell etiologi för psykiska störningar framförallt vid egentlig depression (MDD) och bipolära sjukdomar. Dessvärre har inte studierna hittills haft särskilt stor framgång med undantag för den positiva korrelationen mellan depression och HPT-axeln som berörts tidigare.
Vidare medförde framsteget till en utredning ifall hormoner har en klinisk effekt mot depressioner vid framförallt MDD. Flera fallrapporter och andra små studier har dokumenterat antidepressiva effekter på ett stort antal hormoner samt flera olika endokrina system. Det finns dessvärre bara ett begränsat antal öppna eller
randomiserade prövningar vilket gör det svårt att stödja validiteten i påståendet (18).
Förekomsten av olika antikroppar vid depression och hypotyreos har visat sig viktigt för sambandet mellan autoimmun tyreodit och andra autoimmuna orsaker. Depressioner kan ses vid både autoimmuna tyreoditer men även vid en normal sköldkörtelfunktion, det antas att antikropparna TPO-antikroppar och TG-antikroppar är viktiga gällande korrelationen av dessa två sjukdomar (5, 15, 17).
Behandling hypotyreos Farmakologisk behandling
Behandling görs huvudsakligen med syntetiskt tyroxin (L-T4) exempel på detta är Euthyrox och Levaxin. Det kan vara problematiskt att ställa in en dos L-T4, därför kan flertalet provtagningar krävas för att få ett stabilt värde för TSH och även ibland T3 och T4 (12). Initialt bör upptrappningen med tyroxinet ske i mycket små doser och långsamt samt med provtagning var 6:e vecka. Det är framförallt viktigt för patienter med
kardiovaskulära problem att trappa upp långsamt då det tillförda tyroxinet annars kan förvärra tillståndet (12). Behandlingsmålet är ett normalt TSH-värde samt en symtomfri patient. Vissa patienter upplever att de mår bättre med en högre tyroxindos så att TSH sänks lätt. Detta kan dock innebära ökad risk för framförallt förmaksflimmer men även osteoporos (12).
Uppskattningsvis är det 5-10 % av alla patienter med hypotyreos som upplever hypotyreossymtom trots att de är välinställda på sin behandling (12, 22). Forskning visar att det inte går att garantera att patienten återgår till att vara eutyroid, det vill säga ha normala sköldkörtelvärden, då dessa enbart visar värden från hypofysen. Detta kan bero på att den perifera omvandlingen av T4 till T3 är otillräcklig för att återställa T3 setpointvärde (22). Det är inte ovanligt att det önskas alternativa behandlingar för att
minska symtomen, detta i formen T3/T4 eller sköldkörtelextrakt från svin. Läkaren bör i dessa fall hitta andra förklaringar till symtomen som exempelvis depression (12).
T3 och T4 som mono- eller kombinationsterapi
I modern tid har det börjat forskas om behandling med T4 och T3 för behandla MDD.
Från början var det tänkt som monoterapi för att bättre försöka likna kroppens egna system och minska symtomen som inte försvann med enbart behandling med T4
framförallt hos patienter som inte svarade på antidepressiva läkemedel (10, 12, 23). Det problematiska med denna behandling är främst att det för T3 krävs en ansökan om läkemedelslicens, något som kan ta tid och vara problematiskt att få i primärvården. Det andra problemet är att T3 har en halveringstid på ungefär 24 timmar jämfört med T4 som har ungefär 1 vecka. Detta påverkar plasmakoncentrationen där T4 håller en mer stabil nivå i kroppen jämfört med T3 som har varierande koncentrationer under dygnet (12). Flera kliniska prövningar har fastställt värdet av kombinationsterapin L-T4 och L- T3 där de vid uppenbar hypotyreos kunde se att symtomen och livskvalitén förbättrades (22). I slutet av 1990-talet beskrev Bunevicius och Cols att tillägg av L-T3 vid L-T4- behandling visade sig ha positiv effekt på humöret och välbefinnandet (22). På senare tid har flera studier gjorts som visar en positiv korrelation på tilläggseffekten på T3, tyvärr har inte effekten visat sig vara signifikant (12). Som tidigare berörts har patienter med normala sköldkörtelvärden som behandlats med T4 klagat på hypotyreosliknande symtom och då fått T3/T4 behandling och mått empiriskt bättre av detta. Därför är det fortfarande osäkert om kombinationsterapin L-T3/L-T4 är bättre än monoterapi med L- T4 hos hypotyreoida patienter (22). Några välutformade studier som behandlar T3 som monoterapi har ännu inte varit aktuella därför är det svårt att styrka att T3 fungerar kliniskt för detta syfte (19).
Bakgrund depression
Depression är en av våra vanligaste affektiva sjukdomar (14). Den är även en av de mest förekommande sjukdomarna i världen (24). Fler kvinnor än män drabbas av
depressioner (2, 3). Depression är en stor orsak till kognitiva funktionshinder och en förtidig död (14). Bortsett från den avsevärda risken för självmord har dessutom personer med depression större risk att dö av andra orsaker som kardiovaskulära
sjukdomar och cancer (14). Depression går att beskriva som en sammansatt sjukdom där patienter har ett eller flera kärnsymtom varav depression är direkt kopplat till andra tillstånd som faller inom den psykologiska ramen; ångest, missbruk av droger och ätstörningar (14). Det finns många bra behandlingar vid depressioner, både
farmakologiska och icke-farmakologiska. Depression kan ställa till problem när den tar över vardagen och kan då påverka prestationer i både skola, arbete och även relationer till familjen, framförallt om det är en långdragen depression (2).
Serotonin (5-HT)
Serotonin eller 5-hydroxytryptamin (5-HT) vars processer för syntes, lagring,
frisättning, återupptag och nedbrytning. Funktioner som främst är förknippat med 5-HT reglering är; humör och känslor, sömn/vakenhet, sensoriska signalvägar inklusive nociception och kroppstemperatur. Exempel på läkemedel som verkar selektivt på 5- HT-receptorer eller transportörer är buspiron (mot ångest), sumatriptan (mot migrän), fluoxetin (mot depression) och pizotifen som används som migränprofylax (14).
Noradrenalin (NA)
Noradrenalins mekanismer i centrala- och perifera nervsystemet fungerar ungefär på samma sätt, likaså receptorerna. Flera olika mekanismer sker i hjärnan syntetisering,
lagring, frisättning och återupptag av noradrenalin. NAs funktioner medieras genom α1- , α2-, β1- och β2 receptorer. Forskare tror att NA är viktig för vakenhetsgraden,
reglering av blodtrycket och kontroll av humöret. Vid problem med överföringen av NA bidrar detta till depression. Flera olika droger och läkemedel har effekter på det
aderenerga systemet; kokain, amfetamin och antidepressiva (SNRI) (14).
Dopamin
Dopamin är en prekursor till NA och även den en signalsubstans.
Det finns fem typer av dopaminreceptorer. D2-receptorer kan vara inblandade i de positiva symptomen och D1-receptorerna i de negativa symptomen på schizofreni.
Hormonfrisättning från främre hypofysen regleras av dopamin som är särskilt viktig vid inhibering av utsöndringen av prolaktin och stimulering av utsöndring av
tillväxthormon (14).
Patofysiologi
Hur depression exakt uppkommer är inte klarlagt, men mycket talar för att det är en kombination av biologiska, psykologiska och genetiska faktorer (24).
Det är känt sedan länge att en depression kan orsakas av rubbningar av bland annat signalsubstanserna serotonin och dopamin som är viktiga för måendet (24). Alla personer är olika sårbara, detta beroende på om de har anlag för depression eller utsätts för vissa miljöer (25). Detta antas bero på att den biologiska motståndskraften varierar samt de sociala och psykologiska faktorerna som kan spela en stor roll för
depressionens utveckling och storlek (24, 25). Ungefär 75 % av de unipolära
depressionerna är icke-familjära, starkt relaterade till stress eller stressiga händelser i livet och åtföljs av agitation och ångest (14).
Rang et al. och Krishnan et al. anser att den kanske viktigaste teorin är
monoaminhypotesen som har sitt ursprung ur tidiga kliniska observationer som hävdar att depressioner orsakas av en reducerad monoaminfunktion i CNS (14, 19). Denna teori etablerades av Schildkraut 1965 (14). Hypotesen växte ursprungligen ur två föreningar som strukturellt är obesläktade och som utvecklades för en annan indikation än
psykiatriska tillstånd var iproniazid och imipramine. Dessa strukturer visade sig ha väldigt potenta antidepressiva egenskaper som senare visade sig förbättra överföringen av serotonin och noradrenalin i hjärnan detta ger stöd till hypotesen även om avvikelser har hittats (14, 19). För att få en större förståelse har monoaminmetabolismen mätts hos deprimerade patienter, alternativt mätt om monoaminreceptorer (α2-receptorer och 5- HT1a ) förändrats postmortem i hjärnvävnad, detta har inte gett några tydliga resultat, då tolkningen är problematisk (14). Det har upptäckts att både serotonin-noradrenalin- reuptake-inhibitor (SNRI) preparat och selective-serotonin-reuptake-inhibitor (SSRI) preparat är lika effektiva som antidepressiva men att de kan fungera olika bra på patienten. Trots att monoaminhypotesen är intressant så behövs en tydligare förklaring till varför depression uppstår. Enligt nya bevis kan även depression vara kopplad till nedbrytningen av neuroner samt en reducerad nybildning av neuronerna i hippocampus (14).
Diagnostik
Skattningsskalor och patientintervjuer
Två viktiga instrument för diagnostisering inom psykiatrin är diagnosiska intervjuer och skattningsskalor. Diagnostiska intervjuer används för konstatera om en patient uppfyller de kriterier för ett depressivt tillstånd och fungerar således inte för bedömning av
tillståndets svårighetsgrad då de saknar specifika mätpunkter. Skattningsskalor däremot
har mätpunkter då det inte finns några objektiva mått på depressionsgraderna. De olika skattningsskalorna är oftast sammansatta flera små ”skalor” så kallade items (3).
Vid diagnostisering av framförallt egentlig depression (MDD) i svenska primärvården krävs det att patienten har haft minst fem av nio symtom under två veckors tid (24). I samband med patientintervjun MINI (svenska versionen av 7.0.0 enligt DSM-V) kan även ett blodprov lämnas. Blodprov används för att utesluta andra sjukdomar då vissa av dessa kan ge samma symtom som depression. En vanlig differentialdiagnos är sköldkörteldysfunktion (4, 26). Beroende på hur depressionen påverkar vardagen delas den in i mild, måttlig eller allvarlig (2, 4). Om det är en mild depression kan vardagen fortfarande fungera även om personen känner sig medstämd och mår dåligt. Om depressionen är måttlig eller medelsvår är det svårare att klara av vardagen och det blir lättare för omgivningen att lägga märke till att den drabbade mår väldigt dåligt (4, 24).
Vid svår eller allvarlig depression påverkas allt, vardagen, det är svårt att sova, äta och dricka. Omgivningen märker väldigt tydligt att personen inte klarar av de enklaste av krav (4, 24). Den som har svår eller måttlig depression kan ha självmordstankar eller självmordsplaner, det är dock långt ifrån alla (4).
Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID-I)
Detta är en semistrukturerad patientintervju som i princip är standard för att bedöma patienter med depression och missbruk av alkohol och narkotika (26, 27). Intervjun tar ca 10 minuter. Metoden bygger inte på poängsättning utan en intervjuaren av patienten återkopplar resultatet på ett anpassat sätt (27).
Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD), (HAM-D)
Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD, HAM-D,) är den mest använda skalan för en depressions svårighetsgrad hos patienter som redan har diagnosen depression.
Hamiltonskalan finns i flera olika versioner, där antalet punkter minskats, den har även försetts med tydligare definitioner av punkterna för att göra den användarvänlig (3, 28).
Depressionens svårighetsgrad klassas efter hur hög poängen är. Depressionen klassas som mild vid 10-13 poäng, mild till måttlig vid 14-17 poäng samt måttlig till allvarlig över 17 poäng. (28).
Beck Depression Inventory (BDI)
BDI är ett verktyg i vården som hjälper till att bedöma hur deprimerad en patient är samt förekomst av depressioner i en normalpopulation. Målgruppen för
bedömningsmetoden är vuxna med en psykisk funktionsnedsättning (29).
BDI är utformat som ett självskattningsformulär som innehåller 21 punkter på olika symtom vilka skattas på en fyrgradig skala med skalstegen 0-3 . Den totala poängen uppgår till 63. Vid 0-13 poäng räknas depressionen som minimal, 14-19 poäng lindrig, 20-28 måttlig och 29-63 räknas som svår depression (30).
Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)
Patienten får svara på nio frågor om hur patienten mår. Frågorna behandlar
sinnesstämningen, matlust, oro och frågar även om den kognitiva förmågan den senaste veckan, denna intervju görs av en expert, max antal poäng är 60 (31, 32).
Patienten kan få max 6 poäng på varje fråga och totalt 54 poäng på hela formuläret.
Poängen vägleder sedan hur patienten mår. Detta är en bra hjälp för den kliniska bedömningen när diagnosen ska ställas (31). Lindrig depression 10-20 poäng, måttlig depression 20-30 och svår depression klassas från 30 poäng (32).
Klassifikationer
Unipolär (egentlig) depression, (MDD)
”Vanlig” uniplolär depression, översatt från ”major depression disorder” (MDD) är en av de två distinkta typerna av depression. Vid MDD tenderar humörsvängningarna att alltid gå åt samma håll. Vid bipolär sjukdom växlar depressionen med mani men detta behandlas inte i denna studie (14). Ofta används diagnostikverktyget DSM-IV där det krävs minst fem av tio kriterier (Tabell 1) som ska uppfyllas inom en tvåveckorsperiod (33). Ofta används antidepressiva läkemedel i kombination med samtalsterapi vid behandlingen (34).
Dystymi
Dystymi är en typ av långvarig nedstämdhet som varar i minst 2 år. Häften av alla dagar utmärks av nedstämdhet. Det kan förekomma både korta och längre perioder (veckor) med ett mer neutralt stämningsläge, för att sedan återgå till nedstämdhet (25).
Melankoli
Melankoli är en speciell form av depression som kan betraktas som en väldigt djup depression jämfört med egentlig depression. Ofta krävs en kombinationsterapi med antidepressiva läkemedel. Vid riktigt svår melankoli krävs ibland elektrokonvulsiv terapi (ECT). Förutom diagnoskriterierna som vid egentlig depression krävs även minst tre ytterligare av följande symtom; överdrivna eller obefogade skuldkänslor, distinkt nedstämdhet, viktminskning, agitation, stark psykomotorisk hämning samt minskad aptit (33).
Atypisk depression
Vid atypisk depression är vissa av symtomen nästan de motsatta mot de som
förekommer vid egentlig depression. Depressionen visar sig vara som en konstant olust men ångesten är inte lika påtaglig. Vid varaktig atypisk depression är det även vanligt med koncentrationssvårigheter och minnesstörningar. Social stimulans kan förbättra depressionen i kortare perioder. Enligt DSM-IV ska minst två symtom funnits i minst två veckor; överdrivet sömnbehov, ökad aptit och/ eller viktökning, en känsla av att känna sig avvisad till följd av betydande funktionsnedsättning socialt eller i arbetslivet (33).
Behandling av depression Behandlingsstrategier
Psykoterapi
Barn och vuxna med tidigt upptäckt eller lindrig depression bör initialt behandlas med psykoterapi. Forskning visar även att motion kan lindra depression (2, 4, 35). Oftast krävs det dock farmakologisk behandling för att den inte ska försämras och ge onödiga besvär (16).
Vid måttlig eller svår depression kan depressionen lindras med psykologkontakt, KBT i en kombination med antidepressiva läkemedel (16, 34). Vid svår depression hos
personer med eller utan psykotiska symtom kan även (ECT) användas (24, 35).
Farmakologisk behandling
De första aktuella signalsubstanserna var dopamin, serotonin och noradrenalin (3).
Dessa påverkar olika nervceller i hjärnan som gör att dessa kan kommunicera med varandra. Effekten av det antidepressiva läkemedlet kommer långsamt och det kan ta veckor till månader innan man känner att man mår bättre (4). Uteblir effekten efter påbörjad behandling kan det behövas höja dosen av läkemedlet alternativt byta till en annan sort (16). Det kan till och med vara så att depressionen känns värre. Det är viktigt att inte avsluta behandlingen med läkemedlet tvärt, framförallt vid långtidsanvändning, då risken för utsättningssymtom kan vara stor (4).
Samtida antidepressiva läkemedel har ett bättre terapeutiskt index och minskad
förekomst av biverkningar och är utformade för att påverka den neuronala upptagningen av signalsubstanser i centrala nervsystemet (CNS) (3, 19). Monoaminoxidashämmare (MAO) och Selective Seretonin Reuptake Inhibitor (SSRI) ger direkt potentiering av monoamintransmissionen men den stämningshöjande effekten kräver flera veckor av behandling som berörts tidigare (19). Målet med behandlingen är remission dvs att sjukdomstillståndet förbättras. Remission kan definieras som en period där patienten inte har några symtom som täcks in under tidigare nämnda kriterier för depression utan mindre försumbara symtom (10, 25).
Selektiva seretoninåterupptagshämmare (SSRI)
SSRI-preparat används framförallt vid lättare depression då effekten är avgränsad på grund av dess selektiva verkan (16, 36). Läkemedlet fungerar genom att öka halten av signalsubstansen serotonin genom att hindra nervcellerna i hjärnan att återuppta det. På det sättet finns en stor mängd serotonin kvar i synapsenen längre tid, vilket har en antidepressiv effekt (3, 16). SSRI- preparaten är de vanligaste typen av läkemedel mot depression samt vissa typer av ångest. Exempel på SSRI-preparat är fluoxetin,
citolapram, ecitolapram samt sertralin (4, 24).
Selektiva serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI)
SNRI är relativt nytt på läkemedelsmarknaden och har enbart funnits ett fåtal år (16).
ökar både halten av signalsubstanserna serotonin och noradrenalin i hjärnan på samma sätt som SSRI-preparaten på så sätt ger detta också en antidepressiv effekt. Både noradrenalin och serotonin ingår i kroppens smärtstillande system, därför fungerar SNRI- preparat vid vissa typer av smärta. SNRI-preparat används när man inte får en tillräcklig effekt av SSRI-preparaten, dessa fungerar även på vissa typer av ångest.
Exempel på SNRI-preparat är venlafaxin och duloxetin (4, 24).
Tricykliska antidepressiva (TCA)
Fram till 1990-talets början var TCA i stort sett det enda läkemedel mot depression på marknaden (16) Vid svårare depressioner ges ofta TCA när SSRI- preparaten inte ger den önskvärda effekten. Som SSRI- och SNRI-preparaten så kan TCA användas vid vissa typer av ångest samt vissa smärttillstånd. Dessvärre har TCA ofta mer besvärliga biverkningar än SSRI- och SNRI-preparaten och används därför inte lika frekvent (4).
TCA-preparat verkar i varierande grad hämmande på återupptaget i nervändsluten på både noradrenalin och serotonin som gör att signalsubstansen stannar längre, därför är de mindre specifika men otroligt effektiva (3, 16). Exempel på TCA-preparat är klomipramin, amitriptylin, nortriptylin (4, 24).
Monoaminooxidas-hämmare (MAO)
Precis som TCA-preparaten är även MAO-hämmare ett av de klassiska läkemedlen som är registrerat för depression sedan 1950-talet (16). Genom att hämma enzymet
monoaminooxidas som bryter serotonin och noradrenalin i hjärnan stannar signalsubstanserna kvar längre i den synaptiska nervänden (3, 16). Patienter som behandlas med läkemedlet får inte äta ost, marinerad sill, vindruvor eller dricka rödvin.
Detta beror på att kombinationen MAO-hämmare och livsmedel som innehåller tyramin kan få blodtrycket att stiga kraftig. Detta kräver en snabb handläggning hos läkare eller akutmottagning. Numera finns läkemedlet bara på licens i Sverige då det medfört stora problem. Verkningstiden är långvarig. efter avslutad behandling är läkemedlet
fortfarande aktivt i 2 veckor (16). Exempel på MAO-hämmare är isokarboxazid, nialamid, fenelzin och tranylcypromin (37).
Biverkningar
Antidepressiva läkemedel
Antidepressiva läkemedel är en av världens mest sålda läkemedelsgrupper. Fluoxetin började produceras 1998 i USA för att användningen av TCA skulle minska. Fluoxetin och andra SSRI-preparat som tidigare berörts har mildare biverkningar än TCA. Efter fluoxetin har fler SSRI-preparat börjat utvecklas (38). Biverkningarna mellan
antidepressiva kan variera även om de till en stor del liknar varandra. Vanligtvis
kommer biverkningarna första eller andra veckan från den dag behandlingen initierades och minskar under behandlingens gång. Vanligt förekommande biverkningar enligt Fass (37) och 1177 (36) är sämre reaktionsförmåga ses vid antidepressiva med sederande effekt. Muntorrhet är vanligt vid behandling med TCA och tandhygien är därför viktig (36). Huvudvärk och illamående. Viktminskning, främst hos SSRI-preparat, med undantag paroxetin (37, 38). Även sexlivet kan komma att påverkas, vanligt är minskad libido samt erektildysfunktion hos män (36, 37).
Metabola syndromet
Trots fluoxetinets och andra SSRI-preparats långa kliniska framgång med mildare biverkningar har forskare bland annat Beyazüz et al. (38) hittat en rad samband mellan antidepressiva och det metabola syndromet. Även Fass (37) listar för en lång rad förekommande men relativt sällsynta biverkningar som hamnar inom ramen för metabola syndromet.
En vanlig biverkning som inte nämnts är viktuppgång, det är inte ovanligt att personer som äter antidepressiva går upp mycket i vikt. Paroxetin är starkt förknippat med detta framförallt bukfetma och generell fetma. Genom viktuppgången höjs BMI som är starkt förknippat med både metabola syndromet i sig, men kan även kopplas samman med diabetes och kardiovaskulära sjukdomar som även dessa är starkt förknippade med metabola syndromet (38). Prevalensen är högre hos personer med den något ospecifika termen psykisk sjukdom jämfört med resten av befolkningen, detta är dock omtvistat.
Sambandet mellan atypiska antipsykotiska, det vill säga att de fungerar annorlunda mot typiska antipsykotiska, och det metabola syndromet är väletablerat men kunskapen är begränsad kring sambandet mellan metabola syndromet och SSRI-preparat (38).
Forskningen hittills har tenderat att fokusera på neuroleptika och metabola syndromet snarare än SSRI vid sökningar på Pubmed.
Levotyroxin och levotyronin
Det finns flera symtom för syntetiskt T4 och T3 (liotyronin). Som det berörts tidigare kan en för hög dos eller för snabb dosökning ge samma symtom som hypertyreos. Detta inkluderar viktminskning, irritabilitet, hjärtarytmier, agitation, diarré, värmevallningar med mera. Egentligen är inte dessa biverkningar men har rapporterats som detta av patienter. Symtomen en naturlig konsekvens av en ökad endo-eller exogen tillförsel av T4. Långvarigt, kroniskt missbruk av L-T4 kan leda till hjärtstillestånd (37).
Farmakoterapi hos hypotyreosinducerad depression
Enligt Joffe et al. (18) ska personer med hypotyreosinducerad depression primärt behandlas för sina endokrina problem då de psykiska problemen bör upphöra i samband med att sköldkörtelhormonerna uppnår en normaliserad och stabil nivå. Om inte
problemen upphör trots den endokrina behandlingen bör den kompletteras med antidepressiv behandling och eventuellt ett komplement med T3 om inte de andra behandlingsalternativen skulle fungera (23, 39).
Problem vid farmakoterapi vid hypotyreosinducerad depression
Problematiken med farmakoterapin vid hypotyreosinducerad depression är som berörts ovan, biverkningarna som normalt kommer inom 1-2 veckor vid initiering av
antidepressiv medicinering (36, 37). Vid långtidsbehandling med antidepressiva ökar risken för att personen ska drabbas av metabola syndromet (38). Problematik kan även uppstå när patienten är svårinställd på sin endokrina behandling med L-T4 som primär åtgärd vid hypotyreos.
Fördelar med att behandla depression med T3 och T4
Enligt bland annat Abraham et al. (23) har kombinationsterapi med SSRI-preparat och T3 sina fördelar då T3 potentierar effekten av SSRI-preparatet. Detta medför att patienten behöver lägre doser av läkemedlet. Detta minskar både biverkningar i behandlingens början samt risken för att patienten ska förvärva metabola syndromet.
Trots att det är omdebatterat hur effektivt detta är, bör det ur ett samhällsekonomiskt perspektiv vara ett väl fungerande, säkert och enkelt sätt att minska depressioner, framförallt behandlingsresistenta depressioner (23). Behandling med T3 och T4 har sammanfattningsvis samhällsekonomiska vinster, minskar personligt lidande och främjar hälsan i de flesta fallen.
SYFTE
S
yftet med studien var att undersöka effekten av T3 och T4 hos hypotyreoida personer med depression samt undersöka effekten av T3 och T4 hos personer med enbart depression.MATERIAL OCH METOD
Genom att använda olika nyckelorden ”Thyroid hormone”, ”depression”,
”levothyroxine” och ”L-T4” i databasen PubMed valdes relevanta vetenskapliga artiklar utefter studiens syfte. Dessa nyckelord kombinerades sedan till olika sökfraser.
Inklusionskriterier i studien var att artikeln skulle vara från perioden 2006 till 2021 och vara en randomiserad kontrollerad studie. Patienterna som ingick i studien skulle även ha en unipolär depression, det vill säga att enbart ha depression utan maniska perioder
eller liknande. Det var även tillåtet att ha hypotyreos för att kunna jämföra effekterna mellan patienter med hypotyreos och depression samt patienter med bara depression.
Det eftersträvades att alla studierna även skulle ha så stor population som möjligt för att de statistiskt skulle vara mer säkra. Exklusionskriterer var att studierna inte skulle utföras på djur eller barn under 18 år. Ytterligare exklusionskriterier var gravida eller ammande kvinnor. Sex vetenskapliga studier granskades och ansågs relevanta för litteraturstudien. Sammanfattning av artiklarna finns i tabell II.
Litteraturstudiens syfte avhandlar effekten av T3 och T4 vid depressioner med fokus på måendet och humöret. Bara relevanta delar av artiklarna kommer att beskrivas och redovisas. Tester och signifikanta resultat som berör kognition eller andra mindre relevanta områden kan komma att nämnas kortfattat för att kunna göra jämföranden.
Första sökningen var med sökorden ”thyroid hormone and depression” på Pubmed.
Detta resulterade i 16 sökträffar. Här ansågs träff nr 14 vara relevant för studien (10). I samband med första sökningen föreslog Pubmed liknande artiklar där första (40) och andra träffen valdes (23).
Andra sökningen var med sökorden ”Levothyroxine AND L-T4”, vilket resulterade i 82 träffar varav nionde artikeln (41) valdes. Även i samband med denna artikel föreslogs liknande artiklar och andra förslaget (42) valdes. Tredje sökningen som gjordes
behandlade subclinical hypothyroidism plus depressive symtoms plus L-T4. Sökningen gav 408 träffar där få av artiklarna var av intresse, men medförde även här ett förslag som ansågs relevant för studien (39).
Tabell II. Sammanfattning av sökord, filtrering och träffar i Pubmed
Sökord Filtrering Antal
träffar
Vald träff
Förslagna artiklar
Vald träff (thyroid hormone) AND
(depression)
Från 2006 16 Nr 14 Nr 17 Nr 1 och 3 (levothyroxine) AND (L-
T4)
Från 2006 82 Nr 9 Nr 8 Nr 2
Subclinical
hypothyroidism+depressive symptoms+L-T4
Från 2006 408 - Nr 1 Nr 1
RESULTAT
Depressive symptoms in patients with subclinical hypothyroidism – the effect of treatment with levothyroxine: a double-blind randomized clinical trial (39)
Syfte
Syftet med studien var att undersöka effekten av levotyroxin hos patienter med subklinisk hypotyreos och depressiva symtom.
Metod
Studien var en randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad klinisk prövning.
Studiepopulationen innefattade 60 personer, varav 51 kvinnor och 9 män med
subklinisk hypotyreos (SCH). Studien genomfördes mellan september 2010 och augusti 2011 på the thyroid Clinic of the Institute of Endocrinology and Metabolism i Iran.
Patienter som hade endokrina- eller autoimmuna sjukdomar i sin medicinska historik utöver subklinisk hypotyreos exkluderades. Vidare blev patienter med tidigare kroniska lever- eller lungsjukdomar, diabetes mellitus, kända psykologiska- eller mentala
sjukdomar, hjärtproblem samt gravida kvinnor exkluderade. En läkare utförde en grundlig hälsoundersökning på samtliga patienter. Genom patientintervjuer fick patienterna lämna kliniska och demografiska parametrar inklusive kön, ålder, yrke och anamnes. Blodtryck och BMI mättes enligt standardiserade förhållanden.
I samband med att studien initierades samt 12 veckor efter inskrivningen fick
patienterna slutföra den affektiva frågeformuläret Beck Depression Inventory (BDI-II) samt andra somatiska tester som mätte energinivån, irritabilitet, trötthet med flera.
Patienterna randomiserades i två grupper genom block design för att undvika eventuella bias. Interventionsgruppen tilldelades 100 μg levotyroxin och kontrollgruppen
tilldelades placebo i 12 veckor. För en bedömning av compliance fick patienterna ta med resterande tabletter till kliniken för kontrollräkning. I studien definierades subklinisk hypotyreos som ”TSH-nivån i serum högre än 4,5 mIU/L i närvaro av
normala fria T4 (0,8-2 ng/dl) samt positiva antiTPO-Ak”. Patienterna fick lämna prover efter en natts fasta där TSH-, T4- och antiTPO-ak nivåerna analyserades. Proverna mättes med IRMA-metoden (TSH) samt RIA-metoden (T4 och antiTPO-ak). Icke- parametriska tester (Mann-Whitney U-test, McNemar-test och Wilcoxon-test) användas för att jämföra kvantitativa variabler. För att kunna bedöma korrelation mellan
kvantitativa variabler tillämpades Pearsons korrelationskoefficienttest. P-värdet ansågs vara signifikant vid ɑ < 0,05. Resultaten redovisades med ett 95% konfidensintervall.
Resultat
Resultatet i studiens initieringsfas visar att det inte fanns några statistiska skillnader i totalpoängen (depression) mellan grupperna (P = 0,37), de affektiva (P =0,68) samt somatiska mätskalorna (P =0,15). Endast symtomen som berörde spröda naglar och korrelationen mellan TSH-nivån i interventionsgruppen var signifikanta i studiens slut (P = 0,03). BDI-poängen reducerades signifikant i interventionsgruppen (P=0,04), men förändrades inte signifikant i kontrollgruppen (P = 0,16). Vidare kunde inte klinikerna hitta någon korrelation mellan TSH-nivåerna och depressionens svårighetsgrad i de båda grupperna. Det fastställdes att i interventionsgruppen förbättrade den somatiska mätskalan signifikant (P = 0,02) men den affektiva mätskalan förbättrades inte
signifikant (P = 0,2) efter 12 veckor. Kontrollgruppens resultat visade överraskande att den somatiska mätskalan hade en signifikant förbättring efter 12 veckor (P = 0,03) men inte på den affektiva mätskalan (P = 0,8).
Slutsats
Sammanfattningsvis förbättrade levotyroxinet signifikant patienterna i
interventionsgruppen. Ett samband med signifikans kunde fastställas mellan TSH och T4 värdena och BDI-poängen.
The effects of levothyroxine replacement or suppressive therapy on
health status, mood, and cognition (42)
Syfte
Syftet med studien var att avgöra om L-T4 i doser som är TSH-suppressiva eller ersättande har en effekt hos kvinnor gällande hälsotillstånd, humör, eller kognitiv funktion.
Material och metod
Studien är en randomiserad, klinisk studie där en tvärsnittsjämförelse gjordes bland tre grupper av kvinnor på en forskningsklinik. Första gruppen bestod av 24 kvinnor i åldern 22-53 år och behandlades med L-T4 supprimerande doser. I den andra gruppen deltog 35 kvinnor i åldern 21-57 år som behandlades med ersättande doser L- T4, benämnt eutyroida gruppen. Den tredje gruppen var en frisk kontrollgrupp med 20 friska kvinnor i åldern 20-54 år. Ingen av kvinnorna hade någon akut eller kronisk sjukdom. Inga kvinnor använde heller läkemedel som påverkade sköldkörtelhormonernas värde, humör eller kognition. Preventivmedel var tillåtna. Provtagning gjordes först 14 dagar efter menstruation.
Första patientgruppen behandlades med tillräckligt stor dos T4 för att supprimera TSH till låga nivåer med normalt eller minimalt förhöjt fT4. Patienterna rekryterades från författarnas kliniker. Samtliga patienter hade tidigare haft sköldkörtelcancer och opererat bort hela sköldkörteln samt behandlats med radioaktivt jodablation (I-131).
Andra gruppen behandlades med L-T4 vid primär hypotyreos och med I-131 vid Graves sjukdom. Patienterna rekryterades från en större studie som undersökte kognition hos behandlade hypotyreospatienter.
Den tredje gruppen bestod av friska patienter med normala TSH-nivåer. Rekryteringen gjordes genom flygblad och informationsspridning till allmänheten. Samtliga patienter genomförde ett screeningbesök där den allmänna hälsan, sköldkörtelstatus, läkemedel, humör samt kognitiva störningar mättes. Intelligensen mättes med WAIS-R.
Patienterna gjorde ett återbesök 6 veckor efter screeningbesöket. TSH, fT4 och fT3 nivåerna mättes. Patienterna fick självständigt besvara flera frågeformulär som
behandlade humör och hälsostatus (The SF-36 Health Survery (SF-36), The Profile of Mood States (POMS), The Symptom Checklist 90-Revised (SCL90-R) och The Affective Lability Scale (ALS)). De kognitiva testerna gjordes av en
forskningsassistent. Data analyserades genom att användning av en jämförande tvärsnitts (”cross-sectional”) design för de tre studiegrupperna. P-värde <0,05 ansågs vara signifikant. Vid parvisa jämförelser användes Holms metod.
Resultat
Resultaten i studien visade att patienterna som behandlades med supprimerande- eller ersättande doser av L-T4 hade en reducerad hälsostatus samt humör jämfört med kontrollgruppen. BMI var lägre i den supprimerade gruppen, men inte signifikant. Som förväntat var L-T4 doserna högre i den supprimerade gruppen jämfört med den
eutyroida gruppen (P= 0,01). TSH-nivåerna (P <0,001) och medel TSH-nivån (P
<0,001) var signifikant lägre i den supprimerade gruppen jämfört med de två andra grupperna. Likaså var fT4-nivåerna signifikant högst i den supprimerade gruppen ( P <
0,001) jämfört med övriga grupper. Det förekom inga förhöjda fT3-nivåer mellan grupperna men fT3-nivåerna var signifikant lägre i eutyroida gruppen (P = 0,02).
Resultaten som berörde frågeformuläret SF- 36 (mental component) visade en signifikant skillnad mellan L-T4 behandlade grupperna (P = 0,001). Inga andra
signifikanta skillnader kunde fastställas efter justering bland övriga frågeformulär.
Sammanfattningsvis påverkades inte dessa mätskalor. Grupperna som behandlades med L-T4 påverkades inte avseende kognitiva förmågor, mer än kontrollgruppen.
Slutsats
Kvinnor som behandlades med supprimerande- eller ersättande doser L-T4 visade små förändringar i sin hälso- och humörstatus. Resultaten visar att sköldkörtelsjukdomar påverkar människors hälsa och humör på ett negativt sätt. Däremot fanns det få bevis på att behandling med L-T4 förbättrade kognitiva funktioner. Personer som behandlas med L-T4 och har normal-lågt TSH-värde med bestående kognitiva och affektiva symtom bör gå vidare för utredning.
Effects of Altering Levothyroxine (L-T4) Doses on Quality of Life, Mood, and Cognition in L-T4 Treated Subjects (41)
Syfte
Syftet med studien var att undersöka om förändringar i levotyroxin doser ger effekt på livskvalitet, humör och kognition hos L-T4 behandlade patienter.
Material och metod
Studien var en randomiserad kohort där totalt 138 patienter mellan 27 och 70 år deltog, varav 125 var kvinnor och 13 män. Samtliga patienter hade tidigare haft förhöjda TSH- nivåer. Patienternas nuvarande L-T4 doser skulle ha varit stabila i minst 3 månader före studien. Ingen hade akuta eller kroniska sjukdomar eller använde läkemedel som påverkade sköldkörtelhormonernas värden. Preventivmedel med östrogen var tillåtet.
Vid screeningsbesöket undersöktes patienternas allmänna hälsa (inklusive en fysisk undersökning), sköldkörtelstatus, humör- eller kognitiva störningar. Patienterna som tog patenterat L-T4 med normala TSH-värden gick direkt till baslinjebesöket. De patienter som tog generiskt L-T4 eller som hade onormala TSH-nivåer fick istället patenterat L- T4 fram tills de haft stabilt TSH-värde under 3 månader.
Vid run-in besöket bytte 92 patienter från generika till patenterat L-T4. 36 patienter behövde en justering av sin L-T4 dos. Vid ”baselinjebesöket” hade 87 patienter ett lågt- normalt TSH-värde, 51 patienter hade högt-normalt TSH-värde. Högst 6 veckor efter screeningen fick patienterna komma för ett baslinjebesök. Patienterna avstod från sin dos med L-T4 på aktuella provtagningsdagen. Fritt tyroxin (fT-4), fritt trijodtyronin (fT3) samt serum TSH prover togs. Patienterna fyllde självständigt i olika frågeformulär som behandlade hälsa och humör (Underactive Thyroid-Dependent Quality of Life Questionnaire, SF-36, POMS och ALS). Kognitiva tester praktiserades av en erfaren forskningsassistent. Efter baselinjebesöket randomiserades patienterna i en av tre grupper; låg-normalt TSH-värde (0.34 till 2.50 mU/L), högt-normalt TSH-värde (2.51 till 5.60 mU/L) samt svagt förhöjt TSH-värde (5.60 till 12.0 mU/L). Randomiseringen baserades på stratifiering av patienternas TSH-värde beroende på om det var högt eller lågt. Med utgångspunkt från TSH-värdena vid baslinebesöket fick patienterna antingen fortsätta med sin L-T4 dos eller erhålla en dos som uppnådde målet för TSH-värdena. I de fall där dosen byttes ändrades den med 25-50 μg beroende på skillnaden mellan startvärdet och målvärdet. Vid signifikanta skillnader mellan grupperna användes Tukey multipla comparsion procedure för att bestämma vilken grupp som hade den
signifikanta skillnaden och därefter justera p-värdena för parvisa skillnader mellan grupperna. P-värdet betraktades som signifikanta vid α < 0,05.
Resultat
Behandlingstiden var längre i gruppen med högt-normalt TSH (P <0,001). Samtliga grupper reducerade stegvis sina medeldoser med L-T4 (P <0,001) och ökade gradvis medelvärdet för TSH (P < 0,001). Den genomsnittliga fT4-nivån var lägre i gruppen med de milt förhöjda TSH-nivåerna (P <0,001), inga signifikanta skillnader upptäcktes i medel-fT3 bland grupperna (P = 0,15). Patienterna kunde inte fastställa hur deras L-T4 doser hade justerats (P = 0,55) men föredrog de L-T4 doser där de uppfattade dem som högre (P <0,001).
Slutsats
Förändringar av TSH-nivåer genom att ändra L-T4 doser hos personer med hypotyreos gav inga relevanta skillnader i humör, kognition och livskvalitet. Patienterna föredrog en högre dos av L-T4 även om det inte fanns några kliniska belägg för detta. Justering av L-T4 doser i hypotyreoida patienter baserat på symtom i dessa områden resulterade inte i betydande klinisk förbättring. Justering av L-T4 doser baserat på patienters symtom gav ingen signifikant klinisk förbättring.
The combination of triiodothyronine (T3) and sertraline is not superior to sertraline monotherapy in the treatment of major depressive disorder (10)
Syfte
Syftet med studien var att undersöka om kombinationen av trijodtyronin (T3) med SSRI- preparatet sertralin gav en större antidepressiv effekt än kombinationen sertralin med placebo hos patienter med egentlig depression.
Material och metod
Studien var en dubbelblind, prospektiv, randomiserad placebokontrollerad klinisk prövning. Studien innefattade 153 vuxna från öppenvården. Patienterna som deltog var män och kvinnor mellan 18 och 60 år som var diagnoserade med egentlig depression (MDD), definierad via DSM- IV formulär. Patienter som behandlades med sertralin, och där T3 inte var kontraindicerat, med nuvarande eller tidigare historik av depressiva perioder och kroniska depressioner inkluderades.
Patienter med andra psykiatriska diagnoser som bipolär sjukdom, schizofreni, schizoaffektiv störning, gravida eller ammande exkluderades.
Totalt gjordes åtta besök, screeningbesöket gjordes första veckan vid baslinjebedömningen, därefter följde sex återbesök.
Vid screeningbesöket gjordes en omfattande psykiatrisk bedömning (Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID), 21-item Hamilton Depression Rating Scale for
Depression (HRSD-21), Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Hamilton Rating Scale for Anxiety (HRSA),Clinical Global Impression-Severity (CGI- S)). Dessa frågeformulär visade om patienten hade en depression samt dess eventuella svårighetsgrad. För de psykologiska inklusions- och exklusionskriterierna användes SCID och HRSD-21. Patienterna genomgick en omfattande hälsoundersökning inklusive blodprov, urinprov och sköldkörtelprov. En standardprovtagning för att undersöka sköldkörtelfunktionen där TSH, T3, totalt T4 samt fritt T4 mättes med en immunoassay. Patienterna som uppfyllde alla kriterier vid screeningen fick en veckas placebobehandling. Veckan efter baslinjebesöket gjordes ett återbesök där patienterna genomgick samma mätskalor igen men med ett tillägg av CGI-Improvement scale (CGI-I).
Patienterna som hade minst 18 poäng på HRSD-21 påbörjade behandlingen med 50 mg sertralin per patient/dag. Dosen höjdes gradvis i 50 mg steg, där en daglig maximal dos
fick uppgå till 200 mg. Patienterna fick slumpvis en startdos (25 μg) T3 eller identiska placebotabletter. Därefter var en ökning på 50 μg per dag obligatorisk andra
behandlingsveckan för patienterna vilken sedan justerades till en tolererad nivå.
Det primära utfallet var 50% minskning av HRSD-21 där max poängen skulle vara lägre än 15 vid studiens slut. Det sekundära utfallet var remission hos patienterna vilket definierades som max 8 poäng på HRSD-21 vid studiens slut. I den statistiska analysen jämfördes olika variabler med χ2 , Fishers statistik och ANOVA. Kaplan–Meiers survival analysis mätte tiden det tog för patienterna att svara på behandlingen.
Signifikansnivån valdes till α < 0,05.
Resultat
Resultatet visar att det inte fanns någon signifikant skillnad mellan patientgrupperna i slutet av studien. Majoriteten av patienterna svarade positivt på behandlingen (63,4%) och nära hälften (45,7%) uppnådde kriterierna för remission.
Det var ingen skillnad i behandlingsgrupperna varken i primära eller sekundära utfallet.
Antalet patienter som uppnådde respons eller remission var lika stora mellan placebogruppen (50% vs 39%) och T3-gruppen (47 % vs 31%).
Det uppmättes inte heller någon signifikant skillnad i totala HRSD-21 poäng i sista bedömningen mellan placebopatienterna och T3-patienterna. Förändringen i HRSD- 21- poäng i studien totalt gav inte heller en signifikant skillnad, enda testet där det skiljde med ett MANOVA-test var svarstiden för den signifikanta effekten; (P < 0,0001).
Det var mer troligt att patienter med förstagångsbehandling uppnådde remission än de patienter som tidigare behandlats för sin depression, oavsett grupp (P < 0,003).
Slutsats
Studiens resultat visade att det inte gick påvisa att T3 förbättrade eller höjde effekten för sertralin för patienter med egentlig depression (MDD).
Combined Treatment With Sertraline and Liothyronine in Major
Depression A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial (40)
Syfte
Syftet med studien var att undersöka säkerheten och effekten hos trijodtyronin (T3) samt dess antidepressiva effekt i kombination med SSRI-preparatet sertralin hos patienter med egentlig depression (MDD).
Material och metod
Studien var en dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad studie. Patienter mellan 18 och 70 år med en DSM-IV diagnos för egentlig depression (MDD) utan psykotiska drag och minst 16 poäng på mätskalan HRSD-21 inkluderades i studien.
Exklusionskriterier var patienter med hög suicidalrisk (HRSD-21, grad 3),
sköldkörteldysfunktion (inklusive subklinisk hypotyreos (SCH)), där T3 och T4 samt TSH var utanför referensnivåerna. Övriga exklusionskriterier var medicinska tillstånd som kunde begränsa förskrivningen eller göra behandlingen med liotyronin (T3) svårbedömd, t.ex. alkohol-eller drogmissbruk. Hormonnivåerna i plasman mättes med en immunoanalys. Kvinnliga patienter fick inte vara gravida eller ammande och måste tillämpa en adekvat preventivmetod. Patienterna som uppfyllde kriterierna fick
slumpvis men stratifierat efter kön, sertralin och liotyronin eller sertralin och placebo.
Under första veckan var sertralindosen 50 mg/dag vid tolerans, därefter höjdes den till 100 mg/dag. Första veckan varierade dosen mellan 20 och 25 μg/dag och i andra veckan
var den 40 eller 50 μg/dag. Det var även tillåtet att använda bensodiazepiner, zolpidem eller zopiklon vid behov. Studien varade i 8 veckor och inkluderade klinikbesök. Vid baslinjebesöket utfördes en omfattande undersökning inklusive bestämning av TRH, totalt T3 och fria T4-nivåer (fT4), dessa mättes med en immunoassay. Även vid den psykologiska utvärderingen gjordes flera tester, HRSD inräknat. Vid återbesöket upprepades testerna som utfördes vid baselinjebesöket.
Det primära utfallet var att patienternas HRSD-poäng skulle förbättras med minst 50 % från baselinjebesöket fram till studiens slut. Det sekundära utfallet var att patienterna skulle ha max 6 poäng HRSD för att anses ha uppnått remission. Variabler jämfördes med t-tester eller med χ2- test. För hormonnivåerna vid baslinjebesöket användes en logaritmisk omvandling. För att kunna förutsäga utfallet för HRSD användes nominella logistiska regressionsanalyser. Konfidensintervallet valdes till 95%. P-värdet ansågs signifikant vid ɑ <0,05.
Resultat
Resultatet för det primära utfallet visade att responsen på behandlingen var 70 % i sertralin-T3 gruppen resp. 50 % i sertralin-placebogruppen (CI :1,23 – 7,35, P = 0,02).
Alltså, HRSD-poängen för 70 % av patienterna i sertralin-T3 gruppen, jämfört med 50
% i sertralin-placebogruppen, förbättrades med minst 50 % från baselinjebesöket fram till studiens slut. Resultatet för det sekundära utfallet visade att 58 % av patienterna som behandlades med sertralin-T3 nådde målet jämfört med 38 % i de fall patienterna
behandlades med sertralin-placebo uppnådde remission (CI: 1,16 – 6,49, P = 0,02).
Sköldkörtelvärdena som togs vid baslinebesöket visade ingen skillnad mellan grupperna. T3-värden tagna vid baslinjen visade sig vara lägre hos de patienter som behandlades med T3 och uppnådde remission jämfört med samma behandling utan uppnådd remission (P < 0.002). Vidare kunde det även konstateras att remissionen hos dessa patienter var korrelerad med en signifikant minskning av TSH-nivån (P <0,05).
Däremot fanns inga signifikanta belägg för att ett behandlingstillägg med T3 ökade frekvensen av biverkningar.
Slutsats
Sammanfattningsvis var sertralins antidepressiva effekt större i kombination med T3 utan en signifikant ökning av bieffekterna. Det fanns även en trolig koppling mellan T3 antidepressiva effekt och sköldkörtelns egenskaper.
T3 augmentation of SSRI resistant depression (23)
Syfte
Syftet med studien var att undersöka om ett tillägg med trijodtyronin (T3) lindrar symtomen hos icke-hypotyreoida patienter med egentlig depression som inte svarat på en adekvat SSRI-behandling.
Material och metod
Studien var en öppen, randomiserad, kontrollerad studie som bestod av 12 patienter varav åtta kvinnor och fyra män mellan 26 och 77 år. Patienterna uppfyllde för DSM-IV kriterierna för icke-bipolär egentlig depression och hade tidigare provat adekvata SSRI- preparat men inte svarat på behandlingen. Vidare behövdes minst 18 poäng på HAMD, normala TSH- och TRH-värden för att kvalificeras.
Provtagningen i form av TRH- stimulating test skedde på morgonen efter en nattlig fasta. Långsamt injicerades 500 μg Protirelin TRH under 30 sekunder. Efter TRH-
