GCP-inspektion och vanliga avvikelser
Inger Ekman
19 november 2021
Utveckling av ett nytt läkemedel
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
Antal ans. 394 435 440 421 414 335 323 319 303 292 317 313 310 283 244 251
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
Antal inkomna kliniska läkemedelsprövningar
Antal Inkomna kliniska läkemedelsprövningsansökningar i Sverige 2005-2020
Källa: Nationellt ärendehanteringsystem för KP
2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
Ej svarat 1 0 0 0 0 0 0
Icke-kommersiell 91 86 92 98 73 74 81
Kommersiell 189 200 198 177 187 161 149
0 50 100 150 200 250 300 350
Antal inkomna kliniska läkemedelsprövningar
Inkomna kliniska läkemedelsprövningsansökningar i Sverige 2014-2020
Fördelade på kommersiell och icke-kommersiell sponsor
Ej svarat
Icke-kommersiell Kommersiell
Källa: EudraCT
2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
Fas IV 50 34 39 34 29 28 24
Fas III 115 125 116 85 114 85 91
Fas II 75 75 84 92 68 66 71
Fas I 26 37 34 41 22 34 23
Ingen eller flera faser angivna 15 15 14 23 27 22 21
0 50 100 150 200 250 300 350
Antal inkomna kliniska läkemedelsprövningar
Inkomna kliniska läkemedelsprövningsansökningar i Sverige 2014-2020
Fördelade på fas
Fas IV
Fas III
Fas II
Fas I
Ingen eller flera faser angivna
Källa: EudraCT
2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020
Antal ans. 968 964 934 1 071 1 182 1 224 1 353 1 252
- 200 400 600 800 1 000 1 200 1 400 1 600
Antal inkomna ändringsansökningar
Antal inkomna ändringsansökningar för kliniska läkemedelsprövningar i Sverige 2013-2020
Källa: Nationellt ärendehanteringsystem för KP
Hur går en GCP-inspektion till?
Syftet med GCP-inspektioner
Att tillse att:
➢ Försökspersonernas rättigheter och välbefinnande tillgodoses
➢ Prövningar utförs enligt gällande protokoll, ICH GCP och övriga tillämpliga regelverk
➢ De data som kommer fram i prövningarna är tillförlitliga och kan verifieras mot originalhandlingar.
För att säkerställa att beslut om godkännande av nya läkemedel och införande av nya behandlingsstrategier baseras på data av god kvalitet.
Mot vilka regelverk sker en inspektion?
Övriga regelverk att ta hänsyn till:
▪ Arkivlagen
▪ Biobankslagen
▪ Offentlighets- och sekretesslagen m.m.
▪ Patientdatalagen
▪ Patientskadelagen Svenska regelverk för klinisk
läkemedelsprövning:
▪ LVFS 2011:19
▪ Läkemedelslagen och -förordningen
▪ Etikprövningslagen
Internationella regelverk:
• Helsingforsdeklarationen
• ICH GCP
• Direktiv 2001/20/EC
• Direktiv 2005/28/EC
• Dataskyddsförordningen GDPR
• Detailed guidance (EC) - Ansökningar
- SUSAR-rapportering
Typer av inspektioner
Rutin
Prövningar väljs ut för inspektion baserat på en riskbaserad värdering
Riktade
Efter indikation på kvalitetsbrister och/eller oklarheter i
data
Var genomförs GCP-inspektioner?
Läkemedelsverket inspekterar både i Sverige och internationellt.
De internationella GCP-inspektionerna utförs av inspektörerna på uppdrag av EMA, som ett led i bedömningen inför marknadsgodkännande inom EU.
Vad inspekteras?
✓ Enskilda kliniska prövningar
Vid t.ex. kliniker, läkemedelsföretag, CRO (Contract Research Organisation)
✓ System/processer för kliniska prövningar
Vid t.ex. läkemedelsföretag, CRO, apotek, kliniker som utför
”First in Human”-prövningar, Fas I-enheter
➢ Objektet väljs ut
➢ Telefonkontakt med sponsorn eller prövaren/kliniken
➢ Överenskommelse om tid och plats
➢ Bekräftelse av inspektion via brev, med begäran om viss dokumentation för förberedande av inspektionen (t.ex. CV, organisationsschema,
patientinformation)
Vad sker inför en inspektion?
▪ Pågår vanligtvis i två dagar
▪ Inledande intervju med prövare, forskningssjuksköterskor och monitor
▪ Granskning av t.ex.
➢ Dokumentationen i prövarpärmarna
➢ Källdata i journaler, arbetsblad m.m.
➢ Datasystem som används i prövningen, t.ex IWRS
▪ Rundvandring i de lokaler som är involverade t.ex. vårdsalar, undersökningsrum, läkemedelsrum etc.
Kritisk utrustning granskas. Ibland besöks även apotek och lab
▪ Avslutande möte där inspektionen sammanfattas och avvikelser presenteras
Inspektionens genomförande på prövningsstället
➢ Utöver vid den inledande intervjun ska relevant personal finnas tillgängliga för frågor vid några tillfällen under inspektionen och vid slutmötet
➢ Prövningsdokumentationen (papper och elektronisk) ska finnas tillgänglig för granskning. Både det som finns i prövarpärmarna och sådant som förvaras på annan plats
➢ Direkt tillgång till relevanta journaler, med guidning av prövningspersonal
➢ Att begärda kopior erhålls utan fördröjning
➢ Tillgång till relevanta lokaler samt ha tillgång till ett rum där inspektörerna kan arbeta ostört
Vad förväntar sig inspektörerna?
Öppenhet Ärlighet
➢ Inspektionsrapport skickas till prövare och sponsor inom 30 dagar
➢ Åtgärdsplan för att korrigera avvikelser och/eller förebygga att avvikelserna återupprepas ska skickas in inom 30 dagar
➢ Ärendet stängs när svaren är tillfredsställande
➢ Om allvarliga brister kvarstår
Avrapportering av inspektion
• Fortsatt korrespondens
• Återinspektion
• Avbrytande av prövningen
• Underkänd
marknadsföringansökan
Gradering av avvikelser
Kritiska avvikelser
Större avvikelser
Avvikelser Observationer
Graderingen av avvikelser är beroende av i vilken
utsträckning avvikelsen
påverkar patientens rättigheter och säkerhet samt
tillförlitligheten av data.
Vanliga avvikelser vid inspektion
• CV saknar uppgifter som verifierar personens kompetens
➢ Ingen tidigare erfarenhet av kliniska prövningar
➢ GCP-utbildning saknas
CV ska styrka att rätt kompetens finns för de uppgifter som personen har i den kliniska prövningen.
CV ska vara aktuellt när studien startar, och behöver inte uppdateras varje år under studiens gång.
Vanliga avvikelser: Organisation och personal
Vanliga avvikelser: Organisation och personal
Delegering ofullständig
Personer saknas på delegeringslistan
Delegering av ospecifika arbetsuppgifter (typ, tidsperiod – både start och stopp)
Delegering innan studiespecifik upplärning
Delegering av uppgifter som kräver läkarkompetens till forskningssjuksköterska
Vanliga avvikelser: Kontakter med LV och EPM
Oklart tillstånd, t.ex. på grund av att olika information skickats till LV och EPM
Villkor i godkännande från EPM och LV är inte uppfyllda
Års-/ säkerhetsrapport är inte inskickad
Vanliga avvikelser: Informerat samtycke
Samtyckesprocessen
Samtycket signerat först efter studiens start
Datering för patientens samtycke gjord av studiepersonal Oklar procedur för föräldrars samtycke i barnstudier Journalanteckning om samtycke saknas
Sen information om och signering av uppdaterade samtyckesdokument
Vanliga avvikelser: Källdata
Förteckning saknas över var källdata registreras, eller anger flera källor för en och samma parameter
Journalanteckningar ofullständiga
Brister i prövningsspecifika arbetsblad
Inte tillräckligt med källdata för att kunna återskapa studien
• Avsteg från protokollet
➢ Felaktigt inkluderade patienter
➢ Patientbesöken ej genomförda enligt protokollet
➢ Insamling av mer data än vad protokollet tillåter
• Ändringar av protokollet felaktigt gjorda
➢ Amendments introducerade alltför sent eller inte alls
Vanliga avvikelser: Genomförandet av prövningen
Vanliga avvikelser: Biverkningsrapportering
➢ Serious adverse events (SAE) inte rapporterade i tid
➢ Distribution och mottagande av SUSARs som rapporterats av andra kliniker är inte dokumenterat
➢ Avsaknad av återrapportering från ev. anlitad säkerhetskommitté (Data Monitoring Committee/DMC)
Tänk på att vara restriktiva med att skicka journalkopior till sponsor.
Sekretessgranskning!
Uppgifterna utgör känsliga personuppgifter även om personnummer etc. ersätts med studiekod.
Vanliga avvikelser: Läkemedelshantering
Bristfällig hantering
➢ Avtalet med apoteket saknar information om vem på kliniken som har rätt att rekvirera
prövningsläkemedlet
➢ Drug accountability inkomplett;
levererat och returnerat stämmer inte, lagerhållningsjournal saknas
Olämplig förvaring
➢ Olåst utrymme
➢ Bristande temperaturkontroll
➢ Rutiner för karantänförvaring saknas
Otillåten märkning/ ommärkning
➢ Monitoreringen följer inte den riskbaserade
monitoreringsplanen, eller att riskvärdering saknas
➢ Bristfällig omfattning av monitorering på kliniken, med hänsyn till exempelvis inkluderat antal patienter och tid
➢ Ingen anpassning av monitoreringen baserat på kvalitet under prövningens gång
➢ Bristfälliga åtgärder från sponsor när monitor rapporterat problem
Vanliga avvikelser: Kvalitetskontroll/monitorering
Läkemedelsverkets hemsida
Läkemedelsverkets hemsida
➢ Är min studie en klinisk läkemedelsprövning?
➢ Mall för årlig säkerhetsrapportering
➢ Hur går en ansökan till?
➢ Klinisk prövning och GCP
➢ Regelverk
➢ Referenssäkerhetsinformation
➢ Antikonceptionsrekommendationer
2022-01-31
Ny EU-förordning om kliniska läkemedelsprövningar 536/2014
➢ Publicerades 27 maj 2014 i Europeiska unionens officiella tidning
➢ EU-gemensam lag sedan juni 2014
➢ Börjar gälla i EU 31 januari 2022
➢ Kommersiella och icke-kommersiella (akademiska) kliniska prövningar
➢ Harmonisering av utredningar och beslut både för kommersiella och icke- kommersiella prövningar
➢ Korta utredningstider med prövning av myndighet och etikkommitté gör EU/Europeiska samarbetsområdet till den region i världen som snabbast fattar beslut om stora multicenterprövningar
➢ Förutsätter att sponsor skickar in en väl förberedd ansökan, där all dokumentation som krävs för utredningarna Del I och Del II ingår
Rational för lagändringen
Tillståndsprocessen
Sponsor
LV +EPM RBC
➢ Inga separata ansökningar om läkemedelsprövningar till Etikprövningsmyndigheten och Läkemedelsverket, alla sponsors dokument skickas direkt till den EU- gemensamma portalen
➢ Berörda medlemsstater bedömer om ansökan är valid
➢ Därefter sammanställs två utredningsrapporter, Del I och Del II
➢ Del I, utreds i internationell samverkan för prövningar som omfattar minst två EU-medlemsstater eller länder som ingår i det europeiska samarbetsområdet
➢ Del II utreds alltid nationellt
➢ Endast ett beslut fattas per medlemsstat, och beslutet meddelas sponsor genom portalen
Ansökan Del I +Del II
Beslut
• Förordningen börjar gälla 31 januari 2022
kliniska prövningar som ni vill ska följa nya regelverket ska skickas in gemensamt till LV och EPM via den EU-gemensamma databasen CTIS
• Första året
sponsorn kan skicka in prövningsansökan i enlighet med gammal lagstiftning
• Tre första åren
prövningsansökan som skickats in i enlighet med gammal lagstiftning genomförs enligt gammal lagstiftning
Övergångsregler
Clinical Trials Information System (CTIS): training programme | European Medicines Agency (europa.eu)
o Träningsmoduler grupperade för myndighet respektive sponsor men tillgängliga för alla o Handbok för sponsorer
o ”Training and information events” finns digitalt
Utbildning från EMA
EC-DG SANTE/HMA-CTFG/EMA joint training on the Clinical Trials Regulation (EU) 536/2014 | Public Health (europa.eu)
o Presentationer från 2-dagarsutbildning som hölls mars 2021
Utbildning från kommissionen/CTFG/EMA
Nya regelverket hittar ni här:
https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10_en#fragment1
Läkemedelsverkets hemsida uppdateras löpande med information om införandet av de nya reglerna
Tack för att ni lyssnat
Har ni frågor går det bra att kontakta Läkemedelsverket på: registrator@lakemedelsverket.se
