Institutionen för Kemi och Biomedicin
Examensarbete
Anneli Skinner
Huvudområde: Farmaci Nivå: Grundnivå Nr: 2014:F5
Hur effektivt är Sativex som behandling av
spasticitet orsakad av Multipel Skleros?
Sammanfattning
Multipel Skleros (MS) är en kronisk autoimmun och neurodegenerativ sjukdom som drabbar det centrala nervsystemet och det är en av de vanligaste orsakerna till funktionsnedsättning hos medelålders och unga vuxna. Ett vanligt symptom är spasticitet som drabbar runt 60% av alla MS-sjuka. Tillståndet leder till stelhet, smärta, spasmer och nedsatt rörlighet. Spasticitet är svårbehandlat och existerande
behandlingar ger ofta otillräcklig effekt eftersom den dos som krävs för symptomlindring kan ge svårtolererade biverkningar. Detta litteraturarbete hade som syfte att undersöka hur effektivt det nya cannabisbaserade läkemedlet Sativex är mot spasticitet. Fem olika randomiserade och placebo- kontrollerade studier från databasen Pubmed valdes ut och granskades. Gemensamt för dem var att patientskattade skalor användes som primära effektmått och att studiepopulationen var likartad. I den första studien undersöktes Sativex effekt på flera olika MS-symptom, men det var endast för spasticitet som en signifikant skillnad erhölls (p=0,001). De två följande studierna var snarlika varandra, men det var bara i en av dem som ITT-analysen för det primära effektmåttet visade att Sativex var signifikant överlägset placebo som behandling mot spasticitet (p=0,048 respektive p=0,219). Till den fjärde studien valdes de patienter ut som i en inledningsfas bedömts svara på behandling med Sativex. Resultatet i den studien visade på starkare signifikant skillnad jämfört med de andra studierna (p=0,0002). Den sista studien var en utsättningsstudie och resultaten från den visade att risken för behandlingssvikt var tre gånger högre för de som erhållit placebo jämfört med Sativex (p=0,013). Sett till gruppnivå var
resultaten från några av studierna relativt blygsamma, vilket kan bero på att alla patienter inte svarade på behandlingen. De som svarar på behandlingen gör dock oftast det inom fyra veckor så för enskilda patienter kan läkemedlet vara till nytta och väl värt ett behandlingsförsök.
Hur effektivt är Sativex som behandling av spasticitet orsakad av Multipel Skleros?
Anneli Skinner
Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp
Linnéuniversitetet, Kalmar
Handledare Inst. för Kemi och Biomedicin
Marlene Norrby Linnéuniversitetet
Fil Dr., Forskningsingenjör SE-391 82 KALMAR
Examinator Inst. för Kemi och Biomedicin
Anki Koch-Schmidt Linnéuniversitetet
Universitetslektor SE-391 82 KALMAR
2
SUMMARY
Multiple Sclerosis (MS) is a chronic disease of the central nervous system (CNS).
The onset of the disease occurs between the ages of 20 and 50 and affects twice as many females as males. Approximately three million people worldwide suffer from MS, which makes it one of the most common causes of neurological disorder in middle-aged and young adults. MS is considered to be an autoimmune disease that causes inflammation and axonal demyelination, which means that the myelin sheaths surrounding the nerve fibers are attacked and destroyed by various cells of the immune system. During the early stages of MS the disease often progresses in relapsing-remitting form, but later on, as the disease advances, the neurological damage increases. Spasticity is one of the most common symptoms affecting more than 60% of people with MS. It is characterized by an increased muscle tone and associated with pain, stiffness, spasms and impaired mobility. Current available treatment of spasticity includes baclofen, diazepam, tizanidine and dantrolene with equal effects on spasticity. These treatments also have tolerability issues in common, as the dose required to give sufficient relief often is associated with side effects like sedation, confusion, and muscle weakness.
Sativex is a new cannabis-based medicine that recently has got a market approval in some European countries to be used as a treatment for moderate to severe spasticity caused by MS. Sativex mainly contains delta-9-tetra-hydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) in approximately equal amounts. THC has for example muscle relaxant, analgesic and psychoactive effects, whilst CBD has antioxidant and neuroprotective activity. CBD is also antipsychotic which has shown to balance the psychoactive effects of THC.
The aim of this literature study was to examine how effective Sativex is for spasticity caused by MS and for that purpose five randomized and placebo-controlled studies from the database Pubmed were chosen. These studies had in common that the study population was similar and that scales, where the patients themselves assessed their symptoms, were used as primary endpoints. The first study investigated the efficacy of Sativex in various MS symptoms and the results showed that Sativex only had a significant effect on spasticity. The following two studies were similar in design, however, only in one of these studies the primary endpoint results showed that Sativex was significantly superior to placebo for treatment of spasticity. Patients defined as responders to Sativex were selected to participate in the fourth study and the outcome was a highly significant treatment difference in favour of Sativex compared to placebo. The last study was a small withdrawal study in which it was shown that the risk of treatment failure was three times higher for those who received placebo compared with Sativex.
In conclusion, observing from group level, the results from some of the studies are fairly modest likely because not all patients respond to treatment with Sativex.
However, those who do respond to Sativex normally do so within four weeks why an individual patient may well benefit from treatment with this drug.
3
FÖRKORTNINGAR
2-AG – 2-arakidonoylglycerol
CB1,CB2 – Cannabinoidreceptor 1 och 2 CBC – Cannabidiol
CNS – Centrala nervsystemet
INN – International Nonproprietary Name ITT – Intention To Treat
MS – Multipel Skleros NO – Kväveoxid
NRS – Numerical Rating Scale PP – Per Protocol
THC – Delta-9-tetra-hydrocannabinol USAN – US Adopted Name
VAS – Visual Analogue Scale
4
Innehållsförteckning
INTRODUKTION... 5
Multipel Skleros ... 5
Diagnostik ... 6
Symptom ... 6
Spasticitet ... 7
Behandling ... 7
Symptomatisk behandling mot spasticitet ... 8
Sativex ... 8
SYFTE ... 9
MATERIAL OCH METOD... 9
RESULTAT ... 10
Studie 1 - Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients (Wade, et al., 2004) ... 11
Studie 2 - Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis (Collin, et al., 2007) ... 13
Studie 3 - A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis (Collin, et al., 2010) ... 14
Studie 4 - A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols (Sativex ), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis (Novotna, et al., 2011) ... 16
Studie 5 - A placebo-controlled, parallel-group, randomized withdrawal study of subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis who are receiving long-term Sativex (nabiximols) (Notcutt, et al., 2012) ... 18
Sammanfattning av studierna ... 20
DISKUSSION ... 21
SLUTSATS ... 25
TACKORD ... 25
REFERENSER ... 25
5
INTRODUKTION
Multipel Skleros
Multipel Skleros (MS) är en kronisk sjukdom, som drabbar det centrala nervsystemet (CNS), dvs hjärna och ryggmärg. Sjukdomen debuterar vanligtvis i 20-50 årsåldern och är näst efter trauma den vanligaste orsaken när det gäller neurologiska
funktionsnedsättningar hos medelålders och yngre vuxna. Det finns ca tre miljoner människor i världen som har MS och kvinnor är drabbade dubbelt så ofta som män (Widmaier, et al., 2011). I Sverige finns det ca 17500 personer som har sjukdomen (Läkemedelsboken, 2011/2012). Prevalensen för MS är högre i norra Europa och Nordamerika samt i södra Australien och Nya Zeeland än vad den är i övriga delar av världen. Vad som orsakar MS är ännu inte känt, men det verkar vara ett resultat av en ärftlig disposition för sjukdomen i kombination med en utlösande miljömässig faktor.
Några miljömässiga riskfaktorer som undersökts är rökning, virusinfektioner och D- vitaminbrist, men det finns inte några direkta bevis för att någon av dem är den utlösande faktorn till sjukdomen (Weiner & Stankiewicz, 2012).
MS anses vara en autoimmun sjukdom, vilket innebär att kroppsegna vävnader angrips av immunsystemet. Vid MS är det myelinet på ett eller flera ställen i CNS vita substans som angrips (Fagius, et al., 2007). Den vita substansen i CNS består av nervaxon omslutna med myelinskikt. Myelinet bildas av gliaceller, som i hjärnan och ryggmärgen kallas oligodendrocyter. Varje oligodendocyt kan förgrena sig och bilda myelinskikt på uppåt 40 närliggande axoner. Myelinskikten fungerar som isolatorer och gör att aktionspotentialen fortleds snabbare längs axonen (Widmaier, et al., 2011).
Sjukdomen börjar med en liten, avgränsad inflammation någonstans i den vita substansen där sedan aktiverade makrofager och antikroppar attackerar och förstör myelinskikten (Fagius, et al., 2007). När myelinskikten skadats eller förlorats exponeras kanaler där kaliumjoner läcker ut, vilket leder till hyperpolarisation och försämrad eller avstannad fortledning av aktionspotentialen (Widmaier, et al., 2011).
Det område på axonet som blivit demyeliniserat kallas plack. Inflammationen som orsakade placken avtar efter ett tag och en viss återuppbyggnad av myelinet sker, vilket leder till att axonernas förmåga att fortleda aktionspotentialer förbättras igen och sjukdomssymptomen minskar eller försvinner helt i bästa fall.
I början förlöper MS ofta i sådana här skov och det kan gå relativt långa perioder utan några nya symptom. Senare i sjukdomsförloppet kan skadorna bli mer bestående med stadigt ökande neurologiska funktionsnedsättningar. Detta långsamma förlopp kallas sekundär progressiv MS. Det finns dock ett antal personer som inte får några skov utan drabbas direkt av gradvis tilltagande funktionsnedsättningar. Det kallas då istället primär progressiv MS. I de progressiva formerna av sjukdomen är det inte inflammationen som är det framträdande utan istället sker då en nedbrytning av nervceller (neurodegeneration), vilket till viss del förekommer redan i det tidiga skovvisa stadiet av sjukdomen. Vad som orsakar neurodegenerationen är dock inte
6 klarlagt (Fagius, et al., 2007), men möjliga faktorer som föreslagits är oxidativ stress eller glutamatexcitotoxicitet. Enzymet kväveoxidsyntas, som uppregleras vid
demyeliniserade MS-plack, producerar kväveoxid (NO) som kan orsaka skador på oligodendrocyter och axon. Hos patienter med MS har förhöjda nivåer av NO i cerebrospinalvätska, serum och urin rapporterats (Weiner & Stankiewicz, 2012).
Glutamatexcitotoxicitet orsakas av ökad frisättning av glutamat, som är den primära excitatoriska neurotransmittorn i CNS. Vid förhöjd frisättning överaktiveras
glutamatreceptorerna vilket kan initiera flera skadliga processer som t ex produktion av fria radikaler och förhöjd intracellulär koncentration av kalciumjoner, samt aktivering av proapoptotiska signalvägar som slutligen leder till celldöd (Kostic, et al., 2012). Hos MS-sjuka har även förhöjda halter av glutamat uppmätts i
cerebrospinalvätskan, framförallt under aktiva skov och hos de med försämrad sekundär progressiv MS (Sarchielli, et al., 2003).
Diagnostik
Diagnosen MS bygger på neurologiska undersökningar, magnetisk
resonanstomografi (MRT) och undersökningar av cerebrospinalvätskan. Ett
grundkriterium är att minst två typiska symptom, orsakat av skador på olika ställen i CNS, ska ha inträffat vid minst två separata tillfällen.
Vid en klinisk neurologisk undersökning kan en läkare se funktionsavvikelser och dra slutsatser om var i nervsystemet skadan finns genom att t ex dra med en nål under patientens fot, be patienten peka på näsan och undersöka reflexer i armar och ben. En MRT-undersökning, som görs av hjärna och ibland ryggmärg, visar en bild av MS-placken i form av ljusa fläckar. Dessa ljusa fläckar är avbilder av det vatten som läckt ut från blodkärl i inflammerade områden. En patient med MS har ofta plack i hjärnan även om de inte alltid medför några direkta symptom.
Undersökningar av cerebrospinalvätskan kan också visa på en ökad inflammatorisk aktivitet i CNS. Normalt finns inga antikroppar i CNS, men vid MS kan en ökad halt av immunoglobulin G (IgG) finnas. Även en ökning av antalet lymfocyter i
cerebrospinalvätskan kan förekomma (Fagius, et al., 2007).
Symptom
Vilka symptom en individ får är svårt att förutsäga då det varierar mycket från person till person och beror på var de skadade neuronen är belägna och därmed vilka nerver som påverkas (Widmaier, et al., 2011). Några vanliga funktionsnedsättande symptom, som kan vara olika svåra, är koordinationsstörningar, pareser, spasticitet, blåsdysfunktion och synstörningar. Många MS-sjuka upplever också en stor trötthet eller utmattning och även kognitiv påverkan förekommer, men det är inte lika vanligt. En förhöjd kroppstemperatur kan tillfälligt göra att många symptom förvärras, då värmen gör att skadade axon får försämrad fortledningsförmåga (Fagius, et al., 2007).
7 Spasticitet
Pyramidbanan är ett bansystem för motoriska nerver som går från hjärnbarken via hjärnstammen ner i ryggmärgen. Pyramidbanans normala funktioner är att förmedla impulser till muskelkontraktion och kontrollera de viljestyrda rörelserna samt att inhibera sträckreflexer som uppkommer när muskelspolen tänjs ut. Det gör tillsammans kroppsrörelserna välanpassade och smidiga (Fagius, et al., 2007).
Spasticitet definieras som en sensimotorisk störning till följd av skada på de övre motorneuronen och ingår tillsammans med pareser i det övre motorneuronsyndromet (Ghai, et al., 2013). Det uppkommer när pyramidbanan skadas av t ex MS-plack.
Musklerna nås då inte av impulser och kan inte viljemässigt aktiveras på normalt sätt, vilket leder till pareser. Samtidigt leder avsaknaden av inhiberande
sträckreflexer till förstärkta senreflexer och överaktiverade muskler med kraft som inte kan styras med viljan. Det är denna oanvändbara muskelkraft som ger
spasticiteten. Benen är i regel värre drabbade av spasticitet än armarna och det beror på att pyramidbanans väg genom ryggmärgen är längre till benen (Fagius, et al., 2007).
Spasticitet är ett mycket vanligt symptom som drabbar ca 60% av alla MS-sjuka (Weiner & Stankiewicz, 2012). Tillståndet leder till stelhet, smärta, spasmer och nedsatt funktionsförmåga och kan också orsaka komplikationer som kontrakturer, felställningar och trycksår. Spasticitet har ofta stor inverkan på det dagliga livet och livskvaliteten. Symptomen kan vara permanenta eller paroxysmala med smärtsamma spasmer och ofrivilliga muskelryckningar och svårighetsgraden ökar vanligtvis efterhand som sjukdomen fortskrider. Det är också vanligt att den är av skiftande intensitet med viss ökning nattetid (Flachenecker, et al., 2013).
Behandling
Den behandling som finns idag påverkar framförallt inflammationen och har effekt vid skovvis förlöpande MS (Fagius, et al., 2007). Vid akuta funktionsnedsättande skov används ofta intravenös metylprednisolon i högdos, vilket påskyndar
återhämtningen från ett skov. För att stoppa den immunologiska processen bakom inflammationen och minska sjukdomsaktiviteten på längre sikt används
immunmodulerande läkemedel som interferon-β, glatirameracetat, natalizumab och fingolimod. Inget av dessa läkemedel har visats sig ha någon större effekt på de progressiva formerna av MS och behandlingsalternativ för dessa saknas. Dock finns det ett antal läkemedel som kan användas för symptomatisk behandling av de olika besvär som uppkommer i samband med sjukdomen (Läkemedelsboken, 2011/2012).
8 Symptomatisk behandling mot spasticitet
Förutom sjukgymnastik, som ofta ingår i behandlingen för att öka muskellängd och rörelseomfång, används ett flertal olika läkemedel mot spasticitet. Baklofen är förstahandsvalet och har väldokumenterad effekt, vilket även diazepam, dantrolen och tizanidin har. Effekten består i att de minskar muskeltonus, hyperreflexitet och antalet spasmer. Gabapentin är effektivt mot neuropatisk smärta, men är även tonussänkande och spasmreducerande. Dock har inget av behandlingsalternativen visat sig vara bättre än något annat. Gemensamt för dessa läkemedel är att de har sedering, konfusion, omtöckning och muskelsvaghet som biverkan. För att minska risken för biverkningar bör behandlingsdosen långsamt trappas upp, men det är ändå vanligt att den dos som krävs för tillfredställande effekt ger svårtolererade
biverkningar. Vid fokal eller regional spasticitet kan botulinumtoxin som
administreras intramuskulärt användas och vid svår kronisk spasticitet, där peroral behandling inte fungerat, kan intratekal baklofen vara ett alternativ (Lycke, 2012) .
Sativex
Sativex är ett nytt läkemedel som tagits fram av GW Pharmaceuticals, som är ett läkemedelsföretag som forskar och utvecklar cannabisbaserade läkemedel mot bl. a.
MS och cancersmärta. Sativex blev godkänt i Storbritannien 2010 och efter det har läkemedlet godkänts och lanserats i flera andra europeiska länder, samt i Kanada, Australien och Nya Zeeland (GW Pharmaceuticals, 2014). Sativex har ännu inte fått något INN (International Nonproprietary Name) men substansen har ett USAN (US Adopted Name) som är nabiximols, vilket är det namn som används i flera kliniska studier (Novotna, et al., 2011).
I december 2011 godkändes Sativex i Sverige med indikationen måttlig till svår spasticitet orsakad av MS. Det kan användas som tilläggsbehandling eller som ett alternativ där annan läkemedelsbehandling inte fungerat tillfredställande och där inledande försöksbehandling visat på klinisk förbättring av spasticitetssymptomen (Läkemedelsverket, 2011). Sativex är narkotikaklassat och ingår för närvarande inte i den svenska läkemedelsförmånen.
De huvudsakliga verksamma beståndsdelarna i läkemedlet är delta-9-tetra- hydrocannabinol (THC) och cannabidiol (CBD), figur 1. Dessa cannabinoider utvinns ur blommor och blad från växten Cannabis sativa L. Sativex finns enbart i beredningen munhålespray och varje spraydos, som är på 100 µl, innehåller 2,7 mg THC och 2,5 mg CBD (FASS, 2014).
THC har bl a muskelrelaxerande, smärtstillande, antiemetiska och psykoaktiva effekter. CBD verkar kramplösande, muskelrelaxerande, nervskyddande och
antioxidativt, men det är även ångestdämpande och antipsykotiskt och motverkar de psykoaktiva effekter som kan fås av THC (Notcutt, et al., 2012).
9
Figur 1. Kemisk struktur av THC och CBD (efter Russo & Guy, 2006).
Verkningsmekanism
Sativex fungerar som en modulator på det endocannabinoida systemet (Serpell, et al., 2013). Endogena cannabinoider, där anandamid och 2-arakidonoylglycerol (2-AG), är de mest kända, verkar som ligander till de cannabinoida receptorerna (CB1 och CB2), vilket också exogena cannabinoider, som THC, gör (Notcutt, et al., 2012).
CB1-receptorerna finns framför allt vid nervterminaler i CNS, medan CB2- receptorerna finns både i CNS och i perifer vävnad och då företrädesvis i immunsystemets celler (Serpell, et al., 2013).
En av det endocannabinoida systemets viktigaste funktioner är att reglera synaptisk neurotransmission. Via CB1-receptorn regleras bl a aktiviteten hos olika excitatoriska och inhibitoriska neurotransmittorer som glutamat och GABA (Baker, et al., 2003).
THC verkar som en partiell agonist på både CB1- och CB2-receptorerna (Notcutt, et al., 2012). Det är dock framför allt aktivering av CB1-receptorn som står för den terapeutiska effekten vid spasticitet orsakad av MS (Serpell, et al., 2013).
SYFTE
Syftet med detta arbete var att genom litteraturstudier undersöka hur effektivt det cannabisbaserade läkemedlet Sativex är för behandling av spasticitet orsakad av Multipel Skleros.
MATERIAL OCH METOD
Till litteraturarbetet gjordes sökning efter relevanta artiklar i databasen Pubmed.
Sökorden som användes var ”multiple sclerosis”, ”spasticity” och ”Sativex” eller
10
”nabiximols”. Övriga kriterier var att artiklarna inte fick vara mer än 10 år gamla, de skulle vara av typen randomiserade kontrollerade studier och utförda på människor.
Dessa sökkriterier resulterade i sju träffar, varav fem studier valdes ut, tabell I. De som valdes bort av de sju var öppna förlängningsstudier till två av de andra studierna.
Tabell I. Översikt över valda artiklar
Studie Titel Syfte
Studie 1:
Sativex vs.
placebo
Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients.
(2004, Wade, et al.)
Att undersöka om ett cannabisbaserat läkemedel (Sativex) har gynnsam effekt på olika symptom orsakade av MS.
Studie 2:
Sativex vs.
placebo
Randomized controlled trial of cannabis- based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis.
(2007, Collin, et al.)
Att undersöka effektiviteten och nyttan av Sativex hos individer med spasticitet orsakad av MS.
Studie 3:
Sativex vs.
placebo
A double-blind, randomized, placebo- controlled, parallel-group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis.
(2010, Collin, et al.)
Att utvärdera effekten av Sativex för symptomlindring av spasticitet orsakad av MS.
Studie 4:
Sativex vs.
placebo
A randomized, double-blind, placebo- controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols (Sativex ), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis.
(2011, Novotna, et al.)
Att utvärdera effekten av Sativex hos patienter med spasticitet orsakad av MS som inte fått tillfredställande effekt av sin existerande antispastiska behandling.
Studie 5:
Sativex vs.
placebo
A placebo-controlled, parallel-group, randomized withdrawal study of subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis who are receiving long-term Sativex (nabiximols).
(2012, Notcutt, et al.)
Att utvärdera den
upprätthållande effekten av Sativex för patienter som fått symptomlindring under längre tid.
RESULTAT
I de fem utvalda studierna fanns en del gemensamma detaljer. Aktivt läkemedel var i alla studierna Sativex munhålespray, 100 µl innehållande 2,7 mg THC och 2,5 mg CBD per spraydos. I samtliga studier exkluderades patienter som hade någon kardiovaskulär, renal, hepal eller konvulsiv sjukdom. Även patienter som hade en psykiatrisk sjukdom, annan än depression orsakad av MS, eller känt alkohol- eller
11 drogmissbruk exkluderades. Inklusionskriterierna skiljde sig något från studie till studie, men gemensamt var att patienterna skulle vara över 18 år, ha kliniskt bekräftad MS som varit i stabil fas under minst 3-6 månader, vara diagnostiserade med spasticitet, haft stabil antispastisk och/eller sjukdomsmodifierande behandling under minst 30 dagar innan studiestart, samt en vilja att fortsätta med sin existerande behandling och att avstå cannabis eller andra cannabisbaserade läkemedel under hela studieperioden.
Gemensamt var också att patientskattade skalor som 100 mm VAS (Visual Analogue Scale) och 0-10 poäng NRS (Numerical Rating Scale) användes i de primära
effektmåtten. På en 100 mm VAS graderar patienten själv sina symptom från ”inga problem” (0 mm) till ”värsta tänkbara problem” (100 mm) (Wade, et al., 2004). En 0-10 poäng NRS fungerar på liknande sätt där 0 poäng representerar ” inga problem”
och 10 poäng ”värsta tänkbara problem” (Farrar, et al., 2008).
Som sekundära effektmått användes i flera av studierna Ashworth-skalan, Motricity Index, patientens respektive vårdgivarens övergripande intryck på
sjukdomsförändringen och responderanalyser.
Ashworth-skalan innebär att en observatör mäter rörelsemotståndet vid passiv
sträckning av en utvald muskelgrupp och tilldelar det en poäng på en fyrgradig skala.
Motricity Index är ett validerat mått på muskelkraft som mäts t ex vid
armbågsflexion, knästräckning och höftflexion. Det övergripande intrycket av sjukdomsförändringen bedöms med en sjugradig poängskala som går från ”väldigt mycket sämre” till ”väldigt mycket bättre” (Collin, et al., 2007). I de studier som använde responderanalyser definierades en patient som en responder vid en uppnådd förbättring på minst 30% sedan studiens början.
Ett antal andra sekundära effektmått, bl. a. kognition, sinnesstämning, vissa
funktionsnedsättningar och utmattning var också inkluderade i flera av studierna och mättes genom olika poängskalor, men då de inte var direkt relevanta för detta arbetes syfte är inte alla dessa resultat inkluderade i nedanstående redovisning av respektive studie.
Studie 1 - Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients (Wade, et al., 2004)
Syfte
Studiesyftet var att fastställa om ett cannabisbaserat läkemedel (Sativex) har gynnsam effekt på olika symptom orsakade av MS.
12 Metoder
Studien var sex veckor lång, randomiserad, placebo-kontrollerad och dubbelblind med två parallella grupper. Den genomfördes vid tre olika kliniska centra i
Storbritannien. Det primära effektmåttet i studien var poängen på en 100 mm VAS för varje patients primära målsymptom, vilket var något av följande; spasticitet, spasmer, tremor, blåsdysfunktion eller smärta. Som sekundära effektmått användes bl. a. VAS-poängen för de målsymptom som inte var det primära och VAS-poäng för sömnkvalitet. I de fall det var ändamålsenligt användes även Ashworth-skalan, tiden det tar att gå 10 meter och en enkät om urininkontinens.
Patienterna skulle ha ett av de fem målsymptomen av tillräcklig svårighetsgrad. Det symptom som var mest besvärande för patienten utsågs till det primära
målsymptomet och om detta primära målsymptom bedömdes vara mindre än 50% av maximal svårighetsgrad exkluderades patienten.
217 patienter screenades och utifrån det bedömdes 160 stycken vara lämpliga att delta i studien. Dessa 160 genomgick en grundlig utvärdering som bl. a. bestod av bedömning av det primära målsymptomet och andra besvärande målsymptom, samt tester för de sekundära effektvariablerna. De försågs med dagbokskort där de själva skulle registrera biverkningar, spasmfrekvens och svårighetsgraden av varje
målsymptom, med hjälp av 100 mm VAS, en bestämd dag varje vecka. De som hade samtidig behandling med andra läkemedel för sina symptom ombads fortsätta med dessa läkemedel under studietiden. Genomsnittsåldern på patienterna var 51 år och det var fler kvinnor än män som deltog. Spasticitet var det vanligaste primära målsymptomet, tätt följt av spasmer och smärta.
Efter en två veckor lång baslinjeperiod skedde randomiseringen där 80 patienter fick aktivt läkemedel (Sativex) och 80 fick placebo. Placebo-sprayen såg likadan ut som Sativex men innehöll enbart hjälpämnen. Båda alternativen hade fått
pepparmintsmak och färgämnen tillsatta för att dölja cannabinoidernas smak och utseende. Patienterna fick noggranna instruktioner om att titrera upp
läkemedelsdosen för att få en bra balans mellan symptomlindring och eventuella biverkningar. De fick även riktlinjer om att inte överskrida 120 mg THC och CBD per dygn och inte mer än 20 mg per tretimmarsperiod.
Efter sex veckor genomfördes en ny grundlig utvärdering på samma sätt som vid studiestarten. Tre stycken i varje grupp drog sig ur studien bl a beroende på biverkningar. Totalt bedömdes således 77 personer i varje grupp.
Resultat
Resultatet visade ingen statistisk signifikant skillnad mellan de båda grupperna när det gällde de sammanlagda primära målsymptomen. VAS-poängen hade minskat med -25,29 mm för Sativex-gruppen och med -19,35 mm för placebo-gruppen och det gav en skillnad på -5,93 mm (p=0,124, 95% CI: -13,52 till 1,65). Inte heller var skillnaden statistisk signifikant mellan grupperna när det gällde de enskilda
målsymtomen spasmer, blåsdysfunktion, smärta och tremor. För de med spasticitet
13 visade dock VAS-poängen på en signifikant skillnad. I Sativex-gruppen hade
poängen reducerats med -31,2 mm jämfört med placebo-gruppen där poängen reducerats med -8,4 mm (p=0,001, 95% CI: -35,52 till -10,07).
För de individuella primära målsymptomen som rapporterats själva av patienterna på dagbokskort var det också bara spasticitet som visade på en signifikant skillnad mellan grupperna. Där var poängen på VAS -17.00 mm för de som fått Sativex och +1,42 mm för de som fått placebo, vilket gav en skillnad på -18,8 mm (p=0,009, 95%
CI: -31,81 till -5,01).
De sekundära effektmåtten visade inga signifikanta skillnader mellan grupperna, bortsett från VAS-poängen för sömnkvalitet som var till Sativex fördel (p=0,047).
Biverkningarna, som rapporterades, var i regel värst i början och minskade efter hand eller kunde reduceras med dosjusteringar. 32,5% rapporterade yrsel och 15%
rapporterade trötthet i Sativex-gruppen jämfört med 12,5% respektive 3,8% i placebo-gruppen. Obehagskänsla i munnen upplevde ungefär 20% i vardera grupp.
Studie 2 - Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis (Collin, et al., 2007)
Syfte
Syftet med studien var att undersöka effektiviteten, nyttan och biverkningarna av det cannabisbaserade läkemedlet Sativex hos individer med spasticitet orsakad av MS.
Metoder
Studien, som var en fas III- studie, genomfördes vid åtta centra i Storbritannien och vid fyra center i Rumänien. Den var sex veckor lång, randomiserad, placebo-
kontrollerad och dubbelblind med två parallella grupper.
Det primära effektmåttet var förändringen från baslinjen, som registrerades dagligen av de deltagande patienterna, på en 0-10 poäng NRS för spasticitet. Som sekundära effektmått användes förändringen från studiestart i en sammansatt poäng från Ashworth-skalan och Motricity Index i spasticitetpåverkade muskler, samt en genomsnittlig daglig spasmfrekvens (på en femgradig poängskala) och patientens övergripande uppfattning av förändringen.
Patienterna skulle ha en betydande spasticitet i minst två muskelgrupper med två eller fler poäng på Ashworth-skalan och ej fått tillfredställande symptomlindring med befintlig terapi.
Totalt 189 patienter togs in i studien och randomiserades i ett 2:1 förhållande, där 124 stycken fick Sativex och 65 stycken placebo.
Patienterna fick instruktioner om att titrera upp den dagliga dosen av sitt
randomiserade läkemedel under två veckor. Den maximalt tillåtna dosen var 48
14 spraydoser per dag. Placebo-sprayen bestod enbart av hjälpämnen och var identiskt smaksatt för att minska risken för avblindning. De fick även instruktioner om att dagligen fylla i 0-10 NRS för spasticitet, antalet poäng för spasmfrekvensen och biverkningar i en dagbok under hela studieperioden.
Förutom vid randomiseringen besökte patienterna studiecentrena vid två tillfällen (vecka 2 och 6) för utvärdering av bl. a. dagboksanteckningar, biverkningar och spasticitet i drabbade muskler.
Patienterna var i genomsnitt 49,1 år och det var något fler kvinnor än män som deltog. De flesta hade haft MS i 12-13 år.
Av de 189 patienter som påbörjade studien genomfördes ”Intention to treat” (ITT)- analys på 184 stycken, vilket var det antal patienter som hade erhållit minst en dos av studieläkemedlet och som antecknat effektdata efter studiens början.
Resultat
Resultaten för det primära effektmåttet på NRS för spasticitet visade en reduktion på 1,18 poäng för Sativex-gruppen och 0,63 poäng för placebo-gruppen. Skillnaden på 0,52 poäng var statistiskt signifikant (p=0,048, 95% CI: -1,029 till -0,004 poäng).
40,0% i Sativex-gruppen fick en reduktion på ≥ 30% på NRS för spasticitet jämfört med 21,9% i placebo-gruppen. Denna skillnad på 18,1% var statistiskt signifikant (p=0,014, 95% CI: 4,73 till 31,52).
De sekundära effektmåtten visade inte på någon signifikant skillnad mellan
grupperna, även om resultaten var något till Sativex fördel. 57% i Sativex-gruppen och 48% i placebo-gruppen bedömde sin övergripande uppfattning om
sjukdomsförändringen till ”förbättrad”.
När det gällde säkerhetsanalysen gjordes den på alla 189 randomiserade patienter.
Biverkningar som rapporterades var i huvudsak milda till måttliga och skiljde sig inte nämnvärt mellan grupperna. Sativex-gruppen upplevde dock fler CNS-effekter, som yrsel, koncentrationsstörningar, nedsatt balans och dimsyn, än vad placebo-gruppen gjorde. 4,8% i Sativex-gruppen och 3,1% i placebo-gruppen drog sig ur studien på grund av biverkningar.
Studie 3 - A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel- group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis (Collin, et al., 2010)
Syfte
Studiens syfte var att utvärdera säkerhet och effekt av Sativex för symptomlindring av spasticitet orsakad av MS.
15 Metoder
Detta var en 15 veckor lång fas III-studie som var randomiserad, placebo-
kontrollerad och dubbelblind med två parallella grupper. Den utfördes vid 15 centra i Storbritannien och vid åtta i Tjeckien. Den primära effektvariabeln var förändringen från studiestart på 0-10 NRS för spasticitet. Som förändring räknades den
genomsnittliga poängen på NRS från de 14 sista dagarna av studieperioden.
Som sekundära effektmått användes bl a en responderanalys och bedömningar som inkluderade poängen på Ashworth-skalan, tiden det tar att gå 10 meter och
vårdgivarens övergripande intryck på sjukdomsförändringen. Andra MS-symptom som spasmer, smärta, utmattning, tremor, blåsdysfunktion och sömnkvalitet registrerades också och till det användes 0-10 NRS.
Patienterna skulle ha haft spasticitet som inte lindrats av befintlig terapi i minst tre månader och de skulle, under en baslinjeperiod som varade sex dagar, fått en daglig genomsnittlig poäng på 4 på 0-10 NRS.
Totalt screenades 388 patienter och efter baslinjeperioden bedömdes 337 stycken vara lämpliga att delta i studien. Av dessa randomiserades sedan 167 stycken till Sativex och 170 stycken till placebo. Placebo-sprayen innehöll bara färg- och hjälpämnen. Sativex gavs som tillägg till patienternas existerande antispastiska behandling. Tillåtna maximala doser var åtta spraydoser per tretimmarsperiod och 24 spraydoser per dygn. Patienterna titrerade själva upp till sin optimala dos, vilken baserades på tolererbarhet, effektivitet och maximalt tillåten dos. Användandet av Sativex och svårighetsgraden av spasticiteten på 0-10 NRS registrerades dagligen av patienterna själva i en dagbok. Bedömningar gjordes i slutet av behandlingsvecka 2, 6 och 10, samt 14 som var studiens sista vecka.
Patienterna som deltog i studien var i genomsnitt 47,5 år gamla och 61 % var kvinnor. De hade i genomsnitt haft MS i 15,2 år och spasticitet i 7,7 år.
Av de 337 randomiserade patienterna slutade 55 stycken med behandlingen i förväg.
Av dessa drog sig sedan 32 stycken helt ur studien. Det berodde främst på
biverkningar (5% i Sativex-gruppen och 3% i placebo-gruppen), men även brist på effektivitet och andra orsaker angavs som skäl.
En ITT-analys genomfördes på 335 patienter, vilket var alla som hade erhållit åtminstone en dos av Sativex och en ”per protocol” (PP)-analys genomfördes på 265 patienter, vilket var alla som hade data för det primära effektmåttet.
Säkerhetsanalysen genomfördes på alla 337 randomiserade patienter.
Resultat
ITT-analysen för det primära effektmåttet visade att NRS för spasticitet ändrats med -1,05 poäng i Sativex-gruppen och med -0,82 poäng i placebo-gruppen sedan studiestart. Skillnaden på -0,23 poäng var inte statistiskt signifikant (p=0,219).
PP-analysen visade på en minskning med 1,30 poäng i Sativex-gruppen och med 0,84 poäng i placebo-gruppen på NRS för spasticitet. Skillnaden här, -0,46 poäng, var däremot statistiskt signifikant (p=0,035).
16 Responderanalysen för de patienter som nådde ≥ 30% förbättring på 0-10 NRS visade för ITT-populationen inte på någon signifikant skillnad mellan grupperna (p=0,231). I PP-populationen nådde 36% i Sativex-gruppen och 24% i placebo- gruppen ≥ 30% förbättring och denna skillnad var statistiskt signifikant (p=0,040, 95% CI: 1,024 till 2,960).
PP-analysen visade en signifikant förbättring hos Sativex-gruppen när det gällde tiden det tog att gå 10 meter (p=0,042) och vårdgivarens övergripande intryck på förändringen (p=0,013), men för övriga sekundära effektmått sågs ingen signifikant skillnad mellan grupperna.
Det genomsnittliga antalet spraydoser av Sativex per dag var 8,5 i Sativex-gruppen och 15,4 i placebo-gruppen. Totalt rapporterade 87% i Sativex-gruppen och 56% i placebo-gruppen biverkningar som ansågs bero på studieläkemedlet. De rapporterade biverkningar som visade på större incidens i Sativex-gruppen var yrsel, trötthet, dåsighet, illamående, kraftlöshet och svindelanfall. De flesta av dessa biverkningar ansågs vara milda eller måttliga.
Studie 4 - A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel- group, enriched-design study of nabiximols (Sativex ), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis (Novotna, et al., 2011)
Syfte
Syftet med denna studie var att utvärdera säkerhet och effekt av Sativex på
svårighetsgraden av spasticitet hos patienter med MS, vilka inte fått tillfredställande effekt av sin existerande antispastiska behandling.
Metoder
Studien var 19 veckor lång och bestod av en screeningvecka, 16 behandlingsveckor och två uppföljningsveckor. Det var en fas III-studie som var uppdelad i två faser, A och B, och som genomfördes vid 51 centra i Storbritannien, Spanien, Polen, Tjeckien och Italien. Fas A bestod av en enkelblind behandlingsperiod på fyra veckor där alla patienter fick Sativex. Patienterna visste dock inte om de fick placebo eller Sativex.
Syftet med det var att identifiera de patienter som svarade på behandling med Sativex. Responsen på behandlingen bedömdes med en 0-10 NRS där patienterna själva rapporterade förändringen. De som nått åtminstone 20% minskning av poängen på NRS under dessa fyra veckor fortsatte vidare till fas B som var
dubbelblind, randomiserad och placebo-kontrollerad. Det primära effektmåttet var
17 förändringen på NRS för spasticitet från randomiseringstillfället till studiens
avslutande. Ett antal sekundära effektmått bedömdes också för den randomiserade fasen, bl. a. spasmfrekvens, sömnstörningar, tiden för att gå 10 meter, poängen på Ashworth-skalan och Motricity Index, samt vårdgivarens respektive patientens övergripande intryck av sjukdomsförändringen. Det gjordes även en
responderanalys.
Patienterna som inkluderades i fas A skulle ha haft spasticitet som inte lindrats av befintlig terapi i minst tre månader. Dessutom skulle de vid screeningen ha åtminstone måttligt svår spasticitet, vilken definierades som ≥ 4 poäng på en 0-10 NRS för spasticitet.
660 patienter screenades och utav dem togs 572 in i den enkelblinda fasen. Från fas A var det 241 patienter som uppfyllde inklusionskriterierna till fas B och 124 av dem randomiserades till Sativex och 117 till placebo. Patienterna titrerade själva upp läkemedelsdoserna under de 10 första behandlingsdagarna med hjälp av ett fördefinierat upptrappningsschema. Tillåten maximal dos var 12 spraydoser per dygn.
Dagligen under hela studien registrerades svårighetsgrad av spasticiteten, spasmfrekvens och sömnstörning på 0-10 NRS av patienterna själva via ett
interaktivt talsvarssystem. Även användandet av Sativex registrerades på detta sätt.
Bedömningar av sekundära mått samlades också in genom hela studien.
Patienterna bedömdes, förutom vid screening och vid start av fas A respektive fas B, vid vecka 8,12,16 och 18 som var studiens slutvecka.
Det genomsnittliga antalet spraydoser av Sativex per dag i fas B var 8,3 i Sativex- gruppen och 8,9 i placebo-gruppen. De randomiserade patienterna var i genomsnitt 48,6 år och 60% var kvinnor. De hade i genomsnitt haft MS 12,6 år och spasticitet i 7,7 år. De flesta av patienterna tog antispastiska läkemedel under studien och baklofen var den vanligaste behandlingen.
17 patienter sammanlagt drog sig ur studien och anledningen till det var främst biverkningar i Sativex-gruppen. ITT-analys genomfördes på alla 241 randomiserade patienter i fas B. Säkerhetsanalyser genomfördes både för de 572 som deltog i fas A och för de 241 i fas B.
Resultat
För de som bedömdes ha svarat på behandlingen i fas A, dvs ≥ 20% minskning på 0- 10 NRS, var den genomsnittliga minskningen 3,01 poäng från den genomsnittliga poängen på 6,91 vid studiestart.
ITT-analysen för det primära effektmåttet visade en ytterligare minskning på 0,04 poäng i Sativex-gruppen på NRS för spasticitet, medan placebo-gruppen istället fick en ökning på 0,81 poäng. Denna skillnad på 0,84 poäng var starkt statistiskt
signifikant (p=0,0002, 95% CI: -1,29 till -0,40).
Resultaten för de sekundära effektmåtten visade att Sativex var signifikant överlägsen placebo när det gällde spasmfrekvens (p=0,005), sömnstörningar
18 (p<0,0001), vårdgivarens respektive patientens övergripande intryck av
sjukdomsförändringen (p=0,005 respektive p=0,023).
Responderanalysen visade att 74% i Sativex-gruppen och 51% i placebo-gruppen nådde ≥ 30% förbättring sedan studiens början på 0-10 NRS. Skillnaden mellan grupperna var signifikant (p=0,0003, 95% CI: 1,59 till 4,69).
Övriga sekundära effektmått visade inte på någon statistiskt signifikant skillnad.
I fas A upplevde 46,9% av patienterna någon form av biverkning. De vanligaste var yrsel (14%), trötthet (5,9%) och dåsighet (5,1%). Under fas B var det 53% i Sativex- gruppen och 49% i placebo-gruppen som upplevde biverkningar. I Sativex-gruppen var urinvägsinfektion (7%), yrsel (6%), muskelkramp (6%) och illamående (4%) vanligast, medan det i placebo-gruppen var vanligast med urinvägsinfektion (10%) och muskelspasmer (7%).
Studie 5 - A placebo-controlled, parallel-group, randomized withdrawal study of subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis who are receiving long-term Sativex (nabiximols) (Notcutt, et al., 2012)
Syfte
Studiesyftet var att utvärdera den upprätthållande effekten av Sativex hos patienter som fått symptomlindring under längre tid, samt bedöma eventuella abstinensbesvär vid ett plötsligt avbrott i medicineringen.
Metoder
Denna studie var fem veckor lång och genomfördes på fem centra i Storbritannien.
Den var randomiserad och placebo-kontrollerad med två parallella grupper. Det primära effektmåttet var tiden till behandlingssvikt där behandlingssvikt definierades som något av följande tre alternativ; avbruten randomiserad behandling innan
studiens fjärde vecka, en försämring av spasticiteten (genomsnittlig ökning på ≥ 20%
på 0-10 NRS) eller ett ökat intag av antispastiska eller sjukdomsmodifierande läkemedel efter randomiseringen. Som sekundära effektmått användes patientens respektive vårdgivarens övergripande intryck av sjukdomsförändringen, tiden för att gå 10 meter, poängen på Ashworth-skalan och Motricity Index, samt daglig
spasticitet och sömnstörningar på 0-10 NRS.
Patienterna skulle ha använt Sativex i minst 12 veckor innan screening, samt vara bedömda att de dragit nytta och visat tolererbarhet mot läkemedlet. Utöver de gemensamma exklusionskriterierna exkluderades patienter om de hade någon annan sjukdom med spasticitetsliknade symptom, inte kunde särskilja symptomen från
19 andra MS-symptom eller om de fått botulinumtoxin eller rimonabant (CB1-receptor antagonist) tre månader innan studiens början.
Totalt togs 36 patienter in i studien. Efter en sju dagar lång baslinjeperiod, där patienterna öppet fortsatte med Sativex, randomiserades 18 stycken till att avbryta behandlingen och få placebo istället och 18 stycken till att fortsätta med Sativex.
Doseringen, vare sig det var placebo eller Sativex, skulle fortsätta på tidigare stabil effektiv dos.
Under både den öppna och den randomiserade perioden förde patienterna dagbok över doseringen samt över svårighetsgraden på spasticiteten och sömnstörningar på en 0-10 NRS. Bedömning av effekten gjordes efter 28 dagars behandling.
De randomiserade patienterna var i genomsnitt 57 år gamla och hade haft MS i över 16 år. Den genomsnittliga svårighetsgraden på 0-10 NRS för spasticitet var 3,6 i Sativex-gruppen och 4,1 i placebo-gruppen. Sativex-gruppen hade använt läkemedlet i genomsnitt 4,2 år innan studien och tog en daglig dos på 7,33 spraydoser, medan placebo-gruppen hade använt det i genomsnitt 3,0 år och tog en daglig dos på 9,17 spraydoser. 61% av patienterna tog även andra antispastiska läkemedel vid studiens början, varav baklofen var det vanligaste.
Resultat
Efter 28 dagar hade behandlingen misslyckats för 17 av 18 patienter i placebo- gruppen och för 8 av 18 patienter i Sativex-gruppen.
Tiden till behandlingssvikt analyserades som en ”hazard ratio”(HR) där 1 skulle tyda på ett likvärdigt utfall för Sativex och placebo. Denna analys visade att risken för behandlingssvikt var tre gånger högre för de patienter som fått placebo än för de som fått Sativex. Resultatet var statistiskt signifikant (HR=0,335, p=0,013, 90% CI: 0,162 till 0,691). Medianvärdet på tiden till behandlingssvikt var > 28 dagar för Sativex- gruppen jämfört med 1,5 dagar för placebo-gruppen. Inga abstinensbesvär sågs bland de som fick sin behandling med Sativex avbruten.
Resultaten för patientens respektive vårdgivarens övergripande intryck av
sjukdomsförändringen visade på signifikant skillnad mellan grupperna till Sativex fördel (p=0,017 respektive p=0,001). Övriga sekundära effektmått visade inte på några statistiskt signifikanta skillnader.
83% i Sativex-gruppen och 78% i placebo-gruppen upplevde behandlingsrelaterade biverkningar som i de flesta fall var milda eller måttliga. De vanligaste
biverkningarna var smärta (11% i Sativex-gruppen, 28% i placebo-gruppen), muskelspasticitet (11% i Sativex-gruppen, 17% i placebo-gruppen) och muskelspasmer (11% i vardera grupp).
20
Sammanfattning av studierna
Resultaten från de fem studiernas primära effektmått sammanfattas i tabell II.
Tabell II. Sammanfattning av resultaten från samtliga ingående studiers primära effektmått
Studie Syfte Resultat
Studie 1 (Wade, et al., 2004)
Att undersöka om ett cannabisbaserat läkemedel (Sativex) har gynnsam effekt på olika symptom orsakade av MS.
För de patienter med spasticitet som primärt symptom visade poängen på VAS på en signifikant skillnad till Sativex fördel både när det gällde de sammanslagna och de individuella resultaten (p=0,001 resp. 0=0,009) För övriga symptom fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna.
Studie 2 (Collin, et al., 2007)
Att undersöka
effektiviteten och nyttan av Sativex hos individer med spasticitet orsakad av MS.
De patienter som fick Sativex visade på en större reduktion i poängen på en 0-10 NRS för spasticitet än vad de som fick placebo gjorde. Skillnaden var statistiskt signifikant (p=0,048).
Studie 3 (Collin, et al., 2010)
Att utvärdera effekten av Sativex för
symptomlindring av spasticitet orsakad av MS.
En ITT-analys visade att de patienter som fått Sativex
reducerat poängen på en 0-10 NRS något mer än de som fått placebo.
Skillnaden var dock inte signifikant. När en PP-analys gjordes blev däremot skillnaden signifikant till Sativex fördel (p=0,035).
Studie 4
(Novotna, et al., 2011)
Att utvärdera effekten av Sativex hos patienter med spasticitet orsakad av MS som inte fått
tillfredställande effekt av sin existerande
antispastiska behandling.
De patienter som fick Sativex reducerade poängen på 0-10 NRS för spasticitet, medan de som fick placebo istället ökade poängen.
Skillnaden i poäng var statistiskt signifikant (p=0,0002).
Studie 5
(Notcutt, et al., 2012)
Att utvärdera den upprätthållande effekten av Sativex för patienter som fått symptomlindring under längre tid.
Tiden till behandlingssvikt analyserades med HR och visade att risken för behandlingssvikt var tre gånger högre för de patienter som fått placebo än för de som fått Sativex. Resultatet var statistiskt signifikant (p=0,013).
21
DISKUSSION
Samtliga fem ingående studier var sponsrade av GW Pharmaceuticals och några av författarna, såsom Davies, P., Ratcliffe, S. och Collin, C. var involverade i flera av dem. Tre av studierna var fas III-studier och i huvudsak var det resultaten från studie 4 (Novotna, et al., 2011) som låg till grund för godkännandet av Sativex
(Läkemedelsverket, 2011).
I alla studierna ingick patientskattade skalor som primärt effektmått och de hade flera liknande sekundära effektmått som t ex Ashworth-skalan, Motricity Index och
patientens respektive vårdgivarens övergripande intryck av sjukdomsförändringen.
Ett problem, som nämns bl a i studie 2 (Collin, et al., 2007), är just hur spasticitet ska mätas. Ashworth-skalan har tidigare varit den enda allmänt använda metoden för att kliniskt bedöma svårighetsgraden på spasticiteten, men den tar inte hänsyn till funktionsnedsättning eller smärtsamma muskelspasmer (Shakespeare, et al., 2003).
Ashworth-skalan tar heller inte hänsyn till den reflexbetingade muskelaktiviteten och bedöms därför inte vara tillräckligt tillförlitlig som enskilt effektmått på spasticitet (Fleuren, et al., 2010).
Som självskattningsskala har 0-10 poäng NRS mest varit använd som ett mått på förändring i smärta (Farrar, et al., 2008). När 0-10 poäng NRS för smärta används i kliniska studier är rekommendationen att de ska omfatta patienter med minst måttlig till svår smärta eftersom det i en population med mild smärta kan förväntas en hög placebo-respons (European Medicines Agency, 2013). Det finns idag inte någon liknande rekommendation när NRS används som ett mått på spatisticitet som är fallet i flera av de studier som ingått i detta arbete.
Man har dock visat att NRS, under förutsättning att patienterna har fått spasticitet definierat som den muskelstelhet de upplever, ger ett tillförlitligt mått på spasticitet som både kan hjälpa läkare att tolka behandlingsresultaten och som tar hänsyn till patientens egen upplevelse. En minskning på ca 20% på en patientskattad NRS bedöms vara den minsta kliniska effekten av betydelse och en minskning på 30%
representerar ”mycket bättre” för en enskild patient (Farrar, et al., 2008).
Studie 1 (Wade, et al., 2004), skiljde sig något från de andra studierna då det inte enbart var spasticitet som undersöktes primärt, utan också spasmer, tremor, blåsdysfunktion eller smärta. Det primära effektmåttet i denna studie, som var förändringen på en patientskattad skala (100 mm VAS), visade endast på signifikant skillnad till Sativex fördel när det gällde spasticitet. Detta kan jämföras med en annan studie (Zajicek, et al., 2003), som kallades CAMS, där effekten av
cannabinoidkapslar (2,5 mg THC, 1,25 mg CBD per kapsel) jämfördes med placebo för patienter med spasticitet och andra vanliga MS-symptom.
I denna studie var en förändring på Ashworth-skalan det primära effektmåttet men där visade inte cannabinoidkapslarna på någon behandlingseffekt för något
symptom. Däremot när patienterna själva skattade symptomförändringen visades att den grupp som fått cannabinoidkapslar upplevde att just spasticiteten förbättrats betydligt under behandlingsperioden (Zajicek, et al., 2003).
22 Studie 2 (Collin, et al., 2007) och studie 3 (Collin, et al., 2010) påminde en hel del om varandra. De använde 0-10 poäng NRS för spasticitet som primärt effektmått, och hade likartad studiedesign, men skiljde i studielängd och randomiserings- förhållande. I studie 2 hade de från början tänkt använda Ashworth-skalan som primärt effektmått, men ändrade sig under rekryteringsperioden till 0-10 poäng NRS mot bakgrund av resultaten från CAMS-studien (Zajicek, et al., 2003).
ITT-analyserna för de primära resultaten och responderanalysen i de båda studierna visade bara på signifikant skillnad till Sativex fördel i studie 2. I studie 3 gjordes även en PP-analys som då visade på signifikant skillnad till fördel för de patienter som fått Sativex både för det primära effektmåttet och responderanalysen. 72 patienter färre var med i PP-analysen än i ITT-analysen och anledningen till att de exkluderats var främst att de hade avslutat behandlingen i förtid, inte använt
läkemedlet eller fått ett MS-skov under studieperioden. De som varit randomiserade till Sativex och slutat i förtid (18%) visade som grupp sett också relativt dålig behandlingsrespons på 0-10 NRS. Resultaten från dessa båda studier kan sättas i relation med en annan studie (Zajicek, et al., 2012), som kallades MUSEC, där det undersöktes vilken effekt cannabisextrakt i gelatinkapslar (2,5 mg THC, 0,8-1,8 mg CBD per kapsel) hade på bl a muskelstelhet och spasmer hos MS-patienter. Här användes en annan patientrapporterad numerisk förändringsskala som primärt effektmått och cannabisextraktet visade sig vara signifikant bättre än placebo som behandling mot spasticitetssymptom (Zajicek, et al., 2012).
Poängen på Ashworth-skalan visade inte på någon betydande behandlingseffekt av Sativex i vare sig studie 2 (Collin, et al., 2007) eller studie 3 (Collin, et al., 2010) och av de andra sekundära effektmåtten som användes var det bara vårdgivarens
övergripande intryck av sjukdomsförändringen och tiden det tog att gå 10 meter (PP- analys) i studie 3 som signifikant var till Sativex fördel.
Det kan i traditionella randomiserade och kontrollerade kliniska studier vara svårt att se behandlingseffekten då resultaten identifierar den genomsnittliga förbättringen i en grupp av patienter. De tar inte hänsyn till att en del patienter inte svarar på läkemedelsbehandlingen, vilket är relativt vanligt förekommande vid spasticitet (Novotna, et al., 2011). Responderanalysen i studie 3 (Collin, et al., 2010) visade att de patienter som svarat bra på behandlingen med Sativex hade gjort det under de första fyra veckorna av behandlingen i de flesta fall. Med detta som utgångspunkt valdes en något annorlunda studiedesign i studie 4 (Novotna, et al., 2011). Under den första singelblinda behandlingsperioden på fyra veckor selekterades de patienter ut som bedömdes få nytta av Sativex. Därefter randomiserades de patienter som svarat på behandlingen, dvs de med minst 20% reduktion på NRS, till att fortsätta med Sativex eller få placebo. När studien designats på detta vis blev resultaten mer tillförlitliga. Det primära effektmåttet, som även här var en patientskattad förändring på 0-10 NRS, visade på starkare signifikant behandlingsskillnad till Sativex fördel, vilket också flera av de sekundära effektmåtten gjorde. För Ashworth-skalan, som inte visat på någon skillnad i de tidigare studierna, noterades en trend till förbättring för den grupp av patienter som fått Sativex (Novotna, et al., 2011).
23 Studie 5 (Notcutt, et al., 2012) var designad som en utsättningsstudie där de
deltagande patienterna skulle ha haft behandlingseffekt av Sativex i minst 12 veckor innan studiens början. Det var ganska få deltagare i denna studie och det berodde till stor del på att det var svårt att rekrytera patienter då de inte ville ta risken att få sin fungerande behandling avbruten. Ett plötsligt avbrott av en längre tids behandling kan leda till abstinensbesvär. Dock fanns det inga tecken på det hos de patienter som blev randomiserade till placebo. Resultaten av det primära effektmåttet visade att risken för behandlingssvikt, definierat som 20% ökning av poängen på en
patientskattad 0-10 NRS, var tre gånger högre bland de som fick placebo. De visade också att skillnaden var signifikant till Sativex fördel när det gällde vårdgivarens respektive patientens övergripande intryck av förändringen, men ingen skillnad sågs på Ashworth-skalan. Patienterna hade i genomsnitt använt Sativex i 3,8 år och studien visade att den upprätthållande effekten vid långtidsanvändning av Sativex består. Detta resultat stöds av andra studier, som förvisso inte varit randomiserade och kontrollerade, men där långtidseffekten undersökts. Efter studie 1 (Wade, et al., 2004) gjordes en öppen förlängningsstudie om långtidsanvändning av Sativex där 137 av de tidigare 160 patienterna deltog. Den hade en genomsnittslängd på 434 dagar och indikerade att symptomlindringen bibehölls utan något behov av
dosökning hos de patienter som upplevt initial nytta (Wade, et al., 2006). Även efter studie 2 (Collin, et al., 2007) gjordes en öppen förlängningsstudie där långsiktig användning av Sativex undersöktes. Den genomsnittliga behandlingstiden i denna studie var 334 dagar och 146 patienter deltog. En tredjedel av dessa drog sig ur i förtid, varav 18% gjorde det på grund av biverkningar och 9% på grund av bristande effekt. Bland de som fullföljde studien bibehölls emellertid effekten av Sativex utan några tecken på toleransutveckling eller ytterligare biverkningar (Serpell, et al., 2013).
Patienterna i studierna var i genomsnitt 50 år gamla och hade haft MS i någon form i 14,5 år. De hade lidit av spasticitet i ca 8 år och flertalet av dem var påtagligt
funktions- och rörelsehindrade. Ingen under 18 år var inkluderad i någon av studierna. Sativex ska därför heller inte användas av barn och ungdomar eftersom effekt- och säkerhetsdata saknas. I studierna var också patienter med nedsatt lever- och njurfunktion exkluderade. Då THC och CBD metaboliseras av cytokrom P 450- enzymer och utsöndras via urin och avföring innebär det att denna patientkategori behöver övervakas noga av läkare om de använder Sativex eftersom effekterna av läkemedlet kan bli förstärkta (FASS, 2014).
Doseringen av Sativex är individuell och en titreringsperiod krävs för att uppnå optimal dos. I studierna var antalet spraydoser i genomsnitt 8 per dag efter
upptitreringen. Tillåtna maximala dos skiljde sig dock en hel del mellan studierna. I studie 2 (Collin, et al., 2007) var antalet tillåtna spraydoser 48 stycken per dag, medan det i studie 4 (Novotna, et al., 2011) bara var tillåtet med 12 spraydoser per dag. Den dosering som idag rekommenderas vid behandling ligger på maximalt 12 spraydoser per dag med minst 15 minuter mellan varje spraydos (FASS, 2014).
En stor andel av de patienter som i studierna fick Sativex rapporterade någon form av biverkning. De biverkningar som var vanligast förekommande var yrsel, trötthet,
24 illamående, kraftlöshet och ostadighetskänsla, dvs sådana CNS-effekter som kunde förväntas utifrån cannabis farmakologiska profil. I de flesta fall var biverkningarna milda eller måttliga. De förekom främst i början av behandlingen och minskade efter hand eller kunde reduceras med dosjusteringar. I genomsnitt drog sig 4,1% av de Sativexbehandlade patienterna ur studierna i förtid på grund av biverkningar.
Att biverkningarna var relativt milda och att få patienter drog sig ur på grund av dem kan bero på den gradvisa upptitreringen (Wade, et al., 2004). Det kan också tänkas bero på administrationsmetoden där endast en relativt liten dos i taget kunde tas eller att CBD balanserar upp de negativa effekterna av THC (Collin, et al., 2007).
Gemensamt för alla studierna var att Sativex gavs som tillägg till existerande
antispastiska och/eller sjukdomsmodifierande behandling. Majoriteten av patienterna (ca 90%) använde något antispastiskt läkemedel och baklofen var allra vanligast. Att samtidigt använda flera olika läkemedel är känt för att kunna leda till
tolererbarhetsproblem (Serpell, et al., 2013). Inga större negativa effekter av Sativex har dock upptäcks i studierna hos de patienter som fått det tillagt till sin existerande behandling, men eftersom dessa läkemedel kan ge minskad muskeltonus bör ändå försiktighet iakttas då fallrisken kan öka (FASS, 2014).
I genomsnitt hade 25% av den totala studiepopulationen nyttjat cannabis tidigare.
Cannabis har varit använt i rekreationssyfte i över tusen år och har länge förts fram som kramplösande, muskelavslappnande och smärtstillande. (Baker, et al., 2003).
Även om cannabis är en olaglig drog visar enkätundersökningar att många människor med MS använder det för symptomlindring (Collin, et al., 2007).
I Sverige tillhör cannabis narkotikaklass I och cannabisextrakt narkotikaklass II (Läkemedelsverket, 2011). Användandet av cannabisextrakt som läkemedel är något kontroversiellt och oro finns att det kan leda till toleransutveckling och missbruk.
När Sativex lanserades i Sverige skrev kvällspressen t ex att ”drogen kan bli laglig”
och kallade det ”knarkspray” (Neuroförbundet, 2012).
I de studier som genomförts finns det inget som tyder på att det skulle finnas en ökad potential för missbruk hos MS-patienter. I en översiktsstudie, där bl a data från de kliniska studierna och säkerhetsanalyser från GW Pharmaceuticals granskades, framkom inga tecken på toleransutveckling eller abstinensbesvär vid utsättning och endast 2,2% av patienterna hade rapporterat euforiska upplevelser (Robson, 2011).
I en studie som var designad för att identifiera missbrukspotentialen av Sativex hos cannabisanvändare var personer som rökt cannabis (marijuana eller hasch) i
rekreationssyfte minst en gång i veckan de senaste tre månaderna innan studiens början inkluderade. Dessa personer fick bedöma upplevelserna av Sativex givet som engångstillförsel i doserna 4, 8 och 16 sprayningar (10,8 mg, 21,6 mg och 43,2 mg THC) jämfört med dronabinol (20 mg och 40 mg THC) och placebo (Schoedel, et al., 2011). Dronabinol är en syntetisk THC som är godkänd i USA för behandling av bl a illamående efter kemoterapi och den har vid terapeutiska doser (5-20 mg) inte visat sig ge några psykologiska, sociala eller neurologiska effekter (U.S. Food and Drug Administration, 2006). Dock har dronabinol i en liten studie som gjordes med erfarna marijuanarökare bedömts ha en måttlig missbrukspotential vid doseringen 10-20 mg (Hart, et al., 2005). Vid den lägsta dosen skiljde sig de euforiska upplevelserna av
25 Sativex inte signifikant från placebo. Vid de högre doseringarna blev emellertid skillnaden signifikant och Sativex bedömdes då ha samma missbrukspotential hos cannabisanvändare som dronabinol har (Schoedel, et al., 2011).
SLUTSATS
Sett till gruppnivå är de primära resultaten från flera av studierna ganska blygsamma.
Dock, enligt responderanalyserna i studie 2 och studie 3 nådde i genomsnitt 15% fler av de som fick Sativex än de som fick placebo en förbättring på minst 30% på 0-10 NRS. I studie 4, som hade en selekterad patientpopulation, var det 23% fler Sativex- behandlade än placebo-behandlade som nådde denna förbättring. En förbättring på 30% på NRS anses motsvara ”mycket bättre”, vilket är en meningsfull effekt för en enskild individ och för de individer som svarar på behandlingen kan Sativex således vara en effektiv behandling.
TACKORD
Ett stort tack till min handledare Marlene Norrby för värdefulla tips och råd under arbetets gång!
REFERENSER
Baker, D., Pryce, G., Giovannoni, G. & Thompson, A., 2003. The therapeutic potential of cannabis. Lancet Neurology, 2(5), pp. 291-298.
Collin, C., Davies, P., Mutiboko, I. & Ratcliffe, S., 2007. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. European Journal of Neurology, 14(3), pp. 290-296.
Collin, C., Ehler, E., Waberzinek, G. A., et al., 2010. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis. Neurological Research, 32(5), pp. 451-459.
European Medicines Agency, 2013. Guideline on the clinical development of medicinal products intended for the treatment of pain. Available at:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/
05/WC500143769.pdf [Accessed 12 03 2014].
26 Fagius, J., Andersen, O., Hillert, J., Olsson, T. & Sandberg, M., 2007. Multipel Skleros. Karolinska Institutet University Press.
Farrar, J., Troxel, A., Stott, C., Duncombe, P. & Jensen, M., 2008. Validity,
reliability, and clinical importance of change in a 0-10 numeric rating scale measure of spasticity: a post hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clinical therapeutics, 30(5), pp. 974-985.
FASS, 2014. Sativex.
Available at: www.fass.se [Accessed 02 02 2014].
Flachenecker, P., Henze, T. & Zettle, U., 2013. Spasticity in patients with multiple sclerosis – clinical characteristics, treatment and quality of multiple sclerosis – clinical characteristics, treatment and quality of life. Acta Neurologica Scandinavia, p. DOI: 10.1111/ane.12202.
Fleuren, J., Voerman, G., Erren-Volters, C., et al., 2010. Stop using the Ashworth Scale for the assessment of spasticity. Journal of Neurology, Neurosurgery &
Psychiatry, 81(1), pp. 46-52.
Ghai, A., Garg, N., Hooda, S. & Gupta, T., 2013. Spasticity – Pathogenesis,
prevention and treatment strategies. Saudi Journal of Anaesthesia, 7(4), pp. 453-460.
GW Pharmaceuticals, 2014. Sativex.
Available at: http://gwpharma.com/Sativex.aspx [Accessed 04 02 2014].
Hart, C., Haney, M., Vosburg, S., Comer, S. & Foltin, R., 2005. Reinforcing effects of oral Δ9-THC in male marijuana smokers in a laboratory choice procedure.
Psychopharmacology, Volume 181, pp. 237-243.
Kostic, M., Zivkovic, N. & Stojanovic, I., 2012. Multiple sclerosis and glutamate excitotoxicity. Reviews in the Neurosciences, 24(1), pp. 71-78.
Lycke, J., 2012. Metodbok MS Spasticitet.
Available at: http://www.mssallskapet.se [Accessed 31 01 2014].
Läkemedelsboken, 2011/2012. Läkemedelsboken. Uppsala: Läkemedelsverket.
Läkemedelsverket, 2011. LVFS 2011:10.
Available at: http://www.lakemedelsverket.se/upload/lvfs/LVFS_2011-10.pdf [Accessed 04 03 2014].
Läkemedelsverket, 2011. Sativex (nabiximols).
Available at: http://www.lakemedelsverket.se/ [Accessed 02 02 2014].
