Good Clinical Practice
Introduktion till klinisk
läkemedelsprövning, regelverk och
GCP
Denna föreläsning innehåller
• Definition av en klinisk läkemedelsprövning (KLP)
• Olika faser
• Studieprocessen i en klinisk läkemedelsprövning
• Grundläggande regelverk för klinisk läkemedelsprövning
• Good Clinical Practice (ICH-GCP) – Syfte
– Historik
– Övergripande innehåll (13 principer)
Definition av en klinisk läkemedelsprövning
(förkortad från LVFS 2011:19)
”Varje u-sökn. som utförs på människor för att fastställa eller bekräfta kliniska, farmakologiska eller
farmakodynamiska effekter, identifiera biverkningar, studera absorption, distribution, metabolism eller
utsöndring…. i syfte att säkerställa läkemedlets effekt och/eller säkerhet”.
Om ett registrerat läkemedel - används med en annan dos
- används med annat administrationssätt - används till annan indikation
- studeras för att få ytterligare kunskaper
Läkemedelsutvecklingens faser
• Preklinisk fas; grundforskning – Candidate drug utvecklas
• Fas-I; friska frivilliga försökspersoner
– Få individer, kort behandlingstid, noggrann övervakning
– Speciella kliniker för ”First-in human”
• Fas II; första försöken på patienter
– Små studier, patienter, studerar effekt/bieffekt – Finna lämpliga doser ”dose-finding”
4
• Fas III; jämförande studier med kontrollgrupper – Placebo eller golden standard, stort antal
patienter
– Fastställa effekter/bieffekter – Underlag för registrering
• Fas IV; efter registrering
– Godkänd indikation, dos och administrationssätt – Utökad och systematiskt insamlad kunskap
Läkemedelsutvecklingens faser
5Processöversikt - Läkemedelsstudier, version 13 Maj 2019 QA-nätverket inom nodsamarbetet
Processöversikt - Läkemedelsstudier
Data Management Planering DMP
Källdatalista Delegeringslista CVUtbildning-GCP Prövningsläkemedel Rutin-samtyckesprocess Rutin-randomisering Rutin-avblindning Prövarpärm (ISF) Sponsor Overview
Monitorering
Studiedesign Riskidentifikation Riskbedömning Kvalitetssäkring Kvalitetskontroll Budget Finansiering Forskningshuvudman
Protokoll
Forskningspersoninformation Finns resurser (resursintyg) Annons-rekrytering Undersökningar Prover-Laboratorier CRF (Case Report Form) Biverkningsrapportering
Etikprövningsmyndighet Strålskydd
Biobank
Dataskyddsombud Avtal
Första forskningsperson in Monitoreringsplan
Utvärdering site
Arkivering
Planering Ansökan Genomförande Analys
Publicering Arkivering Idé
Investigator Overview
Samtycke
Inklusions-Exklusions-kriterier Följsamhet till protokoll Hantering studiedata Kontakt med EPM:
• Amendment-Väsentlig ändring
• Årlig säkerhetsrapportering *
* Enligt LVFS (men ej krav från EPM)
Kontakt med LV:
• Biverkningsrapportering
• Årlig säkerhetsrapportering
• Amendment-Väsentlig ändring Läkemedelsverket
ClinicalTrial.gov (ev.)
Clean File End of Trial Avslut Slutrapport Regulatoriska godkännanden
Sponsorpärm (TMF) Statistik
Data Management Plan Randomisering Monitoreringsplan Information om läkemedel Läkemedelshantering Försäkring
Prövare och Sponsor Sponsor
Initiering
Lagen om
medicintekniska produkter
LVFS 2001:5 (aktiva implantat) LVFS 2001:7 (In vitro diagnostik) LVFS 2003:11 (MTP)
EU direktiv 93/42/EEG MDD 90/385/EEG AIMD 98/79/EG
Regelverk för klinisk forskning
Helsingfors- deklarationen
Etikprövningslagen
Patientdatalagen Offentlighets- och sekretesslagen
Biobankslagen Patientskadelagen
Arkivlagen ICH-GCP E6
guidelines (R2) - Good Clinical Practice
EU Direktiv 2001/20/EC
För klinisk prövning Läkemedelslagen
LV föreskrifter om klinisk prövning LVFS 2011:19
ISO 14155
Två nya EU-förordningar (EU 2017/745 och EU 2017/746) trädde i kraft 26 maj 2017, tillämpas from 26/5 2021.
Läkemedel All klinisk forskning Medicinteknisk produkt
EU Directive 2005/28/EG
Implementation of GCP
EudraLex - Volume 10 Detaljerade
guidelines
EU-förordning 536/2014 kommer att ersätta nuvarande regelverk, planerad start sent 2021
Dataskydds- förordningen
”Nyheter”
Lag om god fo-sed 1/1 2020 där forskaren och fo-
huvudmannens ansvar förtydligas.
Kvalitetsstandarder för olika delar i en klinisk läkemedelsprövning
• GLP = Good Laboratory Practice = prekliniska studier (toxicology)
• GCP = Good Clinical Practice = kliniska studier säkerhet/effekt studier
• GMP = Good Manufacturing Practice = kvalitet i tillverkningsprocessen i klinisk prövning och efter marknadsföringstillstånd
Kvalitetsstandarder
Preclinic- → Preclinic- → Pharmceutical → Manufacturing → Clinical trial → MA Effekt Säkerhet Utveckling av läkemedel Fas I-III Marknaden
- GLP - GMP GCP GMP
Good Clinical Practice
• En internationell, etisk och vetenskaplig
kvalitetsstandard för design, genomförande, dokumentation och rapport av en klinisk
läkemedelsprövning.
• Med syfte att skydda patienten, bevaka integriteten samt ge tillförlitliga data.
• ICH-GCP är en gemensam överenskommelse mellan EU, USA, Japan.
• GCP ska följas ”world wide”
När ska GCP följas?
• Enligt lagen ska GCP följas i alla kliniska läkemedelsprövningar
• Vid andra typer av kliniska prövningar kan hela eller delar av kvalitetsstandarden
användas men är inte lagstadgat
• I studier som rör prövningar av
medicinteknik finns motsvarande system;
standards (SS-EN ISO 14155)
Historisk utveckling
Exempel på historiska händelser av betydelse
2:a Världskriget Neurosedyn-
katastrofen 1956-61 TNG1412 2006
(monoklonal antikropp)
Etiska koder och deklarationer
Nuremberg koden, 1947, 10 etiska principer
Helsingforsdeklarationen 1964, reviderad 2013
GCP’s utveckling
GCP introducerades i USA 1977
Europa 1991, EU 2004 WHO 1995
ICH/GCP 1996, uppdaterad 2017 System för säkerhetsövervakning, t.ex
• Missbildningsregistret, födelseregistret
• Pharmacovigilance; UMC
• Myndigeter och företag
Ny guideline för FiH
International Council for Harmonisation (ICH)
• The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
• Syfte: samordnat regelverk för registrering och krav på
kvalitetskontroll och kvalitetssäkring inom
– Europa – USA – Japan
ICH Efficacy Guidelines
ICH-GCP innehåller riktlinjer för KLP - från planering till arkivering
1. Definitioner av begrepp inom en KLP
2. Grundprinciperna för ICH GCP (13 stycken) 3. Etikkommitténs ansvar
4. Prövarens ansvar 5. Sponsorns ansvar
6. Innehåll i protokoll och protokollsändringar 7. Innehåll i Investigator’s Broschure (IB)
8. Lista över essentiella dokument som ska finnas hos prövare och hos sponsor
– före studiestart, under genomförandet, vid avslut
Revidering av ICH-GCP E6 (R2)
From juni 2017 gäller tillägg (R2) inom vissa områden
Speglar utvecklingen inom teknik och riskhantering, för att öka effektivitet och fokus mot relevanta områden.
Modernisering, t.ex. anpassat till elektroniska system, central monitorering.
Reflekterar områden med många inspektionsavvikelser.
Implementerades inom EU i juni 2017. Gäller nya och pågående studier.
ICH-GCP 13 grundprinciper (ICH/GCP E6 (R2)
1) Genomförande av prövning ska ske i enlighet med
Helsingforsdeklarationen, GCP och regulatoriska krav.
2) Risk/nytta bedömning ska ske och nyttan ska alltid
överväga ev. risker för
forskningsperson så väl som samhälle.
ICH-GCP 13 grundprinciper (ICH/GCP E6 (R2)
3) Forskningspersonens rättigheter, säkerhet och
välbefinnande står alltid över andra parters intressen.
4) All tillgänglig information om substansen ska finnas och stödja studiens genomförande.
5) Detaljerat studieprotokoll.
6) Godkännande från EPM.
ICH-GCP 13 grundprinciper (ICH/GCP E6 (R2)
7) Leg. läkare/tandläkare ska
ansvara för alla medicinska beslut under studien.
8) Alla medarbetare ska vara kvalificerade för sin uppgift.
- Prövaren har ett övergripande
ansvar, delegering och träning måste dokumenteras
9) Frivilligt informerat samtycke måste inhämtas före studien kan påbörjas.
ICH-GCP 13 grundprinciper (ICH/GCP E6 (R2)
10) All källdata ska
dokumenteras, hanteras och sparas på adekvat sätt (även elektroniskt format.)
11) Forskningspersonens integritet ska beaktas och regelverk för att beakta konfidentialitet ska följas.
12) Substansen ska tillverkas, hanteras och förvaras enligt GMP och användas enligt protokollet.
ICH-GCP 13 grundprinciper (ICH/GCP E6 (R2)
13) System för kvalitetskontroll och kvalitetssäkring ska finnas.
Fokus är att skydda individen.
– riskbedömning,
monitoreringsplan och rapportering har
tydliggjorts
– icke-följsamhet måste utredas, rapporteras och åtgärdas på lämpligt
sätt.
