Examensarbete Effektivitet och säkerhet av omalizumab vid behandling av kronisk spontan urtikaria

Fakulteten för hälso- och livsvetenskap

Examensarbete

Effektivitet och säkerhet av omalizumab

vid behandling av kronisk spontan

urtikaria

Namn: Vikki Ta Broddene Handledare: Per H. Nilsson Termin: VT-2021

Effektivitet och säkerhet av omalizumab vid behandling av

kronisk spontan urtikaria

Vikki Ta Broddene Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie Kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp Linnéuniversitetet, Kalmar Handledare

Per H. Nilsson Institution för kemi och biomedicin

Biträdande lektor Linnéuniversitetet

SE-391 82 Kalmar

Examinator

Kristina Nilsson-Ekdahl Institution för kemi och biomedicin

Professor Linnéuniversitetet

SE-391 82 Kalmar

Nyckelord: Kronisk spontan urtikaria, kronisk idiopatisk urtikaria, omalizumab,

monoklonal antikropp, IgE, utslag, kvaddlar, nässelutslag

Sammanfattning

Introduktion. Kronisk spontan urtikaria (CSU) drabbar cirka 1% av befolkningen. Sjukdomen

innebär flyktiga och kliande utslag/kvaddlar med eller utan angioödem som varar i sex veckor eller längre och uppkommer av oklar anledning. Patientens livskvalitet påverkas negativt vilket gör behandling för att minska symptomen ytterst relevant. Förstahandsalternativet inom farmakologisk

behandling är med H1-antihistamin i rekommenderade doser, denna dos kan ökas upp till fyra

gånger vid utebliven effekt. Skulle behandlingen inte ge en tillfredsställande effekt kan omalizumab sättas in. Omalizumab är en monoklonal, anti IgE-antikropp som binder till fritt IgE vilket hindrar IgE från att binda till FcεRI-receptorer på inflammatoriska celler som mastceller. Färre

inflammatoriska celler aktiveras vilket leder till mindre frisättning av histamin. Den exakta verkningsmekanismen för symptomlindring av CSU är oklar men tros bero på sänkta nivåer av IgE samt FcεRI-receptorer. Symptommätning av CSU kan göras med hjälp av weekly itch severity score (ISS7) som mäter klåda, weekly hive severity score (HSS7) som mäter antal kvaddlar och weekly urticaria activity score (UAS7) som mäter båda.

Metod. Detta examensarbete är en litteraturstudie med syftet att utvärdera effekt och säkerhet av

omalizumab vid behandling av CSU. Litteratursökningar utfördes på PubMed med sökorden "omalizumab" AND "chronic spontaneous urticaria" samt "omalizumab" AND "chronic idiopathic urticaria". Artiklarna begränsades till randomiserade, kontrollerade och dubbelblinda studier som publicerades 2010 och framåt. Exklusionskriterier var studier som inte svarade på syftet, hade ett patientantal under 50 samt om de var post-hoc studier. Totalt inkluderades fem studier för vidare analys.

Resultat. Samtliga studier visade att omalizumab i 300 mg och 150 mg gav en effektiv

symptomlindring av CSU jämfört med placebo, där 300 mg gav bäst effekt. Vid baseline hade patienterna svår urtikaria och efter behandling med omalizumab förbättrades sjukdomen till mild urtikaria. Graden av klåda förbättrades i genomsnitt från besvärlig klåda till mild klåda som är lätt att tolerera. Biverkningarna bedömdes som milda till måttliga. De mest förekommande var nasofaryngit, huvudvärk, artralgi och övre luftvägsinfektion. I två av studierna undersöktes förekomsten av antikroppar mot omalizumab. Inga hittades vilket tyder på att läkemedlet tolererades väl då det inte förekom någon immunisering mot läkemedlet.

Slutsats. Omalizumab som tilläggsbehandling av kronisk spontan urtikaria visades vara både

effektivt och säkert hos patienter som svarar dåligt på H1-antihistaminbehandling.

ABSTRACT

Chronic spontaneous urticaria (CSU) is defined as itchy hives with or without angioedema with a burning sensation that last for six weeks or longer and have no apparent external trigger. The disease occurs in about 1 % of the population. The itching and burning symptoms affect the patient’s quality of life in a negative way which makes a treatment highly needed. The first-line medication for the treatment of CSU is non-sedating H1-antihistamines in recommended doses and the second line of treatment is an

increased dose of H1-antihistamines, up to four-fold the approved doses. However,

many patients do not response to these therapies whereas a third-line treatment, an add-on therapy with omalizumab, is necessary.

Omalizumab is a monoclonal anti-IgE-antibody that was approved by European

Medicines Agency to treat severe asthma in 2005 and approved as an add-on therapy to treat CSU in 2014. Omalizumab binds to free IgE and prevents them to attach to FcεRI-receptors on inflammatory cells like mast cells. This leads to a lower activation of mast cells and less histamine gets released. The definite mechanism of action of

CSU-symptoms relief is still unclear but it is thought to be due to decreased levels of IgE and FcεRI-receptors. The symptoms of CSU can be scored using weekly itch severity score (ISS7) which scores the pruritus, weekly hive severity score (HSS7) which scores the number of hives and weekly urticaria activity score (UAS7) that scores both pruritus and number of hives together.

This work is a literature review with the aim to evaluate the efficacy and safety of omalizumab in patients diagnosed with CSU. A search on PubMed was conducted with the search terms "omalizumab" AND "chronic spontaneous urticaria" and

"omalizumab" AND "chronic idiopathic urticaria". The articles were limited to randomized, controlled and double-blinded trials that were published 2010 or later. A total of five studies were included for further analysis; MYSTIQUE, ASTERIA II, ASTERIA I, POLARIS and GLACIAL.

The studies showed that omalizumab 300 mg and 150 mg reduced the symptoms of CSU significantly compared with placebo, whereas 300 mg had the best efficacy in decreasing the values of ISS7, HSS7 and UAS7. The patients went from having severe urticaria to mild urticaria after treatment with omalizumab. The degree of itching improved from severe itching to mild itching. The side effects were mild to moderate, the most common were nasopharyngitis, headache, arthralgia and upper respiratory tract infection.

FÖRKORTNINGAR

ASST = Autologous serum skin test CIndU = Kronisk inducerbar urtikaria CSU = Kronisk spontan urtikaria HLA = Human leukocyte antigen HSS = Hives severity score

HSS7 = Weekly hive (severity) score / Weekly number of hives ISS = Itch severity score

ISS7 = Weekly itch (severity) score LTRA = Leukotriene-receptor antagonist

NSAID = Non-steroidal anti-inflammatory drugs OMA = Omalizumab

QoL = Quality of life

UAS = Urticaria activity score

INNEHÅLLSFÖRTECKNING

INTRODUKTION ________________________________________ 1

SYFTE _________________________________________________ 8

MATERIAL OCH METOD ________________________________ 8

RESULTAT ____________________________________________ 10

-Studie 1 - A randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria ________________________________________________________ 10 -Studie 2 - Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria ________________________________________________________ 12 -Studie 3 - Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic

idiopathic/spontaneous urticaria who remain symptomatic on H1

antihistamines: a randomized, placebocontrolled study ________________ 15 -Studie 4 - Efficacy and safety of omalizumab in Japanese and Korean patients with refractory chronic spontaneous urticaria ________________________ 17 -Studie 5 - Omalizumab in patients with symptomatic chronic

idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy ___ 19

DISKUSSION __________________________________________ 24

Slutsats _________________________________________________________ 30

-INTRODUKTION

Urtikaria

Urtikaria, även kallad nässelutslag, definieras som ett tillstånd som karaktäriseras av lätt upphöjda utslag (hudkvaddlar), angioödem eller båda (1). Utslagen kan komma

plötsligt, variera i form och storlek, är flyktiga och av kliande och/eller brännande karaktär (1,2). Utslagen, som är av lätt rodnad, kan förekomma över hela kroppen och försvinner oftast efter mellan 30 minuter – 24 timmar utan att lämna märken (1,3,4). Angioödem är en mer uttalad svullnad i nedre delen av dermis, subcutis eller i mukosan. Det ger en smärtsam och brännande känsla och lokaliseras ofta på läppar,

munslemhinna, ögonlock, händer, armar och ben (1,5,6). Till skillnad från utslagen kan det ta upp till tre dagar innan ödemen försvinner (1).

Urtikaria är sällan livshotande men symptomen har en betydande inverkan på individens livskvalitet. Faktorer som påverkar livskvaliteten negativt på grund av sjukdomen inkluderar bland annat besvärande klåda, dålig sömn, nervositet, känsla av skam samt påverkan på individen att utföra sitt arbete (7,8).

Klassificeringen av urtikaria baseras på hur länge symptomen kvarstår. Om symptomen kvarstår i mindre än sex veckor klassificeras det som akut urtikaria. Skulle besvären pågå i över sex veckor benämns det som kronisk urtikaria.

Akut urtikaria

Kronisk urtikaria

Livstidsprevalensen för kronisk urtikaria beräknas till mellan 0,5–5,0% (4,11,12). Sjukdomen drabbar flest kvinnor och en högre utbildningsnivå ger ingen skyddsfaktor (4). Kronisk urtikaria indelas i kronisk inducerbar urtikaria (CIndU) och kronisk spontan urtikaria (CSU) som tidigare benämndes kronisk idiopatisk urtikaria (13).

Kronisk inducerbar urtikaria

Kronisk inducerbar urtikaria stimuleras av yttre faktorer: fysikaliska eller icke-fysikaliska (2).

Till de fysikaliska faktorerna tillhör symptomatisk dermografism (överreaktion på lätt rivning mot huden), kyla, värme, tryck, solljus och vibration. Urtikaria som stimuleras av icke-fysikaliska faktorer inkluderar kolinergisk urtikaria (uppkommer vid plötslig höjning av kroppstemperaturen på grund av fysisk träning, feber, varmt bad eller varm dusch, stress, mat eller dryck), kontakturtikaria och en sällsynt variant, så kallad aquagen urtikaria (vattenutlöst urtikaria) (1,2).

Vanligtvis förvinner symptomen inom ett par timmar efter upphörandet av stimuli (2).

Kronisk spontan urtikaria

Kronisk urtikaria som uppkommer av oklar anledning benämns som kronisk spontan urtikaria (CSU) och drabbar cirka 1% av befolkningen (13,14). Alla åldrar kan drabbas men sjukdomen ses oftare hos personer mellan 20 – 40 år och hos kvinnor oftare än hos män (14,15). Omkring 40% av patienterna med CSU har symptom som utslag

kombinerat med angioödem medan 10% har enbart angioödem som den primära symptomen (16). I en studie från 2004 som undersökte varaktigheten av CSU visade resultatet att cirka hälften av patienterna blev symptomfria inom tre månader, 80% blev symptomfria inom ett år, men cirka 10% hade symptom i över fem år (15).

systemiskt bruk (17). Även infektioner, intolerans av viss mat och läkemedel kan trigga igång sjukdomen (1,18).

Patofysiologi

Mastceller produceras i benmärgen och återfinns nära blodkärl och nerver i hud och slemhinnor. Innehållet i mastceller består av cytoplasmatiska granuler som är fyllda med inflammatoriska mediatorer som histamin, cytokiner, trombocytaktiverande faktorer, proteaser och prostaglandiner. När dessa mediatorer frisätts på grund av att mastcellen aktiverats leder det till vasodilatation, ökning av den vaskulära

permeabiliteten, ökning av blodflödet och stimulering av sensoriska nervändar. Detta orsakar svullnad, rodnad och klåda, det vill säga urtikaria (13,19). Histamin bedöms som huvudmediatorn som triggar igång symptomen (20). Vid utslag uppvisar huden ofta en uppreglering av adhesionsmolekyler, neuropeptider och infiltrat kring kärlen bestående av neutrofila granulocyter, eosinofila granulocyter, makrofager, basofiler och T-celler (1). Alla dessa bidrar direkt eller indirekt till uppkomsten av urtikaria.

Ytterligare leukocyter attraheras och bidrar till att underhålla inflammationen (20). Vilken exakt mekanism som aktiverar mastcellerna till att urtikaria uppstår är odefinierat (1). Forskare har tittat på den immunologiska aktiveringen och den icke-immunologiska aktiveringen (20).

Den immunologiska mekanismen innebär att mastcellerna aktiveras av det adaptiva immunförsvaret genom att antikroppar eller T-celler binder till cellens

membranreceptorer och aktiverar dem. Antikroppen immunglobulin E (IgE) kan binda starkt till FcεRI-receptorn på mastcellen och aktivera denna. Detta benämns som IgE-medierad urtikaria, eller allergisk urtikaria, som involverar typ 1 hypersensitivitet-reaktioner. Dock tros inte detta vara den huvudsakligt bidragande faktorn för CSU (20). Forskare har även tittat på den autoimmuna mekanism där bland annat

IgG-autoantikroppar främst binder till fritt IgE och får dessa att aktivera mastceller för frigöring av dess granula (1,20). Hos cirka 40% av patienter med CSU har

Den icke-immunologiska mekanism kan aktiveras av bland annat faktorer som leder till kronisk inducerbar urtikaria. Även läkemedel-inducerad urtikaria räknas som icke-immunologisk (20).

Diagnos

En noggrann anamnes är viktig för diagnostiseringen av urtikaria. För akut urtikaria rekommenderas inget diagnostiskt arbete eftersom besvären inte kvarstår under en längre tid. Undantaget är matallergi eller läkemedelsintolerans då det rekommenderas att undvika födoämnet eller att sätta ut läkemedlet. För kronisk inducerbar urtikaria kan olika fysikaliska tester utföras, såsom trycktest, köld- eller värmetest, ansträngningstest och olika former av ljustest (1).

För CSU är det viktigt att utesluta differentialdiagnoser. Andra sjukdomar kan även ge upphov till utslag och angioödem och kräver andra behandlingsformer. Hereditärt angioödem, bradykinin-medierad angioödem, anafylaxi, autoinflammatoriska sjukdomar och urtikariell vaskulit är exempel på differentialdiagnoser. Att eliminera faktorer som kan trigga igång sjukdomen är också nödvändigt (1). För att undersöka om det återfinns autoantikroppar i blodet kan ett så kallat autologous serum skin test

(ASST) utföras (2).

Mätskalor

efterföljande dagar (0–42 poäng) (22). I tabell I och II redovisas vad poängen motsvarar för ISS och HSS. I tabell III anges förklaringar till vad de olika UAS7-poängen betyder.

Tabell I. Tabell över ISS samt graden av klåda (22).

Itch severity score (ISS) Grad av klåda

0 Ingen

1 Mild, lätt att tolerera

2 Måttlig, besvärlig men uthärdlig

3 Svår, svår att tolerera

Tabell II. Tabell över HSS samt antalet kvaddlar (22).

Hives severity score (HSS) Antal kvaddlar

0 Inga

1 1–6

2 7–12

3 >12

Tabell III. Tabell över UAS7-poäng och vad dessa betyder (22).

UAS7¹-poäng Sjukdomens svårighetsgrad

0 Ingen klåda och inga kvaddlar, dvs inga symptom på CSU² – indikerar ett

fullständigt behandlingssvar 1–6 Välkontrollerad urtikaria – indikerar ett

bra svar på behandling

7–15 Mild urtikaria – indikerar en låg respons på behandling

16–27 Måttlig urtikaria

28–42 Svår urtikaria

Många studier har även weekly itch severity score (ISS7) eller weekly hives severity

score (även kallad weekly number of hives) (HSS7) som utfallsvariabel, vilket innebär

en summa av ISS eller HSS över sju efterföljande dagar (0–21 poäng). Ett högre värde indikerar besvärligare symptom, ett negativt förändringsvärde tyder på förbättring (23). Att ha med patientrapporterade resultat i kliniska undersökningar är rekommenderat då det möjliggör bedömning av patienternas syn på deras sjukdom samt även effekten av behandlingen (22).

Behandling

Målet med behandlingen är symptomfrihet. Förutom att undvika faktorer som kan trigga igång eller underhålla sjukdomen kan även farmakologisk behandling ges (1,3).

Urtikaria behandlas främst med icke-sederande H1-antihistaminer som till exempel

cetirizin, loratadin, desloratadin och fexofenadin (3). Första generationens H1

-antihistamin som har den sederande effekten rekommenderas inte längre som en långtidsbehandling av kronisk urtikaria på grund av den antikolinerga effekten samt dess många biverkningar. Exempel på substanser är difenhydramin och prometazin (1,24).

Skulle patienten inte svara på den rekommenderade dosen av H1

-antihistaminbehandling efter 2–4 veckor rekommenderas att öka dosen upp till fyra gånger standard dos (1).

För patienter med CSU som inte svarar på H1-antihistaminer trots den ökade dosen finns

ett tredjehandsalternativ, en tilläggsbehandling med den monoklonala antikroppen omalizumab (OMA) (3).

Ett fjärdehandsalternativ finns även om patienten inte skulle svara på omalizumab inom sex månader. Detta är H1-antihistamin tillsammans med ciklosporin. Dock måste

blodtryck och njurfunktion ständigt övervakas då ciklosporin kan ge bieffekter som hypertension och njurskador (3).

av patienter med svår och motstridig urtikaria, dock är det inte rekommenderat att långtidsbehandla med dessa på grund av biverkningar och toleransutveckling (3).

Omalizumab

Omalizumab (OMA) är ett biologiskt läkemedel, en monoklonal anti-IgE antikropp, vilket som tidigare nämnt är indicerat att användas som en tilläggsbehandling av kronisk spontan urtikaria hos patienter med otillräcklig effekt av H1

-antihistaminbehandling (3,25). Substansen finns i läkemedlet Xolair® som godkändes i Europa 2005 för behandling av svår allergisk astma. I januari 2014 godkändes det även för behandling av kronisk spontan urtikaria hos ungdomar och vuxna från 12 års ålder (26). Enligt Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket 2016 kostar en dos av 150 mg Xolair® cirka 3700 kronor (27).

Omalizumab ges i form av subkutana injektioner. Den rekommenderade dosen för behandling av CSU är 300 mg var fjärde vecka (28). Absorptionen sker långsamt, inte förrän efter 6–8 dagar uppnås den maximala serumkoncentrationen (28,29).

Elimineringen sker med hjälp av levern och halveringstiden beräknas vara i genomsnitt 24 dagar (28).

Eftersom elimineringen inte sker med hjälp av cytokrom P450-enzymer är risken för läkemedelsinteraktioner liten. De mest rapporterade biverkningarna av omalizumab är huvudvärk, bihåleinflammation, övre luftvägsinfektion, artralgi och reaktion vid injektionsstället. För gravida och ammande passerar omalizumab placentan samt utsöndras i bröstmjölk. Inga biverkningar har hittats hos spädbarnen vilket leder till att användning av omalizumab kan övervägas om det är kliniskt nödvändigt (28).

Verkningsmekanism

IgG-autoantikroppens deltagande till att framkalla CSU (30,31). Den definitiva mekanism av omalizumab som leder till symptomlindring hos CSU-patienter är dock fortfarande inte helt definierad (30).

SYFTE

Syftet med detta arbete var att utvärdera effektivitet och säkerhet av omalizumab vid behandling av kronisk spontan urtikaria.

MATERIAL OCH METOD

Detta examensarbete är en litteraturstudie som baseras på publicerade kliniska undersökningar. En artikelsökning utfördes den 21 januari 2021 i den medicinska databasen PubMed med sökorden "omalizumab" AND "chronic spontaneous urticaria". Detta gav totalt 391 träffar. Sökningen begränsades till randomiserade kontrollerade studier (RCT-studier) som publicerades år 2010 och framåt. Denna sökning gav totalt 19 träffar. Inklusionskriterierna innefattade att artiklarna skulle vara

placebokontrollerade och dubbelblindade, effektivitet eller säkerhet av omalizumab vid behandling av CSU där symptom kvarstod trots H1-antihistamin skulle vara den primära

utfallsvariabeln för undersökningarna. Begränsningar fick göras genom att ha med exklusionskriterier som innefattade om artiklarna inte svarade på syftet, om det var post-hoc studier som baserat sina resultat på andra RCT-studier samt om

studiepopulationen var under 50 patienter. Fyra artiklar återstod och inkluderades därmed i litteraturstudien.

En ytterligare sökning med samma sökkriterier gjordes med sökorden "omalizumab" AND "chronic idiopathic urticaria", denna sökning resulterade i 13 träffar. Med samma exklusionskriterier och exklusion av redan valda artiklar valdes ytterligare en artikel för vidare analys.

Tabell IV. En översikt av RCT-studier som användes i detta arbete omfattande titel, namn på första

författaren, publikationsår och antal deltagare i studiepopulationen.

Studie Titel Författare Publikationsår Antal deltagare

1 A randomized,

placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria

Saini S, et

al.

2011 90

2 Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or

spontaneous urticaria

Maurer M,

et al.

2013 323

3 Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria who remain

symptomatic on H1 antihistamines: a randomized, placebo-controlled study Saini SS, et al. 2015 319

4 Efficacy and safety of omalizumab in Japanese and Korean patients with refractory chronic spontaneous urticaria

Hide M, et

al.

2017 218

5 Omalizumab in patients with symptomatic chronic

idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy

Kaplan A,

et al.

RESULTAT

Studie 1 - A randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of

single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory

chronic idiopathic urticaria

Saini, S, et al. (32).

En randomiserad, dubbelblindad, placebo-kontrollerad fas II studie som publicerades 2011 i The Journal of Allergy and Clinical Immunology. Studien, även kallad

MYSTIQUE, sponsrades av Genentech Inc och Novartis Pharmaceuticals. Syftet var att undersöka effektiviteten och säkerheten av omalizumab samt bestämma den optimala dosen av läkemedlet som en tilläggsbehandling för patienter med CSU där H1

-antihistamin inte har givit önskad effekt.

Studieundersökningen utfördes i 26 center i USA och Tyskland. Patienterna som inkluderades var mellan 12–75 år i USA och mellan 18–75 år i Tyskland. Dessa patienter var diagnosticerade med CSU och hade utslag och klåda i mer än tre dagar under en vecka i mer än sex veckor i följd. Inklusionkriterierna innefattade ett UAS-värde på ≥4 och ett UAS7-UAS-värde på ≥12. Patienter som vägde under 40 kg, var gravida, ammade eller hade andra hudsjukdomar som innefattade klåda och utslag blev

exkluderade. Andra exklusionskriterier var om de hade tagit andra läkemedel innan studiens start som riskerar att påverka studieresultatet, som till exempel H2

-antihistaminer och leukotriene-receptor antagonister mindre än en vecka innan. Totalt randomiserades 90 patienter in i fyra lika stora grupper. Ett statistiskt power på 90% för att hitta signifikanta skillnader mellan placebobehandling och

läkemedelsbehandling hade beräknats. Varje patient fick en subkutan injektion. Patienter i grupp 1 fick placebo injicerat, grupp 2 fick en dos på 75 mg OMA, grupp 3 fick 300 mg OMA och grupp 4 fick 600 mg OMA. Efter 4 veckor mättes patienternas UAS7 och jämfördes med värdet från studiens start (baseline), skillnaden var således studiens primära utfallsvariabel. Sekundära utfallsvariabler innefattade skillnader i ISS7 och HSS7. Vad gällande säkerheten mättes frekvensen och allvarlighetsgraden av biverkningar som uppstått under en 12 veckors uppföljningsperiod.

var på grund av förvärring av sjukdomen där tre av fem patienter tillhörde

placebogruppen. Studien designades som en intention to treat (ITT) där resultat från alla deltagare som fått singeldosen inkluderades och sammanställdes.

Patienterna hade vid inklusion ett UAS7-medelvärde på 28,2 poäng vilket motsvarar svår urtikaria. Resultatet visade en sänkning i UAS7 i alla fyra behandlingsgrupperna fyra veckor efter behandling. Placebogruppen reducerade värdet med 6,9 och grupp 2 som fick 75 mg omalizumab reducerade med 9,8. Denna skillnad gav ingen statistisk signifikans (P=0,16). UAS7-värdet i grupp 3 (300 mg omalizumab) reducerades med 19,9 och i grupp 4 (600 mg omalizumab) med 14,6. Båda grupperna visade en statistiskt signifikant skillnad mot placebogruppen med P<0,001 och P=0,047 respektive, se figur 1.

Figur 1. Diagram över de tre behandlingsgruppernas och placebogruppens förändring i UAS7-poäng från

baseline till vecka 4. OMA = omalizumab.

För gruppen som fick 300 mg omalizumab reducerades ISS7 med 9,2 (P<0,001) och HSS7 reducerades med 10,7 (P<0,001). Dessa skillnader visade statistiskt signifikant reduktion jämfört med placebogruppen som reducerade sina värden med 3,5 både i ISS7 och HSS7. För grupp 4 var skillnaderna endast statistiskt signifikant i HSS7-värdet (P=0,020). Inga signifikanta skillnader hittades för grupp 2 i jämförelse med placebo. Se tabell V. -6,9 -9,8 -19,9 -14,6 -25 -20 -15 -10 -5

0 Placebo 75 mg OMA 300 mg OMA 600 mg OMA

Tabell V. Förändring i UAS7, ISS7 och HSS7 från baseline till 4 veckor efter behandling inklusive P-värden. Placebo (n¹=21) 75 mg omalizumab (n=23) 300 mg omalizumab (n=25) 600 mg omalizumab (n=21) UAS7 -6,9 -9,8 -19,9 -14,6 P-värde 0,160 <0,001* 0,047* ISS7 -3,5 -4,5 -9,2 -6,5 P-värde 0,160 <0,001* 0,056 HSS7 -3,5 -6,5 -10,7 -8,1 P-värde 0,140 <0,001* 0,020*

¹ anger antal patienter i varje behandlingsgrupp.

* anger att skillnaden mot placebo är statistiskt signifikant.

Totalt upplevde 44% av patienterna någon form av komplikationer under

behandlingsperioden. De vanligaste var övre luftvägsinfektion, huvudvärk, nasofaryngit och dysmenorré. Under uppföljningsperioden upplevde 41% av patienterna

komplikationer. Den vanligaste var nasofaryngit. Majoriteten av komplikationerna bedömdes som milda till måttliga och det hittades inga skillnader i frekvensen av komplikationer mellan grupperna. Detta indikerar att komplikationerna inte var orsakade av omalizumab, vilket tyder på att omalizumab är ett vältolererat läkemedel. Slutsatsen i denna studie var att en singeldos av omalizumab i doserna 300 mg eller 600 mg gav en effektiv och säker behandling för patienter med CSU som inte svarar på antihistaminbehandling.

Studie 2 - Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or

spontaneous urticaria

Maurer M, et al. (33).

Denna fas III studie kallas ASTERIA II och publicerades 2013 i The New England

och genomfördes i flera olika center i USA, Danmark, Frankrike, Tyskland, Polen, Spanien och Turkiet. Studien sponsrades av Genentech och Novartis Pharma. Syftet var att utvärdera effektivitet och säkerhet av omalizumab hos patienter med CSU och som inte svarar på behandling med H1-antihistamin i rekommenderade doser.

Inklusionskriterierna innefattade patienter mellan 12-75 år (i Tyskland mellan 18-75 år) som har haft CSU i mer än 6 månader, utslag med klåda i mer än 8 efterföljande veckor, ett UAS7-värde på ≥16 och ett ISS7-värde på ≥8. En vecka innan randomiseringen skulle patienterna även har haft ett UAS-värde på ≥4. Exklusionskriterierna innefattade om patienten vägde under 20 kg, var gravid eller tog andra läkemedel som kan ha påverkat sjukdomen som till exempel glukokortikoider för systemiskt bruk, H2

-antihistamin eller leukotrien-receptor antagonist. Patienter som hade missat att dokumentera sina mätvärden efter screeningperioden blev också exkluderade.

Totalt genomgick 323 patienter randomiseringen, dessa fördelades i fyra grupper med lika förhållanden. Den statistiska styrkan beräknades till 98% för att upptäcka

signifikanta skillnader mellan placebobehandling och behandling med omalizumab. Grupperna fick antingen placebo, 75 mg OMA, 150 mg OMA eller 300 mg OMA. Varje patient fick totalt tre subkutana doser med fyra veckors mellanrum.

Behandlingsperioden var 12 veckor, följt av en uppföljningsperiod på 16 veckor. Den totala studielängden var således 28 veckor.

Effektivitetsvariablerna inkluderade skillnader från baseline till vecka 12 i ISS7 som definierades som den primära utfallsvariabeln. UAS7 och HSS7 inkluderades i

sekundära utfallsvariabler. Säkerhetsvariablerna var frekvens och allvarlighetsgrad av biverkningar som uppstått under eller efter behandling.

Tabell VI. Förändring i ISS7, UAS7 och HSS7 från baseline till 12 veckor efter första dosen inklusive P-värden. Placebo (n¹=79) 75 mg omalizumab (n=82) 150 mg omalizumab (n=82) 300 mg omalizumab (n=79) ISS7 -5,1 -5,9 -8,1 -9,8 P-värde 0,460 0,001* <0,001* UAS7 -10,4 -13,1 -17,9 -21,7 P-värde >0,050 <0,050* <0,050* HSS7 -5,2 -7,2 -9,8 -12,0 P-värde >0,050 <0,001* <0,001*

¹ anger antal patienter i varje behandlingsgrupp.

* anger att skillnaden mot placebo är statistiskt signifikant.

Under uppföljningsperioden på 16 veckor noterades att fyra veckor efter sista injicerade dos av omalizumab började ISS7 och HSS7 stiga och mot slutet av denna period nå upp till placebonivån, men dock inte upp till baseline-nivån.

Andelen komplikationsrapporteringar var snarlika i alla grupperna: 61% i placebo, 59% i 75 mg OMA, 67% i 150 mg OMA och 65% i 300 mg OMA upplevde minst en

biverkning. De vanligaste var nasofaryngit, irritation i gastrointestinala kanalen och irritation vid injektionsstället. Nio allvarliga komplikationer rapporterades, varav fem inträffade i 300 mg-gruppen. Komplikationerna innefattade bland annat

lunginflammation, hemorrojder, angioödem, njursten och melena.

Totalt tre subkutana injektioner var fjärde vecka med omalizumab i doserna 150 mg eller 300 mg ger en effektiv symptomlindring för patienter med CSU där H1

Studie 3 - Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic

idiopathic/spontaneous urticaria who remain symptomatic on H1

antihistamines: a randomized, placebo-controlled study

Saini SS, et al. (34).

Den här fas III randomiserade, kontrollerade studien kallas ASTERIA I och

publicerades 2015 i The Journal of Investigative Dermatology. Syftet med studien var att undersöka effektivitet och säkerhet av omalizumab-behandling hos vuxna och ungdomar med CSU och som inte svarar på rekommenderad dos av H1-antihistamin. En

viktig aspekt av syftet var att utföra studien under en längre tid jämfört med tidigare studier. Undersökningen utfördes i 53 center i USA, Danmark, Frankrike, Tyskland, Polen, Spanien och Turkiet. Även denna studie sponsrades av Genentech och Novartis Pharma.

Patienterna som inkluderades skulle vara 12–75 år (i Tyskland 18–75 år), varit

diagnosticerad med CSU i ≥6 mån, haft ≥8 efterföljande veckors besvär av utslag och klåda, tagit rekommenderad dos av antihistamin i ≥3 efterföljande dagar innan

screeningperiodens slut, haft ett UAS ≥4 och ett UAS7 ≥16. Dessa patienter skulle registrera sina mätvärden i en elektronisk dagbok och skulle det missas blev dessa patienter exkluderade. Andra exklusionskriterier innefattade kroppsvikt på under 20 kg, var hypersensitiv mot omalizumab eller ha behandlats med omalizumab tidigare. Om patienten tog läkemedel tillräckligt nära inpå behandlingsperiodens start som kunnat påverka sjukdomen var även ett exklusionskriterie.

Studien bestod av en 24 veckors behandlingsperiod följt av en 16 veckors uppföljningsperiod. Totalt randomiserades 319 patienter till fyra olika

behandlingsgrupper med lika förhållanden. Patienterna fick placebo, 75 mg OMA, 150 mg OMA eller 300 mg OMA, en dos var fjärde vecka och totalt sex doser. En statistisk styrka beräknades till 98% för att upptäcka signifikanta skillnader mellan placebo- och läkemedelsbehandling. Under behandlingsperiodens tolv första veckor skulle

patienterna fortsätta ta sitt H1-antihistaminläkemedel, efteråt fick patienterna ta

ytterligare ett H1-antihistamin vid behov. Difenhydramin 25 mg var tillåtet att ta vid

Den primära utfallsvariabeln definierades som skillnaden i weekly itch severity score (ISS7) från baseline till vecka 12. Skillnader i UAS7 och HSS7 registrerades också. För säkerhetsaspekterna registrerades biverkningar i form av frekvens och allvarlighetsgrad. Medelvärdet av ISS7 under baseline för de olika grupperna var 14 vilket motsvarar medelmåttlig till svår klåda och UAS7 var 31 som motsvarar svår urtikaria.

Av de 319 patienterna som deltog i studien slutförde 83,1% hela behandlingsperioden på 24 veckor och 82,1% slutförde hela studien som totalt var på 40 veckor. ISS7-värdet reducerades med 3,6 för placebogruppen från baseline till vecka 12. För deltagarna som fick omalizumab 75 mg, 150 mg eller 300 mg reducerades ISS7 med 6,5, 6,7 och 9,4 respektive. Dessa värden visade signifikant skillnad mot placebo. Även skillnader i UAS7 och HSS7 visade statistisk signifikans (se tabell VII). För ISS7 och UAS7-värden efter 24 veckors behandling visades ingen större skillnad i jämförelse med värdena från vecka 12, förutom för placebogruppen (se figur 2).

Tabell VII. Förändring i ISS7 och UAS7 från baseline till vecka 12 inklusive P-värden.

Placebo (n¹=80) 75 mg omalizumab (n=77) 150 mg omalizumab (n=80) 300 mg omalizumab (n=81) ISS7 -3,6 -6,5 -6,7 -9,4 P-värde 0,0010* 0,0012* <0,0001* UAS7 -8,0 -13,8 -14,4 -20,8 P-värde 0,0035* 0,0008* <0,0001* HSS7 -4,4 -7,4 -7,8 -11,4 P-värde 0,0149* 0,0017* <0,0001*

¹ anger antal patienter i varje behandlingsgrupp.

Figur 2. Diagram över gruppernas förändring i poäng i ISS7. Grå kolumn visar förändring från baseline

till vecka 12, grön kolumn visar förändring från baseline till vecka 24. OMA = omalizumab.

Totalt rapporterade 51% av deltagarna i placebogruppen någon form av komplikation, i omalizumab-grupperna var procentandelen en aning högre (57–69%). Biverkningarna som förekom oftare hos patienter som fick omalizumab innefattade huvudvärk, artralgi och reaktion vid injektionsstället. De flesta biverkningarna bedömes som milda till måttliga. Biverkningarnas allvarlighetsgrad ökade måttligt med dosen av läkemedlet. Två allvarliga komplikationer rapporterades i 300 mg-gruppen, anafylaktisk reaktion och hypoglykemi/insulinchock. Dessa bedömdes som ej orsakad av omalizumab. Slutsatsen från denna studie var att omalizumab i doserna 75, 150 eller 300 mg gav en effektiv symptomlindring hos CSU-patienter, där H1-antihistamin inte har givit

tillfredställande effekt, jämfört med placebo.

Studie 4 - Efficacy and safety of omalizumab in Japanese and Korean

patients with refractory chronic spontaneous urticaria

Hide M, et al. (35).

POLARIS, en randomiserad, dubbelblindad och placebokontrollerad studie som publicerades 2017 i Journal of Dermatological Science. En del studier har gjorts på effektivitet och säkerhet av omalizumab i västvärlden men inga studier har gjorts i Asien. POLARIS är den första fas III studien som genomfördes i Asien med syftet att undersöka omalizumabs effektivitet och säkerhet hos asiatiska patienter med CSU där

-3,63 -6,46 -6,66 -9,4 -5,41 -6,98 -6,47 -9,84 -12 -10 -8 -6 -4 -2

0 Placebo 75 mg OMA 300 mg OMA 600 mg OMA

andra generationens H1-antihistamin i rekommenderade doser inte har givit tillräcklig

symptomlindring. Studien sponsrades av Novartis Pharma.

Undersökningarna skedde i 41 center i Japan och Korea under 2014–2015.

Inklusionskriterierna var patienter 12–75 år som har haft CSU i 6 månader eller längre, haft utslag och klåda i ≥8 efterföljande veckor trots behandling med H1-antihistamin,

UAS7 ≥16. Patienterna skulle även ha tagit H1-antihistamin i rekommenderad dos i

minst tre dagar innan studiens start. Patienter under 20 kg eller hade andra

hudsjukdomar med kronisk klåda blev exkluderade. ISS7 vid baseline var i genomsnitt 13,8 och UAS7 var 30,8 (svår urtikaria).

Under randomiseringen blev 218 patienter indelade i tre lika stora grupper. Patienterna fick antingen placebo, 150 mg OMA eller 300 mg OMA var fjärde vecka i totalt 12 veckor (tre doser). Den statistiska styrkan beräknades till >99% för att upptäcka signifikanta skillnader mellan placebobehandling och behandling med 300 mg OMA. Efter den 12-veckors långa behandlingsperioden följdes en 12 veckors lång

uppföljningsperiod.

Skillnaden i ISS7 mellan baseline och vecka 12 definierades som den primära

utfallsvariabeln. Även skillnader i UAS7 och HSS7 mättes. För säkerheten registrerades alla former av biverkningar och allvarlighetsgraden bestämdes.

Tabell VIII. Förändring i ISS7 och UAS7 från baseline till vecka 12 inklusive P-värden. Placebo (n¹=74) 150 mg omalizumab (n=70) 300 mg omalizumab (n=73) ISS7 -6,5 -8,8 -10,2 P-värde 0,006* <0,001* UAS7 -13,9 -18,8 -22,4 P-värde 0,007* <0,001* HSS7 -7,4 -10,0 -12,2 P-värde 0,016* <0,001*

¹ anger antal patienter i varje behandlingsgrupp.

* anger att skillnaden mot placebo är statistiskt signifikant.

Antalet incidenser av rapporterade komplikationer var ungefär lika i alla grupperna (55,4% i placebo, 57,7% i 150 mg OMA, 54,8% i 300 mg OMA). Den vanligaste komplikationen var nasofaryngit som förekom oftare i placebogruppen. Biverkningar som förekom oftare i omalizumab-grupperna innefattade bland annat eksem, faryngit och övre luftvägsinfektion. En biverkning som uppkom dag 1 ledde till avhopp, en patient (som tidigare haft problem med angioödem) i 150 mg OMA-gruppen fick ödem i svalget. Ödemet försvann på dag 3 men bedömdes bero på läkemedlet. Sex patienter i omalizumab-grupperna rapporterade in allvarliga komplikationer, dessa bedömdes inte bero på läkemedlet. Studien undersökte även förekomsten av antikroppar mot

omalizumab efter behandlingsperioden; inga sådana hittades hos deltagarna.

Omalizumab i doserna 300 mg och 150 mg var en effektiv och säker behandling vid CSU, där andra generationens H1-antihistamin har givit otillräcklig effekt, hos patienter

i Japan och Korea. Behandlingsresultatet påverkades inte av den etniska skillnaden mellan asiater och kaukasier.

Studie 5 - Omalizumab in patients with symptomatic chronic

idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy

Syftet med denna randomiserade, dubbelblindade, placebokontrollerade studie från 2013 (även kallad GLACIAL) var att utvärdera säkerheten och effektiviteten av

omalizumab vid behandling av motstridig CSU där behandling med upp till fyra gånger rekommenderad dos av H1-antihistamin tillsammans med H2-antihistamin, LTRA eller

båda, inte har givit tillfredställande symptomlindring. Studien publicerades i The

Journal of Allergy and Clinical Immunology och sponsrades av Genentech och Novartis

Pharma.

Undersökningen genomfördes i 65 center i Australien, Tyskland, Nya Zeeland, Polen, Singapore, Storbritannien och USA. Patienterna som inkluderades i studien skulle vara mellan 12–75 år (18–75 år i Tyskland), varit diagnosticerade med CSU i ≥6 mån, haft utslag och klåda i ≥6 veckor i rad trots H1-antihistaminer plus H2-antihistaminer

och/eller LTRA. Ett värde på ≥16 i UAS7 och ≥8 i ISS7 ingick även i

inklusionskriterierna. Exklusionskriterierna inkluderar >5 dagars behandling med glukokortikoider, hydroxiklorokin, metotrexat eller ciklosporin inom 30 dagar innan randomiseringens start. Gravida och ammande kvinnor blev också exkluderade.

Demografin och kliniska egenskaper vid baseline var likartade mellan grupperna. 55,5% av deltagarna behandlades med H1- och H2-antihistamin, 26,6% behandlades med H1-,

H2-antihistamin och LTRA och 14,0% behandlades med H1-antihistamin tillsammans

med LTRA vid studiens start. ISS7 låg på 14,0 och UAS7 på 30,9 som motsvarar svår urtikaria.

Efter en två veckors lång screeningperiod randomiserades 336 patienter till två grupper med förhållandet 1:3, 84 patienter i placebogruppen och 252 patienter till

OMA-gruppen. Deltagarna fick totalt sex doser av antingen placebo eller 300 mg OMA, med fyra veckors mellanrum. Totalt behandlades patienterna i 24 veckor, under denna tid skulle de fortsätta att ta H1-antihistamin tillsammans med H2-antihistamin, LTRA eller

båda. Behandlingsperioden efterföljdes av en observationsperiod på 16 veckor. Den primära utfallsvariabeln var en utvärdering av den övergripande säkerheten av omalizumab som behandling av CSU hos dessa patienter genom att registrera förekomst och allvarlighetsgrad av biverkningar och komplikationer. En undersökning av

styrkan beräknades till >99% för att upptäcka signifikanta skillnader mellan

placebogruppen och 300 mg OMA-gruppen. Även skillnader i UAS7 och HSS7 mättes. Resultatet från studien visar att ISS7 reducerades med 4,0 i placebogruppen och 8,6 i 300 mg OMA-gruppen efter 12 veckor. Värdena var desamma efter 24 veckor (se figur 3). Detta visade en signifikant skillnad i effektivitet mellan grupperna med P<0,001. Även skillnader i UAS7 och HSS7 var signifikanta (se tabell IX).

Tabell IX. Förändring i ISS7, UAS7 och HSS7 från baseline till vecka 12 inklusive P-värden.

Placebo (n¹=83) 300 mg omalizumab (n=252) ISS7 -4,0 -8,6 P-värde <0,001* UAS7 -8,5 -19,0 P-värde <0,001* HSS7 -4,5 -10,5 P-värde <0,001*

¹ anger antal patienter i varje behandlingsgrupp.

* anger att skillnaden mot placebo är statistiskt signifikant.

Figur 3. Diagram över placebo- och behandlingsgruppens förändring i ISS7. Grå kolumn visar förändring

Totalt fullföljde 86,3% av deltagarna hela studien. De flesta avhoppen skedde i placebogruppen med nästan dubbelt så många som i omalizumab-gruppen.

Sjukdomsförvärring var den största anledningen till avhopp. 83,7% i OMA-gruppen och 78,3% i placebogruppen upplevde minst en biverkning. Huvudvärk och övre

luftvägsinfektion förekom oftare i OMA-gruppen medan nästäppa, idiopatisk urtikaria och migrän förekom oftare i placebogruppen. Allvarliga komplikationer rapporterades av 6,9% av patienterna men bedömdes inte vara läkemedelorsakad. Inga

anti-omalizumab antikroppar kunde påvisas.

Under uppföljningsperioden började ISS7-värdet i OMA-gruppen sakta stiga upp mot placebogruppens värden, men inte upp till baseline.

Antalet och allvarlighetsgraden av biverkningarna var ungefär lika mellan grupperna vilket tyder på att omalizumab var ett väl tolererat läkemedel. Omalizumab var även effektiv då signifikanta skillnader visades i ISS7, UAS7 och HSS7-värden hos patienter med motstridig CSU där H1-antihistamin, H2-antihistamin och/eller LTRA inte har givit

tillfredsställande effekt.

I tabell X sammanfattas studie 1–5 som användes för att besvara syftet med denna litteraturstudie.

Tabell X.En sammanfattning av studie 1–5 avseende syfte, metod, resultat och slutsats.

Studienu mmer och benämnin g

Syfte Metod Resultat Slutsats

1 MYSTIQ UE (32) Att undersöka effektivitet och säkerhet av omalizumab och bestämma den optimala dosen 90 patienter, fyra grupper. En subkutan injektion av placebo, 75, 300 eller 600 mg OMA¹. Mätning av UAS7² efter 4v. Följt av en uppföljningsperio d på 12 veckor Signifikant skillnad i 300 och 600 mg-grupperna jämfört med placebo. 300 mg effektivast Singeldos av OMA 300 eller 600 mg gav en effektiv och säker behandling hos CSU³-patienter som inte svarar på

2 ASTERIA II (33) Att utvärdera effektivitet och säkerhet av OMA hos patienter med CSU som inte svarar på behandling med H1 -antihistamin i rekommender ade doser 323 patienter, fyra grupper. Placebo, 75, 150 eller 300 mg OMA var fjärde vecka i 12 veckor. Uppföljningsperio d 16 veckor. Mätning av ISS74, UAS7 och HSS75 efter v.12. Frekvens, allvarlighetsgrad av biverkningar jämfördes Signifikant skillnad i ISS7, UAS7 och HSS7 för 150 och 300 mg OMA-grupperna jämfört med placebo. Andel biverkningsrapport eringar snarlika, allvarliga biverkning flest i 300 mg-gruppen Tre doser av 150 eller 300 mg OMA gav effektiv symptomlindrin g. För få deltagare för att bedöma om 300 mg OMA är en säker behandling 3 ASTERIA I (34) Att utvärdera effektivitet och säkerhet av OMA hos patienter med CSU som inte svarar på behandling med H1 -antihistamin i rekommender ade doser 319 patienter, fyra grupper. Placebo, 75, 150 eller 300 mg OMA var fjärde vecka i 24 veckor. Observationsperio d 16 veckor. Mätning av ISS7, UAS7 och HSS7 efter v.12. Frekvens, allvarlighetsgrad av biverkningar jämfördes Signifikant skillnad i ISS7, UAS7 och HSS7 för 75, 150 och 300 mg OMA-grupperna jämfört med placebo. Andel biverkningsrapport eringar något mer i 300 mg-OMA Omalizumab i doserna 75, 150 eller 300 mg gav en effektiv symptomlindrin g hos CSU-patienter där H1 -antihistamin inte har givit tillfredställande effekt jämfört med placebo 4 POLARIS (35) Att undersöka omalizumabs effektivitet och säkerhet hos asiatiska patienter med CSU som inte svarar på H1 -antihistamin i rekommender ade doser 218 patienter, tre grupper. Placebo, 150 eller 300 mg OMA var fjärde vecka i 12 veckor. Uppföljningsperio d 12 veckor. Jämförelse i ISS7, UAS7, HSS7 från baseline till vecka 12.

Allvarlighetsgrad av biverkningar bedömdes

Signifikant skillnad i ISS7, UAS7 och HSS7 för 150 och 300 mg OMA-grupperna jämfört med placebo. Andel biverkningar var snarlika i alla grupper, allvarliga biverkningar bedömdes ej bero på OMA Omalizumab i doserna 150 och 300 mg gav en effektiv och säker behandling av CSU, där H1 -antihistamin har givit otillräcklig effekt, hos patienter i Japan och Korea 5 GLACIAL (36) Att utvärdera säkerheten och effektiviteten av 336 patienter, två grupper med förhållandet 1:3. Placebo eller 300 mg OMA var Antalet och allvarlighetsgraden av biverkningarna var ungefär lika mellan grupperna.

Omalizumab i dosen 300 mg var en säker och effektiv

omalizumab vid behandling av CSU där fyra gånger rekommender ad dos av H1 -antihistamin tillsammans med H2 -antihistamin, LTRA eller båda, inte har givit tillfredställan de effekt fjärde vecka i 24 veckor, följt av en observationsperio d på 16 veckor. Förekomst och allvarlighetsgrad av biverkningar registrerades. Skillnad i ISS7, UAS7 och HSS7 från baseline till vecka 12 jämfördes Signifikant skillnad i ISS7, UAS7 och HSS7 hittades i jämförelse med placebo patienter med motstridig CSU där H1 -antihistamin, H2-antihistamin och/eller LTRA inte har givit tillräcklig effekt

¹Omalizumab

²Urticaria activity score över 7 dagar ³Kronisk spontan urtikaria

4_{Itch severity score över 7 dagar}

5_{Hives severity score över 7 dagar}

DISKUSSION

Kronisk spontan urtikaria karaktäriseras av kliande utslag/kvaddlar, med eller utan smärtsamma angioödem, som varar i sex veckor eller mer (1). Dessa symptom påverkar individen i form av bland annat dålig sömn och nedsatt förmåga att utföra sitt arbete (8), vilket gör det ytterst relevant att sjukdomen behandlas så att dessa patienter kan få leva ett mer önskvärt liv. Farmakologisk behandling siktar på ett symptomfritt resultat (1) vilket inte alltid första- och andrahandsalternativet ger.

Omalizumab ges idag som en tilläggsbehandling för patienter med CSU som ett tredjehandsalternativ när icke-sederande H1-antihistamin, i standard dos eller upp till

fyra gånger dos, inte ger tillräcklig symptomlindring (3). Läkemedlets exakta

verkningsmekanism hos CSU-patienter är oklar men antas bero på att nivåer av IgE och FcεRI-receptorer sänks (30).

2011. Därefter har tre fas III studier genomförts och publicerats med syfte att utvärdera effektivitet och säkerhet av omalizumab: ASTERIA II, 2013 (33), GLACIAL, 2013 (36) och ASTERIA I, 2015 (34). Studierna var genomförda i USA och i delar av Europa. GLACIAL genomfördes även i Australien, Nya Zeeland och Singapore. En ytterligare fas III studie med samma syfte var POLARIS, 2017 (35) som genomfördes i delar av Asien. Den här litteraturstudien är baserad på dessa fem artiklar och syftet var att utvärdera effektivitet och säkerhet av omalizumab vid behandling av kronisk spontan urtikaria.

Sammantaget har omalizumab visat en bra effekt, vilket ses i samtliga analyserade studier (32–36). Alla fem studierna har haft samma syfte och har undersökt

svårighetsgraden av urtikariasymptom med hjälp av mätskalorna ISS7 som mäter graden av klåda (se tabell I), HSS7 där antalet kvaddlar räknas (se tabell II) och UAS7 som inkluderar både klåda och antal kvaddlar (se tabell III). Detta gör att resultat från de olika studierna blir direkt jämförbara. Utifrån MYSTIQUE-studien, där omalizumab i dosen 300 mg visat bäst effekt i symptomlindring i jämförelse med 75 mg, där inga signifikanta skillnader mot placebo hittades, och 600 mg, där statistiskt signifikanta skillnader hittades i UAS7 och HSS7 men inte i ISS7, har ASTERIA I, ASTERIA II och POLARIS inkluderat omalizumab i 150 mg troligen i hopp om att hitta den optimala dosen i relation till effekt och säkerhet och möjligen behandlingskostnad. I dessa tre studier (33–35) har dosen 150 mg visat signifikanta skillnader mot placebo i samtliga mätvärden vilket tydde på att denna dos gav en effektiv symptomlindring. Även omalizumab i dosen 300 mg har visat statistiskt signifikanta skillnader mot placebobehandling i alla mätvärden. Reduceringen i ISS7, HSS7 och UAS7 har varit störst i 300 mg-gruppen i MYSTIQUE, ASTERIA I, ASTERIA II och i POLARIS jämfört med de andra doserna i undersökningarna, vilket visade att omalizumab i 300 mg gav störst effekt i symptomlindring. Även i GLACIAL där endast 300 mg

patienternas inställning till ett nytt läkemedel har varit mer positivt under 2013 (ASTERIA II) än under 2015 (ASTERIA I) där patienterna eventuellt hade högre förväntningar på behandlingen.

En koppling mellan human leukocyt-antigen (HLA) alleler och kronisk spontan

urtikaria har hittats. Hos CSU-patienter är frekvensen av HLA-B44 högre än hos friska individer, medan frekvensen av HLA-A33 är lägre (37). De flesta deltagare var från USA och Europa, GLACIAL genomfördes även i Singapore och POLARIS endast i Asien. HLA-profilen skiljs åt mellan etniciteterna (37) men omalizumab visade god effekt hos kaukasier såväl som asiater.

Värt att notera är de olika antal doser som har givits i de olika studierna där dos i förhållande till uppföljningstid är relaterat till halveringstiden för omalizumab vilket är 24 dagar (28). I MYSTIQUE gavs omalizumab endast som en singeldos för att efter 4 veckor sammanställa utfallsvariablerna. I de andra fyra studierna (33–36) fick

patienterna en dos av omalizumab var fjärde vecka i olika antal veckor, men

sammanställningen av utfallsvariablerna skedde för alla 12 veckor efter första dosen. Resultaten blir mer jämförbara mellan dessa fyra studier. I ASTERIA I och GLACIAL pågick behandlingsperioden i 24 veckor. Sammanställning av resultat skedde även då men ingen märkbar skillnad mellan 12 veckor och 24 veckor hittades, vilket tyder på att full effekt av omalizumab fås inom 12 veckor och att ingen ytterligare effekt fås de nästföljande 12 veckorna. Dock kvarstod symptomlindringen under hela

behandlingsperioden. När läkemedlet sattes ut efter behandlingsperioden gick värdena upp till placebogruppens värden under hela uppföljningsperioden, dock inte ända upp till baseline. ASTERIA I, ASTERIA II och GLACIAL hade en uppföljningsperiod på 16 veckor medan POLARIS hade 12 veckor. Risk för ackumulering av läkemedlet under behandlingsperioden fanns eftersom en dos gavs var fjärde vecka. Under

uppföljningsperioderna borde därmed en liten del av läkemedlet funnits kvar i kroppen. Faktorn av att omalizumab sänker nivåerna av IgE och FcεRI-receptorerna kan även spela roll, eftersom dessa behöver nysyntetiseras och uppregleras för att symptomen ska återuppstå. Fler studier med längre uppföljningsperiod skulle behövas för att undersöka om och när symptomen återgår till hur det var från studiens start.

effektiva dosen, 300 mg enligt resultatet, reducerades UAS7 i genomsnitt med 21 poäng, vilket ger ett UAS7 på 9 som motsvarar mild urtikaria och enligt tabell III

indikerar en låg respons på behandlingen. För en patient som i början hade svår urtikaria och efter behandlingen hamnat på mild urtikaria är det dock fortfarande en stor

förbättring men ändå en bit ifrån att vara helt symptomfri. Genomsnittsvärdet av ISS7 i baseline för läkemedelsgrupperna från alla fem studierna (32–36) var 14. Enligt effekten av 300 mg omalizumab i resultaten reducerades detta värde i genomsnitt med 9 vilket ger ett ISS7 på 5 av 21 vilket motsvarar mild klåda som är lätt att tolerera. Klådan från urtikaria är en av huvudfaktorerna som negativt påverkar patienten enormt (8) och att få ner denna till ett så pass lågt värde indikerar att 300 mg omalizumab gav en bra effekt. Värdet vid baseline på HSS7 redovisades inte i alla studierna vilket gör att samma analys inte kunde göras.

Från ASTERIA I, ASTERIA II och GLACIAL har ett flertal post-hoc studier

genomförts. Analyser om effekten av omalizumab i 300 mg på patientens livskvalitet –

quality of life (QoL) har gjorts och resultatet visar att QoL förbättras signifikant jämfört

med placebo (38,39). Några har även kommit fram till att 300 mg omalizumab har minskat uppkomsten av angioödem (38,40). Detta bekräftas även av en RCT-studie från 2017 med 98 patienter där QoL hos CSU-patienter med angioödem undersöktes.

Studien kom fram till att läkemedlet förbättrar angioödem-relaterat QoL jämfört med placebo (6). En ytterligare post-hoc studie förutspådde risken för symptomförvärring efter utsättning av omalizumab och kom fram till att patienter med ett högre UAS7-värde vid studiens start hade en ökad risk att snabbare få en symptomförvärring jämfört med patienter med ett lägre värde av UAS7 vid start (41).

även förekomsten av antikroppar mot omalizumab. Inga hittades vilket tyder på att läkemedlet tolererades väl då det inte förekom någon immunisering mot läkemedlet. Studierna (32–36) har flera aspekter som tyder på hög tillförlitlighet, även om det finns faktorer som gör att tillförlitligheten kan diskuteras. Alla fem var randomiserade, placebokontrollerade och dubbelblindade. Denna typ av studier räknas som studier med den starkaste beviskraften eftersom patienterna slumpmässigt har blivit indelade i olika grupper med lika förhållanden avseende patientdemografin och att experimentgrupper jämförs med en kontrollgrupp (42). Därmed elimineras risken för selektionsbias. Dubbelblindningen eliminerar även behandlingsbias som innebär en patients

förväntning av behandlingsresultatet (43). Mätskalan UAS7 som har använts mäter både subjektivt (klåda-ISS7) och objektivt (antal kvaddlar-HSS7). Med dessa utfallsvariabler minskas risken för bias av subjektiva upplevelser. En av studierna (32) var en fas II studie som ligger till grund för de andra fas III studierna (33–36). I fas III-studierna har patientantalet legat mellan 200–350. Utifrån studiernas beräkningar av den statistiska styrkan (power) var patientantalen tillräckliga för att med 90–99% hitta signifikanta skillnader mellan placebo och behandlingsgrupperna. Vad gäller att specificera biverkningsprofilen av omalizumab ytterligare hade ett större patientantal varit att föredra. Studierna (32–36) utfördes i flera delar av världen, men främst i USA, Europa och Asien. Ytterligare studier i fler delar av världen hade behövts för att inkludera fler etniciteter. De analyserade studierna (32–36) sponsrades av Novartis Pharmaceuticals och Genentech, Inc (POLARIS sponsrades enbart av Novartis Pharmaceuticals). Risk för intressebias finns eftersom dessa företag utvecklar och främjar Xolair® (44). Trots denna bias ger dessa studier en hög tillförlitlighet på grund av utformningen samt att slutresultaten överensstämmer med varandra.

Omalizumab har använts för behandling av kronisk spontan urtikaria sedan 2014 och används fortfarande idag. Inga ytterligare uppföljande studier av behandlingsregim har gjorts, det vill säga ingen utvärdering av effekt har gjorts i storskalig behandling i klinisk rutin. Den rekommenderade dosen är 300 mg var fjärde vecka och ges till patienter över 12 år med motstridig kronisk spontan urtikaria där behandling med H1

-antihistamin givit otillräcklig effekt. Regelbunden uppföljning av behandlingsbehovet rekommenderas då eventuella justeringar av dos och administreringsintervall kan göras. Administrationen sker subkutant och efter bedömning av sjukvårdspersonal kan

bekvämlighet och minskade sjukhus- och klinikbesök. Omalizumab i 75 mg och 150 mg är indicerad som behandling av svår allergisk astma för patienter från 6 år och som tilläggsbehandling av kronisk rinosinuit med näspolyper för patienter över 18 år (26,28). Sammantaget för dessa indikationer behandlades 1,3% av Sveriges befolkning med omalizumab år 2019 (46). Biverkningsprofilen av omalizumab med indikation CSU som redovisas idag är till stor del baserad på de analyserade studierna: ASTERIA I, ASTERIA II och GLACIAL (33,34,36).

Idag är endast antihistaminer och omalizumab godkända för behandling av kronisk spontan urtikaria. Enligt resultat från de analyserade studierna sänkte omalizumab sjukdomsgraden från svår till mild urtikaria. Fler behandlingsalternativ hade varit att föredra eftersom målet är att uppnå total symptomfrihet. Forskare undersöker för närvarande en ny monoklonal anti-IgE antikropp, ligelizumab, som har 40–50 gånger större affinitet till IgE-antikroppar (47). Ligelizumab har visat större effekt jämfört med omalizumab enligt en fas IIb studie som genomfördes 2019. Denna RCT-studie

undersökte ligelizumab i tre doser, 24 mg, 72 mg och 240 mg, och jämförde med

omalizumab 300 mg samt med placebo. Totalt fick 382 patienter en dos var fjärde vecka och efter 12 veckor mättes andelen som fick HSS7-värdet reducerat till noll. I

ligelizumab-grupperna fick 30%, 51%, och 42% av patienterna med respektive dos detta värde. Motsvarande andel för omalizumab-gruppen var 26% och för placebogruppen 0% (48). Men fler och större studier behövs för att fastställa denna kliniska effekt av ligelizumab hos CSU-patienter.

Styrkor med den här litteraturstudien är att alla fem artiklarna har varit direkt jämförbara, då dessa har haft samma syfte, liknande upplägg och samma

Slutsats

Utifrån de analyserade studierna är tilläggsbehandling med omalizumab en effektiv och säker behandling av kronisk spontan urtikaria hos patienter 12–75 år där H1

-antihistamin har givit otillräcklig effekt.

TACK

Jag måste börja med att rikta ett stort TACK till Per H. Nilsson för hans professionella handledning, för hans stöttande ord och för alla värdefulla tips och råd jag har fått under mitt examensarbete.

Jag vill även säga TACK till min fantastiska man och mina underbara barn för allt stöd och all kärlek och ett FÖRLÅT för att jag ibland har satt studier framför familjetid under dessa tre åren av min utbildning.

Malmö 2021-03-10

REFERENSER

1. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, Ballmer-Weber B, et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018;73(7):1393–414.

2. Radonjic-Hoesli S, Hofmeier KS, Micaletto S, Schmid-Grendelmeier P, Bircher A, Simon D. Urticaria and Angioedema: an Update on Classification and Pathogenesis. Clin Rev Allergy Immunol. 2018 Feb;54(1):88–101.

3. Kanani A, Betschel SD, Warrington R. Urticaria and angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2018;14(Suppl 2):59.

4. Zuberbier T, Balke M, Worm M, Edenharter G, Maurer M. Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional population survey. Clin Exp Dermatol. 2010 Dec;35(8):869–73.

5. Sánchez-Borges M, Asero R, Ansotegui IJ, Baiardini I, Bernstein JA, Canonica GW, et al. Diagnosis and treatment of urticaria and angioedema: a worldwide perspective. World Allergy Organ J. 2012 Nov;5(11):125–47.

6. Staubach P, Metz M, Chapman-Rothe N, Sieder C, Bräutigam M, Maurer M, et al. Omalizumab rapidly improves angioedema-related quality of life in adult patients with chronic spontaneous urticaria: X-ACT study data. Allergy. 2018

Mar;73(3):576–84.

7. Powell RJ, Leech SC, Till S, Huber P a. J, Nasser SM, Clark AT. BSACI guideline for the management of chronic urticaria and angioedema. Clinical & Experimental Allergy. 2015;45(3):547–65.

8. Dias GAC, Pires GV, Valle SOR do, Dortas Júnior SD, Levy S, França AT, et al. Impact of chronic urticaria on the quality of life of patients followed up at a university hospital. Anais Brasileiros de Dermatologia. 2016 Dec;91(6):754–9. 9. Comert S, Celebioglu E, Karakaya G, Kalyoncu AF. The general characteristics of

acute urticaria attacks and the factors predictive of progression to chronic urticaria. Allergol Immunopathol (Madr). 2013 Aug;41(4):239–45.

10. Zuberbier T, Maurer M. Urticaria: current opinions about etiology, diagnosis and therapy. Acta Derm Venereol. 2007;87(3):196–205.

11. Bernstein JA, Lang DM, Khan DA, Craig T, Dreyfus D, Hsieh F, et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J Allergy Clin Immunol. 2014 May;133(5):1270–7.

12. Schaefer P. Acute and Chronic Urticaria: Evaluation and Treatment. Am Fam Physician. 2017 Jun 1;95(11):717–24.

14. Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, Giménez-Arnau A, Bousquet PJ,

Bousquet J, et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA2LEN task force report. Allergy. 2011 Mar;66(3):317–30.

15. Gaig P, Olona M, Muñoz Lejarazu D, Caballero MT, Domínguez FJ, Echechipia S, et al. Epidemiology of urticaria in Spain. J Investig Allergol Clin Immunol.

2004;14(3):214–20.

16. Kaplan AP. Chronic urticaria: pathogenesis and treatment. J Allergy Clin Immunol. 2004 Sep;114(3):465–74.

17. Lapi F, Cassano N, Pegoraro V, Cataldo N, Heiman F, Cricelli I, et al. Epidemiology of chronic spontaneous urticaria: results from a nationwide,

population-based study in Italy. British Journal of Dermatology. 2016;174(5):996– 1004.

18. Kolkhir P, Church MK, Weller K, Metz M, Schmetzer O, Maurer M. Autoimmune chronic spontaneous urticaria: What we know and what we do not know. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2017 Jun 1;139(6):1772-1781.e1.

19. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and molecular immunology. Eighth edition. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2015. 535 p.

20. Hennino A, Bérard F, Guillot I, Saad N, Rozières A, Nicolas J-F. Pathophysiology of urticaria. Clin Rev Allergy Immunol. 2006 Feb;30(1):3–11.

21. Greaves MW. Chronic idiopathic urticaria. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003 Oct;3(5):363–8.

22. Hollis K, Proctor C, McBride D, Balp M-M, McLeod L, Hunter S, et al.

Comparison of Urticaria Activity Score Over 7 Days (UAS7) Values Obtained from Once-Daily and Twice-Daily Versions: Results from the ASSURE-CSU Study. Am J Clin Dermatol. 2018 Apr;19(2):267–74.

23. Genentech, Inc. A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-blind,

Dose-ranging, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy, Response Duration and Safety of Xolair (Omalizumab) in Patients With Chronic Idiopathic Urticaria (CIU)/Chronic Spontaneous Urticaria Who Remain Symptomatic Despite

Antihistamine Treatment (H1) [Internet]. clinicaltrials.gov; 2013 Oct [cited 2021 Feb 10]. Report No.: NCT01292473. Available from:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01292473

24. Church MK, Maurer M, Simons FER, Bindslev-Jensen C, van Cauwenberge P, Bousquet J, et al. Risk of first-generation H(1)-antihistamines: a GA(2)LEN position paper. Allergy. 2010 Apr;65(4):459–66.

25. Okayama Y, Matsumoto H, Odajima H, Takahagi S, Hide M, Okubo K. Roles of omalizumab in various allergic diseases. Allergology International. 2020 Apr 1;69(2):167–77.

27. TLV. Xolair ingår i högkostnadsskyddet med begränsning [Internet]. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. [cited 2021 Feb 28]. Available from:

https://www.tlv.se/lakemedel/omprovning-av-lakemedel/avslutade-omprovningar-

av-lakemedel/arkiv/2016-10-31-xolair-ingar-i-hogkostnadsskyddet-med-begransning.html

28. Xolair® - FASS Vårdpersonal [Internet]. FASS. [cited 2021 Feb 15]. Available from: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20080312000022 29. Kumar C, Zito PM. Omalizumab. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL):

StatPearls Publishing; 2020 [cited 2021 Feb 16]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK545183/

30. Kaplan AP, Giménez-Arnau AM, Saini SS. Mechanisms of action that contribute to efficacy of omalizumab in chronic spontaneous urticaria. Allergy. 2017

Apr;72(4):519–33.

31. Metz M, Torene R, Kaiser S, Beste MT, Staubach P, Bauer A, et al. Omalizumab normalizes the gene expression signature of lesional skin in patients with chronic spontaneous urticaria: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Allergy. 2019;74(1):141–51.

32. Saini S, Rosen KE, Hsieh H-J, Wong DA, Conner E, Kaplan A, et al. A

randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2011 Sep;128(3):567-573.e1.

33. Maurer M, Rosén K, Hsieh H-J, Saini S, Grattan C, Gimenéz-Arnau A, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med. 2013 Mar 7;368(10):924–35.

34. Saini SS, Bindslev-Jensen C, Maurer M, Grob J-J, Bülbül Baskan E, Bradley MS, et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic

idiopathic/spontaneous urticaria who remain symptomatic on H1 antihistamines: a randomized, placebo-controlled study. J Invest Dermatol. 2015 Jan;135(1):67–75. 35. Hide M, Park H-S, Igarashi A, Ye Y-M, Kim T-B, Yagami A, et al. Efficacy and

safety of omalizumab in Japanese and Korean patients with refractory chronic spontaneous urticaria. J Dermatol Sci. 2017 Jul;87(1):70–8.

36. Kaplan A, Ledford D, Ashby M, Canvin J, Zazzali JL, Conner E, et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy. J Allergy Clin Immunol. 2013 Jul;132(1):101–9. 37. Bozek A, Krajewska J, Filipowska B, Polanska J, Rachowska R, Grzanka A, et al.

HLA status in patients with chronic spontaneous urticaria. Int Arch Allergy Immunol. 2010;153(4):419–23.

39. Finlay AY, Kaplan AP, Beck LA, Antonova EN, Balp M-M, Zazzali J, et al. Omalizumab substantially improves dermatology-related quality of life in patients with chronic spontaneous urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017

Oct;31(10):1715–21.

40. Zazzali JL, Kaplan A, Maurer M, Raimundo K, Trzaskoma B, Solari PG, et al. Angioedema in the omalizumab chronic idiopathic/spontaneous urticaria pivotal studies. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016 Oct;117(4):370-377.e1.

41. Ferrer M, Giménez-Arnau A, Saldana D, Janssens N, Balp M-M, Khalil S, et al. Predicting Chronic Spontaneous Urticaria Symptom Return After Omalizumab Treatment Discontinuation: Exploratory Analysis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Aug;6(4):1191-1197.e5.

42. Friberg F. Dags för uppsats vägledning för litteraturbaserade examensarbeten. Lund: Studentlitteratur; 2017.

43. SBU:s handbok. Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården och insatser i socialtjänsten. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering; 2017.

44. Genentech: Press Releases | Friday, Sep 28, 2018 [Internet]. [cited 2021 Feb 23]. Available from: https://www.gene.com/media/press-releases/14747/2018-09-28/fda-approves-genentechs-xolair-omalizuma

45. NOVARTIS. Hemadministrering [Internet]. Medhub. [cited 2021 Mar 3]. Available from: https://www.medhub.se/lakemedel/dermatologi/xolairr/hemadministrering 46. Statistikdatabaser - Läkemedelsstatistik - [Internet]. Socialstyrelsen. [cited 2021

Mar 2]. Available from: https://sdb.socialstyrelsen.se/if_lak/resultat.aspx

47. Kolkhir P, Altrichter S, Munoz M, Hawro T, Maurer M. New treatments for chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020 Jan;124(1):2–12.

48. Maurer M, Giménez-Arnau AM, Sussman G, Metz M, Baker DR, Bauer A, et al. Ligelizumab for Chronic Spontaneous Urticaria. N Engl J Med. 2019 Oct