P Práce s sestry v pora ě p pro hy yperlip pidémi ie adn TECH HNICKÁ Á UNIV VERZIT TA V L LIBERC CI

Studijní Studijní

P

í program: B í obor: 5341

Práce s

(zjišťován

Work o

TECH

B 5341 Oše 1R009 Všeo

sestry

ní antropome

of nurse in

HNICKÁ

Úst 461

etřovatelstv obecná sest

v pora

etrických pa

n the outp

Eliš Bak

Á UNIV

tav zdravo 17 Libere

ví tra

adně p

arametrů, ed

patient dep

ška Kvapil kalářská pr

2011

VERZIT

otnických c 1, Stude

pro hy

dukace paci

partment o

lová ráce

TA V L

studií entská 2

yperlip

ienta o režim

of hyperlip

LIBERC

pidémi

mu a dietě)

pidemia

CI

ie

)

Poděkování

Tímto bych chtěla poděkovat svému vedoucímu práce panu MUDr. Lubomíru Dlouhému za cenné rady při zpracování této práce a umožnění pětitýdenní letní praxe v poradně pro hyperlipidemie v Krajské nemocnici Liberec. Dále bych chtěla poděkovat sestřičkám Jiřině Vaňkové a Zuzaně Kudrnové, pracujícím v této poradně, za jejich ochotu při praxi, za vlídnou spolupráci a rozdávání dotazníků pacientům a doplňování antropometrických parametrů.

Anotace

Téma mé bakalářské práce je „Práce sestry v poradně pro hyperlipidemie (zjišťování antropometrických parametrů, edukace pacienta o režimu a dietě)“. Práce zkoumá, zda vůbec a do jaké míry pacienti dodržují pravidla a příkazy, jež jim dali odborníci - lékaři z poradny.

Důležitou otázkou, na kterou jsem se snažila při mém průzkumu najít odpověď, je: „ Uvědomují si pacienti s poruchami metabolizmu tuků závažnost svého onemocnění a rizika s ním spojená?“

Výzkum jsem prováděla na pacientech v poradně pro hyperlipidemii v Krajské nemocnici Liberec, a.s., a to kvantitativní formou pomocí dotazníků.

Má bakalářská práce není založena na žádné hypotéze, s žádnou nepracuje, ani k žádné nedochází.

Věřím, že cíle, které jsem si pro svou práci vytyčila, byly splněny.

Klíčová slova:

Hyperlipidemie, hyperlipoproteinémie, plazmatické lipidy, léčba, režimová opatření, rizikové faktory

Annotation

The theme of my bachelor's theses is “Work of nurse in the outpatient department of hyperlipidemia (survey of anthropometric parameters, patient education about diet and mode)”. This work inquires whether at all, and how much those patients observe rules and commands given them by consultants, doctors from the clinic. In my research I tried to find the answer to the very important question: “Are patients with lipidic metabolism disorder aware of seriousness of their illness, and of risks associated with it?”

I did my research on patients of Clinic for Patients with Hyperlipidemia at Krajska Nemocnice,(Regional Hospital) Liberec,a.s. It was done in quantitative form using questionnaires.

This work is not based on any hypothesis or theory neither works nor comes to conclusion of any.

I believe that goals I set for in my bachelor's theses have been accomplished.

Key words:

Hyperlipidemia (Hyperlipemia), hyperlipoproteinemia, plasmatic lipids, treatment, measures in regimen, risk factors

10

Obsah

Úvod: ... 13 

Cíle: ... 13 

ČÁST TEORETICKÁ ... 14 

1  Hyperlipoproteinémie obecně ... 14 

2  Plazmatické lipidy ... 14 

2.1  Cholesterol ... 15 

2.1.1  Volný cholesterol ... 15 

2.1.2  Esterifikovaný cholesterol ... 15 

2.2  Triglyceridy ... 15 

2.3  Fosfolipidy ... 16 

2.4  Volné mastné kyseliny ... 16 

3  Lipoproteiny ... 16 

3.1  Chylomikra ... 17 

3.2  Lipoproteiny o velmi nízké hustotě (VLDL) ... 17 

3.3  intermediární částice (IDL) ... 18 

3.3.1  Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL) ... 18 

3.3.2  Lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL) ... 19 

4  Primární a sekundární hyperlipoproteinémie ... 20 

4.1  Primární hypercholesterolémie ... 20 

4.1.1  Familiární hypercholesterolémie ... 20 

4.1.2  Familiární defekt apo B-100 ... 21 

4.1.3  Polygenní hypercholesterolémie ... 22 

4.1.4  Familiární kombinovaná hyperlipidémie ... 22 

4.1.5  Familiární dysbetalipoproteinémie, (hyperlipoproteinémie typu III) ... 22 

4.2  Primární hypertriglyceridémie ... 23 

4.2.1  Familiární hyperlipoproteinémie typ I ... 23 

11

4.2.2  Familiární hypertriglyceridémie ... 24 

4.2.3  Familiární hyperlipoproteinémie typ V ... 24 

4.3  Sekundární hyperlipoproteinémie ... 25 

4.3.1  Hypotyreóza ... 25 

4.3.2  Diabetes mellitus (DM) ... 25 

4.3.3  Nefrotický syndrom, chronická renální insuficience, primární biliární cirhóza 26  5  Nefarmakologická léčba hyperlipoproteinémie ... 27 

5.1  Režimová opatření ... 27 

5.1.1  Fyzická aktivita ... 27 

5.1.2  Kouření ... 28 

5.1.3  Léčba obezity ... 29 

5.2  Dietní opatření při hyperlipoproteinémii ... 29 

6  Farmakoterapie hyperlipoproteinémie ... 30 

6.1  Statiny, inhibitory 3HMG CoA-reduktázy ... 30 

6.2  Pryskyřice – sekvestranty žlučových kyselin ... 31 

6.3  Fibráty ... 32 

6.4  Ezetimib ... 32 

6.5  Kyselina nikotinová – niacin ... 33 

6.6  Rimonabant ... 34 

6.7  Estrogeny a hormonální substituční terapie (HRT) ... 34 

7  Edukace pacienta před vyšetřením krve ... 35 

8  Apolipoproteiny a jejich význam při diagnostice a léčbě ... 35 

8.1  Apolipoprotein B ... 35 

8.2  Lipoprotein (a) ... 36 

9  Riziko kardiovaskulárního úmrtí v příštích 10 letech ... 36 

PRAKTICKÁ ČÁST ... 37 

10  Realizace výzkumu ... 37 

12

10.1  Návratnost dotazníků ... 37 

10.2  Metoda výzkumu ... 37 

10.3  Kazuistika ... 37 

10.4  Výsledky výzkumného šetření ... 40 

10.4.1  Výsledky antropometrických parametrů ... 40 

10.4.2  Analýza otázek v dotazníku ... 51 

10.5  Zhodnocení cílů ... 63 

10.5.1  Cíl číslo 1 ... 63 

10.5.2  Cíl číslo 2 ... 63 

11  Diskuze ... 64 

12  Doporučení pro praxi ... 67 

Závěr: ... 68 

Soupis bibliografických citací ... 69 

13  Seznam příloh: ... 72 

13

Úvod:

Název mé bakalářské práce zní „Práce sestry v poradně pro hyperlipidémie (zjišťování antropometrických parametrů, edukace pacienta o režimu a dietě)“. Toto téma jsem si zvolila, protože jsem chtěla více proniknout do problematiky účinků cholesterolu v lidském těle, a také jsem si chtěla prakticky vyzkoušet, co obnáší práce sestry v odborné poradně. Bakalářská práce se zabývá poruchami metabolizmu tuků, možnými riziky, způsobující zejména závažná cévní onemocnění. Řešení tohoto problému spočívá nejen ve farmakologické léčbě, ale také ve změně životního stylu a dodržování doporučených lékařských režimových opatření. Svým výzkumem jsem se snažila zjistit, v jaké míře pacienti dodržují léčebná nařízení od lékaře a v jakém rozsahu si uvědomují závažnost a rizika svého onemocnění. V teoretické části jsem se zaměřila na informace o hyperlipoproteinémii její typy, léčbu, režimová opatření, edukaci pacienta, rizikové faktory. V praktické části se nachází podrobná analýza dotazníku. Analýza je rozdělena na dvě části. První se věnuje antropometrickým parametrům pacienta a hladinám plazmatických lipidů. Druhá část je věnována analýze jednotlivých otázek.

Cíle:

1. Zjistit, zda pacienti dodržují doporučenou léčbu.

2. Zjistit, zda si pacienti uvědomují závažnost, rizika svého onemocnění.

14

ČÁST TEORETICKÁ

1 Hyperlipoproteinémie obecně

Jedná se o skupinu metabolických onemocnění, jež charakterizuje zvýšená hladina lipoproteinů a lipidů v plazmě. Vznikají v důsledku sníženého katabolismu nebo zvýšené syntézy lipoproteinových částic, které slouží k transportu tuků v plazmě, tedy cholesterolu, trigliceridů, fosfolipidů a mastných kyselin. Hyperlipoproteinémie se rozdělují do dvou základních skupin, na primární, geneticky podmíněné a na sekundární, kdy se jedná o průvodní znak jiného základního onemocnění, jako je např. hypotyreosa, diabetes mellitus a další. Hlavním úskalím těchto metabolických poruch je, že jsou často dlouhá léta skryta bez zjevných příznaků, a přitom patří mezi závažné rizikové faktory pro vznik řady onemocnění.

Především pro vznik fatálních onemocnění jako jsou mozkové cévní příhody, akutní infarkty myokardu a akutní hemoragická nekrotizující pankreatitida končících často letálně.

[1., 9.]

2 Plazmatické lipidy

Normální (žádoucí, resp. cílové) hodnoty krevních lipdů:

Celkový cholesterol < 5,0 mmol/l

LDL cholesterol < 3,0 mmol/l (u osob s rizikem dle SCORE nad 5%, T2DM atd. 2.5 mmol/l a pro pacienty s manifestním kardiovaskulárním onemocněním pod 2,0 mmol/l)

Triglyceridy < 1,7 mmo/l HDL cholesterol > 1,0 mmol/l

Tyto hodnoty platí dle doporučení českých odborných společností z roku 2007 pro populace obecně. Příslušné evropské odborné společnosti nyní doporučují pro obecnou populaci hodnotu LDL cholesterolu 2,5 mmo/l, pro osoby s rizikem dle SCORE nad 5%, T2DM atd. 2,0 mmol/l a pro pacienty s manifestním kardiovaskulárním onemocněním pod 1,8 mmol/l.

[1., 13., 14.]

15

2.1 Cholesterol

Cholesterol je jedna ze základních sloučenin živočišných buněk. Cholesterol se do organizmu dostává jednak ze zevního prostředí, tedy formou stravy a také si ho organismus syntetizuje sám. Tohoto procesu je schopna každá živočišná buňka, ale nejvíce však syntéza cholesterolu probíhá v játrech, v tenkém střevě a v nervové tkáni. Cholesterol se v organismu nachází ve dvou formách, esterifikovaný a volný. Hlavní rozdíl mezi esterifikovaným a volným cholesterolem je v jejich struktuře. Díky obsazené skupině OH mastnou kyselinou, je esterifikovaný cholesterol absolutně hydrofobní. Naopak volný cholesterol OH skupinu obsazenou nemá, díky tomu je částečně hydrofilní.

2.1.1 Volný cholesterol

Základní součást všech živočišných buněk. Nachází se v buněčných membránách, kde může ovlivňovat jejich vlastnosti. Slouží k syntéze steroidních hormonů, žlučových kyselin a k syntéze všech lipoproteinů, kterým tvoří základní součást povrchové struktury. Bez cholesterolu by nebyla možná resorpce ze střeva v tucích rozpustných vitaminů a triglyceridů.

2.1.2 Esterifikovaný cholesterol

Jedná se o cholesterol, který má na své OH skupině navázanou mastnou kyselinu, tím je umožněn transport v lipoproteinech a následné uložení v buňkách do zásoby. Esterifikovaný cholesterol je forma zásobního a transportního cholesterolu. Transport probíhá uvnitř lipoproteinových částic, jeho největší zásoba je skryta v jaterních buňkách.

[3., 4., 5.]

2.2 Triglyceridy

Triglyceridy nebo také triacylglyceroly jsou látky, které se skládají z glycerolu a na něj navázaných dvou až tří mastných kyselin. Stejně tak jako cholesterol i triglyceridy jsou původu exogenního (dieta) i endogenního. K syntéze endogenních triglyceridů dochází zejména v játrech, tukové tkáni a v tenkém střevě. Triglyceridy představují hlavní zásobní formu energie, v podkožní tukové tkáni se podílí na regulaci tělesné teploty. Mají poměrně krátký poločas koncentrace v plazmě, během dvanácti hodin jsou fyziologicky odbourány.

[1.]

16

2.3 Fosfolipidy

Fosfolipidy jsou sloučeniny kyseliny fosforečné s glycerolem a dalšími látkami. Nacházejí se na rozhraní lipidové a vodní fáze. Skupina kyseliny fosforečné je hydrofilní a druhý konec sloučeniny hydrofobní, což přestavuje vitálně důležitou roli na povrchu membrán buněk a lipoproteinů. Nejdůležitějšími fosfolipidy v plazmě jsou sfingomyelin a fosfatidylcholin.

Sfingomyelin je obsažen především v nervové tkáni v oblasti centrální nervové soustavy i v oblasti myelinových pochev periferních nervů. Nejrozšířenější fosfolipid je fosfatidylcholin, který je obsažen především v buněčných membránách. K syntéze fosfolipidů dochází ve všech tkáních.

[2., 5.]

2.4 Volné mastné kyseliny

Mastné kyseliny jsou jedním ze základních zdrojů energie, k jejich syntéze dochází zejména v játrech. Jsou uloženy ve formě triglyceridů jako zásobní zdroj energie. Poté co se uvolní z tukové tkáně, jsou transportovány vazbou k albuminu. Slouží jako zdroj energie zejména pro kosterní a srdeční svalovinu. Ta část mastných kyselin, jež se nevyužije je v játrech reesterifikována na tricglyceridy nebo fosfolipidy. Některé nenasycené mastné kyseliny musí být přijímány potravou, protože je organizmus není schopen sám syntetizovat.

Jsou to takzvané esenciální mastné kyseliny, mezi ně patří kyselina linolová, linolenová, arachidonová, eicosapentaenová, docosahexaenová. Zvýšeným přívodem nasycených mastných kyselin dochází k zvýšení hladiny cholesterolu. Nenasycené mastné kyseliny obsažené především v rostlinných olejích naopak snižují hladinu celkového i LDL cholesterolu a hladinu HDL cholesterolu zvyšují.

[2., 9.]

3 Lipoproteiny

Lipoproteiny slouží k transportu plazmatických lipidů. Na svém povrchu lipoproteiny obsahují především fosfolipidy. Lipofilní konec molekuly je orientován dovnitř částice, její druhý hydrofilní konec je umístěn vně částice. Fosfolipidy tím lipoproteinům umožňují jejich rozpustnost ve vodním prostředí. Dále se na povrchu lipoproteinů nachází volný cholesterol a

17

bílkovinná složka, apolipoprotein. Uvnitř lipoproteinů jsou transportovány triglyceridy a esterifikovaný cholesterol tedy látky, které jsou hydrofobní. Jednotlivé lipoproteinové částice se navzájem od sebe liší a to zejména svojí schopností aterogenity. Rozlišujeme několik lipoproteinových tříd: CH – chylomikra, VLDL – lipoproteiny o velmi nízké hustotě, IDL – intermediární částice, LDL – lipoproteiny o nízké hustotě, HDL – lipoproteiny o vysoké hustotě.

[1., 2.]

3.1 Chylomikra

Chylomikra jsou největšími lipoproteiny, obsahují velké množství triglyceridů, k jejich syntéze dochází v enterocytech. Triglyceridy transportují do periferních tkání cholesterol, poté do jater. Zdrojem jejich syntézy je cholesterol, který je přítomen ve žluči a v přijímané potravě. Z toho vyplývá, že bez přítomnosti cholesterolu v organizmu by nedocházelo k syntéze chilomiker a následně ani k transportu a zpracování triglyceridů přijímaných potravou. Chylomikra jsou v krevních kapilárách a periferních tkáních degradována pomocí lipoproteinové lipázy. Za fyziologických podmínek se vrchol koncentrace chylomiker nachází za 3-6 hodin po jídle, biologický poločas je ½ hodiny, po 9 hodinách jsou úplně odbourány.

Chylomikra aterogenní nejsou. Při jejich zvýšené koncentraci v krvi bývá zvýšená i hladina triglyceridů a cholesterolu, riziko kardiovaskulárních onemocnění však nebývá zvýšené.

Může být zvýšeno riziko akutní pankreatitidy při dlouhodobém trvání i riziko jaterní steatózy.

Mezi možné příčiny zvýšené hladiny chylomiker v krvi může patřit: krátká doba lačnění před odběrem krve (méně jak 12 h), alkoholový exces v předchozích dnech, dekompenzovaný diabetes mellitus, chronický alkoholizmus s jaterní steatózou, nebo vrozený deficit lipoproteinové lipázy či vrozený deficit apolipoproteinu CII.

[1., 2., 9.]

3.2 Lipoproteiny o velmi nízké hustotě (VLDL)

Jejich syntéza probíhá v játrech. Obsahují především triglyceridy, zprostředkovávají jejich transport z jater do periferních tkání. Pro syntézu triglyceridů jsou zapotřebí mastné kyseliny.

S vyšším příjmem mastných kyselin směrem k játrům, nebo jejich zvýšenou syntézou v játrech se zvyšuje tvorba VLDL a tím následně i obsah triglyceridů ve VLDL. K syntéze VLDL je nutný apolipoprotein B100, apo C a E. V kapilárách periferních tukových tkání jsou z

18

VLDL hydrolyzovaný triglyceridy. Malá část VLDL je také katabolizována za pomocí receptoru pro VLDL. Biologický poločas je cca 2-4 hodiny. Zvýšená koncentrace VLDL zvyšuje riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění.

[2., 5.]

3.3 intermediární částice (IDL)

Vznikají rozpadem VLDL, při odebrání části triglyceridů. Lipoproteiny o střední hustotě obsahují přibližně stejný poměr cholesterolu i triglyceridů. Na povrchu mají apolipoprotein B- 100 a apolipoprotein E. Za běžných podmínek mají velmi krátký biologický poločas.

Metabolizmus probíhá dvojí cestou. Část IDL je pomocí jaterní lipázy odštěpena od triglyceridů a následně přetvořena na LDL. Další část je vychytávána receptorem pro apoE a jsou katabolizovány zejména v játrech. IDL mají schopnost velké přilnavosti k makrofágům, fibroblastům a k endoteliálním buňkám, díky tomu mohou výrazně zvyšovat aterosklerózu. Za fyziologických podmínek nezasahují díky svému krátkému biologickému poločasu do vzniku aterosklerózy. V případě, že by byl poločas rozpadu prodloužen, mohly by díky své zvýšené koncentraci v krvi přispět ke vzniku kardiovaskulárních onemocnění. Příčinami pro vznik zvýšené koncentrace IDL může být vrozená hyperlipoproteinemie, hypotyreóza, zvýšená tvorba nebo zpomalený rozpad VLDL.

3.3.1 Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL)

Vznikají při rozpadu IDL, kdy z nich byly hydrolýzou pomocí jaterní lipázy odebrány triglyceridy. Na LDL povrchu je nesen apolipoprotein B-100. Funkcí LDL je přenos cholesterolu do periferních tukových tkání. (nejde o závislost, protože jsou schopny samostatné syntézy cholesterolu). Fyziologická koncentrace LDL je u člověka do 3 (resp. 2,5) mmol/l. Při nedostatku cholesterolu v periferních tkání se LDL částice naváže na buňku pomocí receptoru pro LDL a následně uvolní cholesterol do buňky. Po uvolnění cholesterolu receptor LDL dále migruje kolem buňky a čeká na další navázání. Biologický poločas LDL je dlouhý. Část LDL je chemicky modifikována např. oxidací nebo glykací. LDL jsou katabolizovány pomocí LDL receptorů v periferních tkáních a v jaterních buňkách v poměru 1:2. Modifikované LDL pak receptory pro LDL nerozeznávají, a tak jejich katabolizmus zprostředkovávají scavengerové receptory endoteliálních buněk cév, díky tomuto procesu se urychluje rozvoj aterosklerózy. Aterogenita LDL je vysoká. Riziko kardiovaskulárních poruch

19

pak stoupá s nárůstem jejich koncentrace v plazmě. Zvýšená koncentrace LDL v krvi může být zapříčiněna např. stravou bohatou na cholesterol, obezitou, hypotyreózou, nefrotickým syndromem, familiární hypercholesterolemii, vrozenou kombinovanou hyperlipidemii, atd.

3.3.2 Lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL)

HDL vznikají buď v játrech a buňkách tenkého střeva, nebo při degradaci chylomiker, oddělením jejich povrchových struktur. Na svém povrchu nesou apolipoproteiny AI, AII, C a E. Obohacují se volným cholesterolem, který následně esterifikují a uloží dovnitř HDL, tím vznikne částice HDL3. Sférická částice HDL3 pak následně předává estery cholesterolu zpět do VLDL a IDL za triglyceridy a vznikne tak nová částice HDL2. HDL2 je poté vázána na jaterní buňku nebo z ní jaterní lipáza odštěpí triglyceridy a vznikne opět HDL3. Důležitý význam mají v HDL enzym LCAT a bílkovina CETP. LCAT (lecitin-cholesterol acyltransferáza) esterifikuje volný cholesterol. Zdrojem tohoto enzymu jsou fosfolipidy ostatních lipoproteinů. CETP (cholesterol ester transfer protein) zajišťuje přenos esterifikovaného cholesterolu do jiných lipoproteinů.

HDL částice zajišťují zpětný přenos cholesterolu z periferních tkání do jater. A to tak, že odebírají cholesterol z povrchu buněk všech tkání, také z ostatních lipoproteinů. Transport se uskutečňuje přímo vazbou HDL na jaterní receptory a nepřímo tím, že HDL částice předá esterifikovaný cholesterol ostatním lipoproteinům, které obvykle končí v játrech. HDL působí jako ochranný faktor před vznikem aterosklerózy tím, že zajišťují zpětný transport cholesterolu do jater a zabraňují oxidativní modifikaci LDL částic. Příčiny zvýšené koncentrace HDL jsou např. pravidelná fyzická aktivita, strava bohatá na nenasycené mastné kyseliny, alkohol, estrogeny. Příčiny snížené koncentrace HDL jsou např. fyzická inaktivita, strava s bohatým obsahem nasycených mastných kyselin, kouření, androgeny, hypertriglyceridémie. Úprava snížené hodnoty HDL_cholesterolu je jedním z nejobtížnějších problémů úpravy režimu a hypolipidemické léčby.

[1., 2., 5., 9.]

20

4 Primární a sekundární hyperlipoproteinémie

4.1 Primární hypercholesterolémie

4.1.1 Familiární hypercholesterolémie

Jedná se o autozomálně dominantně přenášené onemocnění, jehož příčinou je porucha funkce LDL receptoru. Příčinou familiární hypercholesterolémie jsou různé mutace na krátkém raménku 19. chromozomu, které postihují oblast genu pro LDL receptor. Takto postižení jedinci buď produkují receptory LDL normálně, ale ty dále nejsou schopny vyplout na povrch buňky a následně se uplatnit nebo neprodukují LDL receptory vůbec. V dalším případě je možná porucha vazby LDL receptoru na lipoproteinovou částici. Familiární hypercholesterolémie se vyskytuje jako homozygotní, ta je méně častá a heterozygotní, která se vyskytuje mnohem častěji v poměru 1:500. Při laboratorním vyšetření je typickým nálezem pro toto onemocnění zvýšení hladiny cholesterolu v plazmě s normální či mírně zvýšenou hladinou triglyceridů.

U dospělých heterozygotů se plazmatický cholesterol pohybuje v průměru 7-10 mmol/l, ale mezi výjimky nepatří ani hodnoty 15 mmol/l a výše nepatří. U dospělých homozygotů se hladiny plazmatického cholesterolu pohybují v rozmezí 15-30 mmo/l. Heterozygoti a homozygoti se dále od sebe odlišují i v klinickém obraze nemoci. Homozygoti jsou ischemickou chorobou srdeční ohroženi již od útlého věku, převážná většina takto postižených jedinců umírá na infarkt myokardu do 20 let věku. U těchto jedinců se v dětství často vyskytuje přítomnost kožních a šlachových xantomů, jež jsou zjevnými klinickými příznaky této nemoci. U heterozygotních jedinců s familiární hypercholesterolémií se dlouhá léta nemusí projevit žádné klinické příznaky. Často se, ale u nich ve věku okolo 30 let vyskytuje přítomnost arcus senilis corneae, xantelasma palpebrarum nebo šlachová xantomatosa. K nejzávažnějším projevům familiární hypercholesterolémie patří výskyt ICHS ve věku 30-50 let. Aterosklerózou jsou postiženy nejen koronární tepny, ale i karotidy a velké tepny na dolních končetinách. (obrázek č. 1 Xantomatóza v okolí očí naleznete v příloze č. 1 na straně 73, obrázek č. 2 Arcus senilis corneae naleznete v příloze č. 2 na straně 74).

K přesnému stanovení diagnóz familiární hypercholesterolémie by bylo zapotřebí vyšetřit přesný pohyb LDL receptorů. Toto vyšetření je však málo dostupné. Na běžných pracovištích stačí k určení diagnózy familiární hypercholesterolémie zjištění izolované

21

hypercholesterolémie u nemocných se šlachovou xantomatózou a genetické vyšetření. Terapie je založena nejen na dietním opatření, (které nedokáže hladinu cholesterolu snížit na normu), ale především na farmakoterapii, která je často nutná i u pacientů v útlém věku. Velkým pokrokem v diagnostice familiárních hypercholesterolemií je projekt MEDPED, probíhající v ČR asi 10 let (regionální centrum pro dospělé pacienty pro Liberecký kraj je v poradně pro hyperlipidémie na OKB KNL, a.s.). Do projektu jsou dle určitých kritérií zařazovány osoby s podezřením na familiární hypercholesterolemii a jejich DNA je vyšetřena ve speciální laboratoři v Brně za použití PCR, resp. chipové technologie (MUDr.Freiberger), se zaměřením na mutaci pro LDL-receptor a na mutaci pro Apo B-100. V případě pozitivity jsou vyšetřeni všichni pokrevní příbuzní probandů, a pokud i oni mají mutaci, jsou dispensarisováni a léčeni.

[2., 7., 9.]

4.1.2 Familiární defekt apo B-100

Familiární defekt apolipoproteinu B-100 je onemocnění, které bylo objeveno teprve nedávno. Je prakticky zrcadlovým obrazem familiární hypercholesterolémie. Způsobeno bodovou mutací, při které došlo k záměně jedné aminokyseliny v poloze 3500 v molekule apolipoproteinu B-100. Díky této jedné záměně aminokyseliny vzniká neschopnost LDL receptoru navázat částici LDL. V důsledku toho narůstá hladina celkového cholesterolu v plazmě, především dochází k nárůstu hladiny LDL cholesterolu.

Výskyt tohoto onemocnění byl popsán u heterozygotní formy. U této formy je typický nález dvou subpopulací LDL v plazmě, normální, která se naváže na LDL receptor a defektní, která má změněný apolipoprotein B-100. Koncentrace cholesterolu se u těchto jedinců pohybují v rozmezí 7-10 mmol/l. První případ homozygotního typu byl popsán v Německu.

Několik homozygotů, jež byly doposud popsány, měly podstatně nižší koncentrace cholesterolu, LDL cholesterolu i apo B oproti homozygotům s familiární hypercholesterolémií.

Zjevný klinický obraz u těchto nemocných dosud nebyl přesně popsán. Často se podobá klinickému obrazu postižených familiární hypercholesterolémií, někdy naopak probíhá asymptomaticky.

[2.]

22 4.1.3 Polygenní hypercholesterolémie

Koncentrace cholesterolu je u tohoto typu onemocnění pod kontrolou a je ovlivňována celou řadou genů, dále na ni působí i faktory ze zevního prostředí. Toto vede obvykle k mírně zvýšené hypercholesterolémii do 8 mmol/l. Díky různorodosti projevů tohoto typu hypercholesterolémie nelze podat jeho jednoznačný klinický obraz. Je však prokázána jeho souvislost s vyšším výskytem ischemické choroby srdeční.

[9.]

4.1.4 Familiární kombinovaná hyperlipidémie

Familiární kombinovaná hyperlipidémie je vůbec nejčastější geneticky podmíněnou poruchou metabolismu lipidů a lipoproteinů. Její výskyt se pohybuje ve frekvenci 1:50-1:100.

Toto onemocnění je definováno jako dědičná choroba, která se projevuje buď zvýšenou hladinou cholesterolu a triglyceridů zároveň nebo samostatně zvýšenou hladinou cholesterolu či triglyceridů. U jednotlivých členů rodiny se můžou lišit lipoproteinové fenotypy. Obvykle je v plazmě nalezena zvýšená koncentrace LDL a VLDL. Zcela charakteristickým nálezem je u familiární kombinované hyperlipoproteinémie zvýšená hladina apolipoproteinu B. Příčinou je hlavně zvýšená syntéza apolipoproteinu B, kdy v játrech následně stoupá tvorba VLDL.

Následně tak stoupá tvorba malých vysoce aterogenních částic LDL. Familiární kombinovaná hyperlipidémie je velmi častou příčinou ICHS. Minimálně 10% nemocných, kteří prodělají IM do 60let věku, mají familiární kombinovanou hyperlipidémii v anamnéze. Je zde častější výskyt ICHS než u familiární hypercholesterolémie a hyperlipoproteinémie typu IV. Léčba je kromě dietního opatření především farmakologická. Podávají se fibráty, statiny, kyselina nikotinová.

[2., 9.]

4.1.5 Familiární dysbetalipoproteinémie, (hyperlipoproteinémie typu III)

Jedná o vrozenou poruchu metabolismu lipoproteinů, při které je přítomna vysoká hladina cholesterolu i triglyceridů v plazmě zároveň. U tohoto onemocnění nalézáme přítomnost patologického lipoproteinu tzv. beta VLDL. Familiární dysbetalipoproteinémie vzniká na podkladě poruchy genu pro apolipoprotein E. Apolipoprotein E je polymorfní protein, který se vyskytuje ve třech isoformách, je zodpovědný za clearance lipoproteinových částic, které jsou bohaté na triglyceridy. Nejčastěji se vyskytuje apolipoprotein E3, dále pak E4. Toto

23

onemocnění může být děděno jak dominantně tak i recesivně, dle genetické mutace apo E.

Závislost vzniku onemocnění je i dána dle vlastností apo E a jeho schopnosti interakce s lipolitickými enzymy.

Nejzávažnější komplikací tohoto typu hyperlipoproteinémie je vznik předčasné aterosklerózy na periferních cévách, ale i v oblasti koronárních tepen. Nemocní mající toto onemocnění mohou být postiženy všemi typy xantomatosy. Typickým projevem xantomatosy u tohoto typu hyperlipoproteinémie je xanthoma striatum palmare, projevující se žlutavým zbarvením rýh mezi prsty a na dlaních. Současně je toto onemocnění často provázeno řadou dalších onemocnění např. obezita, arteriální hypertenze, porucha glycidové tolerance, manifestní diabetes mellitus, atd. Tyto nemoci součastně s hyperlipoproteinémií typu III spadají pod rizikové faktory ICHS. (Obrázek č. 3 Xanthoma striatum palmare je uveden v příloze č. 3 na straně 75)

[2., 9.]

4.2 Primární hypertriglyceridémie

4.2.1 Familiární hyperlipoproteinémie typ I

Pod pojmem hyperlipoproteinémie I popisujeme nejméně 3 metabolické poruchy a to:

Deficit lipoproteinové lipázy, Deficit apo C II, Přítomnost inhibitoru lipoproteinové lipázy.

Tyto typy metabolických poruch se všechny projevují hyperchylomikronémií. Odebíráme krevní séru na lačno, necháme 24 hodin stát v lednici se 4°C. Na povrchu séra se utvoří silná chylomikronová vrstva, která tvoří 20-50% výšky sloupce. V klinickém obraze se setkáváme často s nálezem břišních kolik a s přítomností pankreatitidy, dále pak může být přítomna hepatosplenomegálie. U 50% nemocných se v klinickém obraze dále setkáváme s eruptivní kožní xantomatosou. Prvním příznakem může být porucha zraku, způsobená lipaemia retinalis. (může být přítomna i u hyperlipoproteinémie typu V). Terapie je založena především na odstranění veškerých tuků v potravě a to jak živočišných tak i rostlinných a nahrazena tuky umělými. Medikamentózní léčba u toho onemocnění selhává, fibráty jsou přísně kontraindikovány.

[7., 9.]

24 4.2.2 Familiární hypertriglyceridémie

Familiární hypertriglyceridémie je v populaci velmi často vyskytující se onemocnění (0,2- 0,3% populace), které je přenášeno autozomálně dominantním způsobem. V laboratorním nálezu je přítomna zvýšená hladina triglyceridů většinou do 6mmol/l s přítomností normální hladiny cholesterolu. Při zvýšeném VLDL je součastně nižší hladina HDL. Tato metabolická porucha je z klinického hlediska významná v počtu výskytu infarktu myokardu. U nemocných familiární hypertriglyceridémií je 2x vyšší úmrtnost na AIM, než u populace s normální hladinou lipidů. S výskytem familiární hypertriglyceridémie je často přítomno vysoké procento poruch glycidové tolerance a následný vznik diabetes mellitus II. typu. Léčba je založena na striktních dietních omezení, strava s omezením tuku i sacharidů a zákaz alkoholu.

Při správném dodržování životosprávy a redukci hmotnosti, často klesne hodnota lipidů a lipoproteinů na uspokojivou hodnotu. V medikamentózní léčbě je možno použít rybí olej, nebo deriváty kyseliny nikotinové. V léčbě je i velmi účinné podání fibrátů, které se mohou podávat v menších dávkách než u jiných typů hyperlipoproteinémií. [2., 7.]

4.2.3 Familiární hyperlipoproteinémie typ V

Jedná se o v populaci poměrně vzácné onemocnění s výskytem 1:5000. Pro tuto metabolickou poruchu je charakteristický nález vysoké hypercholesterolémie, zejména pak těžká hypertriglyceridémie. Podobně jako u hyperlipoproteinémie typu I lze zmnožení chylomikronů prokázat chladovým testem. Klinicky se hyperlipoproteinémie typu V projevuje eruptivní xantomatozou na hýždích, zádech, pažích nebo stehnech. Závažněji se projevuje opakovanými akutními pankreatitidami, které mohou vést až k chronické poruše zevně sekretonické funkce pankreatu. Tento typ nebývá provázen vyšším výskytem kardiovaskulárních poruch. Často se ale setkáváme s výskytem diabetu mellitu II. typu, zvětšenými játry a obezitou. K léčbě je nutná správná životospráva, bez ní není obvykle účinná ani razantní léčba hypolipidemiky. Z hypolipidemik volíme fibráty a statiny, nejčastěji v jejich kombinaci.

[9.]

25

4.3 Sekundární hyperlipoproteinémie

Sekundární hyperlipoproteinémie vznikají v důsledku jiného základního onemocnění, které alteruje metabolismus lipoproteinů a lipidů. To vede k izolovanému zvýšení cholesterolu nebo k izolované hypertriglyceridémii, někdy i k současnému zvýšení cholesterolu i triglyceridů.

Sekundární hyperlipoproteinémie vedou ke stejným příznakům i komplikacím jako primární.

Při sledování a léčbě hyperlipoproteinémií je tudíž důležité nejdřív vyloučit možné primární onemocnění, které by mohlo hyperlipidemii způsobovat. Může se však jednat i o náhodnou koincidenci dvou onemocnění s velkou frekvencí např. diabetes mellitus a sekundární hyperlipoproteinemie bez toho aniž by hyperlipoproteinémie byla vyvolána diabetem.

[2., 9.]

4.3.1 Hypotyreóza

Hypotyreóza patří mezi nejčastější příčiny vzniku sekundárních hyperlipoproteinémií.

Hormon tyroxin zvyšuje v játrech syntézu LDL receptorů. Hypotyreóza se projevuje hromaděním LDL částic v plazmě. Nejvíce se pak setkáváme s hyperlipoproteinémií typu IIa či typu IIb. Především ženy nereagujících na léčbu hyperlipoprotenémie by měly mít vyšetřenu hladinu hormonu TSH. [9.]

4.3.2 Diabetes mellitus (DM)

Četné kohortní studie prokázaly, že pacienti s diabetem mají tři až čtyřikrát vyšší riziko vzniku ICHS. Zvýšené riziko je patrné v mladších věkových skupinách a u žen. Ženy s diabetem zřejmě ztrácí ochranné faktory, které jsou charakteristické pro ženy bez diabetu.

Pacienti s diabetem mají navíc o 50% vyšší úmrtnost v nemocnici a dvojnásobně zvýšenou rychlost rizika úmrtí do dvou let na přežití infarktu myokardu. Celkově je ICHS častější příčina úmrtí u osob s diabetem mellitem ve věku nad 35 let. Pacienti s DM, zvláště s typem 2 mají abnormální koncentrace plazmatických lipidů a lipoproteinů, které se u nediabetiků běžně nevyskytují. Tato kombinace poruch lipidů byla nazvána diabetická dyslipidémie.

Vznik sekundární hyperlipoproteinémie se výrazně liší u diabetu I. a II. typu. U diabetu I.

typu hraje základní úlohu pro vznik hyperlipoproteinémie nedostatek inzulínu. Pro odbourávání VLDL a chilomikronů z plazy je právě zapotřebí inzulínu, který aktivuje lipoproteinovou lipázu. Díky tomu zjišťujeme u dekompenzovaného diabetu I. typu nejen

26

ketoacidózu, ale také hypertriglyceridémii společně někdy také se zvýšenou koncentrací cholesterolu. Po zahájení správné inzulinoterapie a kompenzace diabetu dochází rychle i k úpravě hladiny lipidů a proteinů v plazmě.

Pro diabetes II. typu je charakteristický normální nebo i zvýšený nález inzulinu v krvi, ale organizmus je k němu rezistentní. Mnoho diabetiků II. typu je obézních. Mechanizmem vzniku hyperlipoproteinémie u diabetu II. typu je zvýšená tvorba VLDL v játrech. Jedná se nejčastěji o hyperlipoproteinémii typu IV, dále pak typu V nebo IIb. Nálezem u těchto sekundárních hyperlipoproteinémií je pak zvýšená hladina triglyceridů se současným snížením hladiny HDL cholesterolu, jež provází snížená hladina apo A-I. Snížená hladina HDL a současný nárůst hladiny triglyceridů patří mezi základní rizikové faktory pro vznik aterosklerózy. Koncentrace LDL cholesterolu bývá v normě. Částice LDL jsou ale u diabetu II. typu více aterogenní, díky glykosylaci apo B. Tyto částice pak snadněji proniknou do cévní stěny, kde se usadí. Při léčbě diabetu II. typu s hyperlipoproteinémií jsou důležitá hlavně režimová opatření, dieta s omezením tuku, s vysokým obsahem vlákniny, dostatek pohybové aktivity, která snižuje inzulinovou rezistenci. Často je ale zapotřebí i medikamentózní léčby jak diabetu tak hyperlipoproteinémie.

[4., 6., 9.]

4.3.3 Nefrotický syndrom, chronická renální insuficience, primární biliární cirhóza Klíčovou roli pro vznik hyperlipoproteinémie u nefrotického syndromu hraje hladina albuminu v plazmě. Snížená hladina albuminu v plazmě vede pravděpodobně ke zvýšení tvorby lipoproteinů v játrech. Důkazem pro toto tvrzení je krátkodobé zlepšení lipidového metabolizmu po podání infuze albuminu. U nemocných s nefrotickým syndromem nacházíme v plazmě zvýšenou hladinu cholesterolu i triglyceridů. K léčbě hyperlipoproteinémií u nefrotického syndromu nejčastěji podáváme fibráty i statiny, je ale třeba řídit se aktuálním stavem renálních funkcí a následně tak redukovat dávky hypolipidemik.

Dosud nebyl objasněn vznik hyperlipoproteinémií u nemocných s chronickou renální insuficiencí. Obvykle nacházíme zvýšenou hladinu triglyceridů v séru nemocných. Hladina cholesterolu bývá v normě. K léčbě hyperlipoproteinémií u renální insuficience užíváme zejména fibráty, je však třeba brát ohled na hladinu kreatininu a urey a následně tak upravovat jejich dávky. U chronicky dialyzovaných pacientů je nejvýznamnějším nálezem snížená

27

koncentrace hladiny HDL cholesterolu. Často se s hyperlipoproteinémií setkáváme i u pacientů po transplantaci ledvin, nejspíše je tomu tak díky současnému podávání kortikoidů.

K významné hypercholesterolémii může vést i primární biliární cirhóza. Z klinických projevů je nejčastější kožní xantomatóza, dále jsou pak často přítomná xanthelesma palpebrarum. V séru je přítomen výskyt atypického lipoproteinu Lp-X. Léčba hyperlipoproteinémie u cholestatického syndromu je složitá. Při léčbě užíváme pryskyřici, ta ovšem řeší jen pocity nepříjemného svědění, efekt ke s nížení hladiny cholesterolu je minimální. Fibráty i statiny jsou v tomto případě kontraindikovány z důvodu možné hepatotoxicity.

[2., 9.]

5 Nefarmakologická léčba hyperlipoproteinémie

5.1 Režimová opatření

Léčba hyperlipoproteinémie si cíl klade nejen normalizaci hladin lipidů a lipoproteinů v plazmě, ale především jde o snahu snížení rizika vzniku kardiovaskulárních chorob. Jde o komplexní změnu životního stylu, jedná se především o ovlivnění fyzické aktivity, kouření, snížení tělesné hmotnosti.

5.1.1 Fyzická aktivita

Nedostatek fyzické aktivity a pravidelného cvičení je samostatným rizikovým faktorem vzniku ischemické choroby srdeční. Vliv cvičení na hladinu lipidů a lipoproteinů je jednoznačně několika studiemi prokázán. Především při pravidelné fyzické aktivitě dochází ke vzestupu HDL cholesterolu. Účinek fyzické aktivity na snížení hladiny tuků spočívá v urychlení katabolizmu lipoproteinových částic. Při cvičení dochází ke zvýšení koncentrace a aktivity lipoproteinové lipázy. Příznivě ovlivňuje metabolismus glycidů, dochází ke zvýšení počtu inzulinový receptorů na svalových buňkách, tím se následně zrychluje utilizace glukózy. Díky tomuto mechanizmu při cvičení dochází nejen ke zvýšení hladiny HDL cholesterolu, ale i ke z lepšení koncentrace triglyceridů i cholesterolu. Pravidelná fyzická

28

aktivita také působí příznivě při léčbě obezity, dochází ke snížení krevního tlaku a zlepšení psychiky.

Mezi doporučené fyzické aktivity například patří rychlá chůze, jogging, jízda na kole, veslování, plavání, běh na lyžích a další. Před vlastní aerobní aktivitou je doporučován 5-10 stretching a následně pak i po jejím ukončení. Cvičení, které trvá v rozsahu 20-30 minut by mělo být prováděno 4-5 týdně, cvičení probíhající 45-60 minut pak 2-3 týdně. Nemocným, kteří mají ICHS nebo je u nich velké riziko vzniku ICHS a nemocní s věkem nad 35 let, by měli svou budoucí aktivitu nejdříve konzultovat s lékařem a podstoupit zátěžový test EKG, k určení fyzické zátěže pro ně únosné. Kontrola fyzické zátěže se provádí pomocí tepové frekvence. Je doporučeno 60-75% tepové frekvence dle věku nemocného.

[9., 15.]

5.1.2 Kouření

Omezení kouření u nemocných s hyperlipoproteinémií je doporučováno především z důvodu vyloučení kombinace více rizikových faktorů ICHS. Edukace pacienta o rizikovosti kouření v souvislosti s jeho onemocnění by měla probíhat při každé návštěvě poradny. Pacient by si měl být plně vědom toho, že díky kouření navyšuje své riziko vzniku ICHS. Důležitou informací pro pacienta je, že na to, aby přestal kouřit, není nikdy pozdě. Pacient, který již dva roky nekouří, spadá do obdobného rizika ICHS, jako kdyby nikdy nekouřil. Nekouření má význam i v sekundární prevenci. Pacientům, kteří se stali nekuřáky, po prodělaném infarktu myokardu, byl zjištěn menší počet recidiv, snížil se i výskyt anginy pectoris. Kouření nelze jen omezit, je nutné s ním přestat úplně a natrvalo. Motivovat pacienta k tomu, aby přestal kouřit, je možné i některými psychologickými aspekty. Například informovat o škodlivosti pasivního kuřáctví, ohrožování nejen sebe ale i jeho okolí. Zdůraznit můžeme i ekonomické aspekty.

Pacienta je třeba upozornit na nežádoucí účinky, které se v souvislosti s odvykáním kouření mohou objevit. Následně pacientovi pomoci s jejich řešením. Především jde o nespavost, nervozitu, nesoustředění se a příbytek na váze. Pro odstranění těchto nežádoucích účinků je možné použít náhražkové podání nikotinu formou žvýkačky či náplasti. Při nespavosti a nervozitě je možné krátkodobě podat hypnotika či nízkou dávku psychofarmak.

Při příbytku na váze, spojeného se zvýšenou chutí k jídlu, je možné podat dočasně anorektika.

29

Často i přes důslednou edukaci pacienti kouření neukončí. I tak je důležité v edukaci pokračovat a držet se některých pravidel. S každou další návštěvou je třeba se pacienta ptát na jeho současný stav a přístup ke kouření. Doporučit snahu o nevdechování kouře. Nechat pacienta, aby si vymezil denní dobu a místa, kde nebude kouřit. Pokud nemocný odmítá úplně přestat kouřit, je možné se přiklonit k variantně snížení počtu cigaret. (Tato metoda ale nemá moc příznivý účinek ve snížení rizika ICHS). I přesto, že pacient zůstane kuřákem, neměl by cigarety sám nabízet, ani nabízenou cigaretu přijmout.

[1., 3., 9.]

5.1.3 Léčba obezity

Zejména u osob do 50 let věku je obezita považována za samostatný rizikový faktor ICHS.

Rizikovější obezitou je androidní typ, při kterém se maximum tuku nachází v oblasti břicha.

Pro stanovení definice obezity se uvádí několik vzorců. Příkladem je vzorec BMI (body mass index). Vzorec pro jeho výpočet je váha v kilogramech děleno výškou v metrech na druhou.

Výsledek tohoto vzorce by se měl držet v rozmezí 18,5- 25,9 bodů. Při správné redukci hmotnosti je zapotřebí pomalu navyšovat fyzickou aktivitu, energetický výdej a zároveň s tím snížit kalorický příjem. Při redukci váhy je potřeba postupovat racionálně, cílem není co nejrychleji zhubnout, ale dosáhnout dlouhodobých výsledků. Správná léčba obezity není založena jen na dietě, ale také na zvýšeném energetickém výdeji. Z posledních studií je prokázáno, že pokud nemocní s hyperlipoproteinémií sníží svoji tělesnou hmotnost alespoň o 10-15%, tak dojde k výraznému snížení jejich rizika kardiovaskulárních onemocnění.

[8., 9.]

5.2 Dietní opatření při hyperlipoproteinémii

Doporučená dieta při léčbě hyperlipoproteinémie, která je zároveň prevencí ICHS, by měla být respektována celou populací, jako racionální dieta. Pro pacienty s hyperlipoproteinémií by tyto doporučení měly být samozřejmostí. Dle různorodosti poruch metabolismu tuku se i diety dále podrobněji odlišují. Tzv. dieta AHA (1. stupeň), která je doporučená americkou kardiologickou společností, uvádí obecně platná dietní pravidla. Snížení kalorického příjmu, v případě nadváhy pacienta. Snížit obsah veškerých tuků obsažených v dietě. Tuky užité ve stravě, by neměly zastupovat více než 30% energie. Ze všech tuků denně přijatých v potravě

30

by nasycené tuky měly zastupovat maximálně 1/3. Nejvíce zastoupeny by pak měly být nenasycené tuky, zejména s obsahem mononeové mastné kyseliny neboli kyseliny olejové, která je obsažená například v olivovém oleji. Dále je pak doporučena konzumace omega 3 mastných kyselin, jež jsou zastoupeny v rybím tuku. (Výsledky holandské studie Kromhoutovy prokázaly, po dvacetiletém podávání 3 rybích jídel týdně, snížení rizika ICHS o 50%). Hodnota přijatého cholesterolu by se měla pohybovat do 300mg/den. Zvýšení obsahu vlákniny ve stravě. Zvýšení příjmu potravin, kterých se předpokládá antioxidační účinek, zejména některých vitamínů. Příjem ovoce a zeleniny by měl být zastoupen 400g/den.

Vhodné je omezení solí na 7-8g/den zejména pak u hypertenzních pacientů. U osob s triglyceridémií je třeba vyloučit konzumaci alkoholu. Nedoporučuje se ani pití černé kávy, která ve větším množství zvyšuje hladinu plazmatického cholesterolu.

[8.,9.]

6 Farmakoterapie hyperlipoproteinémie

Léky, které ovlivňující hladiny plazmatických lipidů a lipoproteinů se nazývají hypolipidemika. Farmakoterapie v léčbě hyperlipoproteinémií je velmi důležitým léčebným postupem v primární i sekundární prevenci ICHS. Hypolipidemika podáváme především z důvodu ovlivnění aterosklerotického procesu, a tím následně ovlivnění morbidity a mortality kardiovaskulárních onemocnění.

6.1 Statiny, inhibitory 3HMG CoA-reduktázy

Statiny blokují nitrobuněčnou syntézu, a tím snižují hladinu plazmatického cholesterolu.

Tím že se sníží tvorba cholesterolu v buňce, dojde ke zvýšení tvorby, množství a aktivity LDL receptorů, což má za následek zvýšené vychytávání LDL z plazmy. Katalýzou 3HMG CoA (3-hydroxy 3-methyl glutaryl koenzym A reduktázou) dojde k přeměně na mevalonát, což je jeden z prvních kroků biosyntézy cholesterolu. Mechanizmus účinku snižování hladiny triglyceridů pomocí statinů zatím není objasněn. Indikací k podání statinů jako hypolipidemik je především izolovaná hypercholesterolémie. Podávají se i při terapii smíšené hyperlipoproteinémie. U smíšené hyperlipidémie je léčba samotnými statiny doporučena jen při hladině triglyceridů do 3-4 mmol/l. Poté, je-li hodnota triglyceridů vyšší než 4 mmol/l, se využívá léčby statiny společně s fibráty. Dlouho byly statiny využívány v kombinační léčbě

31

spolu s pryskyřicemi. Pryskyřice jsou v současné době v ČR, ale i jinde v Evropě, nedostupné.

Dnes se kromě kombinace statinu a fibrátu využívá i kombinace statinu s niacinem.

Statiny patří mezi velmi dobře tolerované léky s minimem nežádoucích účinků. Dělení statinů dle generace. I. generace: lovastatin, simvastatin, pravastatin, II. generace: fluvastatin, III. Generace: atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin. Další možné dělení satinů je na lipofilní a hydrofilní. Mezi lipofilní řadíme simvastatin, lovastatin, atorvastatin, mezi hydrofilní patří pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin. Některé současně podané léky se statiny např.

makrolidová a azalidová antibiotika, antimykotika, cyklosporin zablokují odbourávání statinů.

Hladina statinů tím může vzrůst až na dvaceti násobek, následkem toho vznikají nežádoucí účinky, především myopatie. Při užívání statinů se mohou vyskytnout některé obtíže. Jedná se o dyspepsii, zácpu, bolesti hlavy, nespavost, svědění, kopřivku. Tyto obtíže se u pacientů vyskytují jen málokdy.

Léčba statiny vede k poklesu celkového cholesterolu o 20-30%, k poklesu LDL cholesterolu o 25-40%, dále i k poklesu triglyceridů o 5-20% při současném vzestupu HDL cholesterolu o 5-10%. Statiny díky svému hypotriglyceridujícímu potenciálu snižují výskyt malých denzních LDL částic, které jsou nebezpečné svoji aterogenitou. Statiny ovlivňují i jiné parametry než jen hladinu lipidů. Samostatně bez vlivu hladiny lipidů mají statiny antiagregační účinek, dále podporují růst buněk hladké svaloviny ve stěně cév. Účinkem statinů je také zlepšení endoteliální funkce, a to zejména vazodilatace koronárního řečiště.

Dále mají statiny vliv při jejich podávání na stabilizaci aterosklerotických plátů, cože je dáno snížením hladiny cholesterolu.

[2., 7.]

6.2 Pryskyřice – sekvestranty žlučových kyselin

Sekvestranty žlučových kyselin jsou látky, které jsou v léčbě hyperlipoproteinémií užívány již několik desítek let. Jejich zástupci jsou cholestyramin pulvis a colestipol pulvis. Pryskyřice se ze zažívacího traktu nevstřebávají. Působí přímo ve střevě, kde přerušují enterohepatální cyklus žlučových kyselin. Díky zvyšování potřeby cholesterolu k jejich tvorbě se následně zvýší hladina LDL receptorů. Indikací pryskyřice je především léčba izolované hypercholesterolémie. Díky tomu, že se pryskyřice ze střeva nevstřebávají, jsou jejich účinky netoxické, toho se využívá zejména při léčbě dětí a žen ve fertilním věku. Užívání pryskyřic

32

je omezené vzhledem k jejich snášenlivosti pacientem. 30-50% pacientů udává nežádoucí účinky. Zejména se jedná o zácpu. Při podávání pryskyřic je třeba dbát na ovlivnění vstřebávání vitamínů A, D, E, K a v případě potřeby je doplňovat zejména pak u dětí. Dále je třeba brát ohled na ovlivnění účinku léků, které pacient může brát současně s pryskyřicemi.

Aby nebylo zabráněno jejich vstřebávání, je třeba jejich podání hodinu před podáním pryskyřice nebo tři hodiny po podání pryskyřice. [7., 9.]

6.3 Fibráty

Nejčastěji používanými hypolipidemik jsou fibráty. Působí agonisticky na tzv. PPAR receptory (peroxide proliferator-aktivated receptor), tím dochází k aktivaci následujících pochodů. Dochází ke zvýšení aktivity lipoproteinové lipázy, tím se urychlí katabolizmus VLDL. Snížením syntézy VLDL v játrech dojde ke snížení syntézy apo B a mastných kyselin.

Následkem stimulace syntézy PPAR dojde k syntéze apo A. Největšího účinku dosahují fibráty při léčbě kombinovaných hyperlipoproteinémií s vyšším cholesterolem i triglyceridy a u hypertriglyceridemických forem hyperlipoproteinémií. Častou indikací k léčbě fibráty je diabetická dislipoproteinémie, která je jimi dobře ovlivnitelná. Fibráty výrazně snižují hladinu malých denzních LDL částic s vysokou aterogenitou. Možnými nežádoucími účinky jsou bolesti svalů, výrazné myopatie byly zjištěny jen v případě podávání fibrátů společně se statiny. V kombinační léčbě se fibráty užívají společně se statiny a nově i s ezetimibem.

[2.]

6.4 Ezetimib

Jedná se o vysoce selektivní inhibitor resorpce cholesterolu z horního úseku tenkého střeva. Ezetimib blokuje tzv. NPC1L1 (Nieman-Pick C1 Like-1) transportér. NPC1L1 trasportér je rozhodujícím faktorem pro resorpci cholesterolu ze střeva. Nachází se v membránách enterocytů kartáčového lemu jejuna. Vlivem účinku ezetimibu dojde v chilomikronech ke snížení obsahu cholesterolu, tím se zároveň sníží dodávka cholesterolu do jater. Jaterní buňka na to reaguje tak, že zvýší produkci LDL receptorů na svém povrchu a následně tak dojde k vychytávání LDL cholesterolu z plazmy. Nejen že se tak zabrání vstřebávání cholesterolu ze střeva, ale sníží se tak i přetváření cholesterolu do VLDL. Na toto játra reagují zvýšenou regulací biosyntézy cholesterolu. A právě díky tomu se doporučuje léčba ezetimibu v kombinaci se statinem. Touto kombinací dochází jak ke sníženému přísunu

33

cholesterolu ze střeva, tak i ke snížení biosyntézy cholesterolu v játrech. Dle klinických studií (Bays 2001, Ballantyne 2002) vyplývá, že při mono léčbě ezitimibem v dávce 10mg dochází ke snížení hladiny LDL cholesterolu o cca 20%. Dochází i k mírnému poklesu triglyceridů zhruba o 5-7% a také ke zvýšení HDL cholesterolu o přibližně 4-5%. V kombinaci se statinem vede účinek léčby ke snížení koncentrace LDL o minimálně 20%. Ezetimib je indikován v kombinační terapii tam, kde ani v maximálních dávkách statinů nedošlo k poklesu LDL cholesterolu na požadovanou hladinu. Dále je jeho indikace možná i v mono terapii, pokud dojde k intoleranci statinů pacientem. Ezetimib je možné kombinovat i s fibráty. Vedlejší účinky ezetimibu se vyskytují jen ojediněle. Jejich příkladem je dyspeptický syndrom, lehké snížení transamináz, alergické reakce, velmi vzácně myopatie.

V terapii hyperlipoproteinémií se ezetimib užívá teprve od 21. století, proto zatím není možné posuzovat jeho bezpečnost při dlouhodobém užívání.

[7.]

6.5 Kyselina nikotinová – niacin

Kyselina nikotinová je vlastně vitamín B3. Mechanizmus účinku niacinu dosud není přesně objasněn, je přisuzován snížené syntéze VLDL v játrech a následně i jejich poklesu sekrece do oběhu. Snížení LDL může být pak vyvoláno vícero způsoby. Nejpravděpodobněji tím že se sníží sekrece VLDL jako prekurzoru, dojde ke snížení formování LDL. Niacin nejen že snižuje hodnotu koncentrace VLDL a LDL, ale také zvyšuje hladinu HDL cholesterolu.

Tento mechanizmus rovněž není přesně objasněn. Terapie niacinem vede k mírnému snížení celkového cholesterolu o 15-20%. Snížení hladiny LDL cholesterolu je v průměru o 20-25%.

Především dochází k výraznému vzestupu hladiny HDL cholesterolu o 20-30%. Účinek na snižování hladiny triglyceridů je závislý na přesném typu metabolické poruchy, zhruba je to 20-50%. Za zcela zásadní je považován efekt na snížení hladiny lipoproteinu (a), protože niacin je jediné hypolipidemikum s touto schopností. Je prokázán příznivý účinek niacinu na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. Vlivem niacinu dochází nejen ke snížení hladiny cholesterolu, ale také ke sníženému výskytu ICHS. Tento preparát byl uveden do praxe v USA a ve Skandinávii a od roku 2010 i v České republice, zkušenosti s léčbou však zatím nejsou údajně úplně jednoznačné.

[2., 7.]

34

6.6 Rimonabant

Rimonabant se kromě svých hypolipidemických účinků využívá i v léčbě obezity, kompenzaci diabetu mellitu, dále se dá použít i při léčbě tabákových závislostí. Rimonabat působí jako blokátor endokanabinoidního systému.

„ Tento systém slouží v organizmu k zotavení se ze stresu. Za normálních okolností je inaktivní.

Přechodně se aktivuje ke zvýšení příjmu potravy a navození pozitivní energetické bilance. Vzbuzuje chuť k jídlu a podporuje ukládání tuku. Endokanabinoidní systém působí jednak centrálně, jednak na periferii. V CNS stimulací center v hypotalamu zvyšuje chuť k jídlu. Důsledkem je potom zvýšený příjem potravy. Aktivovaný endokanabinoidní systém aktivuje v periferní tkáni adipocyty, zvyšuje ukládání tuku, především viscerálního. To má za důsledek zvýšení inzulinové rezistence, zhoršení tolerance glycidů, snížení koncentrace adiponektinu, snížení HDL-C a zvýšení koncentrace triglyceridů.“

(ČEŠKA, Richard a kol. Cholesterol a ateroskleróza, léčba dyslipidémií. 1. vydání. Praha:

Triton, 2005. strana č. 197. ISBN 80-7254-738-0)

Výsledkem působení rimonabantu je vzestup HDL-C a snížení hladiny triglyceridů. Pro nepříznivé vedlejší účinky,(výskyt depresí), byl rimonabant vyřazen z klinického používání.

[2., 12.]

6.7 Estrogeny a hormonální substituční terapie (HRT)

Estrogeny ani HRT mezi hypolipidemika neřadíme. Přesto je třeba vědět o nich některé parametry. Provádí snižování hladiny LDL cholesterolu tím, že zvyšují očišťování LDL částic z plazmy. Při aplikaci estrogenů se zvyšuje hladina LDL receptorů v jaterních buňkách, tím stoupá hladina HDL cholesterolu společně s apolipoproteinem I. Díky těmto účinkům byly estrogeny dříve považovány za možný doplněk pro zlepšení kardioprotektivních parametrů u žen po menopauze. Výsledky dlouholetých studií ale potvrdili, že estrogeny ani HRT nemají kardioprotektivní vliv. Naopak kardiovaskulární riziko zvyšují společně se zvýšením možné morbidity a mortality. Z tohoto důvodu se léčba estrogenů jako hypolipidemik neindikuje.

[9.]

35

7 Edukace pacienta před vyšetřením krve

„Před odběrem krve musí pacient nejméně 12-14 hodin lačnět - t.j. poslední jídlo před 17. hodinou dne před odběrem. Pít je vhodné jen vodu v množství, jak je pacient zvyklý, aby byl dostatečně hydratován. Pokud pacient užívá nějaké léky, je nejlepší je požít před počátkem 12 -hodinového lačnění a ranní dávku až po odběru krve (v případě nejasností je vhodné se poradit se svým praktickým lékařem nebo s lékařem v biochemické poradně). Po dobu 3 dnů před odběrem je nezbytné vynechat veškerou konzumaci alkoholu (i piva). Po odběru krve je krev několik dnů laboratorně vyšetřována. Pacient je objednán k lékařskému vyšetření (asi za 1-3 týdny), ke kterému by měl doručit jednak písemné doporučení odesílajícího lékaře (s náležitostmi dle metodiky zdravotních pojišťoven - t.j. zejm. IČP odesílajícího), jednak výpis z dokumentace nebo celý zdravotní záznam ("kartu"). Je zbytečné posílat jen předchozí laboratorní výsledky, provedené v naší laboratoři (jsou v naší databázi počítače).“

(Internetové stránky Krajské nemocnice Liberec, a.s. Poradna pro hyperlipidemie.

WWW stránky [online] 3. listopadu 2011. Dostupné z:

[http://www.nemlib.cz/web/index.php?menu=1_33_33_45])

8 Apolipoproteiny a jejich význam při diagnostice a léčbě

8.1 Apolipoprotein B

Apolipoprotein B je nejpřesnějším ukazatelem z lipidových parametrů ke stanovení kardiovaskulárního rizika. Jeho hladina nás informuje množství aterogenních částic, protože všechny hlavní aterogenní částice obsahují apolipoprotein B-100. Z rozsáhlých studií vyplývá, že stanovení apo-B je přesnějším ukazatelem rizika ICHS, než běžné lipidové parametry. Touto problematikou se zabývaly a objasnily tyto výsledky studie AMORIS a INTERHEART. Vyšetření apo-B je vhodné zejména u pacientů s diabetickou dyslipidémií, metabolickým syndromem a hypertriglyceridémií. Zejména z toho důvodu, že u těchto nemocných bývá celkový cholesterol v normě, ale často se u nich vyskytuje zvýšený počet

„malých denzních“ částic. Vyšetření apo-B je běžně proveditelné na standardních biochemických pracovištích. Před vyšetřením pacienti nemusí lačnit. Ideální hodnota apo-B je pod 1,0 g/l, výrazně zvýšené riziko ICHS se pak předpokládá u hladiny nad 1,2 g/l. Za optimální se udává vyšetření poměru apo-B a apo-A-I. Jde o komplexní poměr všech lipidových parametrů, aterogenních i antiaterogenních částic. Tento poměr nám nejlépe ukazuje přesné riziko ICHS bez ohledu na to, jestli je pacient již léčen hypolipidemik či nikoliv.[10.]

36

8.2 Lipoprotein (a)

Často je mezi apolipoproteiny zařazován Lp (a), správněji jeho bílkovinná složka apolipoprotein (a). Zvýšená koncentrace tohoto lipoproteinu v plazmě představuje samostatný zcela nezávislý na ostatních parametrech lipidového a lipoproteinového metabolizmu, rizikový faktor pro rozvoj ICHS. Jeho nepříznivý účinek je nejspíše způsoben jeho vlivem na koagulaci. Molekula Lp (a) je částečně shodná s plasminogenem, kompetuje s ním o receptor s následným snížením fibrinolytické aktivity. Tento lipoprotein lze také prokázat v aterosklerotických lézích.

[1.]

9 Riziko kardiovaskulárního úmrtí v příštích 10 letech

Odhad rizika úmrtí na kardiovaskulární onemocnění (dle studie SCORE) v příštích 10 letech vyplývá z věku, pohlaví, z hodnot systolického krevního tlaku, kuřáctví a hladiny celkového cholesterolu. U osob, které mají sníženou hladinu HDL cholesterolu, se používá poměru celkového a HDL cholesterolu. Je tomu tak u osob s hladinami HDL pod 1 mmol/l u mužů a u žen pod 1,2 mmol/l. Výsledek, který se rovná nebo je vyšší jak 5%, znamená vysoké riziko úmrtí v příštích deseti letech na kardiovaskulární onemocnění. Velmi vysoké riziko je pak u pacientů s výsledkem 10 a více %. (Riziko kardiovaskulárního úmrtí v příštích 10 letech naleznete v příloze č. 4 v tabulce č. 1. na straně 76)

[13., 14.]

37

PRAKTICKÁ ČÁST 10 Realizace výzkumu

Výzkum byl realizován v Krajské nemocnici Liberec, a.s., v poradně pro hyperlipidemie.

Dotazníky byly rozdávány pacientům, kteří byli nově zařazeni do dispenzární péče u pana MUDr. Lubomíra Dlouhého. Dotazníky jsem po dobu pětitýdenní letní praxe v roce 2010 předávala pacientům osobně, v dalších měsících sestrami pracujícími v poradně. Sběr dat probíhal od června 2010 do října 2011.

(Dotazník uveden v příloze č. 5 na stránkách 77-79)

10.1 Návratnost dotazníků

Do poradny bylo rozdáno celkem 40 dotazníků, správně vyplněných se mi vrátilo 21. Ze 100% se mi tedy vrátilo 51%.

10.2 Metoda výzkumu

Výzkum byl prováděn kvantitativní metodou formou dotazníků.

10.3 Kazuistika

Tato kazuistika se zabývá průkazem mutace R3500Q v genu pro apolipoprotein B100 u mladé ženy s ICHS v neobvykle nízkém věku a v její rodině.

1) Žena, narozena 1963, v roce 2002 (v 39 letech) stenokardie Rodinná anamnéza:

Otec pacientky pochází z Podkarpatské Rusi, díky tomu nejsou známy přesné údaje o rodinné anamnéze.

Otec pacientky v 61 letech Ca žaludku, předešlé choroby nejsou známy. Matka nemá zvýšené hodnoty LDLC. Sestra Miroslava narozena 1988 je negativní pro tuto mutaci (CHOL 4,6; LDLC 2,71, zvýšená hladina Lp(a)).

Z předešlého manželství 2 synové, 2 dcery a 1 vnuk. Syn narozen 1952 má hladinu LDCL 4,77, společně se nestýkají, nepodařilo se zatím získat další údaje.

38

Dcera narozena 1984 je probandem, léčena atorvastatinem 40mg. CHOL (11,8 – 6,0 – 4,3), LDLC (9,78 – 4,88 – 3,09), ApoLP B (1,74 – 0,76), zvýšen Lp(a)

Dcera dcery narozena 2003 je prozatím vyšetřována (CHOL 3,6; LDLC 2,56) Syn dcery narozen 2006 (CHOL 4,5; LDLC 3,57).

U obou těchto dětí probandky, tj. vnuků pacientky s ICHS v neobvykle nízkém věku, byla v průběhu posledního roku prokázána rovněž mutace pro Apo B-100.

Dále údaje o pacientce s ICHS v neobvykle nízkém věku:

Osobní anamnéza:

1998 – thyreopathie (TSHS 5,86; substituční terapie – Letrox)

2000 – Hypolipidemika – fenofibrát, ciprofibrát, bez významnějšího efektu, padání vlasů a nauzea.

5. 11. 2001 vstupní vyšetření v poradně pro hyperlipidemie:

153 cm, 44 kg, BMI 18,80 CHOL 7,6

LDLC 5,88 HDLC 1,44 RICH 5,28 TAG 0,99 Lp(a) 1,077 Homocystein 8,92 ApoLP A-I 1,38 ApoLP B 1,40 Q A-I/B 1,0

Následně nasazen simvastatin. V létě 2002 bolesti na hrudi při jízdě na kole, později i při chůzi do kopce, dušnost. V říjnu 2002 pozitivní ergometrie. SKG průkaz stenózy RIA, následně ošetřena PCI metodou, implantován stent ve fakultní nemocnici Motol docentem Veselkou. V listopadu 2002 provedeno kontrolní SKG, nález bez významných stenóz.

Vyšetření SPECT myokardu prokázalo normální nález, doporučena konzervativní terapie.

(Preductal, Letrox, Anopyrin, Simvacard).

V únoru 2003 pacientka odebrána pro MEDPED. V dubnu 2003 byl u pacientky a její starší dcery (*1984) identifikován defekt apolipoproteinu B-100 (mutace R3500Q), mladší dcera (*2003) je negativní. V prosinci 2003 byla pacientce změněna léčba ze simvastatinu na atorvastatin. V červnu 2005 k Sortisu 40mg přidán Ezetrol 10mg. V prosinci téhož roku se pacientka znovu provdala.

39

Záznam z ledna 2008: pacientka užívá Sortis 40mg + Ezetrol 10mg, snížena dávka Letroxu (TSHS klesl z 5,58 na 0,09).

Familiární defekt apolipoproteinu B100 je prokázán u 4 členů rodiny, u vyšetřované pacientky, její starší dcery a 2 vnuků.

Tab. 2

Naměřené parametry u vyšetřované pacientky *1963 od roku 1999 – 2008

CHOL LDLC HDLC RICH

XII 99 8,3 6,54 1,50 5,53

XI 00 6,6 4,96 1,48 4,46

XI 01 7,6 5,88 1,44 5,28

III 02 5,9 4,34 1,69 3,49

II 03 6,1 3,89 1,73 3,53

III 04 4,1 2,64 1,27 3,23

IX 04 4,9 3,10 1,58 3,10

I 05 5,0 2,80 1,57 3,18

VI 05 5,1 3,00 1,69 3,02

XI 05 4,5 2,51 1,67 2,69

IV 06 4,4 2,47 1,55 2,84

X 06 4,4 2,34 1,55 2,85

IX 07 4,4 2,46 1,65 2,67

V 08 4,3 2,21 1,71 2,50

IX 11 4,2 2,43 1,56 2,69

Data k této kazuistice byla získána z přednášky pana MUDr. Lubomíra Dlouhého a paní MUDr. Aleny Dlouhé - Průkaz mutace R3500Q v genu pro apolipoprotein B100 u mladé ženy s ICHS v neobvykle nízkém věku a v její rodině.