Fakulteten för hälso- och livsvetenskap
Examensarbete i farmaci 15hp
Effektivitet och säkerhet av tricykliska antidepressiva och selektiva serotonin- återupptagshämmare vid behandling av irritabel tarmsyndrom (IBS)
En systematisk review
Namn: Mustafa Muatasim Handledare: Sven Tågerud Termin: VT21
Ämne: Farmaci Nivå: Grundnivå Kurskod: 2FA01E
Effektivitet & säkerhet av TCA och SSRI vid behandling av IBS
Mustafa Muatasim
Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie Kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp
Linnéuniversitetet, Kalmar
Intern handledare: Professor, Sven Tågerud.
Arbetsplats: Linneuniversitet, institutionen för kemi och biomedicin.
Examinator: Universitetslektor, Ulyana Muñoz Acuña.
Arbetsplats: Lineuniversitet, institutionen för kemi och biomedicin.
Sammanfattning
Irritable bowel syndrome (IBS), är funktionella störningar som drabbar gastrointestinalkanalen och framför allt kolon. Patogenesen till sjukdomen är inte helt klarlagd, av den anledningen saknas fortfarande någon botande behandling och dagens terapi fokuserar på symtomlindring. Sjukdomen yttrar sig i form av buksmärta, uppblåsthet, förstoppning eller diarré. Senaste studier har visat en koppling mellan IBS och kommunikation mellan centrala nervsystemet och tarmen. Serotonin och noradrenalin verkar ha betydelse för sjukdomsförlopp.
Syftet med detta litteraturarbete var att studera effektivitet och säkerhet för några antidepressiva preparat som tillhör tricykliska antidepressiva och selektiva serotonin återupptagshämmare vid behandling av IBS. Detta arbete fokuserade på effekten av preparaten och hur tolererbara de är med avseende på deras biverkningar. Artiklar som presenteras i detta arbete söktes i databasen Pubmed med sökord ”irritable bowel syndrome”, ”serotonin reuptake inhibitors”, ” tricyclic
antidepressants”.
Amitriptylin 10mg och imipramin 25mg gav en statistiskt signifikant symtomlindring vid IBS med diarré (IBS-D) jämfört med placebo. Dessutom gav tianeptin 12,5mg 3 gånger/dag, som tillhör läkemedelsgruppen selektiv serotonin återupptagsenhancer (SSRE), en likvärdig symtomlindring som amitriptylin 10mg en gång/dag. Skillnaden mellan de två var inte statistiskt signifikant, däremot var studien openlabel och icke-placebokontrollerad vilket gör det svårt att dra någon slutsats. Fluoxetin, som tillhör läkemedelsgruppen selektiva serotonin återupptagshämmare SSRI, gav en statistiskt signifikant effekt jämfört med placebo vid behandling av IBS med förstoppning (IBS-C). Däremot gav paroxetin-CR ingen statistiskt signifikant effekt på buksmärta vid IBS-C jämfört med placebo, dock uppnådde fler i paroxetingruppen den sekundära utfallsvariabeln (global klinisk förbättring) och fick poäng mellan 1 – 2 på skalan Clinical Global Impressions-
Improvement (CGI-I).
Baserat på studierna som presenteras i denna litteraturstudie dras slutsatsen att en låg dos TCA är en effektiv och säker behandling vid IBS-D medan SSRI är effektiva och säkra vid behandling av IBS-C jämfört med placebo.
Nyckelord
irritable bowel syndrome, antidepressant, serotonin reuptake inhibitors, tricyclic antidepressants.
ABSTRACT
Irritable bowel syndrome (IBS) is a functional disorder that affects the gastrointestinal tract and especially the large intestine. The pathogenesis of the disease is not fully understood, for that reason there is still no cure and current therapy focuses on symptom relief. The disease manifests itself in the form of abdominal pain, bloating, constipation or diarrhoea. New studies have shown a link between IBS and communication between the central nervous system and the gut. Serotonin and norepinephrine seem to be important for the course of the disease.
The purpose of this literature review was to study the efficacy and safety of certain antidepressant preparations belonging to tricyclic antidepressants and selective
serotonin reuptake inhibitors in the treatment of IBS. This work focused on the effect of preparations and how tolerable they are with respect to their side effects. Articles presented in this work were found in the PubMed database with the keywords "irritable bowel syndrome", "serotonin reuptake inhibitor", " tricyclic antidepressants ".
Amitriptyline 10 mg and imipramine 25 mg provided a statistically significant symptom relief in IBS with diarrhoea (IBS-D) compared to placebo. In addition, tianeptine 12.5 mg 3 times / day, which belongs to the selective serotonin reuptake enhancer (SSRE) group, gave a corresponding symptom relief as amitriptyline 10 mg once / day. The difference between the two was not statistically significant, but the study was open label and non-placebo-controlled, which made it difficult to draw any conclusions.
Fluoxetine, which belongs to the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) group, produced a statistically significant effect compared to placebo in the treatment of constipation IBS (IBS-C). In contrast, paroxetine-CR did not have any statistically significant effect on abdominal pain in IBS-C compared with placebo. However, more patients in the paroxetine group achieved the secondary outcome (clinical global
improvement) with scores of 1-2 on the scale Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I).
Based on the studies presented in this literature study, it is concluded that a low dose of TCA is an effective and safe treatment for IBS-D while SSRIs are effective and safe in the treatment of IBS-C compared to placebo.
FÖRKORTNINGAR
ACTH Adrenocorticotropic hormone BSFS Bristol Stool From Scale IBS Irritable Bowel Syndrome CBC Complete Blood Count CFU Colony Forming Unit
CGI The Clinical Global Impressions Scale CNS Central Nervous System
DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders EC Enterochromaffin cells
ENS Enteriska nervsystemet EQ-5D EuroQol 5-dimensions GABA Gamma-aminobutyric Acid GI Gastrointestinal channel ITT Intention to treat
LC Locus Coeruleus MAO Monoamine Oxidase
MINI Mini-International Neuropsychiatric Interview PAG Periaqueductal Gray
PGE2 Prostaglandin E2 PNS Perifer Nervous System PP Per Protokol
RVM Rostroventromedial Medulla SERT Serotonin Transportor SF-36 Short form health survey
SNRI Serotonin Noradrenaline Reuptake Inhibitor SPSS Statistical Package for the Social Sciences SSRE Selektive Serotonin Reuptake Enhancer SSRI Selective Serotonin Reuptake Inhibitor TCA Tricykliska Antidepressiva läkemedel VAS Visual Analogue Scale
5-HT 5-hydroxitryptamin
5-HTR 5-hydroxitryptamin receptor
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
1. INTRODUKTION _____________________________________ - 1 - 2. SYFTE ______________________________________________ - 6 - 3. MATERIAL OCH METOD _____________________________ - 6 - 4. RESULTAT __________________________________________ - 7 - 5. DISKUSSION _______________________________________ - 20 - TACKORD _____________________________________________ - 25 - REFERENSER __________________________________________ - 26 - BILAGOR ______________________________________________ - 29 -
1. INTRODUKTION
1.1 Allmänt om IBS
Irritable bowel syndrome (IBS), känslig tarm, colon irritabile, irritabel tarm är olika benämningar för kroniska funktionella icke-organiska störningar i
gastrointestinalkanalen (GI) som yttrar sig i form av buksmärta, bukobehag, gasbesvär, uppblåsthet, förstoppning och diarré (1,2). Symtomens svårighetsgrad och förekomst kan variera mellan olika patienter (3). IBS är en av de vanligast förekommande
sjukdomarna runt om i världen, den förekommer hos ca 23% av befolkningen i världen, jämfört med män förekommer IBS 4 gånger mer hos kvinnor (2). I Sverige förekommer IBS hos 15% av befolkningen (3).
Trots den höga prevalensen är patogenesen inte helt klarlagd, flera faktorer anses samspela och påverka symtom och svårighetsgrad (4). Motorikstörningar i
magtarmkanalen har observerats vid IBS, en störd gastrokolisk reflex leder till störning i tarminnehållspassage via sigmoideum och därmed förändrad tarmmotilitet (3). Visceral hyperalgesi har påvisats hos IBS patienter, smärta uppstår på grund av överkänslighet för distension av tjocktarm och rektum vid födointag (3). Dessutom finns andra
påverkande faktorer som har påvisats ha betydelse för IBS tex. ärftlighet, psykisk ohälsa och störd tarmflora (5). Till följd av den oklara patogenesen saknas botande behandling för IBS och alla behandlingsterapier som finns går ut på symtomlindring och förbättring av livskvalité (6). IBS är inte livshotande i sig men den påverkar livskvalitet, sociala livet och arbetsförmåga hos patienter negativt (3,7). Därmed leder det till extra
kostnader för samhället på grund av sjukskrivningar. Det är vanligt med samsjuklighet vid långvarig obehandlad IBS tex. ångest, migrän, depression, fibromyalgi och kronisk bäckensmärta, huvudvärk, trötthet, ryggvärk och sömnstörningar som i sig inte är gastrointestinala tillstånd men är associerade med IBS (8,9).
Vid diagnosställning utesluts förekomst av bakomliggande sjukdomar som har liknande symtom tex. laktosintolerans, celiaki, cancer, inflammatoriska sjukdomar och gallsten m.fl. (2). Patienter bör göra Complete Blood Count (CBC) och tester för
inflammationsmarkörer, biokemiska markörer, laktosintoleranstest, celiakitest, tester för mikroskopisk kolit, ulcerös kolit och Crohns sjukdom (2). Vissa symtom tyder på förekomst av bakomliggande organiska sjukdomar tex. rektal blödning, rektalknöl, knöl eller tumör i buken, anemi, förhöjda inflammationsmarkörer eller ofrivillig och
oförklarad viktnedgång (9).Vid avsaknad av organiska sjukdomar används internationella riktlinjer som kallas Rome IV kriterier för att diagnostisera GI-
funktionella störningar (10). Metoden är baserad på hur länge symtomen har funnits, svårighetsgrad och smärtlokalisering. I samband med buksmärta minst 1 gång per vecka ska patienten ha haft förändrade tarmtömningsvanor alternativt förändrat
avföringsutseende i minst sex månader innan diagnos (10). Enligt Rome IV delas IBS i fyra olika subgrupper beroende på dominanta symtom. Avföringskonsistens
klassificeras enligt Bristol Stool Form Scale (BSFS) i sju kategorier enligt tabell 1 (10,11). Denna skala används vid diagnostisering av IBS subtyper. IBS-D innebär IBS med diarré som dominant symtom och karaktäriseras av minst 25% lösa avföringar (BSFS 6-7) och mindre än 25% hårda avföringar (BSFS 1-2) (1,4). Därtill står IBS-C för IBS med förstoppning och kännetecknas av minst 25% hårda avföringar och mindre än 25% lösa avföringar. Dessutom betyder IBS-M att patienten har omväxlande symtom dvs 25% hårda avföringar och 25% lösa avföringar. Slutligen när avföringsmönstret inte kan kategoriseras kallas diagnosen för IBS-U (1,4).
Tabell I. Bristolskalan presenterar kategorisering av olika avföringskonsistens i sju olika subtyper.
Typ Avföringskonsistens Diagnos
Typ 1 Separata hårda
klumpar/kulor
Svår förstoppning Typ 2 Klimpig och korvliknande Mild förstoppning
Typ 3 Korvliknande med
sprickor på ytan
Normal
Typ 4 Slät och mjuk
korvliknande form
Normal
Typ 5 Mjuka klumpar med
klarformad tydliga kanter
För lite fibrer
Typ 6 mosig konsistens med
ojämna kanter
Mild diarré
Typ 7 vattnig med inga hårda
delar
Svår diarré
Behandlingen går ut på symtomlindrande åtgärder som delas i livsstilsförändringar tex.
förändrade matvanor, mindre stress, avslappningsövningar, fysisk aktivitet och farmakologiska behandlingar tex. spasmolytika, tricykliska antidepressiva läkemedel (TCA), selektiva serotonin återupptagshämmare (SSRI), serotoninagonister, serotonin- noradrenalin återupptagshämmare (SNRI), antiepileptika, laxerande medel, simetikon, loperamid, bulkmedel, probiotika, m.fl. (3). Behandlingsstrategi anpassas individuellt efter dominanta symtom samt patientens övriga symtom (9).
Noradrenalin har påvisats ha en hämmande effekt på neuropatisk smärta i ryggmärgen, dock är verkningsmekanismen inte helt klarlagd (12,13). Noradrenalin aktiverar α2- receptorer i bakhorn vilket leder till aktivering av inhibitoriska G-proteinet. Det
proteinet hämmar presynaptiska spänningsstyrda kalciumkanaler i bakhorn och därmed hämmar frisättning av excitatoriska neurotransmittorer från afferenta nerver, detta gör att signaltransmission hämmas (13). G-proteinet håller också kaliumkanalerna i
postsynaptiska celler i bakhorn öppna vilket bidrar till hyperpolarisation, därmed krävs det starkare stimuli för att uppnå tröskelvärdet vilket gör det svårare att skapa och förmedla aktionspotential (13). Noradrenalin finns mest i locus coeruleus (LC) i hjärnan och noradrenerga nerver sträcker sig brett inom CNS (13). I ryggmärgen verkar
noradrenerga nerver genom att reglera bland annat endogen analgesi och autonoma nervsystemet. Vid inkommande stimuli tex. vid smärta frisätts den excitatoriska signalsubstansen glutamat i LC vilket aktiverar LC till att frisätta noradrenalin via descenderande noradrenerga neuron till ryggmärgen. TCA tycks hämma neuropatisk smärta via bland annat denna mekanism (13).
Serotonin (5-HT) är inte lika effektivt vid hämning av neuropatisk smärta jämfört med noradrenalin. Därför rekommenderas inte SSRI i första hand vid behandling av
neuropatisk smärta, däremot används de vid IBS för att påverka peristaltiken och samtidigt erhålls en viss analgetisk effekt (13). Serotonerga neuron i hjärnan ligger i hjärnstammen i nuclei of the median raphe (14). I hjärnan reglerar 5-HT sömnen, sexlust, matlust, humör osv (14). Serotoninreceptorer som deltar i nociceptiv
transmission delas in i inhibitoriska 5-HT1A och excitatoriska 5-HT2A/2C, 5-HT3 och 5- HT7 receptorer och uttrycks på presynaptiska celler i afferenta nerver i ryggmärgens bakhorn samt även i inhibitoriska och excitatoriska interneuron (13). När smärtimpulser
kommer till hjärnan aktiveras periaqueductal gray (PAG) som kan modifiera smärtimpulser via nervfibrer i rostroventromedial medulla (RVM). RVM innehåller nucleus raphe magnus, som i sin tur frisätter 5-HT via descenderande serotonerga nervceller till bakhornet (13). Serotonin aktiverar sina receptorer, både excitatoriska och inhibitoriska. Studier har visat att om descenderande serotonerga nerver opereras bort hämmas hyperkänslighet för smärta, däremot visade andra studier att administrering av 5-HTA1 receptoragonister hämmar smärtan orsakad av inflammation men inte
neuropatisk smärta. En annan studie visade att paroxetin, via aktivering av 5-HT3
receptorer ger en anti-hyperalgesieffekt på neuropatisk smärta (13).
Den största andelen av all 5-HT i kroppen finns i GI- kanalen, vid luminal eller
mekanisk stimulering frisätts 5-HT från enterochromaffin enteroendokrina celler (EC) och serotonerga neuron i myenterisk plexus (14). Därefter aktiverar de
serotoninreceptorer (5-HTR) på sensoriska och motoriska neuron i submukosan,
myenterisk plexus och dorsalrotsganglier (14). Studier har visat att det finns 18 subtyper för serotoninreceptorer i enteriska nervsystemet, bara fem av dem finns i tarmväggen.
Av de subtyperna som finns i tarmväggen är 5-HT3R och 5-HT4R av betydelse vid behandling av IBS. 5-HT3R sitter på intrinsic afferenta neuron och medverkar i
peristaltik, sekretion och vasodilatation, medan 5-HT3R som sitter på extrinsic afferenta fibrer medverkar i homeostas och nociceptiva reflexer (14). 5-HT4R uttrycks på
epitelceller i tarmväggen och på glatta muskelceller. Den medierar tarmmotilitet, slemsekretion, vatten- och elektrolytsekretion i lumen samt reglerar känsligheten för intramurala mekanoreceptorer i rektum (14). Motoriska neuron spelar en viktig roll vid reglering av peristaltiska vågor, vatten- och elektrolytsekretion i lumen och
vasodilatation i GI-kanalen, medan sensoriska neuron triggar igång
homeostasmekanismer och nociceptiva reflexer (14). Studier har inte visat att rubbning i 5-HT halter är direkt kopplad till patogenesen vid IBS, däremot observerades en rubbad aktivitet hos IBS patienter. Vid IBS-D observeras ökade serotoninhalter medan vid IBS- C är serotoninhalter relativt mindre än normalt. Obalansen i serotoninhalter uppstår vid bland annat rubbad 5-HT metabolism eller ökat uttryck av serotonin och EC-celler (14).
1.2 Allmänt om TCA och SSRI
1.2.1 Tricykliska antidepressiva läkemedel (TCA)
TCA infördes i Sverige år 1962 och på grund av dess breda användande har de blivit välstuderade och en lång erfarenhet av dem har skapats (15). TCA har under en lång tid använts mot depression och tack vare dess långa historia observerades deras
smärtstillande effekt, numera är de även indicerade vid neuropatisk smärta (16). De är återupptagshämmare för serotonin och noradrenalin och blockerar α1-adrenerga receptorer, histaminerga receptorer och muskarina receptorer (16). Noradrenerga och serotonerga synapser potentieras och de neurotransmittorerna medverkar i hämningen av nociceptiv signaltransmission i bakhornet och förstärker den endogena
smärthämmningen i centrala nervsystemet (CNS) (12,16). TCA har en hämmande effekt på kalcium-, NMDA-, och natriumkanaler samt de aktiverar kaliumkanaler i CNS och perifera nervsystemet (PNS) (13,16). Dessutom hämmar TCA neuropatisk smärta via andra mekanismer tex. de påverkar adenosinsystem, potentierar gamma-aminobutyric acid receptorer B (GABA-B receptorer) och opioidreceptorer samt hämmar produktion av prostaglandin E2 (PGE2) och kväveoxid (13). Exempel på TCA är klomipramin, mianserin och amitriptylin som är det preparatet som skrivs ut mest då den är mest
studerade substansen (6). Tack vare deras smärtstillande effekt och antikolinerga biverkningar används de vid IBS-D, fast i relativt lägre doser än vid depression (3,6,13,16). En märkbar förbättring kan observeras efter minst två veckors behandling men ibland kan det ta längre tid (16). Om läkemedlet tolereras väl av patienten kan det med fördel användas för långtidsbehandling då det inte är beroendeframkallande, däremot bör utsättning av läkemedlet ske successivt för att undvika risk för
utsättningssymtom (16). Dessvärre har TCA en sämre biverkningsprofil jämfört med andra antidepressiva läkemedel tex. SSRI, rapporterade biverkningar är bland annat viktökning, takykardi, AV-block, erektil dysfunktion, yrsel, svettningar, aptitökning, blodtrycksfall, illamående, dåsighet, förstoppning, tremor, domningar, pupillutvidgning och dimsyn (6,16). Eftersom TCA har en sederande effekt administreras de vid
sänggående (16). Preparaten ges med försiktighet till äldre patienter (>65 år) som har kardiovaskulära sjukdomar och är kontraindicerade för de som är insatta på
monoaminooxidashämmare, är gravida, har nyligen genomgått hjärtinfarkt, har AV- block, har arytmier, leversjukdomar eller är yngre än 6 år (16).
1.2.2. Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI)
SSRI har relativt hög selektivitet till serotonintransportprotein (SERT) och lägre
affinitet till transportörer för andra neurotransmittorer, därför har SSRI en skonsammare biverkningsprofil jämfört med TCA och används som förstahandsval mot depression (4,17). SSRI verkar genom att hämma återupptaget av serotonin till presynaptiska nervcellen och därmed ökar serotoninkoncentration i synaptiska klyftan vilket leder till ökad aktivitet på serotonerga receptorer (18). Ökade serotoninnivåer bidrar till både förstärkning av endogena smärtstillande mekanismer i CNS och ökad frekvens för peristaltiska vågor vilket i sin tur leder till ökad tarmmotilitet, därför används de vid behandling av IBS-C (12–14). Liksom TCA är SSRI inte beroendeframkallande och kan med fördel användas vid långtidsbehandling (19). Vid utsättning av SSRI ska dosen trappas ner successivt för att undvika utsättningssymtom (17,19). Exempel på SSRI preparat som är godkända i Sverige är citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin, fluvoxamin och paroxetin. De vanliga biverkningarna för SSRI är minskad aptit, muntorrhet, huvudvärk, tremor, illamående, diarré, yrsel, impotens, ejakulationssvikt, fatigue, tinnitus, koncentrationssvårigheter, ångest, rastlöshet, förvirring, onormala drömmar, sömnlöshet, kräkningar, klåda, myalgi, svettningar, artralgi, sexuell
dysfunktion, agitation och viktminskning (17). Biverkningarna är lindriga och går över två veckor efter påbörjad behandling. Låga koncentrationer av SSRI är säkra och tolereras av äldre patienter. SSRI är kontraindicerade för patienter som går på
metoprolol, MAO-hämmare eller vid graviditet. En märkbar effekt uppnås inte förrän det har gått minst två veckor efter en påbörjad behandling (17).
1.3 Skattningsmetoder i litteraturstudien
I studierna som presenteras i detta litteraturarbete användes en del skattningsmetoder vid bland annat diagnostisering och mätning av resultat.
1.3.1. Visuell analog skala (VAS)
VAS är ett mätinstrument som används vid bland annat IBS för att bedöma
svårighetsgrad av smärta, den är en 100mm lång horisontell skala där noll innebär ingen smärta medan 100 står för värsta tänkbara smärta (20). Patienten får själv peka på eller skjuta en markör över skalan för att själv bedöma sin upplevelse.
1.3.2 Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI)
MINI är en strukturerad och snabb skatningsmetod som är baserad på Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) och används vid diagnosställning av psykiska störningar eller missbruksproblem (21). Det tar cirka 15 – 20 minuter att genomföra och innefattar ja/nej frågor som ställs till en patient vid intervju eller läkarbesök, svarar personen ja på tre frågor tyder det på en pågående psykisk störning (21).
1.3.3. The Clinical Global Impressions Scale (CGI)
CGI är ett skattningsinstrument som används för att ta fram en sammanfattad och fristående bedömning med avseende på patienters allmänna hälsotillstånd (22). CGI inkluderar information om patienters hälsoprofil, psykiska hälsa och omständigheter runt omkring, patienters symtom och beteende samt hur pass de symtomen påverkar patientens vardag och prestationsförmåga. CGI används vid baseline samt veckovis för att bedöma symtomsvårighet med avseende på patofysiologi och utvärdera
behandlingseffektivitet gällande förändring i symtombilden vid såväl korta som långa behandlingsprocess. CGI består av två beståndsdelar, CGI-Severity (CGI-S) och CGI- Improvement (CGI-I). CGI-S bedömer symtoms svårighetsgrad genom att utvärdera hur patienten mår psykiskt, Svaret på frågan sker med hjälp av en 7-poängsskala där 1 står för normalt och 7 står för extremt sjuk. Bedömningen baseras på medelvärdet för observerade och rapporterade symtom, beteende, och prestationsförmåga hos patienten för senaste veckan. CGI-I bedömer förändringen i allmänna hälsotillståndet vid slutet av behandlingen jämfört med baseline genom att använda en 7-poängsskala där 1 står för väldigt mycket förbättring och 7 står för väldigt mycket försämring (22).
1.3.4. Interactive voice response system (IVRS)
IVRS är ett verktyg som används för att genomföra olika kliniska bedömningar, tester eller analyser på distans (23). Patienter ringer upp ett nummer, identifierar sig med hjälp av personlig kod och svarar på förinspelade frågor med hjälp av knappval i
mobiltelefonen, svaren registreras i en databas för att analyseras senare. Metoden kan användas vid rekrytering, randomisering och resultatregistrering. Studier har visat att patienter föredrar denna metod jämfört med face-to-face möte (24).
1.3.5. Short Form Health Survey (SF-36)
SF-36 är ett självskattningsinstrument som används som ett generellt mått för att mäta livskvalitet (25). Tack vare dess breda användning kan SF-36 användas vid flera olika sjukdomstillstånd och behandlingsterapier för att mäta fysisk och psykisk hälsa.
Instrumentet består av 8 delskalor såsom fysisk funktion, smärta, mental hälsa, vitalitet, social funktion, allmän hälsa, fysisk rollfunktion och emotionell rollfunktion (26). SF- 36 är ett frågeformulär som består av 35 frågor som berör livskvalitet och en fråga som handlar om förändring i hälsan, dock ligger den sistnämnda frågan utanför
skalkonstruktionen. Formuläret förekommer i en standardversion och en akutversion, den förstnämnda mäter tillståndet för 4 veckor tillbaka i tiden medan den andra mäter tillståndet för den senaste veckan (27). De används inom hälso- och sjukvården och av forskare vid tex. screening, utvärdering av effektivitet för en behandling och vid uppföljning av en behandling. Metoden tar cirka 10 minuter att genomföra och ger en
totalpoäng för varje delskala, varje delskala innehåller 2 – 10 frågor och varje fråga har 2 – 6 svarsalternativ (28). En högre poäng innebär bättre hälsotillstånd medan en lägre poäng indikerar sämre hälsostatus, därtill går det att räkna ut ett hälsoindex för psykisk och fysisk hälsa. Vid slutliga poängsättningen summeras poängen för varje delskala och omvandlas, med hjälp av ett datorprogram, så att den ligger mellan 0 – 100 där 0
representerar värsta livskvalitet och 100 står för bästa livskvalitet (28,29).
1.3.6. EuroQol 5-dimensions (EQ-5D)
EQ-5D är ett skattningsinstrument som används, oavsett sjukdomstillstånd, för att mäta det allmänna hälsotillståndet, hälsorelaterad livskvalitet, utvärdering av ett
behandlingsutfall och vid befolkningsundersökningar i tex. kliniska prövningar (30).
Mätningen sker inom 5 dimensioner (5D) som berör egenvård, ångest/depression, smärta eller obehag, rörlighet och vardagliga aktiviteter.
Det finns tre versioner av verktyget, EQ-5D-L3 är en känslig version som används för vuxna för att särskilja mellan olika hälsotillstånd. Frågor i denna version besvaras med fler svarsalternativ på en tregradig skala. Den andra versionen är EQ-5D-5, den används för vuxna och dess frågor besvaras på en femgradig skala. Den tredje versionen är EQ- 5D-Y som används för barn och ungdomar från 8 år, frågor i denna version besvaras på en tregradig skala.
Versionerna består av 5 frågor, som handlar om senaste dagen, tillsammans med en visuell skala som används av patienten för att skatta sitt allmänna hälsotillstånd. Det går snabbt att fylla i formulären. Dessutom ställer versionerna samma frågor med olika formuleringar baserat på vilken målgrupp de används för. Vid besvarande av formulären genereras en-siffriga koder antigen mellan 1 – 3 eller 1 – 5 beroende på versionen som används, sedan kombineras de koderna till en unik 5-siffrig kod som är specifik för en viss hälsoprofil. De värdena (1, 2, 3, 4, 5) tolkas utifrån den specifika hälsoprofilen som behandlas och har inget numeriskt värde. En hälsoprofil ger en specifik
hälsotillståndsbeskrivning för en viss individ vid en viss tidpunkt, dock för att kunna jämföra olika grupper eller bedöma ett resultat för en behandling måste svaren
summeras ihop i ett index som i sin tur tolkas enligt specifika manualer och jämförs mot normalvärden. Normalvärden är olika i olika länder beroende på vad som är normalt just i det landet de är framtagna i och de representerar just det samhället (30,31).
2. SYFTE
Syftet med detta arbete var att undersöka effektivitet och säkerhet av SSRI och TCA vid behandling av IBS symtom. De frågeställningarna som behandlas i detta arbete är:
- Vilken effekt har SSRI och TCA vid behandling av IBS?
- Hur säkra SSRI och TCA är vid behandling av IBS?
3. MATERIAL OCH METOD
Arbetet är en litteraturstudie där sökorden ”irritabel bowel syndrome”, antidepressant”,
”serotonin reuptake inhibitors”, ” tricyclic antidepressants” användes i den medicinska databasen Pubmed för att söka fram relevanta och tillförlitliga artiklar. Studierna som inkluderades var randomiserade kliniska prövningar, skrivna på engelska, inte mer än 16 år gamla, rekrytering skedde enligt Rome kriterier och behandlade frågan om effektivitet och säkerhet för TCA och SSRI vid behandling av IBS symtom. Studier på
barn under 18 år, patienter som hade någon form av psykiska störningar, vid samsjuklighet, förekomst av andra GI-funktionella störningar och pilotstudier exkluderades.
4. RESULTAT
Sökstrategin och nyckelorden som användes för att söka relevanta artiklar i databasen Pubmed ledde till 25 träffar, bara 5 av dem inkluderades i detta arbete (se figur 1).
Figur 1. Granskningsschema för studier som identifierades.
Studierna som granskades i denna litteraturstudie redovisas kortfattat i tabell II.
Tabell II. Kortfattad beskrivning av granskade studier. ITT = Intention to treat, PP = Per Protocol, IVRS = Interactive Voice Response System.
Studie Studiedesign Syfte
The effect of amitriptyline in patients with diarrhoea-
predominant irritable bowel syndrome (32)
Dubbelblind randomiserad placebokontrollerad Rome II
54 deltagare 8 veckor
ITT-protokoll samt PP
Att pröva effekten av amitriptylin vid IBS-D
Tianeptine vs amitriptyline for the
Multicenter randomiserad open- label non-inferiority studie.
Att jämföra mellan effekten av tianeptin och
treatment of irritable bowel syndrome with diarrhoea (33)
Rome III 228 deltagare.
4 veckor ITT-protokoll
amitriptylin vid behandling av IBS-D.
A randomized controlled trial of imipramine in
patients with irritable bowel syndrome (34)
Randomiserad dubbelblind placebokontrollerad Rome II
107 deltagare 16 veckor
ITT protokoll samt PP
Att undersöka efficacy av imipramin vid symtomlindring av IBS- D
The effect of
fluoxetine in patients with pain and
constipation-
predominant irritable bowel syndrome (35)
Randomiserad dubbelblind placebokontrollerad Rome II
12 veckor + 4 veckor.
44 deltagare.
12 veckor + 4 veckor.
ITT och PP
Att undersöka effekten av låg dos fluoxetin vid behandling IBS-C patienter.
A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Paroxetine Controlled-Release in Irritable Bowel Syndrome (36)
Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad,
paralellgrupp.
72 deltagare.
Rome II kriterier 12 veckor
ITT analysmetod
Att undersöka
effektivitet och säkerhet av paroxetin-CR vid behandling av IBS.
4.1. Studie 1 Clinical trial: The effect of amitriptyline in patients with diarrhoea- predominant irritable bowel syndrome (32).
Syftet
Syftet med studien var att undersöka effekten av amitriptylin 10mg vid behandling av patienter med IBS-D.
Metod och resultat
Studien var en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie. Den utfördes i gastroenterologikliniken på ett sjukhus i Tehran och pågick under två månader.
Studieprotokoll veriferades av Institutional Review Board and Ethics Committee of Teheran University of Medical Sciences. Studien finanserades av Digestive Disease Research Center of Medical Sciences vid University of Tehran. Alla deltagare som rekryterades hade fått remiss till gastroenterologiavdelning vid sjukhuset. Vid rekrytering fick alla deltagare lämna sitt samtycke om studieprotokoll.
Inklusionskriterier var att patienter ska uppfylla Rome II kriterier för IBS, de ska ha haft buksmärta tillsammans med minst två av följande symtom i 12 veckor under senaste året: tarmtömningssvårigheter, förändrad avföringsform, frekvens och konsistens.
Patienter exkluderades om de hade 10% viktnedgång under 6 månader, blödning i magtarmkanalen, nattliga symtom, organiska sjukdomar eller om koloncancer
förekommer i familjen. Patienterna testades för celiaki och fick gå på laktosfri kost två veckor innan studiens början för att exkludera de som har intolerans som
bakomliggande orsak till symtomen. En powerberäkning på 80% gjordes vid
bedömning av storlek för stickprov. Patienter fick gå på laboratoriska tester tex. CBC test, njurfunktion, leverfunktion och sköldkörtelfunktion.
Utav 80 deltagare exkluderades 26 patienter eftersom de inte uppfyllde kraven. 54 patienter inkluderades i studien, 27 patienter i amitriptylingrupp och 27 patienter i placebogrupp. Patienter randomiserades till en amitriptylingrupp och placebogrupp, tilldelades 30 tabletters identiska förpackningar och ombads att ta en tablett till natten.
Randomiseringen justerades för ålder, kön, civilstånd, utbildningsnivå samt
sjukdomens- varaktighet och svårighetsgrad. De fick ett frågeformulär och ombads att besvara dagligen. Frågeformuläret bestod av Ja/Nej korta frågor som handlade om från- och närvaro av buksmärta, uppblåsthet, slem i avföring, ofullständig tarmtömning, lös avföring och diarré. Diarré definierades som mer än 3 tarmtömningar per dag. Andelen positiva svar utgjorde ett mått på behandlingsresultat. Totalpoäng definierades som antalet symtom under en dag och kunde vara 0 – 6 poäng. Fullständigt behandlingssvar definierades som avsaknad av alla symtom (totalpoäng = 0). Vid slutet av första månad fick patienter träffa en gastroenterologist som noterade symtomförändringar och
biverkningar av behandlingen. Därefter fick patienterna en ny 30-tabletters kur inför nästa månad tillsammans med ett nytt frågeformulär.
Resultatanalys genomfördes med hjälp av Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) program för Windows, dessutom jämfördes numeriska variabler samt
behandlingsrespons i båda grupper med hjälp av stickprovsoberoende t-test. Därtill jämfördes kategoriserade variabler mellan grupper med hjälp av chi-squared test.
Den primära utfallsvariabeln var att få bara positiva svar (noll poäng) på frågeformulär, eller att patienter blir av med minst två symtom vid slutet av studien. Vid baseline var medelvärdet för antal symtom enligt svaren på frågeformulär 2,5 i amitriptylingruppen och 2,4 i placebogruppen (se tabell III). Första månaden sjönk medelvärdet i
amitriptylingruppen till 1,2 respektive 1,6 i placebogruppen. Skillnaden i
förbättringsgraden mellan grupperna var inte statistiskt signifikant. Vid slutet av andra månaden var medelvärdet i amitriptylingruppen 0,5 respektive 1,6 i placebogruppen.
Förbättringsgraden i amitriptylingruppen och i placebogruppen var 2 poäng respektive 0,8. Förbättringsgraden i varje enskild grupp var statistiskt signifikant och skillnaden i förbättringsgraden mellan grupperna var också statistiskt signifikant (P = 0,01). En signifikant symtomlindring av diarré, buksmärta och lös avföring observerades i båda grupperna, dock fick amitriptylingruppen signifikant bättre symtomlindring gällande ofullständig tarmtömning och betydligt bättre symtomlindring av diarré (se tabell III).
Andelen patienter som uppnådde fullständigt behandlingssvar i amitriptylingruppen och placebogruppen var 63% respektive 26% (P = 0,01) enligt intention to treat analys (ITT) och 68% respektive 28% (P = 0,01) enligt per protokoll (PP) analys.
Tabell III. Symtomfrekvens i amitriptylingruppen och placebogruppen vid baseline, vecka 4 och vecka 8. Omarbetad
Baseline Vecka 4 Vecka 8
Variabel Placebo Amitriptylin Placebo Amitriptylin Placebo Amitriptylin
Buksmärta n (%) 14 (56) 14 (56) 8 (32) 6 (24)* 7 (28)* 2 (8)*
Uppblåsthet n (%) 19 (76) 13 (52) 10 (40)* 8 (32)
10
(40)* 6 (24)
Slempassage n (%) 5 (20) 3 (12) 3 (12) 2 (8) 3 (12) 0 Ofullständig tarmtömning n
(%)** 9 (36) 11 (44) 8 (32) 6 (24) 8 (32) 2 (8)*
Lös avföring n (%) ** 10 (40) 14 (56) 8 (32) 6 (24)* 7 (28)* 3 (12)*
Diarré, n (%) 9 (36) 7 (28) 4 (16)* 3 (12) 3 (12)* 1 (4)*
Medelvärdet för symtom ** 2,4 2,5 1,6 1,2 1,6* 0,5*
Patienterna som fick måttliga biverkningar, bröt mot studiens protokoll eller vägrade svara på frågeformulär fick inte fortsätta i studien. 4 patienter hoppade av studien, två av dem uteslöts p.g.a. uppföljningsskäl (en från varje grupp). Resterande två patienter fick biverkningar, den ena var från placebogruppen och fick hjärtklappning och den andre var från amitriptylingruppen och fick yrsel. Inga statistiska signifikanta skillnader i biverkningar observerades (se tabell IV). Studiepopulationen omfattade 50 patienter med medelålder på 36 år, de var 29 män och 21 kvinnor.
Tabell IV. Biverkningar som rapporterades under studien. Inga statistiskt signifikanta skillnader observerades. Omarbetad
Vecka 4 Vecka 8
Biverkan
Placebo N = 25
Amitriptylin N = 25
Placebo N = 25
Amitriptylin N = 25
Sömnighet n (%) 4 (16) 6 (24) 3 (12) 4 (16)
Takykardi n (%) 4 (16) 4 (16) 3 (12) 3 (12)
Förstoppning n (%) 3 (12) 0 (0) 2 (8) 0 (0)
Dimsyn n (%) 2 (8) 3 (12) 2(8) 0(0)
Muntorrhet n (%) 7 (28) 6 (24) 6 (24) 3 (12)
4.2. Studie 2. Tianeptine vs amitriptyline for the treatment of irritable bowel syndrome with diarrhoea: a multicenter, open-label, non-inferiority, randomized controlled study (33).
Syftet
Syftet med studien var att jämföra effektivitet och tolerans av tianeptin som är en
selektiv serotonin återupptagsenhancer och amitriptylin som tillhör TCA vid behandling av IBS-D och bevisa att tianeptin inte är sämre än amitriptylin med avseende på
effektivitet och säkerhet vid behandling av IBS.
Metod och resultat.
Studien var randomiserad, multicenter, open-label och non-inferiority och pågick under 4 veckor. Studien utfördes på 25 kliniker i Korea från september 2009 till april 2010.
Studien verifierades av Clinical Research Ethics Committee, The Hanyang University Hospital of Korea (HYUH IRB 2009-C-14). Studien finansierades av Jeil
Pharmaceutical Company, Seoul, Korea, tillverkaren av tianeptin. Studien hade en powerberäkning på 80%. Alla patienter fick lämna sitt samtycke om studieprotokoll i förväg.
För att delta i studien krävdes att patienter ska vara mellan 18 – 75 år gamla och har fått diagnosen IBS-D säkerställd enligt Rome III kriterier. Patienter ska ha haft buksmärta minst 2 dagar per vecka och haft avföringsform av typ 5, 6 eller 7 enligt Bristolskalan.
Exklusionskriterier var diagnos på IBS-C, hälsoprofil med förekomst av organisk sjukdom i tunn- och tjocktarm, förekomst av leversjukdom, njursjukdom, sjukdom i prostata, tidigare bukoperation (exklusive appendectomi), sköldkörtelsjukdom, glaukom, graviditet, alkoholism och förekomst av akut övergående sjukdom under senaste 10 dagar innan studien. Patienter som under senaste tiden fick preparat som påverkar tarmmotilitet och tarmfunktion bland annat monoaminooxidashämmare (MAO-hämmare), adrenokortikotropiskt hormon (ACTH), antiarrytmika, antibiotika, prokinetiska medel, spasmolytika och läkemedel mot diarré exkluderades också. Alla deltagare hade genomfört kolonoskopi under senaste 5 åren innan studien började.
Studiepopulationen vid baseline var 231 patienter, 3 patienter exkluderades vid
screening, 106 patienter tilldelades amitriptylin och 122 patienter tilldelades tianeptin. I amitriptylingruppen låg patienters ålder på 51 ± 13 år (medelvärde ± standardavvikelse) och könsfördelningen var 55 män och 51 kvinnor. Buksmärta enligt VAS var 42,9 ± 25,6 och måttet på bukobehag var 51,1± 20,2. Dessutom var avföringsfrekvens per dag 3,8 ± 3,1 och avföringskonsistens låg på 5,9 ± 0,8 enligt BSFS. I tillägg var livskvalitet enligt EQ-5D 0,76 ± 0,26.
I tianeptingruppen var patienters ålder 51±15 år och könsfördelningen var 51 män och 71 kvinnor. Buksmärta enligt VAS var 42,5 ± 23,2 och måttet på bukobehag var 49,4±
20,7. Dessutom var avföringsfrekvens per dag 3,8 ± 2,5 och avföringskonsistens låg på 5,8 ± 0,7 enligt BSFS. I tillägg var livskvalitet enligt EQ-5D 0,77 ± 0,22.
Studien påbörjades med en 2-veckors screening och inkörningsperiod, därefter randomiserades patienterna till tianeptin 12,5mg 3 gånger dagligen och amitriptylin 10mg 1 tablett till natten vid sänggåendet. Båda grupper fick Bacillus subtilis 108 colony-forming unit (CFU) och Streptococcus faecium 9 x 108 CFU i tillägg 3 gånger dagligen i 4 veckor.
Den primära utfallsvariabeln var andelen patienter som fick global symtomlindring vid slutet av studien, medan den andra utfallsvariabeln var intensitet av buksmärta,
avföringsfrekvens och konsistens samt livskvalité och generell nöjdhetsgrad över behandlingen. För att mäta resultat användes ett ja/nej frågeformulär som behandlade frågan om global IBS symtomlindring och patientnöjdhet över behandlingen.
Avföringskonsistens mättes enligt Bristol Stool Form Scale (BSFS) och livskvalité mättes enligt Euro Quality of life 5 Dimension skala (EQ-5D) där 0 innebär död och 1 tyder på perfekt hälsotillstånd. För att mäta intensitet av buksmärta användes Visual Analog Scale (VAS) 0 – 100mm. De metoderna användes vid baseline och efter 4 veckors behandling. Behandlingscompliance mättes genom att jämföra antalet tabletter som är utskrivna på recept mot antalet tabletter som är uttagna. Alla rapporterade och observerade biverkningar noterades. Non-inferiority ansågs vara demonstrerad när översta gränsen för dubbelsidiga 95% konfidensintervallet (CI) för ratioskillnaden var lägre än 10%.
5 patienter exkluderades från amitriptylingruppen och 2 patienter från tianeptingruppen p.g.a. förlorad uppföljning. ITT analys användes i denna studie. Vid studiens slut erhölls global IBS symtomlindring hos 70 patienter (66%) i amitriptylingruppen och 99
patienter (81,1%) i tianeptingruppen. Skillnaden mellan grupperna var -15,1% med 95%
konfidensintervall från 26,6% till -3,8%. Dessutom sjönk VAS poäng för buksmärta och bukobehag signifikant (P <0,05) till 21,7 ± 21,0 respektive 27,9 ± 20,7 i
amitriptylingruppen och 17,8 ± 19,6 respektive 22,1 ± 20,0 i tianeptingruppen (se tabell V). I tillägg sjönk BSFS och tarmtömningsfrekvens per dag till 2,6 ± 2,1 respektive 4,8
± 1,1 i amitriptylingruppen och 2,4 ± 1,7 respektive 4,3 ± 1,1 i tianeptingruppen.
Livskvalitet enligt EQ-5D ökade till 0,86 ± 20 i amitriptylingruppen och 0,91 ± 0,14 i tianeptingruppen. Compliance var 89,0 ± 25,0% i amitriptylingruppen och 93,0 ± 16,4%
i tianeptingruppen. Behandlingsresultat var statistiskt signifikanta jämfört med baseline, dock observerades inga statistiskt signifikanta skillnader i primära och sekundära
utfallsvariablar mellan grupperna efter vecka 4 vilket innebär att tianeptin är inte mindre effektiv än amitriptylin vid behandling av IBS-D.
Tabell V. Jämförelse av symtombilden mellan baseline och vecka 4. Omarbetad.
Amitriptylingrupp N = 106 Tianeptingrupp N = 122 Baselin
e
Vecka 4
P- värdet
*
Baselin e
Vecka 4
P- värdet
* Buksmärta enligt VAS
(medelvärdet ± SD)
42,9 ± 25,6
21,7 ±
21,0 <0,05
42,5 ± 23,2
17,8 ±
19,6 <0,05 Bukobehag enligt VAS
(medelvärdet ± SD)
51,1 ± 20,2
27,9 ±
20,7 <0,05
49,4 ± 20,7
22,1 ±
20,0 <0,05 Tarmtömningsfrekvens/dag
(medelvärdet ± SD)
3,8 ± 3,1
2,6 ±
2,1 <0,05
3,8 ± 2,5
2,4 ±
1,7 <0,05 Avföringskonsistens enligt BSFS
(medelvärdet ± SD)
5,9 ± 0,8
4,8 ±
1,1 <0,05
5,8 ± 0,7
4,3 ±
1,1 <0,05 EQ-5D (medelvärdet ± SD)
0,76 ± 0,26
0,86 ±
0,20 <0,05
0,77 ± 0,22
0,91 ±
0,14 <0,05
Gällande biverkningar hade tianeptingruppen signifikant mindre förekomst, det var 88%
i tianeptingruppen jämfört med 125% i amitriptylingruppen. Muntorrhet observerades hos 9 patienter (7%) och 21 patienter (20%) i tianeptingruppen respektive
amitriptylingruppen (P <0,05). Dessutom observerades förstoppning hos 1 patient (1%) i tianeptingruppen och 6 patienter (6%) i amitriptylingruppen (P <0,05). Skillnader i förekomsten av dåsighet och yrsel var något mindre i tianeptingruppen men inte statistiskt signifikant, 6 patienter (5%) i tianeptingruppen och 12 patienter (11%) i amitriptylingruppen fick yrsel (P = 0,06). 2 patienter (2%) och 7 patienter (7%) i tianeptingruppen respektive amitriptylingruppen fick dåsighet (P = 0,07) (se tabell VI).
Tabell VI. Statistiskt signifikanta rapporterade biverkningar i båda grupper. Omarbetad Biverkan/grupp Amitriptylin N = 106 Tianeptin N = 122
Yrsel ** 7 (7) 2 (2)
Dåsighet ** 12 (11) 6 (5)
Muntorrhet * 21 (20) 9 (7)
Förstoppning * 6 (6) 1 (1)
4.3. Studie 3. A randomized controlled trial of imipramine in patients with irritable bowel syndrome (34).
Syftet
Syftet med studien var att studera effekten av låg dos imipramin vid behandling av patienter med IBS-D och som inte fick tillfredsställande symtomlindring av
spasmolytika.
Metod och resultat.
Studien är randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad och godkänd av The
Institutional Research Board på American University of Beirut Medical Center. Studien genomfördes och finansierades av Department of Internal Medicine, Division of
Gastroenterology, American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon.
Studien utfördes under 12 veckor.
För att inkluderas i studien krävs att patienter har diagnostiserats för IBS-D enligt Rome II kriterier och att tidigare behandling med spasmolytika inte gav tillfredsställande förbättring. Patienter exkluderades om de var under 18 år, hade allergi mot imipramin, hälsoprofil med förekomst av hematochezia eller melena, symtom som tyder på en annan bakomliggande orsak såsom viktnedgång eller feber, depression eller annan psykisk ohälsa, organiska sjukdomar, svår förstoppning (mindre än 1 tarmtömning var 3:e dag), hälsoprofil med förekomst av arytmier och hade under senaste månaden gått på något läkemedel som påverkar tarmfunktion tex. antidepressiva, antibiotika,
tegaserod, laxeringsmedel eller probiotika m.fl. Gravida kvinnor och patienter som hade maldigestion orsakad av födoämnesallergi tex. laktosintolerans var också exkluderade.
Vid baseline fick patienter svara på SF-36 frågeformulär som handlar om livskvalité (QoL), patienter som inte behärskade engelska språket fick en översatt version på arabiska i stället. Dock hade den översatta versionen inte genomgått någon
valideringsprocess. Patienter randomiserades till 25mg imipramin och placebo, de fick ta en tablett om dagen till natten innan sänggåendet i 12 veckor. Patienter blev
uppringda via telefon vid dag 7 och dag 14 för uppföljning och återkoppling, de som inte fick någon förbättring fick välja mellan att fortsätta med samma dos eller ta dubbel dos (1 tablett, två gånger dagligen). Detta berodde på hur mycket de tolererade
läkemedlet. Patienter kontaktades vid veckorna 4, 8 och 12 för att svara på frågan om de hade märkt en tillfredsställande symtomlindring sedan studien började (global
symtomlindring). Vid vecka 12 fick patienter besvara SF-36 frågeformuläret igen och 4 veckor senare gjordes en uppföljning för att igen få svar på samma fråga (om de hade fått tillfredsställande symtomlindring sedan början av studien). För att mäta compliance räknades antalet tabletter som var kvar jämfört med totala antalet de fick i början.
Den primära utfallsvariabeln var att patienter ska få global symtomlindring. Mätning av den parametern gjordes enligt ITT analysprotokoll medan förändring i QoL mättes enligt PP analysprotokoll. Enligt powerberäkning ska antalet patienter vara 70 per grupp för att uppnå 60% respons i imipramingruppen och 30% respons i placebogruppen.
Rekrytering skedde både via kliniker och annonser. 67 patienter blev hänvisade från kliniker medan 59 patienter svarade på annons. Utav 126 patienter som anmälde sig för deltagande i studien uppfyllde 107 patienter inklusionskriterier. 59 patienter (33 män och 26 kvinnor) randomiserades till imipramin och 48 patienter (29 män och 19 kvinnor) till placebo. Stickprovet var mindre än planerat eftersom rekryteringen stängdes ner tidigt p.g.a. politiska omständigheter och power beräkningen blev därmed 88,4%. Randomisering justerades för ålder, kön och symtomsvårighetsgrad. Medelålder för patienter i imipramingruppen var 42,6 ± 12,4 år medan i placebogruppen var 45,3 ± 13,8 år.
ITT analyser genomfördes på 107 patienter medan PP analyser gjordes på 56 patienter, dvs de som fortsatte kvar under hela studien. Patienterna som inte gick att följa upp 4 veckor efter studiens slut betraktades som att de hoppat av studien. Utav 56 patienter var 31 i imipramingruppen och 25 i placebogruppen. I imipramingruppen rapporterade 80,6% av patienter global IBS symtomlindring efter 12 veckor, medan i placebogruppen var det 48,0% (P <0,01, figur 2, resultat enligt PP). Den högsta symtomlindringsratio enligt PP analysmetod inträffades vid vecka 4 och motsvarade 90,3% för imipramin och 68,0% för placebo (P = 0,037). Resultat enligt ITT (figur 3) visade att efter 12 veckor hade 42,4% i imipramingruppen global IBS symtomlindring jämfört med 25% i placebogruppen (p=0,06).
Enligt PP-analys gav imipramin en statistiskt signifikant symtomlindring jämfört med placebo under hela studiens gång och även 4 veckor efter avslutad studie (P=0,024) (se figur 2).
Figur 2. Resultat för andel patienter med global symtomlindring vid vecka 0, 4, 8, 12 och 16 vid behandling med imipramin resp. placebo. Omarbetad.
Figur 3. Resultat för andel patienter med global symtomlindring vid vecka 0, 4, 8, 12 och 16 vid behandling med imipramin resp. placebo. Omarbetad.
0%
68.00%
64.00%
48%
28.00%
0%
90.30% 87.10%
80.60%
58.10%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0 4 8 12 16
Resultat enligt PP
Symtomlindring placebo% Symtomlindring imipramin%
0%
43.80%
37.50%
25%
14.60%
0%
59.30%
50.80%
42.40%
30.50%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
0 4 8 12 16
Resultat enligt ITT
Symtomlindring placebo% Symtomlindring imipramin%
Andelen patienter som hoppade av var 28 patienter (47,5%) i imipramingruppen och 23 patienter (47,9%) i placebogruppen (se tabell VII). Patienter i imipramingruppen hoppade av efter i genomsnitt 25,0 ± 17,9 dagar vilket är betydligt tidigare än
placebogruppen som hoppade av efter i genomsnitt 37,4 ± 20,8 dagar (P=0,026). Skäl till att patienter hoppade av berodde på uppföljningsproblem, protokollbrott,
biverkningar och vissa hoppade av utan känd orsak. Fler tidiga avhopp, inom 2 veckor, skedde i placebogruppen (14 patienterm 29,2%) jämfört med imipramingruppen (8 patienter, 13,6%, p<0,05), se tabell VII.
I imipramingruppen var förekomst av biverkningar högre än i placebogruppen (64,4%
respektive 39,6%) och skillnaden var statistiskt signifikant (P <0,01). Däremot var skillnaden mellan andelen biverkningar som ledde till avhopp 23,7% i
imipramingruppen och 12,5% i placebogruppen och den var inte statistiskt signifikant (P=0,094). 14 patienter i imipramingruppen hoppade av på grund av biverkningar, bland annat antikolinerga biverkningar. Endast 2 av dem hade fått dubbel dos av imipramin.
16 patienter i imipramingruppen (27,1%) och 19 patienter placebogruppen (39,6%) valde att fördubbla dosen vid dag 14 (P=0,188). Dosökningen av imipramin ledde inte till statistiskt signifikant skillnad med avseende på global symtomlindring eller
biverkningar.
8 patienter av 16 patienter som fick ökad dos imipramin (50%) hoppade av studien jämfört med 15 patienter (39,5%) av totalt 38 som fortsatte ta singeldos (P=0,038).
Tabell VII. Anledningar till avhopp i båda grupper.
Imipramin N = 59 Placebo N = 48 P-värde
Totalt avhopp n (%) 28 (47,5) 23 (47,9) NS
Tidigt avhopp n (%) 8 (13,6) 14 (29,2) <0,05
Borttappad uppföljning n (%) 3 (5,1) 3 (6,3) NS
Protokollbrott n 3 0 NS
Avhopp p.g.a. Biverkningar n (%) 14 (23,7) 6 (12,5) 0,094
I början av studien var medelvärdet för SF-36 lika med 96,1 ± 25,0 i imipramingruppen och 102,2 ± 17,0 i placebogruppen (P = 0,307). Vid slutet av studien ökade värdet för SF-36 till 113,7 ± 19,4 i imipramingruppen och 108,6 ± 15,9 i placebogruppen (P=0,3).
Medelvärdet för procentuella skillnaden mellan före och efter behandling var 11,8% ± 13,2% i imipramingruppen och 4,3% ± 9,0% i placebogruppen (P= 0,02).
4.4. Studie 4. The effect of fluoxetine in patients with pain and constipation-
predominant irritable bowel syndrome: a double-blind randomized-controlled study (35).
Syftet.
Syftet med studien var att undersöka effekten av låg dos fluoxetin vid behandling av patienter med diagnostiserad IBS-C.
Metod och resultat.
Studien var randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad och pågick under 12 veckor. Studieprotokoll veriferades av the ethics committee of Tehran University of
Medical Sciences och finansierades av Digestive Disease Research Centre of Tehran University of Medical Sciences.
Patienter som hade diagnostiserad IBS-C enligt Rome II kriterier inkluderades i studien.
Patienter undersöktes för andra organiska sjukdomar, leversjukdomar, njursjukdomar, celiaki, laktosintolerans och sköldkörtelsjukdomar och exkluderades ifall de hade sådant. Patienter exkluderades också om symtomen dök upp efter 50-åldern, symtomens svårighetsgrad hade ökat successivt under tiden eller om de hade med jämna mellanrum fått feber, viktnedgång eller uttorkning. Patienter som var gravida, hade opiummissbruk, gick på laxerande medel eller gastroprokinetiska medel, hade demens eller svår psykisk ohälsa exkluderades också.
Utav 64 patienter som anmäldes till studien exkluderades 20 patienter på grund av inklusions- och exklusionskriterier eller för att de vägrade lämna sitt samtycke om studieprotokollen. 44 patienter randomiserades till fluoxetin 20mg dagligen och placebo. Den primära utfallsvariabeln var att fokusera på symtomlindring gällande bukobehag, uppblåsthet, hård avföringskonsistens, låg tarmtömningsfrekvens (<3 gånger per vecka) och förändrade tarmtömningsvanor. Patienter besöktes varannan vecka och även 4 veckor efter avslutad behandling för uppföljning och notera symtomförbättring. Studiens power beräknades till 80% och därmed rekryterades ett stickprov på 22 patienter till varje grupp. Medelålder för studiepopulationen var 34,9 ± 10 år (medelvärdet ± standardavvikelse) där 17 av dem var män och 27 kvinnor.
Symtom vid baseline och skillnader i ålder och kön mellan grupperna var inte statistiskt signifikant.
Vid vecka 4 fick patienter i fluoxetingruppen en statistiskt signifikant symtomlindring på alla fem symtom jämfört med patienter i placebogruppen (P <0,05) och denna skillnad fortsatte vara statistisk signifikant under hela studien. Vid uppföljning 4 veckor efter avslutad behandling, vecka 16, observerades att fyra utav symtomen fortsatte vara statistiskt signifikant lägre jämfört med placebogruppen (P <0,01). Endast
tarmtömningsfrekvensen blev likadant i båda grupper. Redan vid vecka 2 sjönk medelvärdet för antal symtom signifikant jämfört med placebo (P <0,001). Vid vecka 12 observerades statistiskt signifikant symtomlindring i fluoxetingruppen av obehag i buken hos 80% av patienter, hård avföring sjönk signifikant hos alla patienter,
oregelbunden tarmrörelse sjönk signifikant hos alla patienter, uppblåsthet sjönk
signifikant hos 60% av patienter, förstoppning sjönk signifikant hos 90% av patienter. I placebogruppen observerades minskning av obehag i buken hos 10% av patienter, hård avföring sjönk hos 40% av patienter, oregelbunden tarmrörelse sjönk hos 70% av patienter, uppblåsthet sjönk hos 20% av patienter, förstoppning sjönk hos 40% av patienter. Medelvärdet för antal symtom per patient minskade från 4,6 till 0,7 i fluoxetingruppen och från 4,5 till 2,9 i placebogruppen (P <0,001).
Rapporterade biverkningar i båda grupper var likadana, milda och ingen statistiskt signifikant skillnad observerades. Biverkningarna som inträffades var illamående, anorexi, diarré, rastlöshet, tremor, insomnia, kramper i buken, huvudvärk och oesofagit.
Inga patienter hoppade av studien och därmed blev analyser enligt ITT och PP likadana.
4.5. Studie 5. A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Paroxetine Controlled-Release in Irritable Bowel Syndrome (36).
Syftet
Syftet med studien var att undersöka effektivitet och säkerhet av paroxetin-CR vid behandling av IBS.
Metod och resultat.
Studien var randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, bestod av parallelgrupper och pågick under 12 veckor. Studien utfördes vid Duke University Medical Center och Thomas Jefferson University och studieprotokoll verifierades av båda verksamheters Institutional Review Board. Studien finansierades av GlaxoSmithKline. Alla patienter lämnade sitt samtycke om studieprotokollet i början.
Den primära utfallsvariabeln var att få en statistiskt signifikant lindring av buksmärta enligt Composite pain score. Förändring i Composite Pain under perioden vecka 1 till vecka 12 var den skattningsmetoden som användes primärt för att mäta
läkemedelseffektivitet, framför allt vid lindring av buksmärta. Resultatet registrerades via Interactive Voice Response System (IVRS). Symtomsvårighetsgrad registrerades också via IVRS genom att använda en skala som sträcker sig från 1 till 9, där 1 innebär milda symtom och 9 innebär mycket svåra symtom. Sekundärt användes Clinical Global Impression Improvement (CGI-I) och Clinical Global Impression Severity scores (CGI-S) som skattningsmetoder på utfall. Den andra utfallsvariabeln var att patienter ska vid vecka 12 ha uppnått CGI på 1 – 2 alternativt ha uppnått en minskning på CGI-S skala med minst 1 poäng jämfört med baseline. Biverkningarna fastställdes med hjälp av Systematic Assessment For Treatment – Emergent Events (SAFTEE).
För att inkluderas i studien behövde patienter ha diagnosen IBS säkerställd enligt Rome II kriterier, ha haft symtomen över ett år och de måste kunna behålla sina vanliga kostrutiner och ha genomfört kolonoskopi. Patienter behövde också lämna sitt samtycke om studiens protokoll för att få delta. Exklusionskriterier var förekomst av graviditet, amning, en svår sjukdom tex. hjärt- och kärlsjukdomar och glaukom, psykisk ohälsa enligt Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI), skador i tjocktarmen orsakade av tidigare undersökningar och laktosintolerans. Patienter ska varken ha varit insatta på antidepressiva senaste 6 veckorna eller använt annat läkemedel som påverkar symtomvärdering av IBS. Dessutom fick alla patienter göra CBC test.
Utav 527 deltagare som anmälde sig till studien uppfyllde endast 72 patienter
inklusionskraven. Studiepopulationen var både män och kvinnor 18 – 75 år och hade säkerställd IBS diagnos enligt Rome II kriterier. 36 patienter randomiserades till
paroxetin-CR och lika många till en placebogrupp. Styrkan för paroxetin-CR justerades efter patienters tolerans och respons, I början tilldelades styrkan 12,5mg/dag, sedan höjdes den varannan vecka med 12,5mg/dag. Patienter insattes på högsta möjliga tolererbara dosen, dock fick högsta dosen inte överstiga 50mg/dag och vid uppkomst av större biverkningar minskades dosen igen. Placebotabletter administrerades på samma sätt. Patienter följdes upp varannan vecka, vid varje besök togs viktkontroll och andra nödvändiga åtgärder tex. dosjustering vid behov. Vid utsättning av läkemedlet vecka 12 trappades dosen ner under 2 veckor. Compliance mättes genom att räkna antal tabletter kvar vid varje besök. IVRS via telefon användes som självskattningsinstrument då patienter fick dagligen innan sänggående ringa upp ett kostnadsfritt nummer, logga in genom att ange egen identifieringskod och lösenord och svara, med hjälp av knappval, på ett antal förinspelade frågor angående hur deras GI-symtom varit under dagen. Detta gjordes under hela studieperioden.
Utfall i båda grupper analyserades enligt följande, analysis of variance (ANOVA) användes för att analysera skillnaden i medelvärdet för Pain Composite Score som hade registrerats via IVRS, sedan jämfördes resultat mellan placebogrupp och paroxetingrupp med hjälp av chi-square. Dessutom genomfördes t-test och alla resultat analyserades enligt ITT-analys.
Vid baseline var medelvärdet för patienters ålder 49,0 år och antal kvinnor var 63 patienter (87,5%), 31 av dem randomiserades till paroxetin och 32 till placebo. 58 patienter (80,6%) fortsatte hela studien, 30 av dem var i paroxetingruppen (83,3%) och resten, 28 patienter (77,8%), var i placebogruppen. 54 patienter (75%) av
studiepopulationen var kaukasiska. Medelvärdet för Paroxetin-CR dagliga doseringen var 30,0 mg/dag. Gällande primära utfallsvariabeln var skillnaden i minskningen av Composite Pain Scores som registrerades via IVRS inte statistiskt signifikant.
Minskningen motsvarade -2,8 i paroxetingruppen och -1,9 i placebogruppen från värden på mellan 5 och 5,5 vid studiestart (P = 0,82). 25 patienter (69,4%) i paroxetingruppen och 6 patienter (16,7%) i placebogruppen hade CGI-I mellan 1 och 2 vid vecka 12 (P
<0,01). 21 patienter (58,3%) i paroxetingruppen och 10 patienter (27,8%) i placebogruppen hade vid vecka 12 minskning på CGI-S> eller lika med 1 poäng (P<0,01). 14 patienter (19,4%), 6 patienter från paroxetingruppen och 8 patienter från placebogruppen, hoppade av studien. 3 patienter i paroxetingruppen vs 2 patienter i placebogruppen hoppade av på grund av biverkningar. Den vanligaste biverkan som rapporterades i båda grupper var dåsighet. Inga signifikanta skillnader gällande viktökning observerades, i paroxetingruppen respektive placebogruppen inträffades viktökning från 160,1 Ibs respektive 170,1 Ibs vid baseline till 162,3 Ibs respektive 176,7 Ibs vid vecka 12 (P=0,344).
4.6. Sammanfattande analys av granskade studier.
Tabell VIII visar en sammanfattande analys av alla studiernas resultat som belyser det viktigaste resultatet från varje studie och studiernas uppskattade bevisvärde (se
diskussion).
Tabell VIII. Sammanfattning av alla studiernas resultat och uppskattat bevisvärde. NS= ingen statistiskt signifikant skillnad.
Studie Resultat Bevisvärdet
The effect of amitriptyline in patients with
diarrhoea-predominant irritable bowel
syndrome (32)
• Medelvärdet för antalet symtom:
TCA 2,5 ➔0,5 Placebo 2,4 ➔1,6
• Andelen patienter som uppnådde fullständigt behandlingssvar Enligt ITT
TCA = 63%
Placebo = 26%
P= 0,01 Enligt PP TCA = 68%
Placebo = 28%
P = 0,01
Högt
Biverkningar: NS Tianeptine vs
amitriptyline for the treatment of irritable bowel syndrome with diarrhoea: a
multicenter, open- label, non-inferiority, randomized controlled study (33)
• Global IBS symtomlindring inträffades hos:
- 70 patienter (66%) i amitriptylingruppen - 99 patienter (81,1%) i
tianeptingruppen
Lågt
A randomized controlled trial of imipramine in patients with irritable bowel syndrome (34)
• Andel patienter som fick global symtomlindring Enligt PP:
TCA ➔ 80,6%
Placebo ➔ 48,0%
P <0,01
• Ökning i SF-36 TCA ➔ 11,8% ± 13,2%
Placebo ➔ 4,3 ± 9,0%
P = 0,02
Högt
The effect of
fluoxetine in patients with pain and
constipation-
predominant irritable bowel syndrome (35)
Minskning i medelvärdet för antal symtom/patient
SSRI: 4,6 ➔ 0,7 Placebo: 4,5 ➔ 2,9 P < 0,001
Biverkningar: NS
Högt
A Double-Blind, Randomized, Placebo- Controlled Trial of Paroxetine Controlled- Release in Irritable Bowel Syndrome (36)
• Förändring I Composite pain poäng via IVRS
SSRI = -2,8 Placebo = -1,9 P = 0,82
• Andel patienter som fick CGI 1–2
SSRI: 25 patienter (69,4%) Placebo: 6 patienter (16,7%) P <0,01
• Andel patienter som fick minskning på CGI-S> eller lika med 1 poäng
SSRI: 21 patienter (58,3%) Placebo: 10 patienter (27,8%) P <0,01
Högt med begränsad trovärdighet.
