Epilepsi under första levnadsåret: - En kartläggning av riskfaktorer

SKRIFTLIG RAPPORT Läkarprogrammet, självständigt arbete (30 hp)

Epilepsi under första levnadsåret - En kartläggning av riskfaktorer

Handledare: Prof. Ulf Högberg

Datum: 2018 – 01 – 18

Titel: Epilepsi under första levnadsåret – en kartläggning av riskfaktorer

Av: Helene Eriksson

Innehållsförteckning

Definitioner och diagnoser (ICD)…...……….. 3

Populärvetenskaplig sammanfattning.……….. 4

Abstract.……… 5

Bakgrund.……….……. 6

Metod.……… 9

Resultat……….. 12

Diskussion………. 16

Källor………. 20

Definitioner och diagnoser (ICD10)

SGA = liten vid födseln (small for gestational age) definieras som längd eller vikt < 2 SD

(standardavvikelser) för graviditetslängden, vilket för fullgångna barn motsvarar < 46 cm eller 2500 g. För ett barn som föds i exempelvis vecka 36 är gränsen för SGA 44 cm eller 2200 g. WHO definierar SGA som <10% avvikelse från medelvärdet.

LGA = stor vid födseln (large for gestational age) definieras som längd eller vikt > 2 SD för graviditetslängden, vilket för fullgångna kan betecknas som > ca 55 cm respektive > ca 4500 g.

Prematur = definieras som född före vecka 37+0.

Asfyxi = Apgar <7 poäng vid 5 min.

A41 = sepsis.

G00 – 03 = meningit.

G40.0 – 40.9 = epilepsidiagnoser.

G41 = status epilepticus.

G91 = hydrocefalus.

G93.1 = anoxisk hjärnskada som ej klassificeras annorstädes.

G93.6 = hjärnödem.

I63 = cerebral infarkt.

O68 = värkarbete och förlossning komplicerade av fetal distress.

P10.0 – 10.9 = CNS-blödningar.

P22 = respiratory distress syndrome hos nyfödd.

P36 = sepsis hos nyfödd.

P71.1 = annan hypokalcemi hos nyfödd.

P71.8 = andra specificerade övergående rubbningar av kalcium- och magnesiumomsättningen hos nyfödd.

P91.6 = hypoxisk ischemisk encefalopati.

Q03.9 = medfödd hydrocefalus, ospecificerad.

O24.4 = diabetes som uppträder under graviditeten.

R09.2 = andningsstillestånd R56.0 = feberkramper.

R56.8 = andra och icke specificerade kramper.

R62.8 = failure to thrive.

S06 = hjärnskador.

Subduralhematom:

I62.0 = subdural blödning (akut, icke-traumatisk).

P10.0 = subdural blödning orsakad av förlossningsskada.

S06.5 = traumatisk subdural blödning.

1http://endodiab.barnlakarforeningen.se/tillvaxt/barnets-tillvaxt-och-mognadsperioder/fostertillvaxt-och-fodelsestorlek/

2https://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/20807/2018-1-6.pdf

3 http://icd.internetmedicin.se/

Populärvetenskaplig sammanfattning

I den mänskliga hjärnan beräknas det finnas 60-90 miljarder nervceller som mottar, processar och skickar information sinsemellan via elektriska och kemiska signaler, så kallade synapser. Detta är grunden till den informationsbearbetning som sker i hjärnan och det som ger upphov till alla våra rörelser och sinnesupplevelser.

I hjärnans nervceller kan en plötslig övergående störning ske, vilket ger upphov till ett epileptiskt anfall. Hur anfallet tar sig uttryck beror på i vilken del av hjärnan som störningen sker, men det de flesta associerar med epilepsi är då stora delar av hjärnan är påverkad, så kallade generaliserade anfall, och personen plötsligt blir medvetslös och börjar rycka i hela kroppen. Epilepsianfallen är att betrakta som symtom på ett underliggande sjukdomstillstånd i hjärnan, men hos ca 40-50% av alla epilepsipatienter hittas aldrig den underliggande grundorsaken.

Epilepsi kan innebära livslång sjukdom och påverka alla delar av livet, exempelvis utbildning, valet av yrke, psykiskt välmående, social samvaro och bildandet av familj. I Sverige finns idag ca 12 000 barn och ungdomar med en epilepsidiagnos, och varje år nydiagnostiseras ca 1500 barn. Problem kring inlärning, psykisk ohälsa och nedsatt social förmåga är vanligt förekommande hos dessa barn.

Vad som är grundorsaken till epilepsin är som nämnt svårt att komma fram till, men genom forskning har faktorer som kan öka risken för epilepsi upptäckts. Att födas för tidigt, att få

hjärnskada till följd av syrebrist vid förlossningen och att ha en mamma som har en epilepsidiagnos är alla faktorer som identifierats i större utsträckning hos barn med än hos barn utan en

epilepsidiagnos.

I den här studien har vi samlat information om barn födda år 1997-2014 från svenska Patientregistret samt information om mammorna och förlossningen från Medicinska

födelseregistret. Under denna tidsperiod var det 149 barn/100 000 levande födda barn som fick en epilepsidiagnos under sitt första levnadsår. Med statistiska analyser fann vi ett antal faktorer kopplade till mamman, graviditeten, förlossningen och spädbarnsperioden som ökar risken för en epilepsidiagnos hos barnet. Syrebrist i samband med förlossningen, att vara för tidigt född eller att mamman har ett BMI >30 är tre av dem.

Rapporten som följer återger och diskuterar dessa riskökande faktorer, vilken innebörd de har, hur

de skulle kunna motverkas och hur resultaten kan användas inom den svenska vården för att försöka

minska risken för epilepsi hos barn.

Abstract

Purpose – The highest incidence of an epilepsy diagnosis among children is during the first year of life. The aim of this epidemiological population study was to determine the incidence of and

analyse possible risk factors for epilepsy and unspecified seizures in infants (0-12 months old).

Method – From the Swedish national registers, Medical birth register and Patient register, we gathered data of infants born 1997-2014 seeking medical treatment during their first year of life.

The ones getting an epilepsy or unspecified seizures diagnose were used as outcomes, and

gestational, maternal, neonatal and delivery-related factors as exposure. Statistical associations were analysed by Chi2-tests. Odds ratio and adjusted odds ratio were analysed.

Results – The incidence rate for epilepsy diagnosis during the first year of life was 149/100 000, for febrile seizures 288/100 000 and for unspecified seizures 339/100 000. The largest risk increase was found in cases of HIE (hypoxic ischemic encephalopathy), hydrocephalus and asphyxia. A maternal seizure or epilepsy diagnosis was found to give a tripled risk increase. Also prematurity, especially before week 32 and maternal weight of BMI >30 were among the risk factors found. Male sex was not found to be a statistically significant risk factor.

Conclusion – This study showed that maternal, gestational, neonatal and delivery-related factors can all increase the risk of an epilepsy and seizure diagnosis during the first year of life. This confirms the current knowledge that the reason for epilepsy is multifactorial and perinatally

modifiable. Some of these factors correspond with other studies about the same subject while some

factors have been sparsely mentioned in previous studies.

Bakgrund Epilepsi

Epilepsi är ett samlingsbegrepp för en grupp diagnoser som ger benägenhet för återkommande epileptiska anfall. Det är den vanligaste kroniska neurologiska sjukdomen, med den högsta risken för insjuknande under tidig barndom eller sent i livet. Idag lever i Sverige ca 12 000 barn (0-17 år) med epilepsi, och årligen insjuknar ca 1500 barn. (1)

Diagnosticering

Diagnosen epilepsi ställs efter två oprovocerade krampanfall oavsett typ och med mer än 24 timmar emellan. Man räknar då med att risken för ytterligare anfall är ca 70%. Diagnosen kan även ställas efter endast ett anfall om risken för återfall motsvarar den 70% risk som beräknas finnas efter två anfall, t. ex om orsaken till anfallet misstänks vara strukturell eller neurometabol.

EEG (elektroencefalografi) används endast som stöd för att sätta epilepsidiagnos. Ett normalt EEG utesluter inte epilepsi, då det förekommer hos ca 25% av barn med epilepsi, och ett EEG med onormal aktivitet innebär inte per automatik diagnosen epilepsi då det förekommer hos ca 3-5% av friska barn. EEG används även som hjälp för att utreda vilken typ av epilepsi det rör sig om, då utseendet skiljer sig mellan de olika diagnoserna. Vid t. ex juvenil myoklon epilepsi ses på EEG 3.5-6 Hz multipla spike-and-wave-komplex som aktiveras av fotosimulering och sömnbrist, vid juvenil absensepilepsi ses episoder med generaliserad 3-4 Hz poly-spike-wave-aktivitet. (2)

Kramper

Ett av de vanligaste neurologiska symtomen under de första levnadsåren är kramper. Definitionen av kramper är en abnormal, excessiv, synkron urladdning av neuron i hjärnan. Denna abnormala paroxysmala aktivitet håller oftast i sig från sekunder upp till några få minuter. Det finns olika typer av kramper, som beror på vilken del av hjärnan som är påverkad under krampanfallet.

Epidemiologiska studier har visat att den unga hjärnan har betydligt högre benägenhet för att utveckla kramper än den vuxna hjärnan. Dessa kramper kan vara debuterande epilepsi, men de kan även vara feberkramper eller ospecifika kramper som inte kan diagnosticeras som epilepsi.

Kramperna kan också vara orsakade av trauma, hypokalcemi, hypoglykemi, infektioner mm.(3,4)

Feberkramper är ett allt som oftast godartat symtom med god prognos som förekommer hos ca 2-

5% av barn i åldern sex månader till fem år. Predisponerande faktorer som setts för upprepade

feberkramper är bl. a ärftlighet, känd neurologisk sjukdom, låg ålder vid första insjuknande i

feberkramp och upprepade feberkramper vid ett febertillfälle. Risken för att utveckla epilepsi är

1-2% vid enkla/typiska feberkramper och 4-12% vid atypiska/komplexa feberkramper. (5)

Etiologi

De epileptiska anfallen är neurologiska symtom vars grundorsak kan vara väldigt varierande och oftast svår att komma fram till. Orsaken till epilepsin delas in i tre kategorier, I Genetisk epilepsi (tidigare idiopatisk epilepsi), II Strukturell/metabolisk epilepsi (tidigare symtomatisk epilepsi), III Epilepsi av okänd orsak (tidigare kryptogen epilepsi). (6)

En populationsbaserad prospektiv studie som utfördes i Tyskland på barn i åldrarna 1 månad - 15 år som under perioden 1 juli 1999 - 30 juni 2000 nydiagnostiserades med epilepsi eller epileptiskt syndrom, visade att den högsta insjuknandeincidensen för epilepsi i barndomen är under det första levnadsåret, 146/100 000 (7). Enligt en översiktsartikel sker den högsta incidensen av epileptiska kramper under neonatalperioden, 1-3/1000 levande födda, baserat på populationsstudier mellan 1985-2002 (8). I en populationsbaserad kohortstudie, som omfattade alla spädbarn inom

Helsingfors universitetssjukhus upptagningsområde födda 1997-2006 med en epilepsidiagnos innan 12 månaders ålder, var incidensen 124/100 000 levande födda under det första levnadsåret. Den etiologiska fördelningen var; I Genetisk epilepsi 17%, II Strukturell/metabolisk epilepsi 35% och III Epilepsi av okänd orsak 48%. (9)

Studier har gjorts för att hitta predisponerande faktorer för epilepsi hos barn. Några av de samband som setts är att epilepsi inom familjen samt släktskap mellan föräldrarna är vanligare hos barn med epilepsi än i kontrollgrupper med friska barn. Majoriteten av de studier som hittills gjorts har varit på barn i olika åldrar upp till 17 år, och det har setts att den högsta insjuknandeincidensen för epilepsi i barndomen är under det första levnadsåret samt att kramper under samma tidsperiod är ett av de vanligaste neurologiska symtomen. Det finns alltså ett behov att specifikt studera denna tidsperiod, det första levnadsåret, avseende riskfaktorer för epilepsi och kramper.

Även maternella faktorer under graviditeten, så som övervikt, har setts ge ökad risk för epilepsi hos barnet. En populationsbaserad kohort-studie av singelfödslar med 1 441 623 levande födda barn 1997-2011 i Sverige undersökte association mellan mammans BMI under graviditeten och risken för epilepsi hos barnet. De fann att risken för epilepsi ökade linjärt med stigande maternell BMI (10).

Bland förlossningsrelaterade faktorer har asfyxi vid födseln och prematuritet identifierats som riskfaktorer för epilepsi hos barn. Exempelvis i en finsk fallkontroll-studie som undersökte

sambandet mellan prematuritet och epilepsi noterades att epilepsiincidensen minskade med stigande gestationsålder och att prematuritet ökade risken för epilepsi (11), och i en turkisk fall-

kontrollstudie som jämförde prevalensen av riskfaktorer hos barn med epilepsi och hos deras friska

kontroller identifierades ökad risk vid Apgar <7 vid 1, 5 eller 10 min (12).

Vidare har studier identifierat ett samband mellan dessa faktorer, att övervikt hos mamman ökar risken för prematuritet och asfyxi hos fostret. I en systematisk översikt av översiktsartiklar från 2015 med syfte att kartlägga vilka risker maternell övervikt innebar för mamman och fostret

undersökte tre översiktsartiklar sambandet mellan maternell BMI och prematuritet, med 133 kohort- och fall-kontrollstudier. Resultatet var att övervikt innebar en ökad risk för spontan prematur födsel (13). Detta identifierades även i en populationsbaserad kohortstudie av singelfödslar i Sverige 1992- 2010 som undersökte ett samband mellan mammans BMI och risken för prematuritet. Man fann att risken för prematuritet, särskilt extrem prematuritet, ökade vid maternell övervikt och fetma (14).

Att risken för asfyxi hos fostret ökar vid maternell övervikt och fetma identifierades i en svensk kohortstudie från 2014. Mödrarnas BMI jämfördes hos de barn som fått Apgar 0-3 poäng vid 5 och 10 min, och resultatet blev att risken ökade med stigande BMI (15). En studie som gjorde en systematisk översikt och metaanalys av mammans BMI och barnets Apgarpoäng och navelsträngs- pH fick ett liknande resultat. De fann att maternell övervikt och fetma ökade risken för Apgar <7 poäng vid 1 och 5 min (16).

Huruvida manligt kön är en riskfaktor råder det delade uppfattningar om. Det finns studier som observerat ökad risk vid manligt kön (17, 18, 19), men även studier som inte funnit någon statistiskt signifikant skillnad mellan manligt och kvinnligt kön (7, 20, 21)

Övergripande syfte

Studien syftar till att kartlägga predisponerande faktorer som ökar risken för epilepsi under det första levnadsåret.

Frågeställningar

- Vad är incidensen av epilepsi, ospecificerade kramper och feberkramper under det första levnadsåret?

- Vilka faktorer, som kan kopplas till hereditet, graviditet, förlossning eller neonatalperiod, innebär en riskökning för epilepsi?

- Finns det något samband mellan dessa faktorer?

Metod

Övergripande metod

Studien är en registerepidemiologisk populationsstudie med patientdata insamlat från

Socialstyrelsens patientregister (PAR) för alla barn födda i Sverige 1997-2014. Ytterligare relevant data, så som information om mammans ålder, vikt, paritet, förlossningsmetod mm samlades in från Medicinska födelseregistret (MFR).

Patientregistret är ett hälsodataregister som förvaltas av Socialstyrelsen, dit alla vårdgivare som bedriver slutenvård och de som utför läkarbesök i den öppna specialiserade vården måste

rapportera. Registrets syfte är ”att följa hälsoutvecklingen i befolkningen, förbättra möjligheterna att förebygga och behandla sjukdomar samt bidra till hälso- och sjukvårdens utveckling. Registret tillhandahåller data för bland annat statistik, forskning och utvärdering”. (22)

Medicinska födelseregistret startades 1973 och är ett register över graviditeter som lett till

förlossningar i Sverige. I registret finns uppgifter om graviditeten, förlossningarna och de nyfödda barnen som rapporteras från förlossningsvården och nyföddhetsvården. I uppgifterna ingår även kvinnans tidigare graviditeter, rökvanor, diagnoser mm. (23)

Kunskapssökning

För insamlandet av kunskap och uppfattning om det nuvarande kunskapsläget användes främst databasen PubMed, samt Google Scholar till viss del.

Sökorden som initialt användes var epilepsy, infant, infancy, childhood, risk factors, etiology, incidence, seizures, epileptic. Dessa togs fram baserade på arbetets huvudskapliga syfte, att titta på riskfaktorer för epilepsi hos barn under deras första levnadsår. Allteftersom lades nya, riktade, sökord till. Dessa baserades på faktorer som i studier, som ovan nämnda sökord genererade, identifierats som riskökande för epilepsi alternativt sannolikt riskökande men där vidare forskning efterfrågats. De riktade sökorden var maternal, BMI, overweight, thyroid, SGA, small for

gestational age, premature, delivery, age, asphyxia, infection. Sökorden kombinerades i diverse konstellationer som provades fram för att hitta studier som kunde tänkas beröra och belysa ämnet.

Svenska riktlinjer erhölls från Socialstyrelsen. Information angående specifika diagnoser erhölls främst från Internetmedicin samt Läkartidningen.

Två böcker användes, Barnneurologi (ISBN: 9789144078885) och Pediatric Epilepsy: Diagnosis

and Therapy (ISBN: 9781934559864).

Studiepopulation

Från Statistiska centralbyrån (SCB) och MFR togs uppgifter fram att 1 855 267 barn föddes i Sverige under de aktuella åren, 1997-2014. Utav dem uppsökte 395 812 barn sjukvård under sitt första levnadsår, enligt PAR. Av dessa barn fick 13 173 en eller flera av följande diagnoskoder;

G40 Epilepsi, R56.0 Feberkramp, R56.8 Ospecificerade kramper. De utgjorde fallgruppen för studien, och kontrollgruppen utgjordes av de barn i PAR som fick någon annan diagnos (än de ovan nämnda) samt de barn som är utan diagnoser i patientregistret (figur 1.).

Diagnosen Kramper hos nyfödd, P90.9, har ej tagits med då huvudfokuset är epilepsi- eller krampdiagnos under första levnadsåret och inte under neonatalperioden.

Figur 1. Flödesschema över urval av studiepopulation. Fallgruppen utgjordes av de 13 173 barn med någon av

diagnoserna G40 Epilepsi, G41 Status epilepticus, R56.0 Feberkramp, R56.8 Ospecificerade kramper. Kontrollgruppen utgjordes av barn registrerade i PAR utan diagnos eller med någon annan diagnos (än ovan nämnda).

Statistiska analyser

Utöver ovanstående diagnosgrupper skapades en övergripande diagnosgrupp, Kramper alla, som utgjordes av diagnoserna G40, G41, R56.0 och R56.8. Denna grupp samt de enskilda diagnoserna användes som utfall som analyserades i korstabeller och med logistisk regression mot olika faktorer kopplade till hereditet, graviditet, födelse eller neonatalperiod, som insamlades från ovanstående register. Faktorerna valdes ut baserat på kartläggning av det nuvarande kunskapsläget, vilka faktorer som i studier identifierats som riskökande eller potentiellt riskökande faktorer men där

kunskapsläget varit otillräckligt och vidare forskning krävts. Totalt togs 37 faktorer fram från PAR

och MFR.

Analysens första steg var korstabeller med faktorerna som exponering och diagnoserna som utfall.

P-värde, som användes för att avgöra huruvida ett resultat var statistiskt signifikant eller ej, erhölls via Chi2-test och sattes till tre värden, a <0.001, b <0.01 och c < 0.05.

För de faktorer som var indelade i underkategorier, t. ex mammans ålder och BMI, användes fyrfältstabeller för att få ut ett enskilt p-värde för varje underkategori mot referenskategori. För den maternella åldern användes kategorin 25-34 år som referens, då de varierande medelåldrarna för förstföderskor i Sveriges landsting faller inom det åldersspannet. För BMI användes normalvikt, 18.5-25, som referens.

Då studiens huvudsakliga fokus var epilepsi är det utfallet som huvuddelen av rapportens analys kommer beröra.

Nästa steg i analysen var riskfaktoranalys. Analysen begränsades till ett antal faktorer som valdes utifrån Chi2-testresultaten och som överensstämde med kunskapsläget, där de identifierats som betydande faktorer för epilepsi. De utvalda faktorerna var SGA, prematuritet, asfyxi, HIE, CNS- blödning och BMI >30. Dessa faktorers möjliga samband visas i figur 2. Som sista steg i riskfaktoranalysen lades epilepsi-/krampdiagnos hos mamman till, en faktor som föll ut starkt i Chi2-test, för att se hur dess betydelse påverkades av andra samtidiga faktorer.

Oddskvoter (OR) och justerade oddskvoter (AOR) med konfidensintervall (CI) 95% analyserades med logistisk regression.

För de statistiska analyserna användes SPSS, Statistical Package for Social Sciences, version 25.

Figur 2. Statistiskt signifikanta riskfaktorer identifierade i korstabeller som valdes ut för vidare analys med logistisk regression. Här uppvisade i sannolikt samband baserade på våra samt tidigare studiers resultat. (15)(14)(13)(16)

Etiktillstånd

Etiktillstånd söktes och beviljades av Regionala etikprövningsnämnden i Uppsala (Diarienummer 383, 2014). Forskningsdatabasen var kodad, det fanns ej tillgång till personidentifikation

(personnummer), endast Socialstyrelsen var innehavare av kodnyckeln till ID.

Resultat

Incidens av epilepsi och krampdiagnoser under första levnadsåret

Under åren 1997-2014 föddes 1 855 267 levande barn i Sverige. 395 812 (21%) av dem sökte sjukvård under det första levnadsåret, och av dessa fick 2656 (0.7%) diagnosen Epilepsi, 5330 (1.35%) fick diagnosen Feberkramper och 6279 (1.6%) fick diagnosen Kramper UNS. Totalt fick 13 173 (3.3%) barn en epilepsi- och/eller krampdiagnos, vilket återges som Kramper alla i figur 3.

I figur 3. återges incidensen för respektive diagnos under det första levnadsåret per 100 000 levande födda barn. Figur 4. visar den procentuella fördelningen för respektive diagnos inom Kramper alla.

Summan av procenten överstiger 100% på grund av att ett antal barn fick mer än en av diagnoserna under sitt första levnadsår.

Figur 3. Incidensantal för varje Figur 4. Procentuell fördelning av diagnoserna inom diagnos/100 000 levande födda barn samlingsgruppen Kramper alla.

Vidare resultat och diskussion kommer endast fokusera på epilepsi.

Medelåldern för epilepsidiagnosen var 192 dagar och medianen 179. I figur 5. visas antalet

epilepsidiagnoser fördelat per månad under det första levnadsåret. Samma analys gjordes på endast fullgångna barn, vilket resulterade i

samma trend och även där med störst antal under månad sex och sju.

Figur 5. Antal diagnosticerade epilepsifall/månad under det första levnadsåret.

Kön

Av de som sökte vård var det 1318 (47.9%) barn med kvinnligt kön och 1434 (52.1%) barn med manligt kön som fick epilepsidiagnos. Det var ingen statistiskt signifikant skillnad mellan könen.

Riskfaktorer för epilepsi

Sammanlagt analyserades 37 faktorer i korstabeller för eventuell riskökning för epilepsi, och av dessa visade sig 26 faktorer ha en statistiskt signifikant sådan, vilka kan ses i tabell 1.

SGA (small for gestational age) identifierades vid drygt 5% av epilepsidiagnoserna och prematuritet (<37 veckor) vid drygt 13%. Mammans vikt resulterade i riskökning vid BMI >30, vilket var fallet vid drygt 14% av epilepsidiagnoserna.

Förlossningsmetoderna som analyserades var normal vaginal förlossning, ej normal vaginal förlossning, vaginal förlossning med hjälp av förlossningstång eller sugklocka, planerat kejsarsnitt och akut kejsarsnitt. Ökad risk för epilepsidiagnos påvisades vid förlossning med tång eller

sugklocka och vid kejsarsnitt, både elektivt och akut. Dessa förlossningsmetoder sågs vid 8%, 13%

respektive knappt 12% av epilepsidiagnoserna.

HIE (hypoxisk ischemisk encefalopati) var en av de faktorer med störst riskökning. Det återfanns vid drygt 8% av epilepsidiagnoserna, och av alla HIE-fallen fick drygt 10% en epilepsidiagnos.

Även kramp-/epilepsidiagnos hos mamman slog starkt ut som en riskfaktor, men med sitt låga antal kan det inte bedömas så signifikant på populationsnivå.

Tabell 1. Sammanställning av statistiskt signifikanta riskfaktorer för epilepsi, framtagna med Chi2-test.

p-värde: a < 0.001, b < 0.01, c < 0.05

Population n=912 219

Epilepsi n=2656 (0.3)

n (%) n (%)

Födelsevecka 37+ 849 245 (93.8) 2327 (87.9)

32-36 47 171 (5.2) 240 (9.1)^a

<32 9 067 (1.0) 79 (3.1)^a

SGA (– 2 SD, standardavvikelser) 20 434 (2.3) 140 (5.5)^a

LGA (> 4500g) 32 065 (3.7) 115 (4.4)^c

Maternella faktorer

Ålder <19 14 546 (1.6) 47 (1.7)

20-24 118 629 (13.1) 395 (14.4)^c

25-34 583 445 (64.4) 1751 (63.6)

35-39 156 286 (17.3) 463 (16.8)

40+ 32 906 (3.6) 96 (3.5)

BMI Undervikt < 18.5 19 751 (2.4) 48 (2.0)

Normalvikt 18.5-25 489 476 (60.4) 1387 (58.3) Övervikt >25 203 805 (25.1) 605 (25.4) Fetma >30 97 985 (12.1) 338 (14.2)^b

Paritet Förstföderska 398 286 (44.0) 1288 (46.8)^a

2-3 453 448 (49.8) 1289 (46.8)

4+ 54 078 (6.0) 175 (6.4)

Epilepsi-/krampdiagnos hos modern 3 355 (0.4) 34 (1.2)^a

Utbildningsnivå 15 år 338 081 (38.4) 928 (34.8)

10-14 år 459 524 (52.2) 1480 (55.5)^a

<10 år 81 878 (9.3) 261 (9.8)^c

Graviditetskomplikation

Graviditetsdiabetes 9 641 (1.1) 42 (1.5)^c

Födelse/förlossning

Förlossningssätt Partus normalis 490 330 (54.1) 1297 (47.1)

Vaginal ej normal 190 159 (21.0) 538 (19.5) Elektivt kejsarsnitt 81 780 (9.0) 369 (13.4)^a Akut kejsarsnitt 78 322 (8.6) 328 (11.9)^a Tång/sugklocka 65 227 (7.2) 220 (8.0)^a

Ca-rubbning hos barnet 103 (0.0) 3 (0.1)^a

CNS-blödning 9 337 (1.0) 60 (2.2)^a

Hjärnödem 91 (0.0) 7 (0.3)^a

Förlossning komplicerad av fosterpåverkan 69 810 (7.7) 339 (12.3)^a

Hydrocefalus 981 (0.1) 112 (4.1)^a

Intrakraniell skada 454 (0.1) 9 (0.3)^a

Missbildningar 75 036 (8.3) 825 (30.0)^a

Resp. distress 33 876 (3.7) 244 (8.9)^a

Nyföddhetssjuklighet

Anoxisk hjärnskada 48 (0.0) 33 (1.2)^a

Hypoxisk ischemisk encefalopati 1 954 (0.2) 237 (8.6)^a

Födelsekomplikationer

Asfyxi Apgar <7 vid 5 min 11 376 (1.3) 218 (8.1)^a

Spädbarnsdiagnos

Andningsuppehåll 478 (0.1) 23 (0.8)^a

Failure to thrive 10 329 (1.1) 86 (3.1)^a

Sepsis 9 929 (1.1) 174 (6.3)^a

Meningit 439 (0.0) 46 (1.7)^a

Stroke 295 (0.0) 67 (2.4)^a

Subduralhematom Icke-trauma 136 (0.0) 27 (1.0)^a

Trauma 167 (0.0) 15 (0.5)^a

Orsakad av förlossningsskada

52 (0.0) 3 (0.1)^a

Följande faktorer testades men ej föll ut som statistiskt signifikanta; maternell kronisk hypertoni, graviditetshypertoni, preeklampsi, maternell thyroidearubbning, kön, urinvägsinfektion under graviditeten, ikterus, sinusventrombos, feber under förlossningen, kefalhematom, skallfraktur.

Logistisk regressionsanalys av utvalda riskfaktorer

Tabell 2. visar resultaten av logistisk regressionsanalys i fyra steg av faktorerna prematuritet och SGA, som båda är relaterade till graviditeten, samt asfyxi, CNS-blödning och HIE, som är kopplade till förlossningen, samt BMI >30 och kramp-/epilepsidiagnos hos mamman som är maternella faktorer.

I första steget analyserades SGA och prematuritet vilket resulterade i en fördubblad riskökning för

båda faktorerna. När faktorerna asfyxi, HIE och CNS-blödning lades till sjönk den fördubblade

riskökningen till en 80% respektive 70% riskökning. Störst riskökning identifierades vid HIE, även

vid justerade oddskvoter. I det tredje steget lades faktorn BMI >30 till vilket resulterade i att CNS-

blödning inte längre innebar en statistiskt signifikant riskökning. Förutom CNS-blödning kvarstod

alla faktorerna som starka riskfaktorer även efter justering.

Värt att notera är att då faktorn epilepsi-/krampdiagnos hos mamman lades till för att se hur dess utfall påverkades av de andra riskfaktorerna blev skillnaderna i oddskvot och justerad oddskvot små, 3.28 (2.31-4.65) respektive 2.99 (2.06-4.43). De andra faktorernas justerade oddskvoter påverkades i princip inte heller vid tillägg av faktorn. Det är en riskfaktor som slår ut starkt oberoende av andra samtidiga faktorer.

Tabell 2. Riskanalys av riskfaktorer utvalda baserat på våra Chi2-testresultat samt tidigare studier. Analysen är gjord i fyra steg där riskfaktorerna successivt lagts till. SGA = – 2 SD.

OR=oddskvoter, AOR=justerade oddskvoter, CI 95% angivet inom parentes.

Födelsevecka

Logistisk regression av födelsevecka, 37+, 32-36 och <32, visade att riskökningen var högre ju mer prematurt barnet var, <32 OR 3.27 (2.63-4.07) och 32-36 OR 1.90 (1.67-2.17).

Graviditetsdiabetes och BMI

I tabell 1. ses graviditetsdiabetes och BMI >30 ge ökad risk för epilepsi, med p-värde <0.05 respektive < 0.01. Justerade oddskvoter av de två faktorerna gav följande resultat,

graviditetsdiabetes AOR 1.35 (0.97-1.88) och BMI >30 AOR 1.19 (1.06-1.34). Riskökningen som

graviditetsdiabetes gav upphov till blev alltså inte längre statistiskt signifikant.

Diskussion

Riskfaktorer för epilepsi

Det studiens analys kommit fram till är 26 faktorer kopplade till hereditet, graviditet, förlossning eller neonatalperiod som ger en ökad risk för epilepsidiagnos under barnets första levnadsår. Dessa faktorer var bl. a de maternella faktorerna BMI >30 och kramp-/epilepsidiagnos hos mamman, samt graviditetsfaktorer som prematuritet och SGA, förlossningsfaktorer som komplicerat värkarbete, kejsarsnitt (både akut och elektivt), asfyxi och HIE, samt neonatala faktorer som CNS-blödning, hydrocefalus, respiratory distress syndrome hos spädbarn, failure to thrive och sepsis. Av dessa är SGA och failure to thrive relativt ostuderade riskfaktorer.

Att de identifierade riskfaktorerna är kopplade till både graviditeten, förlossningen och

neonatalperioden går i linje med de nuvarande hypoteserna att orsaken till epilepsi är multifaktoriell och, enligt våra resultat, perinatalt påverkningsbar.

Övervikt och graviditetsdiabetes

Övervikt, framförallt fetma, är sedan tidigare en känd riskfaktor för komplikationer vid graviditet.

Det ökar risken för bl. a missfall, graviditetsdiabetes och preeklampsi hos modern, samt

missbildningar, andningsproblem och asfyxi hos det nyfödda barnet. I vår analys såg vi att fetma som ensam faktor ökade risken för epilepsi, men även att det ökade risken för andra riskfaktorer.

Fetma innebar alltså både en direkt och indirekt riskökning. Vår analys stämmer således med den nuvarande kunskapen kring de riskökningar som fetma vid graviditet medför, och att epilepsi hos barnet är en av dem. Samma slutsats framkom i en svensk populationsbaserad kohortstudie från 2017 där ett eventuellt förhållande mellan moderns BMI i början av graviditeten och risken för epilepsidiagnos hos barnet undersöktes. Resultatet blev att maternell övervikt ökade risken för epilepsi, och att risken ökade linjärt med stigande BMI. (10)

Moderns vikt är en av de viktigaste riskfaktorerna vi identifierat då det är en av få faktorer som är förändringsbar, och alltså möjligtvis skulle kunna påverkas för att minska epilepsiincidensen.

När ämnet övervikt och fetma berörs bör även graviditetsdiabetes nämnas, då dessa tillstånd har mycket gemensamt. Våra resultat visade på riskökning för epilepsidiagnos hos barnet vid graviditetsdiabetes hos mamman. Tidigare studier har visat att diabetes under graviditeten ökar risken för bl. a perinatal asfyxi, prematur förlossning (spontan eller medicinskt indicerad) och respiratory distress-syndrom, vilka alla är faktorer som vi också identifierat som riskfaktorer för epilepsi under det första levnadsåret hos barnet.

Graviditetsdiabetes är en faktor som både angetts vara och inte vara en riskfaktor för epilepsi i olika

studier som gjorts (10, 24), ett spår som även vår studie följer då det som självständig faktor gav en

riskökning, men som försvann efter justering. Graviditetsdiabetes och övervikt är båda riskfaktorer som bör forskas vidare på eftersom förekomsten av de två sjukdomarna ständigt ökar världen över och de är identifierade riskfaktorer för en mängd olika tillstånd, utöver epilepsi.

Small for gestational age

SGA är en faktor vars påverkan på utfallet epilepsi hos barn det inte finns så mycket tidigare studier kring. Våra analysresultat visade att SGA innebar mer än en fördubblad risk för epilepsi och

kramper. Analysen visade även att tillstånd som SGA ökar risken för, exempelvis failure to thrive, i sig också är en riskfaktor för epilepsi.

SGA som riskfaktor för epilepsi kan indikera avvikelse i hjärnutveckling hos dessa barn. I en kohortstudie som utgjorde en del i en longitudinell studie om hjärnans utveckling och kognition hos barn födda SGA (25), gjordes MR-undersökningar av hjärnan på barn födda SGA vid 4-7 år och jämfördes med åldersmatchade barn födda AGA (normalstor för gestationsåldern). Resultaten visade att barn födda SGA hade reducerad volym vit och grå substans cerebralt och cerebellärt samt reducerad volym av subkortikala och kortikala strukturer.

Även LGA, stor för gestationsåldern, visade sig i analyserna ge en ökad risk, och detta är en faktor som nämns väldigt sparsamt i tidigare gjorda studier inom ämnet. Denna riskökning skulle kunna vara indirekt då LGA ökar risken för förlossningskomplikationer och komplikationer som uppstår under neonatalperioden. Men även komplikationerna och riskerna som LGA medför är ett område där det finns sparsamt med studier, så det är svårt att göra annat än spekulera kring hur denna faktor skapar en riskökning.

Hypoxisk ischemisk encefalopati

HIE var den faktor som enligt analysen innebar störst riskökning, både vid oddskvot och justerade oddskvoter. Diagnosen sågs hos 0.2% av populationen, hos 8.6% av epilepsifallen och 11% av HIE- fallen fick en epilepsidiagnos. HIE är sedan tidigare en känd riskfaktor för utveckling av kramper och epilepsi (26, 11), men få studier har funnit en så stor riskökning som vi gjorde (aOR 25.73, CI95% 20.46-32.36) Detta skulle kunna bero på att många studier tittat på HIE uppdelat i kategorierna lätt, måttlig och svår, medan vår analys tittat på dem som en samlad grupp.

Vid tillståndet uppstår en syrebrist i hjärnan som kan orsaka ödem, mikrovaskulära skador och

nekros/apoptos av neuron. Den skada som syrebristen innebär för hjärnan kan vara det som ligger

till grund för utvecklingen av epilepsi hos barnet.

CNS-blödning

Exponeringsfaktorn CNS-blödning resulterade i fördubblad riskökning sett till oddskvot, med vid vidare analys i förhållande till andra faktorer försvann denna riskökning då faktorerna BMI >20 och epilepsi-/krampdiagnos hos mamman lades till.

Denna faktor är därför svårbedömd. Bidragande till detta är även att faktorn CNS-blödning

innefattar ICD-koderna P10-12, och det går baserat på våra analyser inte att säga vilka av dessa som eventuellt kan vara riskfaktorer och hur mycket de individuella diagnoserna ökar risken för epilepsi.

Asfyxi

Asfyxi stod stark som ensam riskfaktor, med en nästan sjufaldig riskökning. Detta minskade dock vid förhållande till andra faktorer, då den justerade oddskvoten sjönk till en riskökning kring 80%.

Asfyxi som riskfaktor stämmer överens med resultat som rapporterades i en svensk

populationsbaserad kohortstudie från 2018, där samband mellan Apgarpoäng vid 5 och 10 min och risken för cerebral pares och epilepsi undersöktes (27).

Prematuritet

I vår analys gav prematuritet en fördubblad risk för epilepsi. Denna riskökning har identifierats i tidigare studier inom ämnet, både hos barn och vuxna. Våra resultat visade även att riskökningen var större ju tidigare barnet föddes, vilket också överensstämmer med tidigare studier.

Noterbart är också att prematuritet är en riskfaktor för att barnet föds SGA, vilket gör prematuritet till en direkt såväl som indirekt riskfaktor.

Skillnad från tidigare studier

Till skillnad från tidigare studier (12) identifierades inte maternell hypertension som en statistiskt signifikant riskfaktor i våra analyser. Resultatet var en 30% riskökning, men med p-värde 0.272. En annan riskfaktor som rapporterats i tidigare studier, bl. a i en populationsbaserad kohortstudie på singelfödslar 1978-2004 i Danmark (28), och en retrospektiv kohortstudie av födslar 1996-2002 med uppföljning fram till december 2008 i South Carolina, USA (29), är preeklampsi. I våra analyser resulterade denna faktor i en 16% riskökning, men med p-värde 0.083.

Manligt kön är i dagsläget en oklar faktor, då vissa studier identifierat det som en riskfaktor medan

andra studier inte sett att det medför en ökad risk. Våra resultat stämmer överens med det senare. Vi

fann ingen statistiskt signifikant riskökning för epilepsi till följd av manligt kön.

Validitet, styrkor och svagheter

Några av studiens styrkor är att det är en stor populationsstudie där data samlats in prospektivt under 17 år till nationella hälsoregister. Detta bidrar till att resultatens trovärdighet kan bedömas som stark. Validiteten för uppgifter från MFR och PAR har visat sig vara tillförlitlig baserat på valideringsstudier som gjorts (30, 31). I vår studie har dock inte diagnoserna för epilepsi och kramper validerats mot journaluppgifter vilket är en reservation för våra resultat.

Möjliga svagheter med denna studie är att diagnoskoderna som används som exponeringsfaktorer inte ger information om behandling eller allvarlighetsgrad, och vissa exponeringsfaktorer

representerar flera diagnoser. Exempelvis exponeringsfaktorn Missbildningar, som innefattar ICD- koderna Q00-Q99, där sannolikt inte alla diagnoserna är riskfaktorer för epilepsi.

Ytterligare en svaghet är att till skillnad från andra studier där epilepsidiagnoserna verifierats med noggranna studieprotokoll och journalgranskningar har denna studie endast utgått från ICD-koderna för epilepsi och olika kramper. Dock stämmer våra incidensresultat för epilepsi väl överens med andra studiers, exempelvis en tidigare nämnd tysk studie (7) som fann incidensen 146/100 000 jämfört med vår siffra på 149/100 000. Detta stärker validiteten i epilepsidiagnoserna.

Kramp- och/eller epilepsidiagnos hos mamman visade sig vara en stark riskfaktor. I de data som användes fanns två ”koder” för detta, en från MFR och en från PAR. Dessa skiljde sig åt vad gäller antal, enligt MFR hade 4630 mammor en kramp-/epilepsidiagnos, enligt PAR 3389. Vi valde att använda siffran från PAR, där diagnoserna R56, G40 och G41 var de som avsågs hos mamman.

Siffran från MFR baseras på vad barnmorskan frågar mamman om, varför den inte bedömdes lika tillförlitlig.

Slutsats

Incidensen för epilepsidiagnos under första levnadsåret var 149/100 000 levande födda barn. Totalt

identifierades 26 riskfaktorer, där diagnosen hypoxisk ischemisk encefalopati gav den största

riskökningen (konfidensintervall 95% 37.07-49.38). Epilepsi-/krampdiagnos hos mamman gav en

trefaldigt ökad risk och dess riskökande effekt var närmast oberoende av andra samtidiga faktorer,

oddskvot 3.28 (2.31-4.65) och justerad oddskvot 2.99 (2.06-4.43). Det är en intressant riskfaktor

eftersom epilepsi ej är en ärftlig sjukdom, men bevisligen med en ärftlig komponent. Detta är inget

denna studie gått in djupare på, men något som vore intressant för framtida forskning. Slutligen var

BMI >30 (1.08-1.36) en av de viktigaste identifierade riskfaktorerna då det är en av få faktorer som

går att förebygga och påverka. Om det är skillnad i riskökning mellan att kvinnan har BMI >30

innan graviditeten eller hamnar där under graviditeten är något som behöver vidare forskning.

Referenser

1. Cederström L. Nationella riktlinjer för vård vid epilepsi. :71. 2018. Tillgänglig vid:

https://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/20884/2018-3-9.pdf 2. Epilepsi, barn [Internet]. [citerad 29 oktober 2018]. Tillgänglig vid:

https://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=6050

3. Berg AT, Jallon P, Preux PM. Chapter 43 - The epidemiology of seizure disorders in infancy and childhood: definitions and classifications. I: Dulac O, Lassonde M, Sarnat HB, redaktörer.

Handbook of Clinical Neurology [Internet]. Elsevier; 2013 [citerad 10 december 2018]. s.

391–8. (Pediatric Neurology Part I; vol. 111). Tillgänglig vid:

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780444528919000439

4. Pellock JM, Bourgeois BFD, Dodson EW, Nordli D. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy [Internet]. New York, UNITED STATES: Demos Medical Publishing; 2008 [citerad 10 december 2018]. Tillgänglig vid:

http://ebookcentral.proquest.com/lib/uu/detail.action?docID=322477

5. Jägervall M, Lundgren J. Barnneurologi. 1:a uppl. Studentlitteratur; 2017. 648 s.

6. Forsgren L. Epilepsi – definitioner, klassifikation och epidemiologi. :29.

7. Freitag CM, May TW, Pfäfflin M, König S, Rating D. Incidence of Epilepsies and Epileptic Syndromes in Children and Adolescents: A Population-Based Prospective Study in Germany.

Epilepsia. 2001;42(8):979–85.

8. Ramantani G. Neonatal epilepsy and underlying aetiology: to what extent do seizures and EEG abnormalities influence outcome? Epileptic Disord. 2013;(4):365–375.

9. Gaily E, Lommi M, Lapatto R, Lehesjoki A-E. Incidence and outcome of epilepsy syndromes with onset in the first year of life: A retrospective population-based study. Epilepsia.

2016;57(10):1594–601.

10. Razaz N, Tedroff K, Villamor E, Cnattingius S. Maternal Body Mass Index in Early Pregnancy and Risk of Epilepsy in Offspring. JAMA Neurol. 2017;74(6):668–76.

11. Hirvonen M, Ojala R, Korhonen P, Haataja P, Eriksson K, Gissler M, m.fl. The incidence and risk factors of epilepsy in children born preterm: A nationwide register study. Epilepsy Res.

2017;138:32–8.

12. Cansu A, Serdaroğlu A, Yüksel D, Doğan V, Özkan S, Hırfanoğlu T, m.fl. Prevalence of some risk factors in children with epilepsy compared to their controls. Seizure. 2007;16(4):338–44.

13. Marchi J, Berg M, Dencker A, Olander EK, Begley C. Risks associated with obesity in

pregnancy, for the mother and baby: a systematic review of reviews. Obes Rev Off J Int Assoc Study Obes. 2015;16(8):621–38.

14. Cnattingius S, Villamor E, Johansson S, Edstedt Bonamy A-K, Persson M, Wikström A-K,

m.fl. Maternal obesity and risk of preterm delivery. JAMA. 2013;309(22):2362–70.

15. Persson M, Johansson S, Villamor E, Cnattingius S. Maternal Overweight and Obesity and Risks of Severe Birth-Asphyxia-Related Complications in Term Infants: A Population-Based Cohort Study in Sweden. PLoS Med [Internet]. 2014 [citerad 10 december 2018];11(5).

Tillgänglig vid: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4028185/

16. Zhu T, Tang J, Zhao F, Qu Y, Mu D. Association between maternal obesity and offspring Apgar score or cord pH: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep [Internet]. 2015 [citerad 10 december 2018];5. Tillgänglig vid:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4686911/

17. Asadi-Pooya AA, Hojabri K. Risk factors for childhood epilepsy: a case–control study.

Epilepsy Behav. 2005;6(2):203–6.

18. Murphy DJ, Libby G, Chien P, Forsyth S, Greene S, Morris A. Cohort study of forceps delivery and the risk of epilepsy in adulthood. Am J Obstet Gynecol. 2004;191(2):392–7.

19. Wirrell EC, Grossardt BR, Wong-Kisiel LCL, Nickels KC. Incidence and classification of new-onset epilepsy and epilepsy syndromes in children in Olmsted County, Minnesota from 1980 to 2004: A population-based study. Epilepsy Res. 2011;95(1–2):110–8.

20. Olafsson E, Ludvigsson P, Hesdorffer D, Kjartansson O, Hauser WA, Gudmundsson G.

Incidence of unprovoked seizures and epilepsy in Iceland and assessment of the epilepsy syndrome classification: a prospective study. Lancet Neurol. 2005;4(10):627–34.

21. Zelnik N, Konopnicki M, Bennett-Back O, Castel-Deutsch T, Tirosh E. Risk factors for epilepsy in children with cerebral palsy. Eur J Paediatr Neurol. 2010;14(1):67–72.

22. Patientregistret [Internet]. [citerad 18 december 2018]. Tillgänglig vid:

http://www.socialstyrelsen.se/register/halsodataregister/patientregistret

23. Medicinska födelseregistret [Internet]. [citerad 18 december 2018]. Tillgänglig vid:

https://www.socialstyrelsen.se/register/halsodataregister/medicinskafodelseregistret 24. Attumalil TV, Sundaram A, Varghese VO, Vijayakumar K, Kunju PAM. Risk factors of

childhood epilepsy in Kerala. Ann Indian Acad Neurol. 2011;14(4):283–6.

25. De Bie HMA, Oostrom KJ, Boersma M, Veltman DJ, Barkhof F, Delemarre-van de Waal HA, m.fl. Global and Regional Differences in Brain Anatomy of Young Children Born Small for Gestational Age. PLoS ONE [Internet]. 2011 [citerad 10 december 2018];6(9). Tillgänglig vid:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172224/

26. Masri A, Badran E, Hamamy H, Assaf A, Al-Qudah AA. Etiologies, outcomes, and risk factors for epilepsy in infants: A case–control study. Clin Neurol Neurosurg.

2008;110(4):352–6.

27. Persson M, Razaz N, Tedroff K, Joseph KS, Cnattingius S. Five and 10 minute Apgar scores and risks of cerebral palsy and epilepsy: population based cohort study in Sweden. The BMJ [Internet]. 2018 [citerad 03 januari 2019];360. Tillgänglig vid:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5802319/

28. Wu CS, Sun Y, Vestergaard M, Christensen J, Ness RB, Haggerty CL, m.fl. Preeclampsia and

risk for epilepsy in offspring. Pediatrics. 2008;122(5):1072–8.

29. Mann JR, McDermott S. Maternal pre-eclampsia is associated with childhood epilepsy in South Carolina children insured by Medicaid. Epilepsy Behav EB. 2011;20(3):506–11.

30. 2003-112-3_20031123.pdf [Internet]. [citerad 08 januari 2019]. Tillgänglig vid:

https://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/10655/2003-112- 3_20031123.pdf

31. Ludvigsson JF, Andersson E, Ekbom A, Feychting M, Kim J-L, Reuterwall C, m.fl. External review and validation of the Swedish national inpatient register. BMC Public Health.

2011;11:450.