Dnr 2017/Vt.
Tau-patologi och Alzheimers sjukdom
– Är tau-immunoterapi en möjlig behandlingsstrategi?
Av Lisa Bergström
Fördjupningsprojekt i Farmakologi, 15 hp, Vt. 2017
Handledare: Anne-Lie Svensson Examinator: Lena Bergström
Avdelningen för Farmakologi
Institutionen för Farmaceutisk biovetenskap Farmaceutiska fakulteten
Uppsala universitet
Sammanfattning
Bakgrund: Alzheimers sjukdom (AD) är neurodegenerativ och kännetecknas framför allt av det tidiga symtomet minnesförlust. De patologiska skadorna i hjärnan utmärks av senila plack och neurofibrillära nystan (NFTs). Senila plack består av peptiden amyloid-
(A) och NFTs innehåller proteinet tau. A har länge stått i fokus när det kommer till patogenesen vid AD och forskning kring behandlingsstrategier mot sjukdomen har länge riktat sig mot denna peptid, men än så länge utan lyckade resultat. Mer fokus har riktats till tau och i nuläget finns det ett antal tau-riktade behandlingsstrategier under utveckling och tau-immunoterapi är en av dessa. Syfte: Idag finns det inte någon behandling som botar AD vilket betyder att det är viktigt att hitta nya
behandlingsstrategier mot sjukdomen. Tidigare studier tyder på att tau är ett potentiellt mål för behandling mot AD och syftet med detta arbete var därför att undersöka om tau- immunoterapi är en möjlig behandlingsstrategi vid AD. Metod: Sekundärdata samlades in från databasen PubMed. Datan granskades och bedömdes som användbar eller inte.
Detta resulterade i att sju orginalartiklar valdes till arbetet, sex studier i djurmodeller och en klinisk studie. Resultat: Studierna i djurmodellerna visade att tau-immunoterapi reducerade patologiskt tau och i hälften av studierna observerades även en förbättring av de kliniska symtomen. Den kliniska studien visade att AADvac1 är säkert och ansågs vara en lovande kandidat för vidare studier. Slutsats: Resultaten från studierna visar att tau-immunoterapi är en lovande behandlingsstrategi vid AD. Trots detta krävs det fler kliniska studier som undersöker tau-immunoterapi för att säkerställa om behandlingen har någon klinisk effekt på patienter med AD eller inte.
Innehållsförteckning
Bakgrund _____________________________________________________________ 5 Behandling idag ___________________________________________________ 6
Kolinesterashämmare _________________________________________________ 6 NMDA-antagonist ___________________________________________________ 6
Neuropatologi ____________________________________________________ 6
Amyloidkaskad-hypotesen _____________________________________________ 7 Tau-hypotesen ______________________________________________________ 8
Syfte ________________________________________________________________ 11 Frågeställningar _________________________________________________ 11 Metod _______________________________________________________________ 12 Inklusions- och exklusionskriterier __________________________________ 12 Resultat _____________________________________________________________ 14 Tau-immunoterapi i djurmodeller __________________________________ 14
Aktiv immunisering _________________________________________________ 14 Passiv immunisering _________________________________________________ 17
Tau-immunoterapi i kliniska studier ________________________________ 20
Aktiv immunisering _________________________________________________ 20
Diskussion ___________________________________________________________ 21 Resultat ________________________________________________________ 21 Självkritik ______________________________________________________ 24 Framåtblick _____________________________________________________ 25 Slutsats ______________________________________________________________ 26 Populärvetenskaplig sammanfattning ____________________________________ 27 Referenser ___________________________________________________________ 28
Ordlista:
Transgena THY-Tau22-möss – Möss som muteras med humant, patologiskt tau. Mössen utvecklar NFTs i hippocampus samt fosforylerat tau på tau-epitoper (t.ex. AD2, AT270, AT100, pSer422) i hjärnan som liknar de tau-epitoper som drabbas hos människor med AD.
Epitop – Del av ett antigen som specifika antikroppar binder till.
Y-maze – En ”labyrint” med tre armar som används för att testa möss beteende. Testet delas in i utforskningsfasen (mössen har tillgång till två armar) och testfasen (mössen har tillgång till tre armar). Vid testet mäts tiden mössen spenderar vid de olika armarna och ju längre tid mössen spenderar i den nya armen (den tredje) desto bättre.
Spatial inlärning – Handlar om att orientera sig i en viss miljö, att lära sig och komma ihåg. I vardagen kan det handla om att hitta hem efter att man har varit ute och handlat.
Transgena Tau.P301L-möss – Möss som muteras med humant, patologiskt tau. Mössen utvecklar NFTs i nervscellskroppen och neuropiltrådar i dendriterna, först i bakhjärnan (6 månader) och sedan i framhjärnan (9 månader). Dessa möss motsvarar den
prekliniska fasen av tau-patologi.
Transgena AD-SHR72-råttor – Råttor som uttrycker humant ”misdisordered” tau, vilket är det första steget i utvecklingen av lösligt till olösligt tau. Råttorna utvecklar
degeneration i axon och bildar NFTs, som stämmer överens med de beteendeförändringar som uppstår.
NeuroScale – Ett beteendetest för att undersöka den sensomotoriska funktionen i djurmodeller. Det består av balansgångstest där poäng ges för varje snedsteg på balansbrädan samt för varje escape latency. Ju lägre poäng desto bättre.
Transgena tauPS2APP-möss – Möss som utvecklar både senila plack och NFTs, där patologin inträder runt 6-7 månaders ålder.
3xTg-AD-möss – Möss som har muterats med humant presenilin 1, APP och tau.
Mössen utvecklar senila plack runt 6-9 månaders ålder och NFTs runt 12 månaders ålder. Patologin förekommer främst i hippocampus, amygdala och hjärnbarken.
Morris water maze (MWM) test – Används för att undersöka spatial inlärning och minnet i djurmodeller. Testet genomförs i en vattenfylld, rund pool där det finns en gömd plattform i mitten. Testet går ut på att mäta hur snabbt djuren hittar plattformen och hur mycket tid de spenderar i de olika områdena i poolen. Att hitta plattformen snabbt och spendera mycket tid i området runt plattformen tolkas som bra kognitiv funktion.
Novel object recognition (NOR) test – Används för att undersöka korttidsminnet i djurmodeller. Testet består av tre faser: tillvänjningsfasen, provfasen och testfasen. I tillvänjningsfasen får djuren bli bekanta med miljön, i provfasen placeras två identiska objekt i rummet som djuren får utforska. I testfasen behålls ett objekt från provfasen och ett nytt objekt introduceras för djuren.
Novel object location (NOL) test – Används för att se hur länge de positiva effekterna på korttidsminnet behålls efter den sista immuniseringen. Testet genomförs i en open- field apparat. Djuren får först vänja sig med miljön i rummet, sedan placeras två identiska objekt i rummet. Därefter flyttas ett av objekten till ett annat ställe i rummet.
ELISA – Används för att detektera antikroppssvar.
Immunhistokemisk analys – Används för att hitta immunreaktiva ämnen (t.ex.
hyperfosforylerat tau).
Western blot analys – Används för att identifiera proteiner eller peptider Immunostaining – Används för att detektera specifika protein.
MRI – Magnetisk resonanstomografi som används för att detektera skador eller sjukdomar i kroppen (t.ex. hjärnan).
ADAS-Cog11 – Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive 11 item battery. En skala som används för att mäta kognitiva funktioner vid AD.
CFT – Category Fluency Test. Används för att mäta kognitiva funktioner.
COWAT – Controlled Oral Word Association Test. Används för att mäta kognitiva funktioner.
Bakgrund
Alzheimers sjukdom (AD) är neurodegenerativ vilket innebär att nervcellerna i hjärnan förtvinar och dör (1, 2, 3). Det har visats att förtvingen, atrofin, startar i mediala
temporalloben (tinningloben), huvudsakligen i hippocampus och entorinala cortex (3, 4, 5). Senare blir temporala- och parietala cortex drabbat och sent i sjukdomsförloppet har atrofin visats i frontalloben, pannloben (Figur 1) (3, 4, 5).
Figur 1: Atrofi. Den röda markeringen visar hur atrofin sprider sig mellan olika delar i hjärnan: från mediala temporalloben(A) till temporala- och parietala cortex(B) och senare till frontalloben(C).
Modifierad från (5).
Globalt sett är AD den vanligaste demenssjukdomen och den kännetecknas framför allt av det tidiga symtomet minnesförlust (1, 2, 3). Andra kognitiva symtom innefattar talsvårigheter, försämrad inlärning och försämrad tidsuppfattning (6). De flesta (95 %) med AD har den sporadiska formen (sAD) late-onset (LOAD), vilket innebär att
symtombilden inträder sent i livet och att genetiska kopplingar har mindre betydelse för sjukdomsuppkomsten (1, 3, 7).
AD är vanligast bland äldre människor och med tanke på att människor i dagens samhälle lever längre än förr är sjukdomen ett stort hälsoproblem (8) och kostar samhället, tillsammans med andra demenssjukdomar, miljarder kronor (3). Idag finns det ingen effektiv behandling mot AD vilket gör att problematiken kring sjukdomen förstärks (9).
Behandling idag
Idag finns det två läkemedelsgrupper som är godkända mot AD; kolinesterashämmare och en NMDA-antagonist (10). Dessa läkemedel fungerar genom att lindra symtomen som uppkommer vid AD, men fungerar varken som ”bromsmedel” eller kan bota sjukdomen (3, 11).
Kolinesterashämmare
Det kolinerga neurotransmittor-systemet har en viktig roll för den kognitiva funktionen hos människor (12). Vid AD ses störningar i det kolinerga neurotransmittor-systemet vilket leder till kognitiv försämring (12). En förlust av antalet kolinerga nervceller har också påvisats vilket leder till minskade nivåer av neurotransmittorn acetylkolin (3).
Kolinesterashämmare inhiberar enzymet acetylkolinesteras som vanligtvis bryter ner acetylkolin (11). Detta resulterar i minskad nedbrytning av acetylkolin och leder till lindring av de kognitiva symtomen vid sjukdomen (11).
NMDA-antagonist
Under fysiologiska tillstånd i kroppen är glutamat viktig för kognitiva funktioner (11, 12). Vid AD ses även störningar i glutamaterga neurotransmittor-systemet vilket leder till ökad glutaminerg aktivitet som i sin tur leder till överdriven aktivering av NMDA- receptorer (12). Denna aktivering leder till excitotoxicitet vilket resulterar i celldöd. Den icke-kompetitiva NMDA-receptorantagonisten memantin antas hämma excitotoxiciteten utan att påverka den normala glutamaterga neurotransmissionen. (12)
Neuropatologi
De patologiska skadorna i hjärnan som kännetecknar AD är extracellulära senila plack och intracellulära neurofibrillära nystan, NFTs (Figur 2). Senila plack består av peptiden amyloid- (A) och NFTs innehåller aggregerat, fosforylerat tau (1, 3, 7, 11, 13). Hur dessa patologiska skador orsakar celldöd är fortfarande inte säkerställt (3, 14) och om det är A, tau eller dessa tillsammans som utlöser den patologiska processen studeras fortfarande (3, 10, 15, 16). Idag finns det två hypoteser; amyloidkaskad hypotesen och tau-hypotesen.
Figur 2: De patologiska skadorna i hjärnan som kännetecknar AD. Pilarna visar (A) senila plack och (B) NFTs. (13)
Amyloidkaskad-hypotesen
Det finns bevis som tyder på att A har en roll i utvecklingen av AD. Detta genom att det har visats att familjär AD (FAD) orsakas av mutationer på gener som kodar för amyloidprekursorprotein (APP) och på gener som kodar för enzymer som är delaktiga i bildandet av A (11, 17). Som ett resultat av detta introducerades amyloidkaskad- hypotesen av forskarna Hardy och Higgins. Hypotesen menar att A, framför allt i den mycket toxiska oligomerformationen, ligger bakom de huvudsakliga patologiska skadorna vid AD (1, 18). Enligt hypotesen bildas överdrivna mängder A genom att APP klyvs av enzymerna -sekretas och -sekretas (3, 7, 18). A aggregerar till senila plack som enligt hypotesen antas ligga bakom taus bildande av NFTs och synaptisk skada (Figur 3), det är dock oklart exakt hur detta går till (3, 7, 18).
Amyloidkaskad-hypotesen har länge stått i fokus när det kommer till patogenesen vid AD och därför har forskning kring behandlingsstrategier mot sjukdomen länge riktat sig mot A (10). Ett antal kliniska studier har undersökt om A-immunoterapi är möjligt vid AD, men än så länge utan lyckade resultat (10, 19, 20). I en fas II-studie testades aktiv immunisering med vaccinet AN1792 på patienter med AD, men denna studie fick avbrytas eftersom 6 % av patienterna som deltog utvecklade hjärnhinneinflammation av immuniseringen (20).
Figur 3: Amyloidkaskad-hypotesen. Modifierad från (3).
Tau-hypotesen
Tau är ett hydrofilt, mikrotubuli associerat protein (MAPT) som främst förekommer i hjärnans neuron (10, 21). Tau finns i sex isoformer som bildas genom alternativ mRNA- splitsning av MAPT-genen (10, 21). Tau finns huvudsakligen i axon där det binder till mikrotubuli (MT) och har som funktion att stabilisera dess struktur (Figur 4) (10, 22).
Tau har möjligtvis även en roll i den axonala transporten där transport av proteiner, organeller och vesiklar sker (21, 23, 24, 25).
Figur 4: Tau binder till mikrotubuli i axon och stabiliserar dess struktur. Modifierad från (22).
Tau kan genomgå posttranslationella modifieringar (t.ex. fosforylering, trunkering, acetylering, metylering och glykosylering) där fosforylering och trunkering av tau är de modifieringar som har studerats mest vid AD (14, 26, 27). Under normala förhållanden regleras taus fosforylering av enzym som kallas kinaser (katalyserar fosforylering) och fosfataser (katalyserar defosforylering) (28). Enligt tau-hypotesen blir tau
hyperfosforylerat vid AD vilket skulle kunna bero på att det blir en obalans mellan kinaser och fosfataser (29). När tau blir hyperfosforylerat leder detta till att affiniteten till MT försämras vilket resulterar i att MT blir instabilt och den axonala transporten blir störd, vilket antas leda till synapsdysfunktion och neurodegeneration (1, 10, 11, 22).
Hyperfosforylerat tau aggregerar till paired helical filaments (PHFs) som bildar olösliga NFTs (Figur 5) vilket antas skada nervcellsfunktionen (10, 11, 21, 27, 30, 31).
Figur 5: Tau stabiliserar MT under normala förhållanden(vänster). Vid AD blir tau hyperfosforylerat och affiniteten till MT minskar och MT blir instabilt. Istället aggregerar hyperfosforylerat tau med sig själv till PHFs som bildar olösliga NFTs(höger). Modifierad från (31).
Det finns fynd som tyder på att tau-patologin korrelerar bättre med de kliniska symtomen vid AD än vad A-patologin gör, detta på grund av att kopplingar mellan NFTs och kognitiv försämring har observerats (7, 10, 12, 22, 30). I en studie från 1995 undersöktes kopplingen mellan demensgraden av AD och de patologiska skadorna (NFTs och senila plack) vid sjukdomen (32). Resultatet från studien visade att bildning
av NFTs i neocortex (stor del av hjärnbarken) är en betydande faktor för utvecklingen av symtom vid AD (32). Inga signifikanta kopplingar kunde hittas mellan senila plack och demensgraden (32). En annan studie från 2003 visade att NFTs korrelerade bättre med den kognitiva försämringen hos patienter med AD än vad senila plack gjorde (33).
Detta tyder på att tau-patologin har en roll i sjukdomsförloppet vid AD och därmed är tau ett potentiellt mål för behandling mot AD. Det föreslås att tau är ett viktigt mål i det senare skedet av sjukdomen när de kognitiva symtomen har uppkommit (34, 35).I nuläget finns det ett antal tau-riktade behandlingsstrategier under utveckling och tau- immunoterapi är en av dessa.
Tau-immunoterapi
Som tidigare nämndes har A-immunoterapi ännu inte lett till några lyckade resultat.
Detta tillsammans med att tidigare studier har visat att tau-patologin korrelerar bättre med de kliniska symtomen vid AD har resulterat i att tau-immunoterapi fått mer fokus riktat till sig (36). Tau-immunoterapi bygger på att tau-antikroppar ska binda till patologiskt tau och oskadliggöra detta, antingen extracellulärt eller intracellulärt (34, 37). Tau-immunoterapi kan utföras på två olika sätt och dessa delas in i; aktiv
immunisering och passiv immunisering
Aktiv immunisering och passiv immunisering
Aktiv immunisering sker genom att patienten som ska immuniseras får antigen (p-tau), injicerat i blodet. Antigen kombineras ofta med en så kallad adjuvans som har till uppgift att förbättra verkan av administrerat antigen. När denna kombination injiceras i blodet kommer det medfödda, ospecifika immunförsvaret att svara. Detta leder till att B- celler triggas igång och en ökad produktion av antikroppar mot administrerat antigen sker (Figur 6). (36, 37, 38)
Passiv immunisering sker på ett annorlunda sätt än aktiv immunisering. Denna immunisering sker genom att patienten som ska immuniseras, injiceras med redan färdiga antikroppar. Dessa antikroppar är specifika för det skadliga proteinet tau och har som uppgift att oskadliggöra patologiskt tau genom att ”attackera” dess antigen (Figur 6). (36, 37, 38).
Figur 6: Aktiv- och passiv immunisering. Aktiv immunisering kan utföras genom att använda p-tau som antigen och injicera denna. Detta leder till att B-celler ökar produktionen av antikroppar mot
antigenen(A). Passiv immunisering kan utföras genom injektion av antikroppar som binder till p-tau(B).
Antikropparna passerar blod-hjärnbarriären och känner igen patologiskt tau och oskadliggör proteinet.
Modifierad från (38).
Syfte
Idag finns det inte någon behandling som botar AD vilket betyder att det är viktigt att hitta nya behandlingsstrategier mot sjukdomen. Tidigare studier tyder på att tau är ett potentiellt mål för behandling mot AD och syftet med detta arbete var därför att undersöka om tau-immunoterapi är en möjlig behandlingsstrategi vid AD.
Frågeställningar
1. Hur ser effekten och säkerheten ut för tau-immunoterapi?
2. Kan studier i djurmodeller överföras till kliniska studier?
3. Vilken typ av tau-immunoterapi har testats i kliniska studier (passiv och/eller aktiv immunisering)?
Metod
I denna litteraturstudie har sekundärdata samlats in från databasen PubMed. I PubMed skrevs sökord in i sökrutan, som antingen formulerades som MeSH-termer eller
”vanliga ord”. De ord som användes var: Alzheimer’s disease [MeSH], tau,
immunotherapy [MeSH], passive immunization [MeSH], passive, antibodies [MeSH], safety [MeSH], efficacy, active immunization och vaccine. Sökningen begränsades genom att endast välja årtal mellan 2007-2017. Data samlades in, granskades och sedan bedömdes datan som användbar (inkluderades) eller inte användbar (exkluderades) i resultatdelen. En sammanställning av detta finns återkopplat i tabell 1.
Inklusions- och exklusionskriterier
Första steget i urvalet av artiklar utfördes genom att läsa artiklarnas rubrik och kolla vilken typ av studie det var. Inklusionskriterierna för rubriken var att den skulle innehålla något av följande; ”immunotherapy”, ”immunization”, ”vaccine” eller
”antibodies” i kombination med ”tau”. Inklusionskriterierna för studierna var att de skulle vara orginalartiklar på engelska samt studier i djurmodeller eller kliniska studier.
Därmed exkluderades alla review-artiklar, artiklar på ett annat språk än engelska och andra studier än djurmodeller och kliniska studier.
Andra steget var att läsa orginalartiklarnas abstrakt. De abstrakt som svarade på en eller flera av ovanstående frågeställningar inkluderades för granskning, resterande
exkluderades liksom artiklar utan abstrakt.
Tredje steget i urvalet var att granska de artiklar vars abstrakt svarade på
frågeställningarna. Detta gjordes genom att läsa artiklarna noggrant för att se om de fortfarande svarade på denna litteraturstudies syfte och frågeställningar. De studier som kändes relevanta inkluderades och de som inte gjorde det exkluderades. Ett annat inklusionskriterium var att studierna skulle rikta sig mot AD och inte andra ”tau- patologier”. De studier som endast riktade sig mot andra ”tau-patologier” än AD exkluderades därför. Även om sökningen var begränsad till åren 2007-2017 valdes endast artiklar från 2012 och framåt. Detta resulterade i att sju studier valdes ut och användes i resultatdelen.
Tabell 1: Litteratursökning i databasen PubMed (* dessa artiklar valdes efter steg 2 i inklusions- och exklusionskriterierna och granskades enligt steg 3)
Datum Sökord
Begränsningar: 2007-2017
Antal träffar
Granskade artiklar*
Använda artiklar
17-02-09 Alzheimer’s disease, tau, immunotherapy
250 18 (40), (41),
(43), (44), (45) 17-02-10 Tau, passive immunization,
Alzheimer’s disease
70 5 (42), (43), (44)
17-02-10 Passive, antibodies, tau, safety, efficacy
4 1 -
17-02-11 Tau, active immunization, Alzheimer’s disease
103 4 (39), (40),
(41), (42)
17-02-11 Tau, active vaccine, safety, efficacy
4 2 (41), (45)
Resultat
De sju studier som valdes att ta med i arbetet sammanställs i resultatet. Studierna har delats in beroende på om det är studier i djurmodeller eller kliniska studier och har underrubrikerna passiv immunisering och aktiv immunisering.
Tau-immunoterapi i djurmodeller
Sex studier som undersökte immunoterapi i djurmodeller analyserades. Hälften av studierna undersökte aktiv immunisering och den andra hälften passiv immunisering.
Aktiv immunisering
I en studie från 2012 undersöktes effekten av aktiv immunisering på fosforylerat tau.
Studien genomfördes i en transgen THY-Tau22-musmodell där två antigen (Y10A och Y14T) användes för att få ett antikroppssvar mot tau-epitopen fosfo-Ser422 (pS422).
THY-Tau22-mössen delades in i två immuniseringsgrupper (Y10A och Y14T) och en kontrollgrupp (vehikel). Ett beteendetest med hjälp av en Y-maze genomfördes för att mäta det spatiala minnet. Immuniseringen startade när mössen var 15 veckor gamla och pågick i 18 veckor, beteendetestet avslutades efter 36 veckor. Mössen avlivades och hjärnorna undersöktes. Resultatet finns samlat i tabell 2. (39)
Tabell 2: Sammanfattning av resultatet.
Metod Resultat
Y-maze test Immuniserade THY-Tau22-möss uppvisade bättre resultat än kontrollerna. Forskarna tolkade detta som att aktiv immunisering kan försena den kognitiva försämringen i denna musmodell.
ELISA Injicering med både Y10A och Y14T gav ett bra antikroppssvar mot pS422, Y10A visade sig vara mer specifik än Y14T
Immunohistokemisk analys
Patologiskt tau minskade hos vaccinerade THY-Tau22-möss jämfört med kontrollerna. Detta genom att attackera pS422 men även AT100 epitopen, som återspeglar aggregerat tau.
En studie från 2013 prövade effekten och säkerheten av ett liposombaserat vaccin (ACI- 35) mot patologiskt tau. Studien utfördes på transgena Tau.P301L-möss där ett antal immuniserades med ACI-35 medan andra Tau.P301L-möss användes som kontroller och injicerades med koksaltlösning. Immuniseringen skedde när mössen var 6 månader och de första tecknen på tau-patologi inträdde. Vid 9 månaders ålder avlivades mössen och effekten på fosforylerat tau undersöktes i hjärnorna. Resultatet visas i tabell 3. (40)
Tabell 3: Sammanfattning av resultat (40).
I en studie från Bratislava, Slovakien (2014) undersöktes effekten av vaccinet AADvac1 mot patologiskt tau. I studien användes transgena AD-SHR72-råttor som fick AADvac1 injicerat. Andra transgena AD-SHR72-råttor användes som kontroller och de injicerades med adjuvans tillsammans med koksaltlösning. Immuniseringen påbörjades när AD- SHR72 råttorna var 2 månader och avslutades vid 6,5 månaders ålder då det
genomfördes ett beteendetest med hjälp av NeuroScale. I tabell 4 visas resultatet. (41) Metod Resultat
ELISA ACI-35 framkallade ett specifikt antikroppssvar mot fosforylerat tau.
Western blot analys
I de vaccinerade mössens hjärnbalk syntes en signifikant minskning av lösligt fosforylerat tau på epitop Ser396 jämfört mot kontrollerna och i framhjärnan syntes en liten reducering på samma epitop.
Vaccinering med ACI-35 ledde även till att olösligt fosforylerat tau på epitop Ser396 reducerades i framhjärnan jämfört mot
kontrollerna. Detta tyder på att antikroppssvaret är specifikt mot tau- epitopen fosfo-Ser396 (pSer396).
Säkerhetsanalys ACI-35 orsakade inte någon inflammation i hjärnan och inte heller några bieffekter på den motoriska prestandan hos de immuniserade mössen. Vaccinet förlängde istället överlevnaden hos de
immuniserade mössen jämfört med kontrollerna.
Tabell 4: Sammanfattning av resultat (41).
Metod Resultat
ELISA AADvac1 inducerade ett signifikant antikroppssvar mot patologiskt tau hos vaccinerade AD-SHR72-råttor jämfört med kontrollerna.
Western blot analys
Minskning av hyperfosforylerat trunkerat tau, tau oligomerer samt olösligt fosforylerat tau observerades hos de vaccinerade råttorna jämfört med kontrollerna.
Immunostaining Hos majoriteten av de vaccinerade AD-SHR73-råttorna sänktes antalet NFTs jämfört med kontrollerna, där majoriteten hade ett ökat antal NFTs.
NeuroScale De vaccinerade AD-SHR73-råttorna hade mycket lägre poäng i testet jämfört med kontrollerna, vilket tolkades som att AADvac1 förbättrade den sensomotoriska funktionen i denna råttmodell.
Passiv immunisering
I en studie (2014) undersöktes effekten av antikroppen MAb86 mot fosforylerat tau på epitop pS422 (tau/pS422). I studien användes TauPS2APP-möss som antingen fick MAb86 eller vehikel (kontroller) injicerat. Immuniseringen påbörjades när mössen var 10 månader och pågick i 16 veckor, en vecka senare avlivades mössen. Effekten av MAb86 på fosforylerat tau undersöktes i mössens hjärnor. Utifrån resultaten (tabell 5) menar forskarna att antikroppen MAb86 bromsar tau-patologin hos TauPS2APP-möss.
(42)
Tabell 5: Sammanfattning av resultat (42).
I en studie från 2015 undersöktes effekten av passiv immunisering på hyperfosforylerat tau. I studien användes antikropparna 43D mot epitop 6-18 och 77E9 mot epitop 184- 195. Studien genomfördes på trippel-transgena AD-möss (3xTg-AD-möss) där några fick antingen 43D eller 77E9 injicerat och andra fick vehikel injicerat (kontroller).
Immuniseringen startade när mössen var 14-17 månader och pågick i 4 veckor. Därefter undersöktes mössens spatiala inlärning och minne i ett Morris water maze (MWM) test.
Mössen avlivades och hjärnorna undersöktes. Resultatet visas i tabell 6. (43) Metod Resultat
ELISA En betydelsefull reducering av fosforylerat tau på epitop pS422 syntes hos de möss som behandlades med MAb86 jämfört med kontrollerna.
Kvantifiering av tau/pS422 neuron i hippocampus
50 % färre tau/pS422-positiva celler i hippocampus syntes hos de MAb86-behandlade mössen jämfört med kontrollerna
Tabell 6: Sammanfattning av resultat (43).
En studie från 2017 undersökte också effekten av antikropparna 43D och 77E9 på patologiskt tau. Studien genomfördes i en 3xTg-AD-musmodell, där ett antal möss antingen fick 43D eller 77E9 injicerat och andra 3xTg-AD-möss användes som kontroller och injicerades med vehikel. Immuniseringen skedde när 3xTg-AD-mössen var i sjukdomsstadiet mild till moderat AD. Efter sex immuniseringar (dag 35)
genomfördes ett MWM-test för att undersöka den spatiala inlärningen och minnet hos mössen. Sedan undersöktes mössens korttidsminne med hjälp av Novel object
recognition (NOR) test. Dag 66 injicerades mössen med ytterligare en dos av antingen 43D, 77E9 eller vehikel och på dag 165 genomfördes ett Novel object location (NOL) test för att analysera hur länge de positiva effekterna på korttidsminnet kunde behållas efter sista immuniseringen. Därefter avlivades mössen och hjärnorna undersöktes.
Resultatet sammanfattas i tabell 7. (44) Metod Resultat
MWM-test 3xTg-AD-möss som behandlats med 43D visade bättre resultat i testet jämfört med kontrollerna. 3xTg-AD-möss som behandlats med 77E9 visade ingen signifikant skillnad i testet jämfört med kontrollerna.
Forskarna tolkade detta som att antikroppen 43D, men inte 77E9, kan förbättra den kognitiva funktionen hos 3xTg-AD-möss.
Western blot analys
Immunisering med 77E9 ledde till en betydande minskning av både hyperfosforylerat tau och totala tau i hippocampus jämfört med kontrollerna. Även immunisering med 43D ledde till reducering av hyperfosforylerat och totala tau, men inte i lika stor utsträckning som 77E9.
Tabell 7: Sammanfattning av resultat (44).
Metod Resultat
MWM-test 3xTg-AD-mössen som immuniserats, framför allt med 43D men även 77E9, uppvisade ett bättre resultat i testet jämfört med kontrollerna, vilket tyder på att passiv tau-immunisering kan minska försämring i den spatiala minnesförmågan.
NOR- och NOL-test
NOR visade att 3xTg-AD-möss som immuniserats med 43D och 77E9 uppvisade ett bättre korttidsminne än kontrollerna. NOL visade liknande resultat som NOR, vilket enligt forskarna tyder på att korttidsminnet kan behållas åtminstone 3 månader efter den sista immuniseringen.
Western blot analys
43D och 77E9 minskade totala tau i hippocampus efter två doser, men ingen reducering av betydelse syntes på hyperfosforylerat tau. Efter sex doser av 43D reducerades totala tau och det skedde även en signifikant minskning av hyperfosforylerat tau. Forskarna tolkade detta som att långsiktig immunisering med 43D kan minska patologiskt tau i denna djurmodell.
Tau-immunoterapi i kliniska studier
I denna litteraturstudie analyserades endast en klinisk studie som undersökte tau- immunoterapi. Studien inriktade sig på aktiv immunisering.
Aktiv immunisering
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 1 studie (2017) genomfördes med AADvac1. Huvudsyftet i denna studie var att kontrollera säkerheten och toleransen av AADvac1 genom att undersöka eventuella biverkningar av vaccinet. Totalt 30 stycken män och kvinnor i åldrarna 50-85 år med mild till moderat AD rekryterades till studien som pågick i 12 veckor. Deltagarna randomiserades till två grupper; AADvac1 (n=24) och placebo (n=6) där de fick en dos varje månad (totalt 3 doser) av antingen AADvac1 eller placebo. Två personer i AADvac1-gruppen hoppade av studien, en på grund av allvarliga biverkningar och en på grund av förhöjda troponin T-värden som inte kopplades till AADvac1. Resterande deltagare (n=28) fullföljde studien. Enligt resultatet (tabell 8) ansåg forskarna att AADvac1 är säkert och bedömer AADvac1 som en lovande kandidat för vidare forskning, en uppföljningsstudie pågår i nuläget. (45)
Tabell 8: Sammanfattning av resultat (45).
Metod Resultat
Koagulations-, blod-, hematologi- och urinanalys
AADvac1 utvecklade inte någon toxicitet.
MRI Inga fall med hjärnödem, mikroblödningar i hjärnan eller hjärnhinneinflammation förekom vid vaccineringen med AADvac1.
Fysisk
undersökning
Lokala, reversibla reaktioner vid injektionsstället var den enda biverkan som var kopplat till AADvac1 och detta drabbade 16 av de 30 patienter som deltog i studien.
ADAS-Cog11, CFT, COWAT
Inga skillnader i den kognitiva funktionen noterades mellan AADvac1-gruppen och placebo-gruppen under de 12 veckorna.
Diskussion
Resultat
Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka om tau-immunoterapi är en möjlig behandlingsstrategi vid AD. För att svara på syftet analyserades sju studier som
undersökte tau-immunoterapi, där sex studier genomfördes i djurmodeller och en var en klinisk studie. Majoriteten av studierna i djurmodellerna drog slutsatsen att den typ av tau-immunoterapi de undersökte kunde bli en potentiell behandling mot AD, vilket delvis svarar på syftet i denna litteraturstudie. Det som gör det problematiskt för att få ett fullständigt svar på syftet är att det endast finns en tillgänglig klinisk studie. Studien pågick i 12 veckor och 30 stycken AD-patienter deltog i den. Även om resultatet visade att AADvac1 är säkert kunde inga kliniska effekter av vaccinet påvisas och detta skulle kunna bero på att studien endast pågick under 12 veckor. Novak et al. skriver att behandlingen inte förväntas ge symtomatisk effekt på en gång (45). Det var endast 30 AD-patienter som deltog i studien och det är därför svårt att veta om den är
representativ för alla patienter med mild till moderat AD. I och med detta är det problematiskt att få ett fullständigt svar på syftet med endast denna studie. Det krävs fler kliniska studier som undersöker tau-immunoterapi under en längre tidsperiod för att kunna få ett fullständigt svar på frågan om tau-immunoterapi är en möjlig
behandlingsstrategi vid AD. Faktum är att i dagsläget pågår det ett antal kliniska studier som undersöker tau-immunoterapi där några är uppföljningsstudier av de studier som användes i det här arbetet. Detta tyder på att tau-immunoterapi är av intresse som behandling vid AD och i framtiden ska det bli intressant att se vad detta resulterar i.
Det är viktigt att poängtera att alla studierna i djurmodellerna visade att tau-
immunoterapi reducerade patologiskt tau och flera av dessa studier visade på kognitiv förbättring hos djuren efter immuniseringen. Detta är viktiga framsteg inom forskningen eftersom det varken finns någon behandling som botar eller bromsar AD. Den andra orsaken varför det är viktiga framsteg är på grund av att AD är den vanligaste
demenssjukdomen och orsakar stor skada hos främst de drabbade och deras anhöriga
men även samhället med stora kostnader som följd. Baserat på resultaten som visades i djurmodellerna tyder det på att tau-immunoterapi är en lovande behandlingsstrategi vid AD och det därför viktigt att undersöka tau-immunoterapi vidare i kliniska studier.
Andra faktorer som gör det intressant att undersöka tau-immunoterapi vidare är för det första att A-immunoterapi ännu inte har resulterat i någon lyckad behandling vid AD.
Med tanke på detta är det viktigt att inte fastna i ett spår utan istället undersöka andra möjliga behandlingsstrategier vid AD. Detta kan leda till att nya dörrar öppnas för forskningen i riktningen mot en bra behandling vid AD. För det andra har tidigare studier visat att tau-patologin stämmer bra överens med de kliniska symtomen vid AD, vilket ett antal av studierna i djurmodellerna visade då en reducering av patologiskt tau syntes samtidigt som de kliniska symtomen förbättrades.
Även om det framgår i studierna att tau-immunoterapi kan bli en potentiell behandling vid AD är det viktigt att belysa att majoriteten av forskarna i de olika studierna är överens om att huvudproblemet med tau-immunoterapi är att veta vilken site som är den
”bästa” att angripa. Flertalet av studierna använde sig av olika immuniseringsmetoder som är specifika mot olika epitoper. Ett exempel visas i studien från 2015 som
undersökte passiv immunisering (43). Resultatet från denna studie visade att antikroppen 77E9 som gick på epitop 184-195 reducerade fosforylerat tau i större utsträckning än 43D som gick på epitop 6-18. Samtidigt förbättrade 43D, men inte 77E9, de kognitiva funktionerna hos mössen (43). Dessa observationer tyder på att om man specifikt attackerar olika epitoper resulterar det i olika effekter. Det som återstår att se är vilken site som är lämpligast att attackera vid behandlingen av AD, om det nu finns någon som är ”bäst”. Troligtvis vore det bästa att hitta en behandling som specifikt attackerar en epitop som resulterar i både en signifikant reducering av patologiskt tau och förbättring i de kognitiva funktionerna, vilket kan ses i några av studierna i djurmodellerna i resultatdelen.
Den andra skillnaden mellan studierna var att de använde olika djurmodeller och frågan som ställs är om det är av stor betydelse? I alla djurmodeller utvecklades patologiskt tau och enligt tau-hypotesen antas det vara orsaken bakom bildandet av NFTs och därmed skador i nervcellsfunktionen. I alla studierna observerades en reducering av patologiskt tau vilket var huvudfokus i studierna och därför kan det tyckas att det inte är av stor
betydelse vilken djurmodell som används. Det som skulle kunna vara av betydelse är att endast två djurmodeller (transgena tauPS2APP-möss och 3xTg-AD-möss) i de studier som användes i det här arbetet, utvecklade både senila plack och NFTs, vilket är det som kännetecknar AD. Frågan som uppstår är om det endast är dessa djurmodeller som återspeglar AD på riktigt och om det då endast är dessa djurmodeller som kan användas för att undersöka tau-immunoterapi mot AD. Samtidigt är det patologiskt tau som i huvudsak undersöks i dessa studier och det är fortfarande inte helt säkerställt om det finns ett samband mellan tau-patologin och A-patologin och därför skulle det kunna vara obetydligt om A-patologi uppstår eller inte. Den andra faktorn som kan tänkas vara av betydelse är att djuren i de olika djurmodellerna speglar olika stadium av sjukdomen och det kan därför vara av intresse för att undersöka när i sjukdomsstadiet det skulle vara bäst att behandlas med tau-immunoterapi. Det tredje som kan vara av betydelse är att tau-patologin uppstår i olika delar i hjärnan beroende på djurmodell och därmed kan man ta reda på vart i hjärnan behandlingen har sin effekt.
Ett problem med immunoterapi som bör belysas är att det kan uppstå autoimmuna reaktioner vid immuniseringen, alltså att en produktion av antikroppar leder till att immunförsvaret angriper kroppsegna ämnen. Detta antas vara det som hände i den kliniska studien som undersökte effekten av A-immunoterapi i form av vaccinet AN1792 (20). I den prekliniska studien med detta vaccin ansågs det vara säkert och därför påbörjades studien på människor där 6 % av deltagarna utvecklade
hjärnhinneinflammation (20). Detta kan tolkas som att studien i djurmodellen inte kunde överföras till den kliniska studien när det gäller säkerhet. Risken finns att detta även kan hända vid tau-immunoterapi. Samtidigt kan resultatet av den kliniska studien som undersökte AN1792 ha lett till en större medvetenhet och kunskap hos forskare för att uppnå säkrare immunoterapier mot AD. I fas 1 studien där AADvac1 undersöktes påvisades inga fall med hjärnhinneinflammation vilket är en positiv start för vidare studier av AADvac1 i riktningen mot en behandling mot AD.
För att kunna stärka eller förklara resultaten i den här litteraturstudien har andra artiklar som också har sammanfattat resultat från olika studier som undersöker tau-
immunoterapi granskats. I en review-artikel (2011) stödjs resultatet från denna
litteraturstudie, som visar att tau-immunoterapi kan bli en potentiell behandling vid AD.
Detta genom att artikeln beskriver vilka studier i djurmodeller som har gått vidare till kliniska studier, vilket visar att det finns intresse av att undersöka tau-immunoterapi vidare. Från litteraturstudien gäller detta vaccinen ACI-35 och AADvac1 samt
antikroppen MAb86. Detta återspeglar resultaten i den här litteraturstudien bra då dessa immunoterapier visar goda resultat i respektive studier. Författarna till denna review- artikel ställer sig frågan om effekten i studierna i djurmodellerna kan överföras till kliniska studier, vilket framtiden får utvisa. (37)
I en review-artikel från 2016 beskrivs tau-immunoterapi som en lovande
behandlingsstrategi vid AD. I review-artikeln diskuteras två studier från detta arbete (39, 42), där artikeln presenterar lika resultat som i den här litteraturstudien. I review- artikeln presenteras även tau-immunoterapier som inte togs upp i det här arbetet men som visade goda resultat i djurmodellerna. Som tidigare nämndes i den litteraturstudien finns det bevis för att både A och tau medverkar till sjukdomsförloppet av AD även om mekanismen ännu inte är helt säkerställd. I review-artikeln föreslår författarna att det bästa vore att angripa både A och tau för att behandla AD. (36) En av studierna som användes i det här arbetet visade att passiv immunisering med antikroppen 43D, förutom att reducera patologiskt tau, även reducerade patologiskt A (43). Detta tyder på att tau-immunoterapi även kan reducera A även om mekanismen inte är helt säkerställd. Det som återstår att se är om det krävs att både patologiskt tau och patologiskt A reduceras för att kunna behandla AD.
Självkritik
Som tidigare nämndes var det svårt att få ett fullständigt svar på syftet i och med att det endast fanns en tillgänglig klinisk studie som undersökte tau-immunoterapi på AD- patienter och detta kunde inte förutspås när jag skrev syftet. Eftersom majoriteten av de studier som undersökte tau-immunoterapi var studier i djurmodeller skulle syftet nu efterhand ha ändrats så att det blev mer tydligt riktat mot studier i djurmodeller.
Metoden i detta arbete var väl genomförd då relevanta studier samlades in och användes i resultatdelen. Valet att endast använda studier i djurmodeller och kliniska studier är relevant. Detta på grund av att studier i djurmodeller är det närmaste människa man kan
komma och resultaten från studierna i djurmodellerna bör ge goda förutsättningar för att undersöka tau-immunoterapi i kliniska studier.
Det finns dock alltid något som kunde ha gjorts annorlunda. Ett exempel var att studier med abstrakt som inte svarade på frågeställningarna samt studier utan abstrakt
exkluderades. Det finns alltid en risk att studier exkluderades på grund av att abstraktet inte svarade på frågeställningarna även om studien kanske gjorde det. Samtidigt måste en gräns sättas någonstans och den valdes att sättas här, annars hade många studier som var irrelevanta för studien lästs. Ett annat exempel är att ett kriterium i metoden var att studierna skulle vara genomförda i djurmodeller och fokus låg endast på det. Om arbetet hade genomförts en gång till hade möjligtvis ett till kriterium lagts till. Detta skulle varit att ett visst antal studier skulle ha genomförts i samma djurmodell för att kunna jämföra resultat från olika studier med samma djurmodell. Detta tänktes inte på när studierna samlades in till resultatet och därför användes studier där majoriteten genomfördes i olika djurmodeller.
Det som var svårast med denna litteraturstudie var att svara på syftet med endast en tillgänglig klinisk studie och självklart fanns det förhoppningar om att det skulle finnas fler kliniska studier tillgängliga för att kunna jämföra dessa med den kliniska studien som användes i det här arbetet och därmed få mer stöd till resultatet. Samtidigt leder detta till en nyfikenhet över att se vad pågående kliniska studier kommer fram till i sina resultat. En annan del i detta arbete som var problematisk var att hitta information om tau-immunoterapi medan det fanns mycket information om A-immunoterapi. Detta beror troligtvis på att tau-immunoterapi inte har undersökts lika länge som A- immunoterapi och i framtiden kanske det finns mer information att hämta inom området.
Framåtblick
I dagsläget finns det varken något broms-eller botemedel mot AD och mekanismen bakom den patologiska processen studerades fortfarande. I framtiden kommer förhoppningsvis kunskapen kring mekanismen bakom AD utvecklas och på vis förbättras utgångsläget för att hitta en bra behandling mot AD.
Det är viktigt att komma ihåg att vägen till en bra behandling är lång och inte spikrak, men man har redan kommit en bra bit på vägen. Som tidigare nämndes pågår det ett antal kliniska studier som undersöker tau-immunoterapi som behandling mot AD och det ska bli intressant att se vad dessa kommer fram till. Frågor som inte kunde besvaras i det här arbetet och som återstår att se är; vilken är den lämpligaste siten att attackera med tau-immunoterapi? Krävs det att man reducerar både A och tau för att kunna behandla AD? Och kanske den viktigaste; kommer tau-immunoterapi ha någon klinisk effekt på patienter med AD?
Slutsats
Sammanfattningsvis visar arbetet att alla studierna i djurmodellerna kom fram till att tau-immunoterapi reducerade patologiskt tau vilket tyder på att det är en lovande behandlingsstrategi vid AD. Den kliniska studien visade att AADvac1 är säkert och en lovande kandidat för vidare studier även om ingen klinisk effekt observerades. Trots detta krävs det fler kliniska studier som undersöker tau-immunoterapi på patienter med AD för att kunna säkerställa om behandlingsstrategin har någon klinisk effekt eller inte.
Populärvetenskaplig sammanfattning
Bakgrund: Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste demenssjukdomen globalt sett och den kännetecknas framför allt av det tidiga symtomet minnesförlust. Vid sjukdomen förtvinar nervcellerna i hjärnan och dör. Den sjukliga förändringen i hjärnan utmärks av
”proteinklumpar” som finns mellan nervcellerna samt proteinnystan som finns inuti nervcellerna. ”Proteinklumparna” består av proteinet amyloid- (A) och nystanen består av proteinet tau som har klumpat ihop. A har länge setts som boven till
sjukdomsuppkomsten av AD och därför har forskning kring behandlingsstrategier mot sjukdomen länge riktat sig mot detta protein, men än så länge utan lyckade resultat.
Istället har proteinet tau fått mer uppmärksamhet riktad till sig eftersom tidigare studier har visat att skadligt tau stämmer bättre överens med symtomen som uppkommer vid AD. I nuläget finns det ett antal tau-riktade behandlingsstrategier under utveckling och tau-immunoterapi är en av dessa. Tau-immunoterapi kan liknas med att man vaccinerar sig mot en sjukdom.
Syfte: Idag finns det inte någon behandling som botar AD vilket betyder att det är viktigt att hitta nya behandlingsstrategier mot sjukdomen. Tidigare studier tyder på att tau är ett potentiellt mål för behandling mot AD och syftet med detta arbete var därför att undersöka om tau-immunoterapi är en möjlig behandlingsstrategi vid AD.
Metod: I denna litteraturstudie har sekundärdata samlats in från databasen PubMed.
Data samlades in, granskades och sedan bedömdes datan som användbar eller inte.
Detta resulterade i att sju orginalartiklar valdes till arbetet, där sex var studier i djurmodeller och en studie på människor togs med.
Resultat: Alla studierna i djurmodellerna visade att tau-immunoterapi reducerade skadligt tau och i hälften av studierna syntes även en förbättring av de kliniska symtomen. Studien på människor visade att vaccinet AADvac1 var säkert och ansågs vara en lovande kandidat för vidare studier.
Slutsats: Resultaten från studierna visar att tau-immunoterapi är en lovande behandlingsstrategi vid AD. Trots detta krävs det fler studier som undersöker tau- immunoterapi på människor för att kunna säkerställa om behandlingen har någon effekt på patienter med AD eller inte.
Referenser
1. Boutajangout A, Wisniewski T. Tau Based Therapeutic Approaches for Alzheimer’s Disease. Gerontology. 2014;60(5):381-385.
2. Karlsson I, Eriksson KA. Demens [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2015 [uppdaterad 2015-08-27; citerad 2017-01-26]. Hämtad från:
https://lakemedelsboken.se/kapitel/psykiatri/demens.html?search=alzheimers&id=s7 _6#s7_6
3. Nordberg A, redaktör. Alzheimers sjukdom. Lund: Studentlitteratur; 2013. Figur 3, Amyloidkaskad-hypotesen; s. 6
4. Läkemedelsverket. Farmakologisk behandling av kognitiv störning vid Alzheimers sjukdom – Bakgrundsdokumentation [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2002 [uppdaterad 2013-08-27; citerad 2017-02-03]. Hämtad från:
https://lakemedelsverket.se/upload/halso-och-
sjukvard/behandlingsrekommendationer/bakg_dok/Alzheimers%20sjukdom_bakgru nd_bokm%C3%A4rken.pdf
5. Whitwell JL. Progression of atrophy in Alzheimer's disease and related disorders.
Neurotox Res. 2010 Nov;18(3-4):339-46. Figur 1, Atrofi. Den röda markeringen visar hur atrofin sprider sig mellan olika delar i hjärnan: från mediala
temporalloben(A) till temporal- och parietal cortex(B) och senare till frontalloben(C); s. 3
6. 1177 Vårdguiden. Demens – Alzheimers sjukdom [Internet]. Stockgolm: 1177 Vårdguiden; 2015 [uppdaterad 2015-04-07; citerad 2017-01-26]. Hämtad från:
http://www.1177.se/Stockholm/Fakta-och-rad/Sjukdomar/Alzheimers-sjukdom/
7. Simic G, Leko M, Wray S, Harrington C, Delalle I, Jovanov-Milosevic N, et al. Tau Protein Hyperphosphorylation and Aggregation in Alzheimer’s Disease and Other Taupathies, and Possible Neuroprotective Strategies. Biomolecules. 2016 Jan;6(1):6.
8. World Health Organization. Dementia: a puplic health priority [Internet]. Geneva:
World Health Organization; 2012 [citerad 2017-02-02]. Hämtad från:
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/75263/1/9789241564458_eng.pdf?ua=1
9. Graham WV, Bonito-Olivia A, Sakmar TP. Update on Alzheimer’s Disease Therapy and Prevention Strategies. Annu Rev Med. 2017 Jan;68:413-430.
10. Giacobini E, Gold G. Alzheimer disease therapy – moving from amyloid- to tau.
Nat Rev Neurol. 2013 Dec;9(12):677-86.
11. Marcusson J, Blennow K, Skoog I, Wallin A. Alzheimers sjukdom och andra kognitiva sjukdomar. Tredje upplagan. Stockholm: Liber; 2011.
12. Taroit PN, Federoff HJ. Current treatment for Alzheimer disease and future prospects. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2003 Jul-Sep;17.
13. Wang DS, Dickson DW, Malter JS. Tissue transglutaminase, protein cross-linking and Alzheimer’s disease: review and views. Int J Clin Exp Pathol. 2008 Jan;1(1):5- 18. Figur 2, De patologiska skadorna i hjärnan som kännetecknar AD. Pilarna visar (A) senila plack och (B) NFTs; s. 5
14. Holtzman DM, Carrillo MC, Hendrix JA, Bain LJ, Catafau AM, Gault LM, et al.
Tau: From research to clinical development. Alzheimers Dement. 2016 Okt;12(10):1033-1039.
15. Bloom GS. Amyloid- and tau: the trigger and bullet in Alzheimer disease pathogenesis. JAMA Neurol. 2014 Apr:71(4):505-8.
16. Karran E, De Strooper B. The amyloid cascade hypothesis: are we poised for success or failure?. J Neurochem. 2016 Okt:139
17. Chartier-Harlin MC, Crawford F, Houlden H, Warren A, Hughes D, Fidani L, et al.
Early-onset Alzheimer’s disease caused by mutations at codon 717 of the beta- amyloid precursor proteingene. Nature. 1991 Okt;353(6347):844-6.
18. Hardy JA, Higgins GA. Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis.
Science. 1992 Apr;256(5054):184-5.
19. Dodel R, Rominger A, Bartenstein P, Barkhof F, Blennow K, Förster S, et al.
Intravenous immunoglobulin for treatment of mild-to-moderate Alzheimer’s
disease: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding trial.
Lancet Neurol. 2013 Mar;12(3):233-43.
20. Gilman S, Koller M, Black RS, Jenkins L, Griffith SG, Fox NC, et al. Clinical effects of Abeta immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial.
Neurology. 2005 Maj;64(9):1553-62.
21. Avila J, Lucas JJ, Perez M, Hernandez F. Role of tau protein in both physiological and pathological conditions. Physiol Rev. 2004 Apr;84(2):361-84.
22. Brunden KR, Trojanowski JQ, Lee VM. Advances in tau-focused drug discovery for Alzheimer’s disease and related taupathies. Nat Rev Drug Discov. 2009
Okt;8(10):783-93.Figur 4, Tau binder till mikrotubuli i axon och stabiliserar dess struktur; s. 6
23. Lacovich V, Espindola SL, Alloatti M, Pozo Devoto V, Cromberg LE, Carna ME, et al. Tau Isoforms Imbalance Impairs the Axonal Transport of the Amyloid Precursor Protein in Human Neurons. J Neurosci. 2017 Jan;37(1):58-69.
24. Terwel D, Dewachter I, Van Leuven F. Axonal transport, tau protein, and
neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Neuromolecular Med. 2002;2(2):151-65.
25. Morris M, Maeda S, Vossel K, Mucke L. The many faces of tau. Neuron. 2011 Maj;70(3):410-26.
26. Gong CX, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Post-translational modifications of tau protein in Alzheimer’s disease. J Neural Transm. 2005 Jun: 112(6):813-38.
27. Martin L, Latypova X, Terro F. Post-translational modifications of tau protein:
implications for Alzheimer’s disease. Neurochem Int. 2011 Mar;58(4):458-71.
28. Martin L, Latypova X, Wilson CM, Magnaudeix A, Perrin ML, Yardin C, et al. Tau protein kinases: involvement in Alzheimer’s disease. Ageing Res Rev. 2013
Jan;12(1):289-309.
29. Tell V, Hilgeroth A. Recent developments of protein kinase inhibitors as potential AD therapeutics. Front Cell Neurosci. 2013 Nov;7:189.
30. Bakota L, Brandt R. Tau Biology and Tau-Directed Therapies for Alzheimer’s Disease. Drugs. 2016 Mar;76(3):301-13.
31. Joshi YB, Giannopoulos PF, Pratico D. The 12/15-lipoxygenase as an emerging therapeutic target for Alzheimer’s disease. Trends Pharmacol Sci. 2015
Mar;36(3):181-6. Figur 5, Tau stabiliserar MT under normala förhållanden(vänster).
Vid AD blir tau hyperfosforylerat och affiniteten till MT minskar och MT blir instabilt. Istället aggregerar fosforylerat tau med sig själv till PHFs som bildar olösliga NFTs(höger); s. 7
32. Bierer LM, Hof PR, Purohit DP, Carlin L, Schmeidler J, Davis KL, et al.
Neocortical neurofibrillary tangles correlate with dementia severity in Alzheimer’s disease. Arch Neurol. 1995 Jan;52(1):81-8.
33. Giannakopoulos P, Herrmann FR, Bussière T, Bouras C, Kövari E, Perl DP, et al.
Tangle and neuron numbers, but not amyloid load, predict cognitive status in Alzheimer’s disease. Neurology. 2003 Maj;60(9):1495-500.
34. Sigurdsson EM. Tau Immunotherapy. Neurodegener Dis. 2016;16(1-2):34-8.
35. Sigurdsson EM. Tau immunotherapy and imaging. Neurodegener Dis. 2014;13(2- 3):103-6.
36. Schroeder SK, Joly-Amado A, Gordon MN, Morgan D. Tau-Directed
Immunotherapy: A Promising Strategy for Treating Alzheimer’s Disease and Other Tauopathies. J Neuroimmune Pharmacol. 2016 Mar;11(1):9-25.
37. Pedersen JT, Sigurdsson EM. Tau immunotherapy for Alzheimer’s disease. Trends Mol Med. 2015 Jun;21(6):394-402.
38. Wisniewski T, Goni F. Immunotherapeutic approaches for Alzheimer’s disease.
Neuron. 2015 Mar;85(6):1162-76. Figur 6, Aktiv- och passiv immunisering. Aktiv immunisering kan utföras genom att använda p-tau som antigen och injicera denna.
Detta leder till att B-celler ökar produktionen av antikroppar mot antigenen(A).
Passiv immunisering kan utföras genom injektion av antikroppar som binder till p- tau(B). Antikropparna passerar blod-hjärnbarriären och känner igen tau och oskadliggör proteinet; s. 9
39. Troquier L, Caillierez R, Burnouf S, Fernandez-Gomez FJ, Grosjean ME, Zommer N, et al. Targeting phospho-Ser422 by active Tau Immunotherapy in the THYTau22 mouse model: a suitable therapeutic approach. Curr Alzheimer Res. 2012
Maj;9(4):397-405.
40. Theunis C, Crespo-Biel N, Gafner V, Pihlgren M, López-Deber MP, Reis P, et al.
Efficacy and Safety of A Liposome-Based Vaccine against Protein Tau, Assessed in Tau.P301L Mice That Model Tauopathy. PLoS One. 2013 Aug;8(8):e72301.
41. Kontsekova E, Zilka N, Kovacech B, Novak P, Novak M. First-in-man tau vaccine targeting structural determinants essential for pathological tau-tau interaction reduces tau oligomerisation and neurofibrillary degeneration in an Alzheimer’s disease model. Alzheimers Res Ther. 2014 Aug;6(4):44.
42. Collin L, Bohrmann B, Göpfert U, Oroszlan-Szovik K, Ozmen L, Grüninger F.
Neuronal uptake of tau/pS422 antibody and reduced progression of tau pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease. Brain. 2014 Okt:137(Pt 10):2834-46.
43. Dai CL, Chen X, Kazim SF, Liu F, Gong CX, Grundke-Iqbal I, et al. Passive immunization targeting the N-terminal projection domain of tau decreases tau pathology and improves cognition in a transgenic mouse model of Alzheimer disease and tauopathies. J Neural Transm. 2015 Apr;122(4):607-17.
44. Dai CL, Tung YC, Liu F, Gong CX, Iqbal K. Tau passive immunization inhibits not only tau but also A pathology. Alzheimers res Ther. 2017 Jan;9(1):1.
45. Novak P, Schmidt R, Kontsekova E, Zilka N, Kovacech B, Skrabana R, et al. Safety and immunogenicity of the tau vaccine AADvac1 in patients with Alzheimer’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet Neurol. 2017 Feb;16(2):123-134.
