Målstyrd behandling av lungcancer med Giotrif (afatinib)

Målstyrd behandling av lungcancer med Giotrif ^® (afatinib)

Administration och biverkningshantering

– en praktisk guide för vårdteamet

Dagens behandlingsalternativ vid lungcancer (kirurgi, strålning, kombinationsbehandlingar med kemoterapi, målstyrd behandling, immunoterapi, underhållsbehandling, mm.) blir alltmer komplexa och individualiserade. Utvecklingen inom cancerområdet innebär ständigt ökade krav på kunskap hos både patienter och vårdteam.

Patienter har tillgång till en mängd olika informationskällor och behöver förstå vad som gäller just för dem.

Den här guiden har tagits fram och nu uppdaterats för er som arbetar med patienter som har lungcancer. Guiden har granskats av en expertgrupp bestående av fem svenska lungcancersjuk- sköterskor och två lungspecialister. Innehållet är baserat på gruppens konsensus. Den första delen är tänkt som en utbildningsdel för er som vill lära mer om den molekylära bakgrunden till målstyrd behandling med särskilt fokus på EGFR-hämning. Den andra delen är praktiskt orienterad kring behandling och omvårdnad av patienter som behandlas med Giotrif^®. De båda delarna kan läsas oberoende av varandra.

Vi hoppas att guiden kommer att vara till nytta för er och era patienter.

Giotrif^® är en målstyrd behandling. Den är indicerad som monoterapi för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller

metastaserande icke småcellig lungcancer (NSCLC) med aktiverande mutation(er) av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) som inte tidigare behandlats med annan EGFR-tyrosinkinashämmare (TKI) och för patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC av skiveptiteltyp som progredierar under eller efter platinabaserad cytostatikabehandling.

Målstyrd behandling

av lungcancer med Giotrif ^®

– en introduktion

Lungcancer och mutationer

Kliniska studier

Vad är Giotrif

?

Biverkningar – gradering och handläggning

Diarré

Hudbiverkningar

Fissurer och nagelbandsinflammation

Stomatit

Ögonbesvär, ILD och övriga biverkningar Checklista för patient som startar

behandling med Giotrif

Lungcancer är den vanligaste cancerformen i världen och den vanligaste orsaken till cancerrelaterad död. Eftersom en majoritet av patienterna diagnostiseras i avancerat stadium är femårsöverlevnaden i lungcancer låg, men också starkt beroende av patientens sjukdomsstadium. Det finns två huvudtyper av lungcancer. Småcellig lungcancer (SCLC) börjar i nervceller eller i hormonproducerande celler i lungan. Termen ”småcellig” avser cancercellernas storlek och form när man undersöker dem i mikroskop.

Icke småcellig lungcancer (NSCLC) utvecklas från epitelcellerna och är den vanligare av de två.

Småcellig lungcancer (SCLC)

SCLC är en aggressiv form av lungcancer. Ca 87% av patienterna har vid diagnos stadium IIIB–IV vilket innebär att endast cirka var tionde patient med SCLC kan bli föremål för kurativt syftande behandling mot att en tredjedel av patienter med NSCLC kan bli aktuella för sådan behandling.

Sjukdomsförloppet är mycket snabbt och det är därför viktigt att påbörja behandling med minsta möjliga fördröjning.

SCLC ingår i gruppen neuroendokrina lungtumörer där differential- diagnostiken oftare står mellan småcellig lungcancer och storcellig lung- cancer där det finns övergångsformer mellan dessa där behandlingen i viss mån skiljer sig åt mellan dessa typer.

Av alla histologiska lungcancertyper har SCLC den starkaste korrelationen till tobak. Omkring 98% av patienterna med SCLC är eller har varit rökare.

SCLC är alltså ovanligt hos personer som aldrig har rökt. Incidensen av SCLC har minskat under de senaste åren och står idag för 12% av alla nydiagnostiserade fall av lungcancer.

Lungcancer

& mutationer

Icke småcellig lungcancer (NSCLC)

Majoriteten av alla fall av lungcancer (80%) utgörs av NSCLC. De vanligaste formerna av NSCLC är adenokarcinom, skivepitelcancer och storcells- karcinom men det finns även flera andra, mer ovanliga typer. Alla kan förekomma i ovanliga histologiska varianter och som blandade celltyper (tabell 1).

Riskfaktorer och lungcancer

Rökning är den främsta orsaken till lungcancer; 80 % av alla fall beror på rökning. Ju fler år som rökare och ju fler cigaretter man har rökt, desto större är risken för att utveckla lungcancer. Den som slutar röka minskar sin risk för att drabbas av lungcancer över tid, men risken är högre än för den som aldrig rökt. Det bästa sättet att minska risken att få lungcancer och andra luftvägssjukdomar är att sluta röka, oavsett ålder.

Icke-rökare kan också drabbas av lungcancer. Lungcancer hos kvinnor utan rökning i anamnesen beräknas representera 19 %, jämfört med 9 % hos män.

Kvinnor är överrepresenterade bland yngre patienter, vilket väcker frågan om könsspecifika skillnader i känsligheten för lungcarcinogener.

Man har observerat en ökning i andelen NSCLC-patienter som är icke-rökare, i synnerhet i asiatiska länder. Dessa nya epidemiologiska data har lett till att

”icke-rökningsrelaterad lungcancer” har börjat betraktas som en distinkt sjukdomsentitet med specifika molekylära och genetiska tumörkarakteristika.

Det finns flera andra kända riskfaktorer, bland annat exponering för asbest, arsenik, radon och icke-tobaksrelaterade polycykliska aromatiska kolväten.

TYP % KÄNNETECKEN

Adenokarcinom 56% Vanligast hos kvinnor och icke-rökare.

Skivepitelcancer 18% Starkt korrelerat med rökning.

Storcellskarcinom/NOS (not otherwise specified)

6% Kommer att minska tack vare förbättrad diagnostik.

Tabell 1: NSCLC – histologisk klassificering – kvalitetsregistret (pat med tumörer 2012–2016).

Cancer och mutationer

Cancer uppstår då normala celler börjar förändras och dela sig okontrollerat, så att en tumör bildas. Dessa förändringar sker på den mest grundläggande nivån i cellen – i generna. Gener består av deoxiribonukleinsyra (DNA), som innehåller alla de kemiska instruktioner som cellen behöver för att veta vad den ska göra och när.

Generna styr cellernas arbete genom att tillverka proteiner med specifika funktioner, som fungerar som cellens budbärare. Därför är det oerhört viktigt att varje cell har rätt instruktioner, eller ”kod” för att proteinet ska kunna utföra rätt arbetsuppgift åt cellen. All cancer börjar med att en eller flera gener i en cell är muterade (förändrade) och därför skapar ett onormalt protein eller inget protein alls. Den information som tillhandahålls av ett muterat protein är annorlunda än den som tillhandahålls av ett normalt protein. Det kan leda till att cellerna börjar föröka sig okontrollerat och blir cancerösa.

Genetiska mutationer

Det finns flera olika typer av genmutationer, inklusive deletion (borttagning), duplicering (multiplikation), inversion (omvändning), insertion (tillägg), translokation (omflyttning) och punktmutation (förändring i ett enda baspar).

Genmutationer kan vara ärftliga eller förvärvade.

Ärftliga genmutationer finns i kroppens alla celler. De förs vidare från förälder till barn i könsceller, dvs ägg och spermier, och finns sedan i barnets kroppsceller när de förökar sig. Förvärvade mutationer, även kallade somatiska mutationer, inträffar i andra celler i kroppen än i

könscellerna. De innefattar förändringar som äger rum under en människas liv. Förvärvade mutationer sker till följd av kumulativa förändringar i

kroppens celler. Förvärvade mutationer är den vanligaste orsaken till cancer.

Tobaksanvändning, exponering för ultraviolett (UV) strålning (tex solljus eller ljus i solarier), virus och hög ålder kan orsaka skador på generna och ge upphov till förvärvade mutationer. Cancer som beror på förvärvade mutationer kallas sporadisk cancer.

Olika tumörer har olika mutationer, även om cancern börjar i samma organ.

Alla (lung-)tumörer har med andra ord inte samma genetiska fingeravtryck.

Det är denna variation som gör behandlingen av cancer så svår, men det är också den som möjliggör ny behandling.

All cancer uppstår alltså till följd av förändringar i cancercellernas DNA.

Det betyder dock inte att alla de förändringar som finns i ett cancergenom har varit delaktiga i utvecklingen av cancern. Det är snarare troligt att vissa av dem inte bidragit alls. För att ge uttryck för detta har begreppen

”förarmutation” (driver mutation) och ”passagerarmutation” (passenger mutation) myntats.

En förarmutation är delaktig i onkogenesen. Den har gett cancercellen tillväxtfördelar och genomgått positiv selektion i mikromiljön i den vävnad där cancern uppstår. En förarmutation är inte nödvändig för att underhålla den slutliga cancern (även om det förekommer ofta) men den måste ha selekterats vid något tillfälle under cancerutvecklingen.

En passagerarmutation har inte selekterats, inte gett några tillväxtfördelar och därför inte bidragit till cancerutvecklingen. Passagerarmutationer påträffas i cancergenom eftersom mutationer utan funktionella effekter ofta inträffar under celldelning.

Tabell 2: Procentuell incidens av mutationer vid NSCLC.

GEN FÖRÄNDRING FÖREKOMST VID NSCLC

EGFR MUTATION 10–35%

ALK TRANSLOKATION 3–7%

BRAF MUTATION 1–3%

ROS1 TRANSLOKATION 1%

AKT1 MUTATION 1%

FGFR1 AMPLIFIERING 20%

HER2 MUTATION 2–4%

KRAS MUTATION 15–25%

MEK1 MUTATION 1%

MET AMPLIFIERING 2–4%

NRAS MUTATION 1%

PIK3CA MUTATION 1–3%

PTEN MUTATION 4–8%

RET TRANSLOKATION 1%

DDR2 MUTATION 4%

Vid behandling av EGFR-mutationer uppstår hos 50–60% av patienterna en resistensmutation i tumören som kallas T790M som det finns en godkänd effektiv behandling för med en tredje generations EGFR-hämmare.

De vanligaste onormala förändringarna vid godkända behandlingar vid NSCLC är:

• EGFR (ErbB)-mutationer

• EML4-ALK-translokation

• BRAF-mutation

• ROS1-translokation

Ett stort klinisk prövningsprogram pågår med nya substanser som mono- terapi eller i kombination med andra substanser riktade mot mutationer/

translokationer som ännu inte har en godkänd indikation.

Närvaro eller frånvaro av en mutation kan fungera som ”biomarkör” och vara prognostisk och/eller prediktiv.

En prognostisk biomarkör kan vara en indikator för överlevnad, oberoende av behandling, och ge information om hur aggressiv tumören är, medan en prediktiv biomarkör indikerar terapeutisk effekt, eftersom det finns en interaktion mellan molekylen och behandlingen. Närvaro/frånvaro av en prediktiv biomarkör måste mätas före behandlingen för att ta reda på vilka patienter som har, respektive inte har, nytta av en viss behandling.

Individanpassad medicin

Onkologin har alltmer börjat använda genomisk information som grund för nya, kraftfulla cancerbehandlingar. Därför är det viktigt att vårdteamet i ökande utsträckning känner till genetiska tumörförändringar och de läkemedel som används till dessa subpopulationer.

För att veta om en patient kommer att ha nytta av en viss målstyrd behandling kan särskilda tester utföras av en patolog för att på så sätt bekräfta att patientens tumör har ett visst mål/en viss mutation.

Testning – “the tissue is the issue”

För att testningen ska kunna utföras behövs en tillräcklig mängd tumörceller där den aktuella mutationen kan identifieras. Intensiv forskning pågår för att kunna identifiera mutationer i patientens blod eller urin, vilket skulle vara ett viktigt framsteg eftersom inte alla patienter har tillräckligt med tumörvävnad för att utföra dessa tester. Framstående internationella organisationer, tex NCCN och ESMOs riktlinjer, förordar systematisk mutationstestning i samband med en patologisk diagnos vid alla lokalt avancerade eller meta- staserande icke-skvamösa tumörer. Detta tillvägagångssätt tillämpas till viss del redan även i Sverige. De mutationer som det just nu är viktigast att upptäcka är EGFR, EML4-ALK och ROS1 i förstalinjesituationen samt T790M och BRAF inför behandling i senare behandlingslinjer eftersom det finns godkända behandlingar riktade mot dem. Genomgripande förändringar inom cancerdiagnostiken pågår i och med introduktionen av så kallad next- generation sequencing (NGS), som innebär att hela tumörgenomet kan analyseras med avseende på genetiska förändringar. Denna sekvensering genererar en genetisk karta över tumören där vissa förändringar kan komma att utgöra nya mål för behandling, medan andra kan innehålla användbar prediktiv information. Intensiv forskning om målstyrd behandling pågår för ett antal kända mutationer.

Alla patienter kommer dock inte att ha en biomarkör som gör dem till bra kandidater för en godkänd målstyrd behandling.

Lungcancer och EGFR-mutationer

En av de mest användbara biomarkörerna som studerats inom lungcancer- området under de senaste tio åren är de EGFR-mutationer som förekommer vid NSCLC.

Epidermal growth factor receptor (epidermal tillväxtfaktorreceptor, EGFR) är en transmembranreceptor. När den aktiveras genom extracellulär ligandbindning bildar den en dimer med en av de andra medlemmarna i receptorfamiljen. Därmed ökar den intracellulära tyrosinkinasaktiviteten, vilket leder till proliferation av cellen.

ErbB-receptorfamiljen

(ErbB1)EGFR ErbB3

ErbB4 HER2

(ErbB2)

Cellmembran

ErbB-receptorfamiljen

(ErbB1)EGFR ErbB3

ErbB4 HER2

(ErbB2)

Cellmembran Receptorfamilj ErbB-receptorfamiljen består av fyra medlemmar: ErbB1 (även kallad EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) och ErbB4 (HER4).

Aktivering av receptorn Bindning av liganden till receptorn ger upphov till ökad cellsignalering och i slutänden till ökad celltillväxt.

Mutationer i EGFR kan leda till konstitutivt aktiverad receptorsignalering och okontrollerad proliferation, invasion, överlevnad och metastasering.

Störningar i regleringen av EGFR-receptorn är associerade med flera olika cancerformer, inklusive lungcancer och glioblastoma multiforme.

Bland asiater är 30–50% av NSCLC-patienter EGFR-mutationspositiva (M+), bland kaukasier 10–15%. EGFR-M+ sjukdom är dessutom vanligare i vissa patientgrupper, bland annat kvinnor, personer med adenocarcinom histologi och icke-rökare, men förekommer alltså även utanför dessa grupper.

Hämmare som riktas mot tyrosinkinas-domänen i EGFR (tyrosinkinas- hämmare, TKI) har utvecklats och är i kliniskt bruk. Dessa behandlingar har visats ha dramatiska effekter på tumörrespons och medför gynnsamma kliniska resultat på patienter med NSCLC vars tumörer uttrycker dessa EGFR-aktiverande mutationer. Mest välkända av de mutationer som medför känslighet för EGFR-TKI, är deletioner i exon 19 och en punktmutation i exon 21 (L858R). Dessa mutationer är så kallade vanliga mutationer som står för 90% av EGFR-mutationerna. Återstående 10%, de så kallade ovanliga mutationerna (belägna i exon 18 och 20) är en heterogen grupp av mutationer där vissa svarar på EGFR-hämmare och andra inte. Det finns även några EGFR-mutationer som ger minskad känslighet för EGFR- hämmare och som oftast förekommer i exon 18 och 20. Den vanligaste av dessa så kallade resistensmutationer är T790M som är belägen i exon 20.

Cirka 50–60% av patienterna som behandlas med första (erlotinib, gefitinib) eller andra generationens (afatinib) EGFR-hämmare bär på den mutationen när de progredierar på sin första linjes behandling. Tredje generationens EGFR-hämmare riktade mot denna specifika mutation är nu på marknaden (osimertinib). Ett viktigt och aktuellt forskningsområde är att definiera i vilken ordning (”sequence”) behandlingarna med läkemedlen som står till buds bäst ges för att effekten för patienterna ska bli så lång som möjligt.

Kännedom om olika EGFR-mutationer och deras betydelse är viktigt för att kunna ge behandling med en EGFR-TKI och för fortsatt forskning och utveckling kring mutationsspecifika hämmare.

För att återgå till lungcancer utgör EGFR-M+-sjukdom en distinkt under- grupp av NSCLC-tumörer som kräver särskild handläggning.

På bilden till höger ser man att majoriteten av EGFR-mutationerna i LUX- Lung 3-studien, som ligger till grund för godkännandet av Giotrif^®, är Del19 och L858R (övriga tillhör den heterogena gruppen ovanliga mutationer).

2,6 % 1,7 %

2,0 % 0,9 % 0,6 %0,6 % 0,6 %

0,3 %0,3 %

1,2 %

Del19 L858R Exon 20 ins L858R + T790M L861Q

G719X

Del19 + T790M T790M

L858R + S768I G719X + S768I G719X + T790M S768I

49,3 %

40,0 % n=138

Sequist LV et al. Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology 2012; Abstract 1.

Målstyrd behandling:

en kort introduktion

Traditionell cytotoxisk kemoterapi utövar primärt sin effekt genom att hämma celldelningen. Målstyrd terapi däremot blockerar cancercellernas proliferation genom att påverka specifika molekyler som är nödvändiga för tumörens utveckling, tillväxt och spridning. Vissa av dessa molekyler återfinns även i normal vävnad, men de är ofta muterade eller överuttryckta i tumörer.

Verkningssätt hos olika målstyrda behandlingar:

• Hormonbehandling bromsar eller stoppar tillväxten hos hormonkänsliga tumörer (tex tamoxifen vid bröstcancer).

• Signaltransduktionshämmare, tex tyrosinkinashämmare (TKI) blockerar aktiviteten hos molekyler som deltar i signaltransduktionen, dvs den process som alla celler använder för att svara på signaler från omgivningen (tex afatinib vid lungcancer).

• Angiogeneshämmare blockerar tillväxten av nya blodkärl till tumörer, en process som kallas angiogenes (tex nintedanib vid lungcancer).

• Immunterapi triggar immunsystemet till att förstöra cancerceller (pembrolizumab).

• Monoklonala antikroppar binder till receptorer och kan därmed göra att cancerceller dör (tex cetuximab vid koloncancer).

• Genuttrycksmodulatorer modifierar funktionen hos proteiner inblandade i kontrollen över genuttryck (under utveckling).

• Apoptosinducerare får cellerna att genomgå programmerad celldöd, en process som kallas apoptos (under utveckling).

• Cancervaccin och genterapi påverkar tillväxten hos specifika cancerceller (tex sipuleucel-T, andra är under utveckling).

De två huvudtyperna av målstyrd behandling är:

• Monoklonala antikroppar som oftast är vattenlösliga och stora. De kan inte ta sig in i cellen utan påverkar extracellulära komponenter i signalvägarna, exempelvis ligander och receptorbindande domäner. De administreras oftast intravenöst (namnet slutar vanligen på -mab).

• Små molekyler som kan ta sig in i cellerna och på så sätt blockera receptorsignaleringen och påverka intracellulära molekyler ”nedströms”.

Oftast avbryter de små molekylerna olika cellulära processer genom att påverka tyrosinkinasers intracellulära signalering. De administreras oftast oralt (namnet slutar vanligen på -nib).

Tolkning av resultat från kliniska studier

Utvecklingen av nya målstyrda terapier går mycket snabbt och många nya läkemedel genomgår klinisk prövning. Resultat från kliniska prövningar rapporteras kontinuerligt och vissa leder till godkännande av nya läkemedel.

I en klinisk prövning får deltagarna vissa bestämda interventioner/läkemedel enligt den forskningsplan eller det protokoll som prövarna sammanställt.

Kliniska prövningar av nya läkemedel (eller medicintekniska produkter) görs i olika faser. Dessa faser har olika syften och hjälper forskarna att besvara olika frågor. Exempelvis testar fas I-studier nya behandlingar i små grupper för att hitta rätt dos samt undersöka säkerhet och biverkningar.

FAS PRIMÄRT MÅL DOS Pre-

klinisk

Testning av läkemedel i provrör eller på försöks djur för att samla information om effekt, säkerhet och farmako- kinetik.

Ingen begränsning.

In vitro (provrör) eller in vivo (djur).

Fas I Kontrollera säkerhet (biverk ningar) och tolerabel dos.

Begränsning – kohorter (patienter delas upp i mindre grupper, doseskalering).

10–20.

Fas II Kontrollera effekt och säkerhet.

Beroende på resultaten i fas 1.

200.

Fas III Bekräfta tidigare fynd – utforska biverkningar.

Randomiserad. >1 000.

Fas IV Testa säkerheten på lång sikt i en blandad patient- population.

(”Post-marketing”-studier)

Definierad. ”Vanliga patienter”.

Tabell 3: Faserna i kliniska prövningar

VANLIGT ANTAL

Kliniska studier

Livskvalitet hos patienter med lungcancer

Trots att begreppet livskvalitet ofta används är det inte enkelt att ge en exakt definition av vad det innebär. WHO definierar begreppet som

”individens uppfattning om sin situation i tillvaron utifrån den kultur och det värdesammanhang som hon befinner sig i och i relation till personliga mål, förväntningar, normer och intressen”. Det är ett brett begrepp som på ett ganska invecklat sätt påverkas av individens fysiska hälsa, psykologiska välmående, grad av oberoende och sociala relationer samt hur individen förhåller sig till de viktigaste komponenterna i sin omgivning.

Livskvalitet är en multidisciplinär struktur som är uppbyggd av, och kan förändras med, ett flertal olika faktorer. Utvärderingen av livskvaliteten måste göras genom att man undersöker var och en av dessa komponenter.

Livskvaliteten för lungcancerpatienter påverkas av många olika faktorer som hör samman med patientens sjukdomsstadium och behandling.

Det är motiverat att mäta patienters livskvalitet i kliniska studier eftersom det finns olika situationer då en analys av livskvaliteten har betydelse för behandlingsbeslutet:

• När ett läkemedel är effektivt men medför betydande toxicitet. Den fråga som uppstår är om toxiciteten kommer att påverka livskvaliteten och om den i så fall uppvägs av behandlingsvinsten.

• När läkemedlet ges för att förebygga komplikationer. Patienten måste avgöra om han eller hon är beredd att acceptera sänkt livskvalitet för att förebygga eventuella komplikationer.

• När behandlingen har begränsad effekt.

• När det finns flera läkemedel att välja mellan med samma effekt, men med olika biverkningar.

• Vid kronisk sjukdom då syftet med en ny behandling är palliativt.

Sådana situationer uppstår inte sällan för cancerpatienter, i synnerhet för lungcancerpatienter.

Vårdteamet har en mycket viktig roll i omhändertagandet av patienter med lungcancer. För att kunna anpassa vården efter patientens individuella behov krävs att teamet och patienten har en likartad uppfattning om patientens livskvalitet.

Livskvalitetsutvärderingar och kontroll av symtom i daglig klinisk praxis ökar kunskaper om den onkologiska processen, behandlingen och hur patienten ser på och lever med sin sjukdom.

GIOTRIF ^® (afatinib): Oral mål- styrd behandling för patienter med EGFR-M+ NSCLC

Som tidigare nämnts leder mutationer i EGFR till okontrollerad signalering som driver proliferation, invasion, överlevnad och metastasering av tumör- celler. Genom att blockera denna signalering kan man avbryta den process som driver cancercellerna till delning.

Vad är Giotrif

?

Giotrif^® är en så kallad andra generationens EGFR-hämmare, vilket innebär att hämningen är irreversibel och blockerar hela ErbB-familjen. Giotrif^® blockerar därmed både EGFR (ErbB1) och andra relevanta medlemmar i familjen genom irreversibel bindning till receptorerna. Irreversibla hämmare binder permanent till sin målreceptor och kan inte utan svårighet dissociera från receptorn, vilket leder till varaktig EGFR-hämning. Detta kan medföra en behandlingsfördel jämfört med första generationens EGFR-blockerare som är reversibla och enbart binder till EGFR-receptorn, vilket gör att de kan dissociera från den och att hämningen därigenom upphör.

Resultatet av LUX-Lung 3-studien, som var den studie som ledde till att Giotrif^® godkändes i EU, visade att Giotrif^® hade god effekt på EGFR-M+- patienter, både progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS).

Giotrif^® är indicerat för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaterad icke småcellig lungcancer (NSCLC) med aktiverande mutation(er) av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) och som tidigare inte behandlats med annan EGFR-TKI och för patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC av skiveptiteltyp som progredierar under eller efter platinabaserad cytostatikabehandling. (För fullständig information se produktresumé).

Riktlinjer för administrering

Dosering

Giotrif^® är en oral behandling med en rekommenderad startdos på 40 mg.

För patienter som behöver dosjustering finns även tablettstyrkorna 30 mg och 20 mg. Dosen ska inte ökas hos en patient där doseringen tidigare har sänkts. Tabletten tas en gång dagligen med ett helt glas vatten inte i alltför nära anslutning till måltid (minst tre timmar före och en timme efter intag av Giotrif^®). Inga andra vätskor skall användas. Det finns även tabletter i styrkan 50 mg. En dosökning till 50 mg dagligen kan övervägas för patienter som inte alls får diarré, utslag, stomatit eller andra biverkningar.

Vad är Giotrif^®?

För att förbättra följsamheten till behandlingen med Giotrif^® kan patienten få hjälp att integrera sin medicinering med sina dagliga rutiner.

Om patienten missar en dos ska den tas så snart som möjligt samma dag.

Är det mindre än 8 timmar kvar till nästa schemalagda dos ska dock patienten hoppa över den missade dosen. Patienten ska inte ta dubbel dos för att kompensera för glömd dos. Om en patient tagit för mycket Giotrif^® och biverkningar uppstår ska han eller hon alltid kontakta sin behandlande läkare.

Om det är besvärligt för patienten att svälja tabletten kan den lösas upp i ett glas vatten (ej kolsyrat). Man släpper då ned tabletten i vattnet utan att krossa den och rör om tills tabletten har lösts upp i mycket små partiklar (tar upp till 15 minuter). Vätskan måste drickas genast. För att helt säkert få i sig allt läkemedel ska glaset dessutom fyllas med vatten en gång till och drickas ur.

Giotrif ^® kan även administreras via sond om patienten inte kan svälja läkemedlet/vattnet.

Biverkningar kan hanteras med behandlingsuppehåll och/eller dosjustering (sänkning i steg om 10 mg). Om patienten inte tolererar 20 mg/dag ska permanent utsättning övervägas (se respektive biverkning).

3 tim.

före

1 tim.

efter Får inte äta

r äta Få r ätaFå

tablettTa

5 6 7

4 8 9 10 11 12 13 14

0 1 2 3 4 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

tablettTa

50 mg 40 mg 30 mg 20 mg

Följande läkemedel kan minska effekten av Giotrif^®:

Kombinationer med andra läkemedel (samtidig medicinering) och användning av vacciner

Det finns alltid risk för interaktioner mellan olika läkemedel och mellan läkemedel och mat, beroende på vid vilka tider på dagen olika läkemedel tas och intag av olika typer av mat (fet mat, örter).

Detta gäller särskilt följande läkemedel:

Om de tas före Giotrif^® kan de öka halten av Giotrif^® i blodet och därmed öka risken för biverkningar. Därför bör det gå så lång tid som möjligt mellan intag av dessa läkemedel och Giotrif^®. Det innebär att den idealiska tiden mellan intag av dessa läkemedel och Giotrif^® är sex timmar för läkemedel som tas två gånger om dagen och 12 timmar för läkemedel som tas en gång om dagen.

Historik av rökning saknar signifikant inverkan på farmakokinetiken hos Giotrif^®. Vårdteamet har en viktig uppgift i förebyggandet av läkemedelsinteraktioner.

Fråga patienterna om ovanstående läkemedel och förklara att de måste tas i en viss ordning (gör gärna en lista åt patienten och uppdatera den regelbundet).

Samtidig administrering av vacciner har ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen av Giotrif^®. Det är dock upp till den behandlande läkaren att besluta om patienten kan kombinera sina ordinarie läkemedel med Giotrif^® och om ett vaccin kan administreras utan risk.

Sjukdom Läkemedel

Krampanfall Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital Depression Johannesört (Hypericum perforatum) Infektioner Rifampicin

Sjukdom Läkemedel

Infektioner Ritonavir, ketokonazol (utom i schampo), itrakonazol, erytromycin, nelfinavir, sakvinavir Hjärtsjukdom Verapamil, kinidin, amiodaron

Immunsystemet Ciklosporin A, takrolimus

Säkerhet med Giotrif

Genom att studera händelser ”adverse events” (AEs) i kliniska studier är det möjligt att få en uppfattning om säkerheten för ett läkemedel. En händelse definieras som varje ogynnsamt eller onormalt tecken, inklusive onormala laboratorievärden, symtom eller sjukdomar associerade med en viss medicinsk behandling eller procedur som uppträder under studiens gång, oavsett om de anses höra samman med behandlingen/proceduren eller inte. I kliniska studier skiljer man mellan händelser och allvarliga händelser.

Generellt kan man säga att alla händelser som orsakar död, bestående skador, fosterskador eller som kräver sjukhusinläggning, betraktas som allvarliga händelser, serious adverse events (SAEs).

Med säkerhet avses hur patienterna tolererar läkemedlet och vilka

biverkningar som kan uppstå (se även avsnitt: Biverkningar – gradering och handläggning).

De vanligaste allvarliga (grad 3) läkemedelsrelaterade biverkningarna som observerades i behandlingsarmen med Giotrif^® i LUX-Lung 7-studien var diarré (11,9%), hudutslag (9,4%), nagelsjukdomen paronyki (1,9%) och stomatit (4,4%).

Klassbiverkningar –

gradering och handläggning

I de flesta kliniska studier kodas observationerna baserat på ett system som används i onkologiska kliniska studier (CTCAE). Skalan för biverkningarnas allvarlighetsgrad ligger mellan 1 och 5 för nästan alla biverkningsbegrepp.

Så här ser de generella riktlinjerna ut:

• Grad 1 – Milda – asymtomatisk; endast kliniska eller diagnostiska observationer, ingen intervention indicerad.

• Grad 2 – Måttliga – minimal, lokal eller icke-invasiv intervention indicerad, begränsar dagliga aktiviteter (ADL).

• Grad 3 – Svåra – eller medicinskt betydelsefulla men inte direkt livshotande; sjukhusinläggning eller förlängd sjukhusvård indicerad, funktionsbegränsande, begränsar ALD inklusive personlig vård.

• Grad 4 – Livshotande – kräver akut intervention.

• Grad 5 – Död relaterad till biverkning.

Performancestatus

Med Performance status, (PS) menar man patientens funktionsstastus. Det är ett mått på hur bra en patient som lever med cancer klarar av att utföra vardagsaktiviteter. Hur god effekt behandlingen har beror delvis på vilket cancerstadium patienten har, men även på hans eller hennes allmänna hälsa och förmåga att sköta sig själv.

Mätning av funktionsstatus kan vara till hjälp på flera olika sätt:

• För att avgöra om en patients hälsa är tillräckligt god för att han eller hon ska klara av att genomgå behandling i form av till exempel kemoterapi, kirurgi eller strålning.

• För att utvärdera en patients respons på behandling.

• För att se om/hur en cancertumör utvecklas och för att bedöma prognosen.

Funktionsskalor

Det finns flera olika funktionsskalor som används för att mäta funktionsstatus hos cancerpatienter. Den vanligaste av dessa är Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/World Health Organization (WHO).

ADL = aktiviteter i dagliga livet.

ECOG/WHOs FUNKTIONSSKALA 0 Fullt aktiv och klarar all aktivitet

utan inskränkning.

1 Kan inte utföra ansträngande aktiviteter men klarar lättare hushållsarbete och stillasittande aktiviteter.

2 Kan gå och klarar ADL men kan inte arbeta. Sängbunden mindre än 50% av dagen.

3 Säng- eller stolsbunden mer än 50% av dagen. Begränsad ADL-förmåga.

4 Helt säng- eller stolsbunden. Behöver hjälp med all ADL.

5 Död.

Biverkningar –

gradering och handläggning

De vanligaste biverkningarna med Giotrif^® är diarré, hudreaktioner (utslag, eksem, fissurer och nagelbandsinfektioner), stomatit och (mindre vanligt) interstitiell lungsjukdom. Dessa biverkningar är så kallade klassbiverkningar, vilket innebär att de vanligen uppträder vid behandling med läkemedel med samma verkningsmekanism.

Biverkningarna är vanligen hanterbara med pro- och reaktiv vård, men i vissa fall krävs behandlingsuppehåll eller dosreduktion. En dossänkning leder ofta till en lägre frekvens eller intensitet av biverkningar utan att effekten påverkas.

Det är viktigt att patienten förstår att anpassning av dosen för att kunna hantera biverkningar på optimalt sätt inte betyder att effekten av behand- lingen behöver minska. Data från en farmakokinetikstudie (LUX-Lung 3 och LUX-Lung 6) förklarar delvis att patienter med allvarliga biverkningar har en ökad plasmaexponering av afatinib.

Att sjuksköterskan har en avgörande roll i att undervisa och leda patienten genom förebyggande arbete och handläggning av biverkningar är allmänt erkänt. Patienter som är välinformerade om möjliga biverkningar och vet hur man kan förebygga och/eller lindra dem är sannolikt mer följsamma till behandlingen.

Det är viktigt att kontrollera patientens status före behandlingsstart med Giotrif^® och ta reda på om patienten har biverkningar från tidigare behandling eller komorbiditet (tex kirurgi, gastrointestinal sjukdom eller hudsjukdom). Du bör även genomföra en omfattande kropps- och symtom- inspektion innan behandlingen påbörjas.

Kontrollera/fråga om följande:

• Andningsmönster: andning, dyspné, näsblödning.

• Hud och ögon: var observant på befintliga hudlesioner (torr hud, fissurer, utslag, ulcerationer, infektioner, onormal hudfärg, hud och naglar).

• Gastrointestinala besvär: avföringsfrekvens och -konsistens, stomatit.

• Metabolism och kostmönster: aptit, smakförändringar, viktförändringar osv.

Biverkningar – gradering &

handläggning

Kontinuerlig och korrekt bedömning samt gradering av utvecklingsmönster och biverkningar är avgörande för att rätt behandling ska kunna sättas in.

Följande frågor kan ställas för att ta reda på mer om biverkningar:

• Debut – när började besvären? I förhållande till andra händelser, exempelvis insättning eller utsättning av annat läkemedel?

• Lokalisering – var?

• Duration – hur länge pågick de? När slutade de? Kommer de tillbaka?

• Allvarlighetsgrad – hur illa är det?

• Mönster – finns det försvårande och/eller lindrande faktorer?

• Association med andra tecken och symtom.

Det är till god hjälp att upprätta och underhålla en förteckning över vilka strategier och preparat patienten använder för att förebygga/hantera biverkningarna och vilka behandlingar han eller hon får. Med monitorering och snabbt insatt behandling kan biverkningar effektivt förebyggas och/eller behandlas.

Under de två första månadernas behandling med Giotrif^® bör patientens situation följas noga, eftersom de flesta biverkningarna inträffar under denna tid. Patienten kan kontaktas per telefon, exempelvis en gång i veckan, för att kontrollera hur han eller hon mår och för att fråga om följsamheten till behandlingen. Det kan vara ett gott stöd för patienten att ha ”Patientens guide för rapportering av biverkningar” för Giotrif^® till hands vid telefon- samtalet. Sjuksköterskan kan då få en bättre uppfattning om vilken intensitet (grad) av biverkningen det handlar om och om diskussion med läkare är nödvänding för att kunna vidta lämpliga åtgärder. Att göra uppehåll direkt och tillämpa dosjustering vid allvariga biverkningar och måttliga biverkningar som inte svarar på stödjande behandling är mycket viktigt.

Sjukhusbesök är bara nödvändigt vid planerade besök eller om biverkningar gör det nödvändigt tex för att sätta in ytterligare behandling eller ändra behandlingen.

Patienterna bör uppmanas att ta kontakt med sjuksköterska eller läkare om:

• De undrar över förändringar i sitt tillstånd och har frågor om det.

• De känner igen de första symtomen på en biverkning (tex hudutslag vid EGFR-hämmarbehandling) då ingen profylaktisk behandling har satts in.

• En biverkning förvärras (tex om tecken på inflammation uppstår) trots reaktiv behandling.

Vid behov kan biverkningar hanteras med behandlingsuppehåll eller dosändring.

Biverkning:

• Intolerabel grad 2

• Grad ≥3

Diarré: utdragen grad 2 (>48 timmar) Hudutslag: utdragen grad 2 (>7 dagar)

• Återuppta behandlingen med

nedtrappning av dosen i steg om 10 mg

• Om patienten inte tolererar 20 mg/dag ska permanent utsättning övervägas Uppehåll till grad 0/1

Dosreduktion

Det är oftast postitivt för patienten att kunna vara delaktig (egenvård) och då krävs att patienten är väl informerad och utbildad.

Nedan en schematisk algoritm. Dosreducering och behandlingsuppehåll beskrivs mer i detalj i avsnitten om respektive biverkning på följande sidor.

Biverkningarna är graderade enligt CTCAE Version 3.0 (för mer information se avsnitt: Vad är Giotrif^®?/Klassbiverkningar – gradering och handläggning).

Diarré

• Definition: Diarré kan definieras som tunna och ofta förekommande avföringar (enligt CTCAE) eller som minst tre lösa avföringar per dag, eller oftare än vad som är normalt för individen (enligt WHO). Patienten behöver förstå skillnaden mellan lös avföring och diarré.

• Förekomst: Den första episoden av Giotrif^®-utlöst diarré inträffar vanligen inom 14 dagar efter att behandlingen påbörjats. Uppföljning bör ske omkring tre dagar efter behandlingsstart.

• Utveckling: Efter att den EGFR-hämmande behandlingen avslutats kommer avföringsmönstret att återgå till hur det var före EGFR- hämmarbehandlingen.

Gradering av diarré

MILD (GRAD 1)

Ökning med <4 avföringar per dag jämfört med behandlingsstart.

Ökning med 4–6 avföringar per dag jämfört med behandlingsstart.

Ökning med ≥7 avföringar per dag jämfört med behandlingsstart;

inkontinens;

sjukhusinläggning är indicerad; påverkar ADL.

MÅTTLIG (GRAD 2)

SVÅR (GRAD 3)

Diarré

REAKTIV

MILD MÅTTLIG SVÅR

Ge patienten råd om att:

• Ha medel mot diarré (tex loperamid) till hands, så att behandling kan sättas in vid första tecken på diarré.

• Säkerställa adekvat hydrering.

• Utvärdera sina kostvanor:

Äta enkel mat i små men täta måltider (bananer, vitt bröd, vit fisk, kyckling och kalkon).

• Undvika koffein, alkohol, juice, laktos och starkt kryddad mat.

Behandlingsschema för loperamid:

2 kapslar (4 mg) initialt, följt av 1 kapsel (2 mg) efter varje avföring (max 6 kapslar (12 mg).

Fortsätt behand- lingen tills de lösa avföringarna uteblivit i 12 timmar.

Tvätta området runt ändtarmen regelbundet för att avlägsna skadliga bakterier.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Ingen dosjustering.

Öka loperamid- dosen (max 48 timmar):

Börja med 2 kapslar (4 mg) efter varje avföring, följt av 1 kapsel (2 mg) varannan timme i upp till 12 timmar (max 20 mg).

Ge råd om intag av elektrolyter och adekvat hydrering.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®:

>48 timmar – behandlingsavbrott;

vid milda symtom (≤ grad 1) ska behandlingen återupptas med dosen reducerad med 10 mg (lägsta dos är 20 mg).

Överväg iv- ersättning under

≥24 timmar av vätska och elektrolyter.

Skicka in avföring för odling av bakteriekultur.

Bedöm patienten med avseende på dehydrering och elektrolytrubbning.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Om besvären inte upphört inom 14 dagar (milda,

≤ grad 1) ska behandlingen sättas ut permanent.

Handläggning av diarré PROAKTIV

Hudbiverkningar

Som tidigare nämnts blockerar Giotrif^® ErbB-familjen irreversibelt. Eftersom EGFR även finns i normal epitelvävnad (dvs hud och slemhinnor) kan EGFR- hämning medföra avsevärda dermatologiska biverkningar.

Eftersom hudreaktioner är vanliga bör huden och naglarna på händer och fötter undersökas i samband med behandlingsstart.

Hudutslag och akne

• Definition: Besvär som kännetecknas av papulösa och pustulösa utslag, vanligen i ansiktet, i hårbotten, på övre bröstkorgen och på ryggen.

Man bör vara medveten om att denna biverkning kan benämnas på flera olika sätt, beroende på vem det är som talar. En dermatolog kan kalla besvären ”exfoliativ dermatit”, en onkolog kanske talar om ”akneiforma utslag”, medan en patient bara säger ”utslag”. I den här guiden används uttrycket ”hudutslag”.

• Förekomst: Hudutslag/akne kan uppträda omkring tre veckor efter påbörjad behandling med Giotrif^®. Milda eller måttliga erytematösa och akneliknande hudutslag som kan uppträda eller försämras vid solexponering. Detta är en biverkning som drabbar de flesta patienter (71%, varav 14% ≥ grad 3). Besvären minskar med rätt behandling men kan blossa upp igen då Giotrif^® administreras.

• Utveckling: Hudutslagen är reversibla; de minskar vanligen successivt under pågående behandling med Giotrif^® och försvinner helt då behandlingen avslutas.

Hud- biverkningar

MILDA (GRAD 1)

• Ser ut som varfyllda finnar.

• Lätt klåda eller smärta.

• Begränsad till ett specifikt område på kroppen.

Makulära eller papulära hudutslag eller erytem utan associerade symtom.

Makulära eller papulära hudutslag eller erytem med prurit eller andra associerade symtom; lokaliserad deskvamation eller andra lesioner som täcker <50% av BSA (body surface area, kroppsyta).

Allvarlig generaliserad erytrodermi eller makulära, papulära eller vesikulära hudutslag;

deskvamation som täcker >50% av BSA (body surface area, kroppsyta).

• Ser ut som varfyllda finnar.

• Viss klåda eller smärta.

• Kan sprida sig till mer än ett område på kroppen.

• Ser ut som varfyllda finnar.

• Ökad klåda och smärta.

• Har spridit sig till mer än ett område på kroppen.

• Kan bli infekterade.

MÅTTLIGA (GRAD 2)

SVÅRA (GRAD 3) Gradering av hudutslag

Tidig intervention är viktigt.

Ge patienten råd om att:

• Undvika intensiv exponering för solljus, särskilt direkt solljus mellan kl 10 och kl 16.

• Inte solbada eller använda solarium.

• Använda solkräm (solskydds- faktor >30 med skydd mot UVA/UVB); smörj frikostigt varannan timme, ännu oftare vid bad eller svettning).

• Skydda huvud och ansikte med hatt och solglasögon.

• Hålla modet uppe! Eftersom akneliknande hudutslag inte är en allergisk reaktion brukar de bli bättre under behandlingens gång och oftast försvinna helt då behandlingen med Giotrif^® är slutförd.

Handläggning av hudutslag PROAKTIV

Topikala steroider, alter nativt topikalt antibiotikum 2 gånger dagligen (dalacin eller metronidazol 0,75%

resp. 1%).

Råd för att vara skonsam mot huden:

• Återfukta regel bundet genom att använda hypo - allergen kräm varje dag.

• Var försiktig i sam band med rakning.

• Använd skonsam tvål (pH 5, neutral).

• Undvik långa, varma duschar.

• Klappa torrt med en ren, mjuk handduk (gnugga inte).

• Undvik kläder av ull och syntet, välj löst sittande bomull eller andra mjuka kläder.

• Tvätta lakan, kläder och underkläder i milt tvåltvättmedel.

• Undvik alltför hög inomhustemperatur och överväg att skaffa en luftfuktare.

• För att minska klådan kan man lägga en kall tvätt lapp eller lite is på det utsatta området.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Ingen dosjustering – fortsätt med aktuell dos.

Oral antibiotika- behandling i 2 veckor (lymecyklin 300 mg dagligen).

Avbryt eventuell topikal

antibiotika- behand ling.

Topikala steroider eller salva 2 gånger dagligen är ett alternativ.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Ingen dos justering – fortsätt med aktuell dos.

Oral antibiotika- behandling i 2 veckor (lymecyklin 300 mg dagligen).

Om infektion misstänks (gula skorpor, varbildning eller ömmande hud):

• Byt till oralt antibiotika som täcker ett brett spektrum/

gramnegativa.

• Överväg att topsa huden för odling av bakteriekultur.

• Topikala steroider.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Behandlings- avbrott, fort sätt den dermatologiska be dömningen (ev konsultera dermatolog).

Fortsätt efter dosreduktion (med 10 mg) om patienten återhämtar sig till milda besvär (grad ≤1).

Handläggning av hudutslag REAKTIV

MILDA MÅTTLIGA SVÅRA

Torr hud (xeros) och klåda (prurit)

• Definition: Onormal torrhet i hud, slemhinnor (nasalt, vaginalt) eller ögon.

• Förekomst: En del patienter som behandlas med Giotrif^® (ca 30 %) kan gradvis (efter ett par veckors behandling) utveckla torr hud som liknar xeros vid atopiskt eksem. De armar, ben och hudområden som påverkats av akneliknande utslag är vanligen de som påverkas mest av torr, fjällande hud och klåda. Faktorer som ökar risken för svåra besvär är bland annat hög ålder, eksem i anamnesen och tidigare cytotoxisk behandling.

Sekundärinfektioner med staphylococcus aureus kan uppstå och leda till vätskande dermatit och gula skorpor.

Då slemhinnor påverkas kan det leda till vaginal torrhet eller slemhinneulcerationer i mun och näsa.

Klåda (prurit) drabbar omkring hälften av alla patienter under anti-EGFR- behandling. Klådan åtföljs ofta av akneliknande utslag och torr hud, men mekanismen bakom dessa besvär (som kan höra samman med frisättning av histamin och andra mediatorer) är ännu inte helt klarlagd.

• Utveckling: Försvinner vanligen helt inom 4 veckor efter avslutad EGFR- hämmarbehandling.

Mild (grad 1) – torr hud (xeros).

MILD (GRAD 1)

Engagerar

<10% av kroppsytan.

Inget associerat erytem eller pruritus.

TORR HUD

KLÅDA Mild eller lokaliserad.

Topikal intervention indicerad.

Intensiv eller utbredd.

Intermittent.

Hudför - ändringar till följd av kliande (tex ödem, vätskande utslag/skorp- bildning).

Oral behandling indicerad.

Intensiv eller utbredd.

Konstant.

Begränsar ADL eller sömn.

Behandling med orala korti ko - st eroider eller immuns upp- rimerande behandling indicerad.

Engagerar 10–30% av kroppsytan.

Associerat med erytem eller pruritus.

Begränsar ADL.

Engagerar

>30% av kroppsytan med klåda.

Begränsar ADL, inklusive personlig vård.

MÅTTLIG (GRAD 2)

SVÅR (GRAD 3) Gradering av torr hud och klåda

Tidig intervention är viktigt.

De riktlinjer som anges för proaktiv handläggning av hudutslag gäller även här.

Ge patienten råd om att:

• Använda hudkräm (på ansikte, bröst, händer, fötter, nacke och rygg).

• Behandla bakomliggande utslag och torr hud för att minska klådan.

• Använda solkräm.

• Skydda huvud och ansikte med hatt och solglasögon.

• Återfukta regelbundet genom att använda hypoallergen kräm varje dag.

• Vara försiktig i samband med rakning.

• Använda skonsam tvål (pH 5, neutral).

• Undvika långa, varma duschar.

• Klappa torrt med en ren, mjuk handduk (gnugga inte).

• Undvika kläder av ull och syntet, välja löst sittande bomull eller andra mjuka kläder.

• Tvätta lakan, kläder och under kläder i milt tvåltvättmedel.

• Undvika alltför hög inomhus- temperatur och överväga att skaffa en luftfuktare.

• Lägga en kall tvättlapp eller lite is på det utsatta området för att minska klådan.

Handläggning av torr hud och klåda PROAKTIV

Mjukgörande kräm, tex mentol 0,5% i kräm eller en kylkräm som innehåller mentol, ELLER

Topikal steroid, medelstark 2 gånger dagligen.

Hudkräm med karbamid. Ev topikal klådstillande kräm 4 gånger dagligen.

Mjukgörande kräm eller salva till ansiktet 2 gånger dagligen.

Antihistaminer (tex loratadin, cetirizin).

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Ingen dosjustering – fortsätt med aktuell dos.

Topikal steroid, medelstark 2 gånger dagligen och orala anti- histaminer (tex loratadin, cetirizin).

Mjukgörande kräm eller salva till ansiktet 2 gånger dagligen.

”Torrt” eksem:

svag topikal steroid kan användas (1–2 veckor).

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Ingen dosjustering – fortsätt med aktuell dos.

Orala antihistaminer (tex loratadin, cetirizin), GABA- agonist (gabapentin eller pregabalin).

Mjukgörande kräm eller salva till ansiktet 2 gånger dagligen.

”Vått” eksem:

topikal fusidinsyra och oralt antibiotika (5–10 dagar).

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Avbryt behand- lingen och kontakta dermatolog för bedömning.

Återuppta behand- ingen efter dos- reduktion (med 10 mg) om patienten åter hämtar sig till milda besvär (grad ≤1).

Handläggning av torr hud och klåda REAKTIV

MILD MÅTTLIG SVÅR

Fissurer

• Definition: Fissurer är hudsprickor som orsakas av torr hud på områden där epidermis är tjock (finger- och tåtoppar, knogar och nagelbädd). Fissurer tas inte specifikt upp i CTCAE-riktlinjerna, men smärta vid fissurer kan graderas.

• Förekomst: Några veckor till månader efter behandlingsstart.

• Utveckling: Försvinner inom 4 veckor efter avslutad EGFR- hämmarbehandling.

Fissur på hälen.

Tidig intervention är viktigt.

De riktlinjer som anges för proaktiv handläggning av hudutslag gäller även här.

Ge patienten råd om att:

• Använda hudkräm på utsatta områden.

• Behandla bakomliggande utslag och torr hud för att lindra fissurer.

Handläggning av fissurer

PROAKTIV

Fissurer &

nagelbands- inflammation

Mjukgörande salva efter konsultation av hudläkare.

Flytande bandage, hydrokolloid-plåster, smärtstillande om detta är lämpligt.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Ingen dosjustering – fortsätt med aktuell dos.

Mjukgörande salva efter konsultation av hudläkare.

Flytande bandage, hydrokolloid-plåster, smärtstillande om detta är lämpligt.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Ingen dosjustering – fortsätt med aktuell dos.

Oral antibiotika- behandling (flucloxa- cillin 500 mg x 3) vid superinfektion med staphylococcus aureus.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Avbryt behandlingen och fortsätt med dermatologisk bedömning (derma- tolog/konsult).

Återuppta

behandlingen efter dosreduktion (med 10 mg) om patienten återhämtar sig till milda besvär (grad ≤1).

Handläggning av fissurer REAKTIV

MILDA MÅTTLIGA SVÅRA

Nagelbandsinflammation

(paronyki)

• Definition: En infektionsprocess i nagelbanden.

• Förekomst: Nagelbandsinflammation rapporterades hos majoriteten av patienter (58%), varav 11% grad ≥3. Besvären uppträder inte förrän tidigast fyra veckor efter behandlingsstart. Det är en ofta ömmande inflammation i nagelvallen (framför allt på stortån, men även andra tår och fingrarna kan drabbas). Inflammationen kan vara mycket smärtsam och kan liknas vid invuxen tånagel i de svåra fall då pyogent granulom utvecklas i nagelvallen.

Sekundärinfektion med staphylococcus aureus är inte ovanligt.

• Utveckling: Försvinner inte förrän flera veckor efter avslutad EGFR- hämmarbehandling.

MILD (GRAD 1)

Nagelvallsödem eller -erytem; trasigt nagelband.

Lokal intervention:

indicerad; oral intervention indicerad (tex antibiotika, svampdödande medel, antiviral behandling);

nagelvallsödem eller -erytem med smärta; associerad med att nagelplattan tas bort eller lossnar; begränsar instrumentell ADL.

Kirurgisk intervention (ta bort nageln) eller iv-antibiotika indicerad; begränsar ADL, inklusive personlig vård.

MÅTTLIG (GRAD 2)

SVÅR (GRAD 3) Gradering av nagelbandsinflammation (paronyki)

Handläggning av nagelbandsinflammation (paronyki)

• Tidig topikal behandling med dagliga antiseptiska hand-/fotbad eller krämer (kloramin, klorhexidin).

• Hand-/fotbad med vinäger; bada fingrar eller tår i en blandning av lika delar vinäger och vatten i 15 minuter varje dag.

• Uttorkande kräm innehållande ett antiseptiskt medel (tex klorhexidin), svampdödande medel (tex nystatin) och/eller en topi kal ultrapotent kortikosteroid.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®:

Ingen dosjustering – fortsätt med aktuell dos.

• Hand-/fotbad med vinäger; bada fingrar eller tår i en blandning av lika delar vinäger och vatten i 15 minuter varje dag.

• Orala tetracycliner kan minska inflammationens allvarlighetsgrad.

• Icke-steroida anti- inflammatoriska läkemedel (NSAID) kan användas för symtomlindring (ibuprofen 400 mg x 3, indometacin 75 mg x 2).

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Ingen dosjustering – fortsätt med aktuell dos.

• Antibiotika mot staphylococcus aureus (tex flucloxacillin) för att behandla superinfektion.

• Hand-/fotbad med vinäger; bada fingrar eller tår i en blandning av lika delar vinäger och vatten i 15 minuter varje dag.

• Överväg avulsion eller partiell nagelborttagning.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Avbryt behandlingen och fortsätt med derma tologisk be - dömning (dermatolog/

konsult). Åter uppta be hand lingen efter dosreduktion (med 10 mg) om patienten återhämtar sig till milda besvär (grad ≤1).

PROAKTIV

REAKTIV

MILD MÅTTLIG SVÅR

Tidig intervention är viktigt.

Ge patienten råd om att:

• Inte peta tillbaka nagelbanden, eftersom detta kan öka infektionsrisken.

• Undvika nagelbitning, över- drivet intensiv manikyr/pedikyr och skador på naglarna.

• Hålla naglarna kortklippta.

• Använda plasthandskar med bomullsvantar under.

• Hålla händer och fötter så torra som möjligt.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 Veckor

Intensitet

9 10 11 12

Diarré

Akneliknande hudutslag

Torr hud Fissurer

Nagelbandsinflammation

Tidsramar för diarré och hudbiverkningar

Illustration framtagen av Professor Siegfried Segaert och justerad av Liesbeth Lemmens.

Stomatit

• Definition: I CTCAE-kriterierna definieras stomatit som oral mukosit, dvs inflammation i munslemhinnan.

• Förekomst: Stomatit rapporterades hos flertalet patienter (71%), varav 7%

grad ≥3. Symtom som kan uppträda är bland annat munsår, rött, ömmande eller blödande tandkött och smärta i tunga, läppar, gom eller munbotten.

• Utveckling: Försvinner helt efter avslutad EGFR-hämmarbehandling.

MILD (GRAD 1)

Erytem i munslemhinnan.

Asymtomatisk eller milda symtom;

ingen intervention indicerad.

Ojämna

ulcerationer eller pseudomembran.

Måttlig smärta;

påverkar inte matintaget;

kostmodifiering indicerad.

Sammanflytande ulcerationer eller pseudomembran;

blöder lätt.

Mycket smärtsamt;

påverkar mat- intaget.

MÅTTLIG (GRAD 2)

SVÅR (GRAD 3) Gradering av stomatit och smärta

Stomatit

Handläggning av stomatit

Tidig intervention är viktigt.

Ge patienten råd om att:

• Borsta tänder och tandkött varsamt med en mjuk tandborste.

• Skölja med varmt saltvatten eller te efter varje måltid och före sänggåendet.

• Undvika munsköljvätska som innehåller alkohol.

• Använda cerat vid torra läppar.

• Bedöva munnen med isbitar eller isglass vid behov.

Ge råd om mat:

• Ät maten kall eller

rumstempererad; varm mat kan irritera en ömmande mun.

• Ät mjuk, lindrande mat som innehåller vätska, tex potatismos, äggröra, stuvade makaroner, keso, mjuk frukt och tillagad mat i puréform.

• Drick mycket vatten, och använd sugrör när du dricker.

Ge råd om vad man bör undvika:

• Syrahaltiga eller irriterande juicer eller maträtter, tex tomat- eller citrusbaserade.

• Kryddstark eller salt mat.

• Hårda eller grova livsmedel, tex råa grönsaker, müsli och rostat bröd.

PROAKTIV

REAKTIV

MILD MÅTTLIG SVÅR

• Adekvat smärt- lindring, tex smärtlindrande munsköljvätska (Corsodyl eller Hexident).

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Ingen dosjustering – fortsätt med aktuell dos.

• Adekvat smärt- lindring, tex smärt lindrande mun sköljvätska (Corsodyl eller Hexident).

• Topikala anal getika (benzyd amin).

• Oralt paracetamol.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Ingen dosjustering – fortsätt med aktuell dos.

• Adekvat smärt- lindring, tex smärtlindrande munsköljvätska (Corsodyl eller Hexident).

• Starkare analgetika.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®:

Avbryt behandlingen och fortsätt den dermatologiska bedömningen.

Återuppta behand- lingen efter dos- reduktion (med 10 mg) om patienten återhämtar sig till milda besvär (grad ≤1).

Handläggning av stomatit

Ögonbesvär

• Definition: I CTC-kriterierna definieras ögonbesvär som konjunktivit, konjunktival irritation och konjunktival hyperemi, som kan uppkomma till följd av torra ögon (xeroftalmi).

• Förekomst: Konjunktivit rapporterades hos 11% av patienterna, några veckor till månader efter behandlingsstart.

• Utveckling: Försvinner helt efter avslutad EGFR-hämmarbehandling.

Handläggning av ögonbesvär

Tidig intervention är viktigt.

Ge patienten råd om att:

• Använda artificiella tårar (ögondroppar).

• Inte använda ögonmakeup.

• Vara noga med handhygienen innan man vidrör ansiktet.

• Användning av kontaktlinser är en riskfaktor för keratit och ulceration.

PROAKTIV

Ögonbesvär, ILD & övriga biverkningar Patienter med symtom på en akut eller försämrad ögoninflammation, tår-

flöde, ljuskänslighet, dimsyn, ögonsmärta och/eller rött öga ska omgående remitteras till en oftalmologispecialist.

REAKTIV

MILDA MÅTTLIGA SVÅRA

• Använd artificiella tårar (ögondroppar) 4–6 gånger dagligen.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Ingen dosjustering – fortsätt med aktuell dos.

• Topikal antibiotika.

• Efter konsultation av en oftal molog kan korti ko - steroider (ögon - droppar eller ögon salva) för- skrivas.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Ingen dosjustering – fortsätt med aktuell dos.

• Vid superinfektion med S. aureus kan en tops med anti biotika mot stafylokocker användas. Konsulta- tion med oftalmolog behövs eftersom komplikationer som sår på hornhinnan kan uppkomma.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Avbryt behandlingen och fortsätt med den oftalmologiska bedömningen. Åter- uppta behand lingen efter dos reduktion (med 10 mg) om patienten återhämtar sig till milda besvär (grad ≤1).

Om keratit diagnosti- seras ska nytta och risker med fortsatt behandling noga övervägas.

Giotrif^® skall användas med försiktighet hos patienter med tidigare keratit, ulcerativ keratit eller mycket torra ögon.

Handläggning av ögonbesvär

Interstitiell lungsjukdom

• Definition: Interstitiell lungsjukdom (ILD) är en mycket ovanlig men livshotande biverkning av orala EGFR-hämmare.

• Förekomst: Det har förekommit rapporter om ILD eller ILD-liknande biverk- ningar, inklusive lunginfiltration, pneumonit, akut andnödssyndrom och allergisk alveolit. Uppstår vanligen inom en månad efter behandlings start och kännetecknas av förvärrade andningssymtom som dyspné, hosta och feber.

• Utveckling: Om diagnosen ILD ställs bör behandling med Giotrif^® avbrytas permanent och lämplig behandling sättas in efter behov. Under den diagnostiska utredingen av ILD symtom ska behandling med Giotrif^® tillfälligt avbrytas.

Handläggning av interstitiell lungsjukdom

PROAKTIV

Tidig intervention är viktigt.

Ge patienten råd om att:

• Rapportera förändringar avseende andningssymtom, feber och hosta.

REAKTIV

MILD MÅTTLIG SVÅR

• Under den dia gnostiska utredningen av ILD-symtom ska behandling med Giotrif^® tillfälligt avbrytas.

• Under den diagnostiska utredningen av ILD-symtom ska behandling med Giotrif^® tillfälligt avbrytas.

• Kortikosteroider i högdos och extra syre kan behövas.

DOSJUSTERING AV GIOTRIF^®: Permanent behandlingsavbrott.

Patienter med riskfaktorer

Högre exponering av Giotrif^® har observerats hos kvinnliga patienter, patienter med låg kroppsvikt och hos de med underliggande nedsatt njurfunktion. Detta kan medföra en förhöjd risk att utveckla biverkningar, särskilt diarré, hudutslag/akne och stomatit. Noggrann monitorering och ev behandlingsuppehåll och/eller dosjustering rekommenderas för patienter med dessa riskfaktorer.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Exponering för Giotrif^® visade sig vara högre hos patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion. Justering av startdosen är inte nödvändig, för detaljerad information hänvisas till produktresumén.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Exponeringen av Giotrif^® ändras inte signifikant hos patienter med mild (Child Pugh A) eller måttligt (Child Pugh B) nedsatt leverfunktion. Justering av startdosen är inte nödvändig i dessa fall, för detaljerad information hänvisas till produktresumén.

Övriga biverkningar

Ovan har så kallade klasseffekter av EGFR-hämmare beskrivits.

Även andra biverkningar kan förekomma under behandling med Giotrif^® och dessa finns beskrivna i produktresumén.

Rekommendera gärna patienten (framförallt de första två månaderna) att använda Giotrif^®-dagboken för att få en bra översikt över eventuellt uppkomna biverkningar samt följsamhet till behandlingen.