Fakulteten för hälso- och livsvetenskap
Cannabidiols säkerhet och effektivitet vid behandling av epileptiska anfall – En litteraturstudie
Namn: Andreas Gülich Handledare: Ran Friedman Termin: VT21
Ämne: Farmaci Nivå: Grundnivå Kurskod: 2FA01E
Cannabidiols säkerhet och effektivitet vid behandling av epileptiska anfall – En litteraturstudie
Andreas Gülich
Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie Kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp
Linnéuniversitetet, Kalmar
Handledare
Ran Friedman, universitetslektor Inst. för kemi och biomedicinsk vetenskap I kemi och forskningsgruppledare Linnéuniversitet
391 82 Kalmar
Examinator
Marlene Norrby, forskningsingenjör Inst. för kemi och biomedicinsk vetenskap I kemi och forskningsgruppledare Linnéuniversitet
391 82 Kalmar
Sammanfattning
Introduktion
Epilepsi är en vanlig neurologisk sjukdom som kan leda till stora inskränkningar i en individs liv.
Uppemot en tredjedel av epileptikerna har behandlingsresistent epilepsi som ej adekvat kan behandlas med konventionella antiepileptiska läkemedel. De senaste åren har Cannabidiolbaserade läkemedel tagits fram. Cannabidiol (CBD) utvinns från växten Cannabis Sativa. CBD är en icke- psykoaktiv cannabinoid som anses ha antikonvulsiv förmåga, vilket kan hjälpa för individer som är drabbade av svårbehandlade epilepsiformer såsom Dravets syndrom (DS) och Lennox-Gasaut syndrom (LGS).
Syfte och mål
Syftet med arbetet är att utröna cannabidiols tänkbara effekt och säkerhet när cannabidiol används som behandling av epilepsi.
Metod
Litteratursökning i PubMed för att hämta vetenskapliga artiklar. Sökord som’’Cannabidiol’’,
’’Epilepsy’’, ’’CBD’’ och ’’Seizure’’ användes. Inklusionskriterier för att välja artiklar var att de skulle vara 5 år eller yngre, ha minst 50 deltagare samt endast utförda på människor.
Resultat
I litteraturstudien inkluderades 5 vetenskapliga artiklar. Anfallsreducering i någon form uppgick till 36%-63,6% samtidigt som ≥50% anfallsreduktion uppgick till 36–55%. 1–3% av deltagarna hade 100% anfallsreduktion. Det skedde anfallsreduktioner i placebogrupperna, dock så var reduktionen mindre än i CBD-grupperna. Biverkningarna som noterades var milda till medelsvåra. Diarré, dåsighet och minskad aptit var de vanligaste biverkningarna. Leverenzym höjningar i form av aminotransferaser noterades hos 1,4–6% av deltagarna, främst hos deltagare som kombinationsbehandlades med valproinsyra. Dödsfall skedde i studierna men de bedömdes inte vara behandlingsrelaterade.
Diskussion
CBD uppvisade tecken på att vara anfallsreducerande vid olika epilepsiformer samt hade i det hela taget milda biverkningar som tolererades av deltagarna. Det är dock möjligt att CBD-behandling inte är säkert i kombinationer med alla antiepileptika då risk för hepatotoxicitet finns. Det krävs ytterligare studier för att utröna korrelationen mellan CBD-plasmakoncentration och anfallsreducering.
Nyckelord
Epilepsi, Cannabidiol, Dravets syndrom, Lennox-Gastaut syndrom
ABSTRACT
Background
Epilepsy is a neurological illness that affects tens of millions of people globally and can lead to large restrictions in the affected individuals lives. Up to one third of epilepsy patients present epileptic seizures despite treatment with conventional antiepileptic drugs. Relatively recent research into new epileptic treatments has led to the development of cannabidiol-based anticonvulsant drugs. Cannabidiol (CBD) is extracted from the plant Cannabis sativa. CBD is a non-psychoactive cannabinoid, compared to other cannabinoids like tetrahydrocannabidiol (THC). CBD is considered to possess neuroprotective and anticonvulsant properties that can help patients with treatment-resistant forms of epilepsy such as Lennox-Gastaut syndrome (LGS) and Dravet syndrome (DS). The precise mechanism of action is not known, though it is speculated to stem from CBDs agonist or antagonist activity at various ion channels and neurotransmitter transporters.
Objective
The purpose of this literature study was to evaluate the effects and safety of cannabidiol in patients with epilepsy.
Method
This thesis is a literature study that was performed by retrieving and reviewing scientific studies from the PubMed database. Search terms such as ‘’Cannabidiol’’, ‘’epilepsy’’, ‘’CBD’’ and ‘’seizure’’ were used.
Inclusion criteria for the studies were that the studies should be five years or younger and have at least 50 participants.
Results
Five scientific articles were included in the literature study. Any sort of seizure reduction was noted in 36- 63,6% of the participants, ≥50% seizure reduction was noted in 36-55% of participants. 1-3% had a 100%
seizure reduction. The seizure reductions were greater amongst the CBD groups than in the placebo groups.
The vast majority of the adverse effects were deemed to be mild or moderate with diarrhea, somnolence and decreased appetite being the most common. There were elevations of aminotransferase liver enzymes in 1,4-15% of the participants, primarily amongst participants that combined CBD with valproic acid.
Mortalities were noted in the studies, though none were considered to be related to treatment.
Conclusions
To alleviate human suffering and develop better treatment options of difficult to treat conditions, research into previously tabooed substances is justified. CBD appeared to have good seizure reducing properties when used against various types of epilepsy, with over all tolerable adverse effects. However the studies also indicate that CBD might not be safe to combine with all other antiepileptic drugs, such as valproic acid because of elevations of liver enzymes that might indicate hepatotoxicity. Additional studies are also required to evaluate the correlation with CBD plasma concentration and seizure reduction.
FÖRKORTNINGAR
ALT - Alaninaminotransferas AST - Aspartataminotransferas CBD – Cannabidiol
CNS – Centrala nervsystemet DS – Dravets syndrom
EEG – Elektroencefalografi
GABA – Gamma-aminobutyric acid GPCR – G-proteinkoppladreceptor LGS – Lennox-Gastaut syndrom
SUDEP – Plötslig oväntad oförklarad död THC – Δ-9-tetrahydrocannabidiol
TRPV1 – Transientreceptorpotential vanilloid-1
Innehållsförteckning
INTRODUKTION ________________________________________ - 1 -
Epilepsi _________________________________________________________ - 1 - Epilepsiformer ____________________________________________________ - 2 - Epilepsibehandling _________________________________________________ - 3 - Cannabidiol _______________________________________________________ - 4 - Potentiella verkningsmekanismer ____________________________________ - 5 - Metabolism och biverkningar _______________________________________ - 5 -
SYFTE _________________________________________________ - 7 - METOD ________________________________________________ - 7 -
RESULTAT _____________________________________________ - 7 -
Studie 1 - Cannabidiol improves frequency and severity of seizures and reduces adverse events in an open-label add-on prospective study. __________________ - 7 - Studie 2 - Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox-Gastaut Syndrome - 9 -
Studie 3 - Cannabidiol in patients with Lennox-Gastaut syndrome: Interim analysis of an open-label extension study _______________________________________ - 12 - Studie 4 - Long-term safety and efficacy of cannabidiol in children and adults with treatment resistant Lennox-Gastaut syndrome or Dravet syndrome: Expanded access program results ___________________________________________________ - 14 - Studie 5 - Long‐term cannabidiol treatment in patients with Dravet syndrome: An open‐label extension trial ___________________________________________ - 16 -
DISKUSSION __________________________________________ - 18 -
Effektivitet ______________________________________________________ - 18 - Biverkningar _____________________________________________________ - 20 - Slutsats _________________________________________________________ - 21 -
TACK _________________________________________________ - 21 - BILAGOR _______________________ Fel! Bokmärket är inte definierat.
REFERENSER _________________________________________ - 22 -
INTRODUKTION Epilepsi
Definition
Epilepsi är en sjukdom som först beskrevs i antika Babylonien och som drabbar människor i alla åldrar (1). Epilepsi är en av de mest förekommande neurologiska sjukdomarna som påverkar mer än 50 miljoner människor världen över (2-4). Över 80 000 människor har diagnosen epilepsi i Sverige (5). Industriländer har mellan 29 och 53 nya fall av epilepsi per 100 000 invånare och år (6). Epilepsi är en kronisk sjukdom som karakteriseras av återkommande anfall som sker med mindre än 24 timmars mellanrum (2, 7). Ett epileptiskt anfall är en period av övergående abnorm aktivitet i hjärnans neuroner som stör normala mönster av neuronal aktivitet (2). Anfallen uppstår spontant och anfallen kan vara fokala eller generaliserade (2, 8, 9). Epilepsi kan vara svårt att behandla, trots ökande antal antiepileptika på läkemedelsmarknaden så har omkring en tredjedel av epileptikerna så kallad behandlingsresistent epilepsi, epilepsi som svarar dåligt eller inte alls på konventionell antiepileptika (8).
Diagnostisering av epilepsi kan vara en komplicerad process då det finns differentialdiagnoser som kan ha liknande karakteristiska (10). För att kunna ställa en epilepsidiagnos krävs det att en person haft minst två icke-provocerade anfall inom en kort tidsram. Elektroencefalografi (EEG) används för att klassificera vilken epilepsiform som orsakat anfallet (10). EEG som används inom ett dygn från det epileptiska anfallet har en stor sannolikhet att detektera epileptisk anomali i hjärnan (6).
Epilepsi kan orsakas av genetiska faktorer. Även hjärnskador i form av stroke, infektioner, trauma eller tumörer kan ge upphov till epilepsi (1, 2, 11). I vissa fall är orsaken till epilepsi okänd (12). Det finns en 3,9% risk att utveckla epilepsi under människors livstid (13). Mekanismen för den icke-normala aktiviteten under epileptiska anfall är inte väl förstådd, excitation av neuroner i hjärnan sprider sig i ett sammankopplat nätverk av neuroner men hämmas vanligtvis via inhibitoriska mekanismer. (12) Ett anfall sker när det finns en störning i hjärnans normala jämvikt mellan inhibitoriska och exciterande funktioner i hjärnan (14). Signalerna som förmedlas av neurotransmittorer sker via gamma-aminobutyric acid (GABA) och glutamat, som är inhibitorisk respektive exciterande (15). (12).
L-glutamat är hjärnans huvudsakliga excitatoriska neurotransmittor i det centrala nervsystemet (CNS). Glutamat lagras i CNS i synaptiska vesiklar, vesiklar som frisätts via kalciumjon-medierad exocytos (12).
Gamma-aminobutyric acid (GABA) är hjärnans huvudsakliga inhibitoriska neurotransmittor (12). GABA syntetiseras från glutamat med hjälp av glutaminsyra dekarboxylas. GABA binder till GABAA-receptorn och GABAB-receptorn. GABAA- receptorer är ligandstyrda jonkanaler som leder till en hyperpolarisering i nervcellen genom att öka kloridjonöverföringen, ökad kloridjon permeabilitet leder till en hyperpolarisering i nervcellen vilket ger den inhibitoriska egenskapen (12). GABAB- receptorer minskar kalciumflödet och har en långsammare inhibitorisk effekt (16).
Transientreceptorpotential vanilloid-1 (TRPV1) är en receptor som är vanligt förekommande i CNS. TRPV1 bidrar till depolarisation i nervceller och ökar deras synaptiska aktivitet. Depolariseringen sker via en ökad katjon permeabilitet (17). Antalet TRPV1 är förhöjt hos patienter med epilepsi som kan leda störd reglering av exciteringen i hjärnkortex (17).
Epileptiska anfall kan leda till dödsfall, dock så är riskfaktorerna bakom oftast dödsfallen ej kända (18). Plötslig oväntad oförklarad död (SUDEP) är en av de vanligaste orsakerna till epilepsirelaterad död. SUDEP anses ske som en kompilation till generaliserade tonisk- kloniska anfall (19). Det saknas toxikologiska eller strukturella indikationer till dödsorsaken. SUDEP-mekanismen är ej kartlagd, dock så teoretiseras det att stor påverkan på hjärt-och andningsfunktionerna ligger bakom SUDEP (20).
Epilepsiformer
Epileptiska anfall kan manifesteras på flertalet olika sätt beroende på hur de uppstår samt var de är lokaliserade i hjärnan som även kan ha varierande symtom och kliniska fynd.
Epileptiska spasmer är en egen kategori av anfall som involverar plötslig förlängning eller böjning av extremiteter som håller i sig i flera sekunder samt som förekommer i kluster. Epileptiska spasmer kan uppkomma i alla åldrar men är vanligast i barnaåren (14).
Fokala anfall, även kallat partiella anfall, är perioder av störande hjärnaktivitet som uppkommer från en begränsad del av hjärnan (12, 21). Avgränsad till en av hjärnhalvorna eller till hjärnloberna (14). De kliniska symtomen varierar beroende på var anfallet sker.
Ett anfall i occipitalloben ger synfenomen (12, 14). Fokala anfall kan övergå till generaliserade anfall (14).
Generaliserade anfall sker bilateralt över båda hjärnhalvorna utan en given orsak, anfallen involverar således hela hjärnan (12). Generaliserade anfall delas in i olika underkategorier: Tonisk-kloniska anfall, absenser, atoniska anfall och myoklona anfall (14).
Vid tonisk-kloniska anfall sker det en stark initial kontraktion av kroppens hela muskulatur som leder till stela senor. Utöver detta kan även ofrivillig defekation och dräglande som vara i uppåt en minut ske. Detta kan följas av ryckande spasmer som är aktiva i två till fyra minuter (12).
Absenser är epileptiska anfall som leder till att individen stirrar samtidigt som man är oemottaglig för stimuli (14). Utöver stirrande kan personen ha ett blinkande öga och nickande huvudrörelser.
Atoniska anfall är när man förlorar muskeltonus som i sin tur leder till att man ramlar eller huvudfall, man får så kallade ’’droppattacker/droppanfall’’ (14). Droppattackerna kan även vara lokaliserade till extremiteter. Vid händelse av medvetandeförlust är den mycket kortvarig (22).
Myoklona anfall karakteriseras av plötsliga och kortvariga rörelser som inte är associerade med medvetandepåverkan eller andra störningar. Myoklona anfall består av ofrivilliga muskelkontraktioner som kan påverka flera muskler (14). Myoklona anfall uppstår i hjärnbarken, subkortikalt eller i ryggmärgen.
Lennox-Gastaut syndrom (LGS) är en epilepsiform som finns hos unga barn och som är förknippat med mentalt handikapp som blir värre med tiden. Det anses att LGS orsakas av en excitotoxisk neurodegeneration. Den excitatoriska effekten tros förmedlas via neurotransmittorn glutamat. Även väldigt höga koncentrationer av kalciumjoner kan leda till att neuroner dör. (12). Epilepsiformen kan utlösas av hjärninflammationer, hjärnhinneinflammationer, huvudtrauma eller på grund av metabola abnormiteter. LGS är associerad med hög dödlighet (23). LGS är även ett epilepsitillstånd som är läkemedelsresistent och således inte svarar väl på konventionell antiepileptisk behandling (23).
Dravets syndrom (DS) är en annan allvarlig epilepsiform som förekommer hos barn med
risk för plötslig död. DS kan manifesteras som myoklona, och fokala anfall samt absenser (24). DS fördröjer barns neurologiska tillväxt och sjukdomen förvärras med åldern.
Fördröjningar i neurologiskutveckling som sedan leder till neurologiskt handikapp.
Utöver anfallen så kan man få symtom som tremor och dysartri (24). En av orsakerna till DS tros bero på mutationer i SCN1A-genen som leder till en inhiberad effekt av GABA (24).
Epilepsibehandling
Farmakologisk epilepsibehandling genom konventionella antiepileptika har som mål att inhibera avvikande neuronal aktivitet snarare än att bota orsaken till epilepsin (12).
Behandlingen består i fyra olika delar: minska frekvensen av anfall, undvika biverkningar vid långvarig läkemedelsbehandling, upprätthålla en normal livsstil och eliminera anfall (15). Kirurgi och ketogen kosthållning kan även användas som epilepsibehandling (25, 26).
Kalciumkanalblockare
Kalciumkanalblockare, som valproat används som antiepileptika. Kalciumkanaler är vanligt förekommande i däggdjurs CNS. Kalciumkanalblockare har förmågan att blockera spänningskänsliga kalciumkanaler som hämmar rytmiskt neurosignalering av neuroner i hjärnan. T-kalciumkanaler är associerade med rytmiskt initiering av aktionspotentialer i talamus och det är vanligtvis var absenser uppstår (12). Vid cellsignalering är kalciumjoner väsentliga då de medverkar i frisättningen av neurotransmittorer i den synaptiska klyftan (12).
GABA-förstärkning
Flertalet epilepsiläkemedel förstärker aktiveringen av GABAA-receptorer, exempelvis fenobarbital eller olika bensodiazepiner. Det leder till ett ökat GABA-medierad öppnande av kloridjonkanaler, vilket förstärker den effekt som fås av GABA-inbindning.
Bensodiazepiner binder till GABA-receptorer, vilket leder till ökad affinitet hos GABA- receptorn till neurotransmittorn GABA (12). Förstärkning av neurotransmittorn GABAs inhibitoriska egenskaper leder till hämmad nervexcitation och minskar neuronal överaktivitet (16). Klobazam är en bensodiazepin som ofta används vid epilepsi (27).
GABA-analoger
Vigabitrin är ett nyare preparat som en GABA-strukturanalog och är en irreversibel hämmare av enzymet GABA-transamidas. GABA-transamidas är ett enzym som metaboliserar GABA. Vigabitrin leder till en ökning av GABA samtidigt som ytterligare GABA-frisättning ökar (12).
Natriumkanalblockare
Läkemedel som fenytoin påverkar membranpotentialer genom verkan på spänningskänsliga natriumjonkanaler då en blockad av dessa påverkar förmågan till excitation i celler. För att neuronernas aktionspotentialer skall fungera krävs det en depolarisation genom natriumjonflöde in i cellen (12). Natriumkanalblockare tenderar att blockera mer aktiva neuroner i högre grad, vilket är viktigt vid epilepsi då endast de överaktiva natriumkanalerna blockeras samtidigt som de mindre aktiva lämnas i fred (12).
Kirurgi
I de fall där konventionella antiepileptiska läkemedel inte fungerar adekvat så används kirurgiska ingrepp. Hjärnkirurgi som involverar avlägsnandet av en del av hjärnan som orsakar anfall eller kirurgi för att stopp att anormala signaler sprids över hjärnan. Hos vuxna är det vanligt att startpunkten för ett anfall är i temporal loben, som även är en lämplig plats för kirurgisk behandling. Det är vanligt att elektroder används som redskap vid kirurgiska behandlingar (28).
Ketogen diet
En ketogen kosthållning kan användas hos patienter som ej svarar adekvat på epilepsibehandling. Hos barn med icke-behandlingsbar epilepsi är en ketogen ofta en sista behandlingsform. En ketogen kost innebär konsumtion av stora mängder fett och väldigt lite kolhydrater. Detta leder till metaboliska förändringar från glukosmetabolism till fettsyrametabolism, vilket generar ketonkroppar som energikälla. Exakta verkningsmekanismen är inte känd men en ketogen diet leder ofta till anfallsreduktion (26).
Vagusnervstimulering
Vagusnervstimulering bedöms som en säker behandlingsmetod med god tolerans.
Vagusnervstimulering används hos patienter epilepsi (29). Vagusnerven är den längsta nerven i kroppen och deltar i kroppens reglering av det parasympatiska nervsystemet (12).
Vagusnervstimuleringens verkningsmekanism i epilepsihantering är inte känd.
Vagusnervstimulering kan ge förändringar i blodflödet i temporalloben, talamus, prefrontala cortex och limbiska systemet, som tros bidra med anfallsreduktion (30).
Figur 1: Kemiska strukturer på ett urval av antiepileptiska läkemedel. Fenobarbital, generisk bensodiazepin, vigabatrin, valproinsyra och fenytoin (31-35).
Cannabidiol
Cannabis sativa har använts som medicinalplanta för att behandla epileptiska anfall i årtusenden (36). Cannabis sativa innehåller över 100 olika cannabinoider där cannabidiol (CBD) och Δ-9-tetrahydrocannabidiol (THC) (figur 2) är de vanligaste (37). De senaste årtiondena har intresset för cannabisextrakt ökat (37). Exempel på ett cannabisextrakt är
Sativex®, en sprej som administreras i munhålan. THC är en psykoaktiv substans som kan ge upphov till känslor av eufori och avslappning (38). CBD är en cannabinoid som saknar psykoaktiva egenskaper (3). Cannabinoider, CBD inkluderat, är väldigt lipidlösliga (logP
= 6,3) (39). Cannabinoider binder till specifika cannabinoidreceptorer CB1- och CB2- receptorer. CB1-receptorerna finns i hjärnans neuroner och CB2 finns i perifer vävnad.
Cannabinoidreceptorer är G-proteinkopplade receptorer (GPCR) (12). Cannabinoider har visats påverka synaptisk transmission och påverkar hastigheten i den neurala avfyrningen.
CBD har visat tecken på neuroskyddande egenskaper mot olika neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers, ALS, Huntingtons, epilepsi etcetera (3). CBD exakta verkningsmekanism som antikonvulsivt läkemedel är inte helt kartlagd, det finns olika spekulativa mekanismer (38). CBD har visat förmåga att upprätthålla normal neuronfunktion samt att CBD upprätthåller membranpotentialen, postsynaptisk kalciummobilisering och neurotransmittorfrisättning (40).
Potentiella verkningsmekanismer
Seretonin 1 A-receptorer (5-HT1A)
CBD leder till en ökning av seretonintransmission genom allosterisk modulering av 5- HT1A-receptorn. Den exakta interaktionen med receptorn är ej känd (17).
TRPV1
CBD aktiverar och desensibiliserar TRPV1-receptorn. Inbindning av CBD till TPRV1 leder till en agonistisk effekt som tros ge en antikonvulsiv effekt och hämmad TRPV1- medierad signalering då det sker ett minskat kalciuminflöde och minskad neurotransmission (8, 41). CBDs agonistiska egenskaper leder till en förlängd refraktärperiod hos TRPV1 och förlänger tiden mellan receptoraktiveringar (42)
GPR55
GPR55 är en GPCR som finns närvarande i CNS som CBD har antagonistiska egenskaper gentemot. GPR55 påverkar i nervcellens kalciummobilisering genom aktivering av intracellulär frisättning av kalcium (17, 43). CBD leder till minskad kalciumfrisättning och minskad excitering av nervceller (17).
GPR18
CBD har antagonistisk verkan mot orphan GPCR GPR18 som leder till minskad excitation och minskad neuronal avfyrning (41). THC har till skillnad från CBD en förmåga att inducera aktivering av kalciummobilisering och excitering av neuroner. En effekt som motverkas av CBD (41).
Adenosin-medierad signalering
Adenosin är en endogen negativ modulator av nervcellsexcitering och förändringar i adenosinsignalering kan bidra till epileptiska anfall (44). Adenosin leder även till postsynaptisk hyperpolarisation. CBD saknar affinitet till adenosinreceptorer men CBD leder till minskat återupptag av adenosin som kan förstärka de inhibitoriska effekterna som adenosin utövar, vilket kan leda till antikonvulsiva egenskaper (17).
Metabolism och biverkningar
CBD är en potent hämmare av cytokrom P450 iso-enzymerna CYP3A4 och CYP2C19 (8). I djurstudier har CBD visats utsöndras från kroppen intakt alternativt efter att ha
genomgått glukuronidering (45). CBD metaboliseras via hydroxylering till 7-hydroxy- cannabidiol. CBD har en halveringstid på 31±4 timmar i kroppen (45). CBDs biotillgänglighet ökar när CBD intas tillsammans med föda (46). CBD som intas med en fettrik kost kan leda till en 500% ökning i plasmakoncentration av CBD och dess metaboliter jämfört med fastande intag (46). Cannabinoider distribueras snabbt till organ med mycket blodkärl som hjärna, lever, lungor och hjärta. Distributionen kan påverkas av kroppsbyggnad och kroppsstorlek. Även sjukdomar som stör permeabiliteten i blodkärl kan påverka cannabinoiddistributionen i kroppen (47).
THC metaboliseras genom hydroxylering som genererar den psykoaktiva metaboliten 11- hydroxy-THC som sedan oxideras till en icke-psykoaktiv form (48). THC-metaboliten exkreteras från urinen som glukuronsyrakonjugat (48).
Vanliga biverkningar vid CBD användning är trötthet, minskad aptit, diarré, illamående/kräkning samt inducering av flertalet läkemedel-läkemedel interaktioner (49).
I djurstudier har även biverkningar som hämmad spermatogenes, förändringar i organens vikt och högt blodtryck noterats (40). CBD har associerats med förhöjda leverenzymvärden, i form av förhöjda värden av transaminaser som är hepatotoxiska (40).
Skador på leverns hepatocyter frisätter asparaginsyratransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT). ALT och AST är intracellulära enzymer som finns i mitokondrierna och i cytosolen, de är normalt sett inte närvarande i plasma (50) . Förhöjda nivåer kan vara ett tecken på leverskador som induceras av läkemedel eller av virusinfektioner, hemolys, muskelsjukdomar eller sköldkörtelsjukdomar (51). ALT är vanligtvis en mer specifik indikation på leverskada än AST. Normala ALT nivåer är 29–
33 IE/Lhos män och 19–25 IE/L hos kvinnor (51).
THC leder till biverkningar som förvirring och dåsighet samt i vissa fall hallucinationer.
Vid kroniskt långvarigt bruk kan THC resultera i förändrad hjärnutveckling hos unga, kognitiv försämring och ökad risk för schizofreni (49). CBD och THC har visats vara teratogena i djurstudier (12, 40). CBD som tas tillsammans med bensodiazepinen klobazam kan leda till förhöjd plasmakoncentration av klobazams aktiva metabolit (52).
CBD kan höja plasmakoncentrationen av klobazam med mer än det dubbla (53)
Figur 2: Cannabidiols (vänster) och Δ⁹-tetrahydrocannabinols (höger) kemiska strukturer (3, 54).
De senaste åren har CBD och cannabis blivit intressant som behandling när konventionella antiepileptiska behandlingar inte är adekvata, då epilepsiformen är läkemedelsresistent eller då biverkningsprofilen är stor (52). Flertalet antiepileptiska läkemedel såsom bensodiazepiner är associerade med biverkningar och beroendeproblematik samt toleransproblem (12). Upp emot 8% av patienter som får kirurgisk behandling mot epilepsi upplever komplikationer efter ingreppet (55).
SYFTE
Syftet med arbetet är att utröna cannabidiols effekt och säkerhet när cannabidiol används som behandling av epilepsi. Målet med arbetet är att besvara frågeställningarna för att erhålla förståelse huruvida cannabidiol är ett bra behandlingsalternativ eller potentiell tilläggsbehandling till konventionell epilepsibehandling.
Frågeställning(ar)
- Hur effektivt är CBD för att minska förekomsten av epileptiska anfall?
- Är CBD ett säkert behandlingsalternativ när det ges till epileptiker, vilka negativa effekter leder CBD-behandling till?
METOD
Litteratursökning
Studiemedtoden var att via en litteratursökning i PubMed välja kliniska studier för att utröna CBDs verkan vid behandling av epilepsi i olika former. Sökord som’’Cannabidiol’’, ’’Epilepsy’’, ’’CBD’’, ’’Seizure’’ och kombinationer av dessa användes.
Litteratursökningen utfördes med sökorden cannabidiol + epilepsy med filtren Randomized Controlled Trial/Clinical trial samt endast studier som var fem år eller nyare.
Studier som innehöll färre än 50 deltagare exkluderades samt djurstudier för att förvärva jämförbara data. Studier som endast undersökte spädbarn eller barn under 3 år exkluderades.
PubMed
Tabell I: Schema över litteratursökning i PuBMed.
Datum: Sökord: Antal
träffar:
Antal träffar efter applicerat filter:
Urval:
2021-01-27 ’’Cannabidiol + epilepsy’’
512 24 4
2021-01-27 CBD + seizure’’
326 15 1
RESULTAT
Totalt 5 studier valdes ut efter litteratursökningen och inkluderades i litteraturstudien.
Studierna är främst kliniska studier samt en presumtiv kohortstudie. Studierna som valdes var större studier med många deltagare samt gjordes inom stora åldersintervall.
Studie 1 - Cannabidiol improves frequency and severity of seizures and reduces adverse events in an open-label add-on prospective study.
Szaflarski JP et al. (56).
Syfte
Studien avsåg att karakterisera förändringar i anfallsfrekvens och biverkningar hos epileptiker som behandlas med CBD.
Studiemetod
Studien var en öppen presumtiv kohortstudie som utfördes i Alabama, USA.
Inklusionskriterier var en behandlingsresistent epilepsi som fastställts med EEG samt att deltagarna haft minst 4 anfall per månad de senaste tre månaderna samt en ketogen diet om möjligt. Deltagarna behövde vara minst ett år gamla. Exklusionskriterier inkluderade bruk av missbruksdroger samt tidigare historik av missbruk. Bruk av något som helst CBD eller marijuanabaserat preparat 30 dagar innan studien ledde till exklusion. Förhöjda leverenzymvärden som översteg fem gånger normalt ledde till exklusion. Deltagarna behövde även ha stabila doseringar av antiepileptika. En baseline etablerades där deltagarna inte intog CBD. Deltagarna administrerades cannabidiol i form av Epidiolex®, som är en oral lösning av CBD. Initialdos CBD var 5 mg/kg/dag som höjdes till en maxdos på 50 mg/kg/dag. Doseringarna justerades inom intervallet beroende på biverkningar och anfallsresponsen. Deltagarna tilläts använda konventionella antiepileptika under studietiden. Deltagarna eller vårdnadshavare/vårdgivare dokumenterade frekvensen av epileptiska anfall i dagböcker som samlades in av läkare vid besök på läkarklinik. Patienterna utvärderades varannan vecka under tiden som dosen höjdes för att sedan övergå till var tolfte vecka vid stabil dosering. Data analyserades vecka 12, 24 och 48.
Resultat
Totalt deltog 132 patienter, 62 vuxna och 70 barn med behandlingsresistent epilepsi.
Studieresultatet delades in i barn, vuxen och kombinerat. Baseline kom fram till att den kombinerade gruppen hade en median på 22 anfall, barn 45 anfall och vuxna 18 anfall (tabell II). Studien kom fram till att det var en 64% reduktion i den kombinerade gruppen i antalet anfall mellan baseline och vecka 12. 66% av deltagarna upplevde ≥25%
reduktion i totala anfall, 55% upplevde ≥50% reduktion i totala anfall, 31% hade en ≥75%
och 6% hade en 100% reduktion i antal anfall vecka 12 (figur 3). Därefter höll sig reduktionen stabil genom veckorna. Mediandosen av CBD var 21 mg/kg/dag vid vecka 12 som sedan eskalerade till 24, mg/kg/dag vecka 24 och 28 mg/kg/dag vecka 48.
Omkring hälften av de initiala deltagarna var kvar i studien vid vecka 48.
Tabell II: Medianen på antalet epileptiska anfall mellan barn, vuxna och i kombination per vecka samt vid baseline. Figuren är omarbetad från Szaflarski JP et al (56).
Baseline v. 12 v. 24 v. 48
Barn (n =70) 45 23 26 9
Vuxna (n = 62) 18 9 9 27
Kombinerat 22 16 13 20
Figur 3: Minskning i epileptiska anfall i den kombinerade gruppen jämfört med placebo under v.12, 24 och 48. Figuren är omarbetad från Szaflarski JP et al (56).
I studien undersöktes antalet biverkningshändelser. Studien använde adverse events profile (AEP) som ett mått på biverkningar, där en högre siffra representerar värre biverkningar (tabell III). AEP jämfördes med baseline. Det noterades minskning i antalet biverkningshändelser från baseline och efter påbörjad CBD-behandling. I den kombinerade gruppen var AEP 41 som sjönk till 33 vecka 12, 33 vecka 24 och 35 vecka 48 (tabell III). Biverkningarna som det gällde och hur de kategoriserades nämndes inte.
Tabell III: Schema över biverkningshändelser (AEP) mellan de olika studiegrupperna (56). Tabellen är baserad på information från Szaflarski JP et al (56).
Baseline v. 12 v. 24 v. 48
Barn 40 31 30 33
Vuxna 42 35 36 36
kombinerat 41 33 33 35
Studie 2 - Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox-Gastaut Syndrome
Devinsky O, Patel AD et al. (57).
Syfte
Studien avsåg att undersöka säkerheten och effektiviteten när CBD används som tilläggsbehandling till konventionella antiepileptika hos patienter med LGS.
Studiemetod
Studien var en dubbelblindad randomiserad klinisk studie som utfördes på 30 olika platser i Storbritannien, Spanien, Frankrike och USA. Inklusionskriterier var en diagnos på LGS samt att deltagarna fått minst två droppanfall per vecka under en fyraveckorsperiod.
Studien definierar droppanfall som tonisk-kloniska och atoniska anfall som leder till att huvudet faller eller som leder till att patienten kollapsat eller råkar ut för fallskador.
Deltagarna var mellan 2 och 55 år gamla. En baseline etablerades under en fyraveckorsperiod där inga CBD-baserade preparat fick användas, deltagarna fick
66
72
79
55 51
64
31
26 28
6 7 3
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
v. 12 v. 24 v.48
% av deltagarna
≥25% reduktion ≥50% reduktion ≥75% reduktion 100% reduktion
använda konventionella antiepileptika, minst ett preparat. Det vanligaste preparatet var klobazam. Under baseline-etableringen behövde antiepileptikadoseringen vara stabil under fyra veckor. Exklusionskriterier var alkohol- eller narkotikamissbruk. Användande av cannabis eller CBD-baserade preparat de senaste tre månaderna samt användande av kortikotropin det senaste halvåret. Deltagarna delades slumpmässigt in i tre grupper – en placebogrupp, en grupp fick CBD motsvarande 10 mg/kg/dag och en grupp fick 20 mg/kg/dag. CBD initialdos var 2,5 mg/kg/dag som titrerades upp till måldos.
Placebogruppen administrerades under samma period med sockerpiller. Deltagarna själva, eller vårdgivare/vårdnadshavare förde digital dagbok om antalet epileptiska anfall som skedde varje dag. vid Primära utfallsvariabeln var den procentuella minskningen i antal anfall från baseline under 28 dagar. Utöver detta studerades biverkningsprofilen i de olika grupperna.
Resultat
I studien deltog 225 patienter. 13 deltagare lämnade studien, 11 i CBD-grupperna och 2 i placebogruppen. 76 deltagare i 20 mg/kg/dag-gruppen, 73 i 10 mg/kg/dag i placebogruppen. Studien kom fram till att CBD leder till en reduktion i droppattacker med 42% i 20 mg/kg/dag-gruppen, 37% i 10 mg/kg/dag-gruppen och 17% i placebogruppen. Reduktionen i totala anfallsfrekvens var på 38% i 20 mg/kg/dag- gruppen och 36% i 10 mg/kg/dag-gruppen. Placebogruppen hade en minskning på 17%
(tabell IV). Övriga epileptiska anfall minskade med 34% i placebogruppen, 61% i 10 mg/kg/dag-gruppen och 55% i 20 mg/kg/dag-gruppen. En minskning på totala antalet anfall med 17% i placebogruppen, 36% i 10 mg/kg/dag-gruppen och 38% i 20 mg/kg/dag- gruppen (figur 4).
Tabell IV: Procentuell minskning i droppattacksfrekvens från baseline. Tabellen är baserad på information från Devinsky O, Patel AD et al (57)
Frekvens mellan anfall från baseline Placebo
10 mg/kg/dag CBD
17%
36%
20 mg/kg/dag CBD 38%
Figur 4: Procentuell minskning i antal epileptiska anfall från baseline efter 28 dagar. Figuren är baserad på information från Devinsky O, Patel AD et al (57).
CBD ledde till en minskning i antal anfall på ≥50% hos 14% i placebogruppen, 36% vid en dos på 10 mg/kg/dag och 39% vid en dos på 20 mg/kg/dag. ≥75% anfallsreduktion
17 19
36 37 34
61
38 42
55
0 10 20 30 40 50 60 70
Totala anfall Droppattack Övriga epilepsianfall
Procentuell minskning i anfall
Placebo 10 mg/kg/dag CBD 20 mg/kg/dag CBD
skedde hos 3% i placebogruppen, 11% och 25% vid 10 mg/kg/dag respektive 20 mg/kg/dag (figur 5).
Figur 5: Minskning i epileptiska anfall på ≥50% och ≥75% reduktion vid olika doseringsnivåer och placebo. Omarbetad figur från Devinsky O, Patel AD et al (57).
Biverkningarna i studien bedömdes att vara milda till medelsvåra i 89% av fallen.
Biverkningar uppträdde hos 72% i placebogruppen, 84% i 10 mg/kg/dag CBD-gruppen och i 94% hos deltagarna i 20 mg/kg/dag CBD-gruppen (tabell V). De vanligaste biverkningarna var: minskad aptit, diarré, feber, illamående och dåsighet samt svalginflammation (tabell VI). Totalt 8 patienter avslutade studien i förtid på grund av biverkningar, 1 i 10 mg/kg/dag-gruppen och 7 i 20 mg/kg/dag-gruppen. Ökningar i AST//ALT-koncentrationer som översteg tre gånger normalt skedde hos 14 av 149 patienter (9%) hos de som fick CBD, 11 i 20 mg/kg/dag-gruppen och 3 i 10 mg/kg/dag- gruppen. Inga deltagare i placebogruppen hade förhöjda AST/ALT-koncentrationer. Av de 14 deltagarna använde 11 deltagare valproinsyra kombinerat med CBD. Alla fall av förhöjda AST/ALT-koncentrationer på mer än 3 gånger normal koncentration sjönk spontant under studiens gång eller efter CBD dosjustering, alternativt att dosen av konventionella antiepileptika sänktes. Inga deltagare fyllde kriterierna för läkemedels- inducerad leverskada under studiens gång.
Tabell V: Antalet biverkningshändelser i procent mellan studiegrupperna (57).
Biverkningshändelser hos deltagarna
Placebo 72% (55/76)
10 mg/kg/dag CBD 84% (56/67) 20 mg/kg/dag CBD 94% (77/82)
Tabell VI: De vanligaste biverkningarna som skedde hos minst 10% av deltagarna i någon av testgrupperna. Omarbetad tabell från (57)
Vanligaste biverkningar
hos deltagarna, % (n) Placebo (n = 76)
10 mg/kg/dag CBD (n = 67)
20 mg/kg/dag CBD (n = 82)
Dåsighet 5% (4) 21% (14) 30% (25)
Minskad aptit 8% (6) 16% (11) 26% (21)
Diarré 8% (6) 10% (7) 15% (12)
Luftvägsinfektion 14% (11) 16% (11) 13% (11)
Feber 16% (12) 9% (6) 12% (10)
Kräkning 12% (9) 6% (4) 12% (10)
14
3 36
11 39
25
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
≥50% reduktion ≥75% reduktion
% av deltagarna
Placebo 10 mg/kg/dag 20 mg/kg/dag
Svalginflammation 7% (5) 4% (3) 11% (9)
Studie 3 - Cannabidiol in patients with Lennox-Gastaut syndrome:
Interim analysis of an open-label extension study
Thiele E et al. (58).
Syfte
Målet med studien var att utvärdera långtidseffekterna sett till effektivitet och säkerhet av CBD som ges till patienter med LGS.
Studiemetod
Studien var en fortsättningsstudie till studie 2 och en annan liknande randomiserad klinisk studie som utvärderade CBDs effekter på LGS, dock med andra författare. Studien utfördes på 53 platser i Europa eller USA och studien pågick i 48 veckor.
Inklusionskriterier för att få delta i fortsättningsstudien var att deltagarna genomfört någon av de två tidigare RCT-studierna. Alla deltagarna var mellan 2–55 år med en LGS- diagnos som är behandlingsresistent. Deltagarna hade minst två droppattacker per vecka under en fyraveckorsperiod. Droppattack definierades som ett atoniskt eller tonisk- kloniskt anfall som påverkar hela kroppen och som leder till huvudfall eller fall/fallskador. Deltagarna fick CBD 2,5 mg/kg/dag som titrerades upp till 20 mg/kg/dag under en tvåveckorsperiod. Doseringen sänktes om toleransproblematik uppstod, alternativt höjdes till en maxdos på 30 mg/kg/dag om det bedömdes nödvändigt av klinisk läkare. Anfallsfrekvens bedömes var tolfte behandlingsvecka. Studiensresultat jämfördes med placebo som fastställdes i de tidigare studierna.
Resultat
Trehundrasextioåtta patienter genomförde någon av de tidigare RCT-studierna och 366 av de fortsatte in i fortsättningsstudien. Mer än hälften av deltagarna använde tre eller fler antiepileptika, de vanligaste var klobazam och valproinsyra. 67 deltagare avslutade studien i förtid, antingen på grund av biverkningar eller efter förälders/vårdgivares beslut.
Mediandosen under studiens gång var 22,8 mg/kg/dag. Minskningen i median av total anfallsfrekvens var 48%. 1–12, i de följande tolvveckorsperioderna minskade anfallen med 55%, 58 och 57% från baseline (tabell VII). Mer än hälften av patienterna hade en minskad total anfallsfrekvens efter de första tolv veckorna (tabell VII). Droppanfallen minskade med 48,2% under veckorna 1–12, reduktionen var stabil fram till studieslutet.
66% av deltagarna upplevde en reduktion av totala anfall på ≥25%, 48% hade en reduktion på ≥50%, 25% hade en reduktion på ≥75% samt 1% upplevde en 100%
reduktion i antal anfall (figur 6).
Tabell VII: Minskning (%) från baseline i total anfallsfrekvens i placebogruppen samt för de olika veckointervallen. Tabellen är baserad på information från Thiele E et al (58).
Reduktion (%) i anfall Antal deltagare (n =)
Placebo 17% n = 161
v. 1–12 48% n = 364
v. 13–24 55% n = 334
v. 25–36 58% n = 314
v. 37–48 57% n = 209
Figur 6: Sammanställning av procentuella andelen patienter som fick reduktion i det total anfallsfrekvens för ≥25%, ≥50%, ≥75% och 100% reduktion. Figuren är omarbetad från Thiele E et al. (58).
Tjugotvå av deltagarna som drog sig ur studien gjorde det på grund av biverkningar.
Biverkningar som antogs bero på CBD-behandlingen uppgick till 92% (337/366) av deltagarna. Merparten av biverkningarna klassificerades som milda eller medelsvåra (tabell VIII). De vanligaste biverkningarna var diarré, dåsighet och kramper. Diarré skedde hos 27% av deltagarna, dåsighet 24%, kramper 21%, minskad aptit 18%, kräkning 18% och luftvägsinfektioner 15% (tabell IX). Biverkningarna skedde hos 90% av deltagarna som fick en CBD-dos på 20 mg/kg/dag eller mindre och 95% hos de som fick mer än 20 mg/kg/dag. Förhöjda ALT och/eller AST värden som översteg tre gånger normal koncentration noterades hos 29 av 136 deltagare (21%) av deltagarna som kombinerade valproinsyra och CBD. 8 av 230 deltagare (4%) av deltagarna som inte kombinerade CBD med valproinsyra hade förhöjda AST/ALT-koncentrationer.
ALT/AST-värdena normaliserades spontant eller efter justering i CBD-doseringen eller kombinationsläkemedelsdoseringen alternativt efter deltagarna avslutade studien. Fyra deltagare dog under studiens gång. Dödsfallen orsakades av lunginflammation, nekros i GI-kanalen, septisk chock samt lungödem. Inga av dödsfallen bedömdes bero på CBD- behandling.
Tabell VIII: Hur många deltagare som hade biverkningar samt hur många deltagare som klassificerades att ha svåra biverkningar,uppdelat i totalt (CBD), >20/kg/dag och ≤ 20 mg/kg/dag.
CBD totalt (n = 366) > 20 mg/kg/dag (n
=174)
≤ 20 mg/kg/dag (n
= 192) Alla
biverkningar
98% (337) 95% 90%
Svåra
biverkningar
26% (94) 28% (48) 24% (46)
Tabell IX: Schema över de vanligaste biverkningarna som uppkom <10% av deltagarna, uppdelat i totalt (CBD), >20/kg/dag och ≤ 20 mg/kg/dag. Tabellen är omarbetad från Thiele E et al. (58).
Vanligaste biverkningar hos mer än 10% av deltagarna, % (n)
CBD totalt >20 mg/kg/dag ≤ 20 mg/kg/dag
Diarré 27% (98) 32% (55) 22% (43)
66
75 75 74
48
55 58 59
25 31 32 33
1 3 3 3
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
v. 1-12 v. 13-24 v. 25-36 v. 37-48
procentandel av patienterna
≥25% reduktion ≥50% reduktion ≥75% reduktion 100% reduktion
Dåsighet 24% (86) 25% (43) 22% (43)
Kramper 21% (78) 21% (37) 21% (41)
Minskad aptit 18% (65) 14% (25) 21% (40)
Kräkning 18 (65) 20% (35) 16% (30)
Luftvägsinfektion 15% (53) 16% (28) 13% (25)
Studie 4 - Long-term safety and efficacy of cannabidiol in children and adults with treatment resistant Lennox-Gastaut syndrome or Dravet syndrome: Expanded access program results
Laux LC et al. (59).
Syfte
Avsikten med studien var att genomföra en långtidsanalys av CBDs effektivitet och tolerabilitet hos patienter med LGS eller DS samt epilepsi med okänd etiologi.
Studiemetod
Studien var en öppen klinisk studie som utfördes på 25 platser i USA. Deltagarna i studien hade alla LGS eller DS eller annan epilepsi som var behandlingsresistent. Alla deltagarna använde konventionella antiepileptika. Inklusionskriterier för studien var att deltagarna hade stabil dosering av antiepileptika minst fyra veckor innan studieinskrivning. En fyraveckors inskrivningsperiod där data på konvulsiva anfall och totala anfall noterades.
Studien definierar konvulsiva anfall som toniska, kloniska, tonisk-kloniska, atoniska samt fokala anfall som övergår till generaliserade anfall. Deltagarna fick ett CBD-extrakt i form av Epidiolex®. 2 till 10 mg/kg/dag CDB administrerades till som höjdes till toleransnivå eller till dess att en maxdos på 25–50 mg/kg/dag uppnåddes. Deltagarna undersöktes medicinskt där doseringar och dagböcker samt biverkningar noterades var 2–
4 vecka fram upp till 144 veckor. Anfallsfrekvensen bedömdes i tolvveckorsintervall upp till vecka 96 och biverkningar noterades och summerades fram till vecka 144. Deltagarna eller vårdgivare/vårdnadshavare höll daglig anfallsdagbok. Primära utfallsvariabeln som undersöktes var den procentuella minskningen i epileptiska anfall från baseline.
Deltagarna med LGS/DS mättes i en separat grupp än de med övrig epilepsi, som sedan användes för att jämföra de två.
Resultat
Totalt 607, varav 152 med LGS/DS och 455 med epilepsi där etiologin var okänd, patienter inkluderades i studien. Hos patienter med LGS/DS så var medelåldern 12,7 år, med ett intervall på 1,7–51 år. klobazam, valproinsyra och levetiracetam var de vanligaste använda antiepileptiska substanserna, varav två tredjedelar använde klobazam. I studieresultatet framgick det att efter tolv veckor av CBD-behandling så hade av 46%
deltagarna en ≥50%, 23% av deltagarna hade ≥75% reduktion och 6% hade 100%
reduktion i total anfallsfrekvens hos deltagare med LGS/DS (figur 7). Deltagare med övrig epilepsi hade 51% en total anfallsreduktion på ≥50%, 31% hade ≥75% reduktion och 7% hade 100% reduktion (figur 7). Anfallsminskningen var stabila mellan veckointervallen. CBD-behandling ledde till en total anfallsreduktion på 44% hos de med LGS/DS under de första 12 veckorna, hos övriga epileptiker var totala anfallsreduktionen 50%. Mellan vecka 12 och 96 höll sig svarsfrekvensen på en stabil nivå. CBD-doseringen var i median 21 mg/kg/dag vid vecka 12 och 25 mg/kg/dag vid vecka 96.
Figur 7: Procentuell minskning i total anfallsfrekvens från baseline mellan olika veckor sett över ≥50%,
≥75% och 100% reduktion. Procentuell total anfallsreduktion hos deltagare med LGS/DS (7A). Procentuell totalreduktion hos deltagare med övrig epilepsi (7B). Tabell omarbetad från Laux L et al. (59).
91% av deltagarna upplevde behandlingsorsakade biverkningar, varav 41% upplevde svåra biverkningar. De vanligaste biverkningarna var dåsighet (30%), kramper (24%), diarré (24%), luftvägsinfektion (20%), minskad aptit (16%), trötthet (16%), feber (16%) och kräkning (13%) (tabell X). AST/ALT-koncentrationer som översteg tre gånger normal koncentration noterades hos 15% av deltagarna, varav 82% av dessa använde valproinsyra. 12 deltagare avled under studiens gång, alla dödsfall skedde hos de med övrig epilepsi. Två av dödsfallen berodde på SUDEP. Inga dödsfall bedömdes bero på CBD-behandling.
46 46
43
50 49
26
22 20
28
21
5 3 5 7 5
0 10 20 30 40 50 60
v. 12 v.24 v.48 v.72 v.96
% av deltagarna
A
≥50% reduktion ≥75% reduktion 100% reduktion
51 48 50
54
49
31 31
28
33
37
7 7 7 8 7
0 10 20 30 40 50 60
v. 12 v.24 v.48 v.72 v.96
% av deltagarna
B
≥50% reduktion ≥75% reduktion 100% reduktion
Tabell X: Schema över förekommande biverkningar på olika doseringsintervall hos deltagarna med LGS/DS. Tabell omarbetad från omarbetad från Laux L et al. (59).
CBD dos
(mg/kg/dag)
0–10 >10–20 >20–30 >30–40
>40
Alla doser
Dåsighet 20% 13% 34% 31% 43% 30%
Kramper 20% 16% 29% 13% 14% 24%
Diarré 0% 16% 27% 38% 0% 24%
Luftvägsinfektion 0% 19% 23% 13% 14% 20%
Minskad aptit 20% 3% 20% 19% 0% 16%
Trötthet 0% 10% 17% 19% 29% 16%
Feber 0% 10% 20% 13% 0% 16%
Kräkning 0% 7% 18% 6% 0% 13%
Studie 5 - Long‐term cannabidiol treatment in patients with Dravet syndrome: An open‐label extension trial
Devinsky O, Nabbout R et al. (60).
Syfte
Målet med studien var att kartlägga CBSs långtidssäkerhet och effektivitet hos patienter med epilepsi som orsakas av DS.
Studiemetod
Studien är en fortsättningsstudie på RCT-studierna NCT02091375 och NCT02091206 som undersökte CBDs effektivitet vid behandling av DS. Studien utfördes på 49 olika platser i Europa, Israel och USA. Alla deltagarna i studierna hade diagnosen DS som ej på ett adekvat sätt kunde behandlas med minst ett antiepileptiskt läkemedel. Deltagarna i de föregående studierna var mellan 2–18 år eller mellan 4–10 år och hade mer än fyra konvulsiva anfall under en initial fyraveckorsperiod. Konvulsiva anfall definierades som atoniska, tonisk-kloniska, toniska och kloniska anfall. För att delta i fortsättningsstudien behövde deltagarna genomfört någon av de tidigare randomiserade kontrollstudierna.
Deltagarna fick CBD administrerat oralt med initaldos från 2,5 mg/kg/dag som titrerades upp till 20 mg/kg/dag under en tvåveckorsperiod, maxdos kunde höjas till 30 mg/kg/dag om det bedömdes nödvändigt av läkare. Deltagarna använde CBD utöver deras tidigare antiepileptika. Deltagarnas vårdgivare/vårdnadshavare höll dagbok över biverkningar, anfallsfrekvens och användande av andra antiepileptika. Informationen hämtades in veckovis. Studieresultatet jämfördes med baseline och placebogrupp som fastställdes i respektive föregående RCT-studie.
Resultat
Totalt 264 patienter valde att delta i studien 140 patienter och 128 patienter från respektive studie. 75 deltagare lämnade under studiens gång, oftast på grund av vårdnadshavares beslut (n =21 [8%]) alternativt på grund av biverkningar (n =16 [6%]).
Det var 59 deltagare placebogruppen. Genomsnittsdosen var 21 mg/kg/dag under studietiden. Vecka 12 hade en total anfallsminskning med en median på 40%. Hos deltagarna hade 57% en anfallsreduktion på ≥25%, 46% hade en ≥50% reduktion, 31%
hade en ≥75% och 2% hade en 100% reduktion under studiens första tolv veckor. Under studiens gång höll sig den procentuella reduktionen konstant mellan veckorna (figur 8).
Medianen för anfallsreduktion som fick placebo var 9% jämfört med baseline. Vecka 1–
12 var totala anfallsreduktionen 40%, vecka 13–24 var reduktionen 49%, vecka 25–36 var reduktionen 39% och vecka 37–48 var reduktionen 51%.
Figur 8: Procentuella reduktionen i totala anfall på ≥25%, ≥50%, ≥75% och 100%. Figuren är baserad på data från Devinsky O, Nabbout R et al. (60).
Biverkningar som orsakades av behandlingen skedde hos 246 av 264 (93%) deltagare.
Vid alla dosintervall sammanslagna var diarré den vanligaste biverkningen (35%), följt av feber (27%), minskad aptit (25%), trötthet (25%), svalginflammation (16%), kramper (15%), kräkning (14%) och luftvägsinfektion (14%) (tabell XI). 55% av deltagarna som kombinerade CBD med valproinsyra upplevde AST/ALT-koncentrationers som översteg tre gånger normal koncentration, hälften av dessa hade en koncentrationsökning inom första månaden av studiestart. Deltagarna som ej använde valproinsyra upplevde inga förhöjda ALT/AST-nivåer. Det skedde två dödsfall under studiens gång, båda berodde på SUDEP. Inga av dödsfallen antogs bero på CBD-behandling.
Tabell XI: De vanligaste förekommande biverkningarna totalt (CBD) och mellan olika dosintervall.
Omarbetad tabell från Devinsky O, Nabbout R et al. (60).
Vanligaste biverkningar hos
deltagarna, % (n) Alla doser CBD
(n = 264) >20 mg/kg/dag
(n =74) ≤ 20 mg/kg/dag
(n = 190)
Diarré 35% (60) 42% (31) 32% (60)
Feber 27% (72) 31% (23) 26% (49)
Minskad aptit 25% (67) 28% (21) 24% (46)
Trötthet 25% (65) 23% (17) 25% (48)
Svalginflammation 16% (41) 22% (16) 13% (25)
Kramper 15% (40) 20% (15) 13% (25)
Kräkning 14% (37) 18% (13) 13% (24)
Luftvägsinflammation 14% (36) 15% (11) 13% (25)
57
61
57
52
46 48 51
40
30 31
35
31
2 5 5 3
0 10 20 30 40 50 60 70
v. 1-12 v. 13-24 v.25-36 v.37-48
% av Studiedeltagarna
≥25% reduktion ≥50% reduktion ≥75% reduktion 100% reduktion
DISKUSSION
För att minska det mänskliga lidandet och utveckla bättre behandlingsmetoder av tidigare svårbehandlade tillstånd är forskning kring tidigare tabubelagda medel rättfärdigat.
Litteraturstudiens syfte var att förvärva information om CBDs effekt som behandling av epilepsi. Hundratalsartiklar hittades med sökorden, dock så var de flesta av dem översiktsartiklar eller mindre fallstudier som hade ett litet urval patienter. Flertalet av kliniska studierna valde att fokusera på epilepsiformerna LGS och DS, troligen då dessa har en hämmande effekt på neurologisk tillväxt hos barn samt kan leda till mentalt handikapp (23, 61). Under litteratursökningen framgick det att en författare deltog flertalet olika studier om cannabidiol och epilepsi. Devinsky är författaren till studie 2 och 5 (57, 60).
Effektivitet
Genomgående i samtliga studier var att CBD hade anfallsminskande egenskaper hos patienter med epilepsi. CBD-extrakt ledde till en reducering i antal epileptiska anfall i alla studierna. Ett likartat resultat sett till anfallsreduktion framgick i studierna där omkring hälften, eller strax under, av patienterna hade ≥50% minskning i totala epileptiska anfall, förutom i en studie där denna siffra var lägre på 36% respektive 39%
beroende på dosering vid 10 eller 20 mg/kg/dag. Det sågs en bättre anfallsreducering i CBD-grupperna jämfört med placebogrupperna, vilket tydligt talar för att CBD har en god anfallsreducerande förmåga hos epileptiker. Alla studierna anger olika intervall på procentuell reducering i anfallsfrekvens och det är svårt att ge synpunkt på hur väsentlig en viss procentuell minskning i anfallsfrekvens är men eftersom den procentuella reduktionen är genomgående i alla studierna så är det en indikation på CBDs effektivitet som antiepileptika. I studierna var det 1–8% av deltagarna som uppnådde 100%
anfallsreduktion i CBD-grupperna. Vilket talar för mycket god terapeutisk effekt hos CBD hos ett fåtal individer utöver de som fick ≥50% reduktion.
Det är värt att notera att studierna som hade placebogrupperna även hade en icke försumbar minskning i antalet epileptiska anfall. Studierna 2,3 och 5 jämförde CBDs effekt mot en placebogrupp. I samtliga av dessa studier förekom det en anfallsreducering i placebogruppen. Den största anfallsreduktionen i en placebogrupp på 19% jämfört med effekt vid CBD på 37% i studie 2 är omfattande och höga siffror i placebogruppen talar för att CBD-behandling ej är särdeles verksam i att reducera anfall hos epileptiker. Att anfallsreduktionen var så omfattande i placebogruppen skulle dock kunna förklaras med att deltagarna i de kliniska studierna är mer vaksamma på förändringar i anfallsfrekvens jämfört med tidigare. Det går inte att bortse från en placeboeffekt som orsak till anfallsminskning, anfallsreduktionen var dock större i CBD-grupperna i studierna.
Deltagarna använde konventionella antiepileptika under studiernas gång, vilket kan tala för ytterligare anledningar till att placebogrupperna fick den anfallsreduktionen de fick.
Det är mycket möjligt att deltagarna var mer noggranna med att använda deras antiepileptika under studietiden (57, 58, 60).
CBD var framgångsrikt i samtliga studier när det kommer till anfallsreducering, vilket tyder på att CBD har antikonvulsiva egenskaper vid olika epilepsiformer. Det är dock
möjligt att det är en skillnad i effektivitet mellan de olika formerna. Studie 2 kom fram till att det 36% och en 38% anfallsreduktion vid 10 mg/kg/dag CBD respektive 20 mg/kg/dag CBD, vilket är en lägre reduktion jämfört med de andra studierna. Detta indikerar att CBD kan ha sämre effektivitet mot LGS jämfört med andra epilepsiformer.
Detta resultat motsägs dock av studie 3 om inte såg skillnad i reduktion jämfört med de andra studierna, trots att studie 3 endast innehöll deltagare med LGS. Det är dock svårt att helt avgöra då studierna blandade olika epilepsifomer i deras respektive resultat.
I samtliga studier användes dagböcker som antecknades av patienterna själva alternativt av vårdhandshavare eller vårdgivare. Användandet av dagböcker som dataunderlag i studierna kan skapa en viss osäkerhet i resultatet då det föreligger risk för felnoteringar eller felklassificering av anfall. Det krävs att vårdgivare/vårdnadshavare verkligen kan notera anfall på korrekt sätt samt att de är uppmärksamma när varje anfall sker, vilket kan vara svårt. Det är troligen ännu svårare för patienten själv att hålla dagbok över de egna anfallen eftersom epileptiska anfall kan påverka medvetandegraden på olika nivåer som gör att alla anfall inte antecknas korrekt eller att anfallen inte uppmärksammas.
Tillvägagångsättet är dock samma i alla studier och således borde samma potentiella fel ske, vilket gör att resultatnivån ändå borde hållas på en någorlunda jämn nivå mellan studierna (56-60). För att minska potentiella fel så är det mest fördelaktigt att fokusera på totala anfallssänkningen jämfört med enskilda anfallstyper.
Doseringsintervallen i studierna varierade från 2,5 mg/kg/dag CBD till 50 mg/kg/dag CBD. Den dagliga CBD-doseringen hos deltagarna i studierna var i median 21–28 mg/kg/dag. CBD-doserna höll sig således relativt stabila under de olika studiernas gång, bortsett från studie 1 där mediandosen verkade öka mellan veckorna. Att doseringarna mellan studierna hölls stabila och samtidigt ledde till goda sänkningar i epileptiska anfall tyder på att det terapeutiska fönstret kan infinnas inom det intervallet. Något som talar för detta är att deltagarna främst hade milda biverkningar när de befann sig inom detta dosintervall. Det är dock värt att begrunda att även om CBD-doseringen var relativt stabil så angavs ingen information om CBD-plasmakoncentrationerna. Det saknas blodtester för att avgöra vilken plasmakoncentration som uppnåddes i de olika studierna. Vilket hade varit intressant att få reda på, då det kan ge en uppfattning om vilken koncentration som ger bäst terapeutisk effekt. Därutöver var det ingen kontroll på vilken kost som deltagarna hade. En ketogen kost rekommenderades, men var inte nödvändig. Den ketogena dieten är väldigt fettrik och kan således ge en höjd CBD-plasmakoncentration, vilket betyder att CBD-nivåerna i kroppen kan variera mycket mellan deltagarna (46, 62).
Detta kan påverka resultatet kring anfallsreduktionen, det kan även påverka biverkningsprofilen. Det är dock viktigt att notera att en stor andel av deltagarna i studierna var barn, varav de minsta spädbarn. Vilket medför att det inte är lämpligt att förse alla med ketogen eller annan kost.
CBD kombinerades med konventionella antiepileptika i samtliga studier, vilket gör resultatet kring CBDs effektivitet svårare att tyda. Det hade varit mer fördelaktigt att endast ge CBD om man vill utröna CBDs anfallssänkande aspekter. Något som ytterligare försvårar situationen är användandet av flertalet antiepileptiska läkemedel samtidigt tillsammans med CBD. Det blir svårt att avgöra vad som är CBDs verkan på epilepsi och vad som är CBDs verkan på andra läkemedel. Klobazam var det vanligaste kombinationsläkemedlet hos deltagarna i samtliga studier. CBD med dess främjande egenskaper på klobazams plasmakoncentration leder till en viss osäkerhet i resultatet då den antikonvulsiva effekten kan förmedlas genom förstärkning av klobazam. Det har kommit ut kliniska studier som tyder på att CBD påverkar anfallsreduktionen när
