Metformins potential att fördröja mänskligt åldrande
Lotta Wiberg
Independent Project inBiology
Självständigt arbete ibiologi, 15hp, höstterminen 2021
Institutionen för biologisk grundutbildning, Uppsala universitet
1
Abstract
Humans have never before lived as long and we have never had as many cures and treatments for diseases as now. But we still spend the last years of our lives sick with age-related
diseases. Some scientists say it is time to grasp the problem by its roots – which in this case is aging itself. A lot of studies show that life can be prolonged in model organisms with the diabetes medication metformin. In recent years, metformin has proven to both expand lifespan and inhibit age-related diseases such as cancer and stroke. Metformin can do this by five different mechanisms; 1) inhibition of mitochondrial complex I, which is a part of the electron transport chain, 2) inhibition of the accumulation of reactive oxygen species, which in turn protects DNA from damage and mutations, 3) activation of AMPK, a kinase that is activated in the body when energy levels are low, 4) decrease of signaling of IGF-1, a growth factor that has been linked to the development of tumors, and 5) inhibition of mTOR, a regulator of cell metabolism, growth, proliferation, survival and autophagy. Studies are constantly proving metformin to be useful in both treatment of diseases and in inhibiting aging. New studies like TAME (Targeting Aging with Metformin), where older patients will try out metformin for several years, will shed more light on whether metformin might have the same effect in humans. Metformin could potentially provide a new future of health care where we not only treat diseases, but also prolong aging itself.
2
Innehållsförteckning
Inledning ... 3
Åldrande i människan och cellen ... 4
Kroppens skelett och organ ... 4
Cytoskelettet ... 4
Stamceller ... 5
Autofagi ... 5
Telomerer ... 5
Varför åldrande inte har evolverats bort ... 5
Förväntad livslängd skiljer sig mellan män och kvinnor ... 6
Typ 2-diabetes och andra åldersrelaterade sjukdomar ... 6
Behandla åldrande som en sjukdom ... 7
Metformins historia ... 7
Typ 2-diabetes, insulin och metformin ... 7
Cellulära åldrandemekanismer som metformin påverkar ... 9
Metformin inhiberar mitokondriekomplex I ... 9
Metformin minskar skador på DNA ... 11
Metformin aktiverar AMPK ... 12
Metformin minskar signaleringen av IGF-1 ... 12
Metformin inhiberar mTOR ... 13
Forskningsresultat med metformin och åldrande ... 14
Resultat i modellorganismer ... 14
Resultat i människor och humana celler ... 15
Honor och hanar reagerar olika på metformin ... 16
Diskussion ... 16
Kan metformin förlänga människors liv? ... 17
Bieffekter av metformin ... 18
Metformins framtid ... 18
Tack ... 19
Referenser ... 19
3
Inledning
Det senaste seklet har bevisat att människors genomsnittliga livslängd kan förlängas drastiskt med tillgång till sjukvård. Anledningen till detta är främst att barnadödligheten minskat markant, inte att de äldsta människorna blivit äldre. Det är viktigt att skilja på begreppen
”maximal” och ”förväntad” livslängd. Den maximala livslängden är den högsta åldern en person biologiskt sett kan nå, medan den förväntade livslängden räknar in skeenden som sjukdomar och olyckor. Fram till 1990-talet ökade den maximala livslängden, men den har sedan dess stagnerat kring 115 år (Dong et al. 2016). Hur länge en människa kan leva är omdiskuterat, somliga menar att det finns en övre gräns och att den redan är nådd, baserat på analyserad data hämtad från Human Mortality Database (https://www.mortality.org/). Andra menar att en ökning i maximal livslängd kommer ske (Hughes & Hekimi 2017).
De två vanligaste dödsorsakerna i Sverige 2019 var hjärt- och kärlsjukdomar och cancer
(Socialstyrelsen 2020). I västvärlden är hög ålder den enskilt största riskfaktorn för att drabbas av dessa åkommor (Niccoli &
Partridge 2012), och de kallas därför
”åldersrelaterade sjukdomar”. Inom denna grupp innefattas bland annat även
neurodegenerativa sjukdomar och typ 2- diabetes. För att behandla typ 2-diabetes används metformin, ett läkemedel som på senare tid även bevisats påverka flera
åldrandemekanismer i kroppen (Barzilai N et al. 2016). Metformin kan förlänga livslängden hos både möss och rundmaskar, dessutom inhiberar det flera åldersrelaterade sjukdomar, bland annat cancer (Algire et al. 2012, Soukas et al. 2019).
Somliga menar att det skulle vara effektivare att behandla åldrandet istället för varje sjukdom för sig som vi gör idag (Kaeberlein 2019), potentiellt med just metformin (figur 1). Därför har forskning kring metformins påverkan på åldrandemekanismer blivit alltmer vanligt de senaste decennierna. I denna uppsats vill jag utforska metformins potential att fördröja mänskligt åldrande och de biologiska mekanismerna som ligger bakom dessa funktioner. För att göra detta behöver vi först klargöra vad åldrande innebär, både för människan och den enskilda cellen. Vi behöver även förstå vad metformin är och hur det verkar på åldrandemekanismer i kroppen.
Figur 1. Hur åldrande, typ 2-diabetes och metformin hänger ihop; Åldrande är en riskfaktor för att utveckla typ 2-diabetes, och metformin är medicinen som behandlar den. Men metformin har också visat sig kunna inhibera åldrande. Bild producerad i Biorender.
4
Åldrande i människan och cellen
Åldrande innebär en gradvis försämring av kroppens biologiska förmågor (Wetherill Shock 1998). Mitokondriernas funktion försämras och oxidativ stress uppkommer (Le Pelletier et al.
2021), samtidigt som kroppen hanterar metabolisk stress sämre (Wetherill Shock 1998).
Åldrandeprocesserna börjar direkt när vi nått vuxen åldern och fortsätter livet ut.
Kroppens skelett och organ
Åldersrelaterade förändringar: 1) Hjärtats
muskelfibrer minskar i antal och hjärtat orkar inte pumpa lika mycket blod, 2) hjärtats muskelfibrer ansamlas lipofuscin, även kallat åldrande-pigment som består av en blandning av proteiner och lipider och är olösliga, 3) blodkärlen förlorar elasticitet, vilket kan orsaka högt blodtryck och därmed leda till att hjärtat måste jobba ytterligare, 4)
bukspottskörteln, som ska utsöndra insulin vid högt blodsocker, blir mindre känslig vilket medför att högre nivåer av blodsocker krävs för att trigga utsöndringen av insulin, 5) utsöndring av
könshormon som östrogen och androgen minskar, 6) huden förlorar sin elasticitet, och skelettet blir svagare till följd av urkalkning, ökar risken för frakturer, 7) nervimpulser kan gå något
långsammare, så personens reaktionshastighet minskar, 8) lungkapacitet minskar till följd av att musklerna blir svagare och revbenen stelnar, 9) njurarna kräver mer vatten för att göra av med lika mycket avfall, vilket delvis bero på att blodtillförseln till njurarna minskar, 10) pupillerna är mindre och förmågan att fokusera från någonting nära till långt bort, och tvärtom, blir svårare och 11) förmågan att höra höga frekvenser försämras. Några av organens försämrade förmågor sammanfattas i figur 2.
Cytoskelettet
Inuti celler finns ett cytoskelett som består av ett nätverk av fibrer (Urry et al. 2021).
Cytoskelettet ger cellen stadga genom att hålla organeller på plats och möjliggör rörelse då fibrerna är dynamiska och kan dras ihop och isär vid behov (Urry et al. 2021). Cytoskelettet består delvis av aktinfilament, och när vi åldras förändras uttrycket av aktinet och dess
rörelseförmåga (Lai & Wong 2020). Detta förstör funktionen hos somatiska celler, stamceller och gameter. Att aktinets funktion försämras kan leda till åldersrelaterade sjukdomar som cancer, hjärt- och kärlsjukdomar och neurodegenerativa sjukdomar.
Figur 2. Njurar, lungor, hjärta och bukspottskörtel är några av de organ som försämras avsevärt med åldern. Bild producerad i Biorender.
5 Stamceller
En stamcell är en cell som inte ännu är specialiserad, men kan bli det genom att differentiera till den celltyp som behövs i kroppen (Urry et al. 2021). Stamceller är viktiga för att regenerera (återskapa) skadad vävnad. De kan dessutom i ett icke-differentierat tillstånd dela sig oändligt många gånger. Djur som kan regenerera förlorare
kroppsdelar har denna förmåga då de har ett överflöd av stamceller, eller för att de har förmågan att de-differentiera redan specialiserade celler till att återgå till stamceller (Ho et al. 2005). Däggdjur kan till viss del göra detta med bland annat hud och benmärg. Denna funktion försämras med åldern. Embryonala stamceller kan växa och differentiera sig till nästan vilken celltyp som helst, medan vuxna stamceller redan är specialiserade och därför betydligt mer begränsade. Det finns teorier om att stamcellers försämrade funktion i takt med ökad ålder spelar en avgörande roll i utvecklingen av åldersrelaterade sjukdomar (Ahmed et al.
2017). Anledningen till att vi åldras beror delvis på att våra stamceller också åldras.
Autofagi
Den cellulära processen autofagi återvinner proteiner, lipider och andra molekyler och sker med hjälp av lysosomen, en organell som bryter ner avfall (Aman et al. 2021). Autofagi har en viktig roll i en organisms hälsa eftersom den upprätthåller proteostas (proteinhomeostas, dvs. balansering av halter av proteiner inuti cellen). Både åldrande och utvecklingen av åldersrelaterade sjukdomar är kopplat till en försämrad proteostas (López-Otín et al. 2013).
Telomerer
Änden på varje kromosom består av repetitiva sekvenser som kallas telomerer (Ahmed et al.
2017). Dessa skyddar DNAt från bland annat degradering och onödig rekombination eller bindning till en annan kromosom. Telomeras är ett enzym som förlänger telomerer. Trots detta förkortas de med åldern och när de är för korta leder det till att cellerna blir föråldrade, slutar dela sig och eventuellt genomgår apoptos (programmerad celldöd) (Flores et al. 2008).
Förkortade telomerer är en riskfaktor för åldersrelaterade sjukdomar (Ahmed et al. 2017).
Varför åldrande inte har evolverats bort
Med tanke på att alla organismer på jorden är under evolutionärt tryck, kan man fråga sig varför vi åldras om det bara medför nackdelar (Fabian & Flatt 2011). Det finns två teorier kring detta: 1) Antagonistisk pleiotropi - att en gen påverkar ett flertal egenskaper, vilket innebär att selektionen främjar de genotyper som ökar organismens fitness tidigt i livet (Williams 1957). Generna som ökade reproduktion och överlevnad i unga år, är samma gener som senare i livet ger negativa effekter som försämrad funktion och utveckling av sjukdomar.
2) Mutationsackumulering, dvs att skadliga mutationer som uppkommer senare i livet inte Stamceller i olika djur
Hydror som blir av med halva sin kropp kan inom tio dagar generera två helt nya
organismer, och har därför blivit kallade för ”konstanta embryon” (Ho et al. 2005).
Salamandrar kan växa ut ett nytt ben eller svans på några dagar, eftersom de kan de- differentiera specialiserade celler och skicka de till den kroppsdel som behöver dem.
Plattmaskar som blivit av med huvudet kan växa ut ett nytt huvud på fem dagar eftersom de till 20 % består av stamceller.
6
påverkas av evolution alls då de uppstår först efter att organismen redan förökat sig (Medawar 1952). Därmed förs de skadliga mutationerna vidare från generation till generation.
Förväntad livslängd skiljer sig mellan män och kvinnor
Att honor lever längre än hanar är vanligt i djurvärlden, men olika djur har olika extrema skillnader i livslängd mellan könen (Austad 2006). Hos insekter och spindeldjur lever ibland hanen bara en sjättedel så länge som honan, eller ännu kortare. Hos däggdjur är skillnaderna inte lika drastiska. Hos människor lever kvinnor också i genomsnitt längre än män (Lunenfeld 2002). År 2000 var världens kvinnors gemonsnittliga förväntade livslängd 67,8 år medan männens var 63,7 år. År 2050 förväntas de vara 79,3 år respektive 74,4 år. Män drabbas i högre utsträckning av kardiovaskulära sjukdomar i yngre år, medan kvinnors risk för detta uppstår senare i livet då östrogennivåerna minskar (Eskes & Haanen 2007). Paradoxalt nog drabbas kvinnor av fler sjukdomar som inte är dödliga (Austad 2006).
Typ 2-diabetes och andra åldersrelaterade sjukdomar
Hög ålder är den enskilt största riskfaktorn för många sjukdomar i de industrialiserade länderna (Niccoli & Partridge 2012). Vanliga åkommor senare i livet är neurodegenerativa sjukdomar, cancer, typ 2-diabetes och hjärt- och kärlsjukdomar, så kallade åldersrelaterade sjukdomar.
Neurodegenerativa sjukdomar orsakas av att neuroner dör (Niccoli & Partridge 2012). Alzheimers och Parkinsons sjukdom är två av de vanligaste diagnoserna. Gifter som inte bryts ner i kroppen och ackumuleras över tid tros kunna orsaka
neurodegenerativa sjukdomar, men framförallt är det hög ålder som är den största riskfaktorn.
Hjärt- och kärlsjukdomar är den vanligaste dödsorsaken i industrialiserade länder (Niccoli & Partridge 2012). Dessa innefattar bland annat stroke och
kranskärlsjukdomar, som är de två vanligaste typerna. Riskfaktorer för att drabbas av hjärt- och kärlsjukdomar är kolesterolansamlingar inuti blodkärlen, typ 2-diabetes, högt blodtryck och övervikt. Ålder är även här den största riskfaktorn.
Cancer orsakas av att celler börja dela sig okontrollerat och skapar tumörer (Niccoli
& Partridge 2012). Det finns många olika typer av cancer, där olika riskfaktorer spelar in. Till exempel är rökning en riskfaktor för lungcancer medan solljus är en riskfaktor för hudcancer. Den gemensamma nämnaren för alla sorters cancer är dock ålder. Det tros bero på att vi med tiden ackumulerar fler och fler mutationer vilket ökar risken för tumörer.
Typ 2-diabetes är även den förknippad med hög ålder (Codario 2011). Sjukdomen innebär att personen utvecklar resistans mot insulin och att produktion och utsöndring av hormonet försämras (Codario 2011). I USA diagnostiseras de flesta mellan 65 och 74 års ålder. Bland annat åldersrelaterad fetma och samsjuklighet kan bidra till att en person utvecklar diabetes typ II (Codario 2011).
ÅLDRANDE
7 Behandla åldrande som en sjukdom
Hittills har medicinska åtgärder till största del behandlat symptom som redan uppkommit. Det hjälper patienter när de redan är sjuka, men de förhindrar inte åldrandet i sig som är den främsta orsaken till att de uppkommer (Ben-Haim et al. 2018). År 2017 upptog behandling av åldersrelaterade sjukdomar drygt hälften av all vuxensjukvård i världen (Chang et al. 2019).
Istället för att behandla sjukdomar i takt med att de uppkommer, skulle sjukvården kunna behandla åldrandet (Ben-Haim et al. 2018, Kaeberlein 2019). Det skulle potentiellt kunna vara mer effektivt än traditionell sjukvård, samt resultera i en längre livslängd och bättre livskvalité.
Det finns flera metoder för att angripa åldrandeprocesserna (Niccoli & Partridge 2012). Några som forskas på just nu förutom metformin är rapamycin och kalorirestriktion. Rapamycin är en anti-mykotika från bakterien Streptomyces hygroscopicus (Li et al. 2014). Det är precis som metformin en inhibitor av mTOR. Det minskar celldelningen hos däggdjur, samt har en dämpande effekt på immunförsvaret. Kalorirestriktion innebär att intaget av föda minskar, utan att utsätta organismen för undernäring. Det ökar resistansen mot oxidativ stress, minskar skador på DNA och kan förlänga modellorganismers liv (Fontana et al.
2010).Kalorirestriktion är den mest beprövade metoden inom livsförlängande forskning (Lee S-H & Min 2013). Med metformin behöver inte matintaget förändras för att få liknande effekter som av kalorirestriktion, eftersom metformin härmar många av de effekter som ett begränsat matintag har.
Metformins historia
Ända sedan medeltiden har ett metformin-liknande preparat kallat galegin använts för att behandla diabetes-liknande symptom (Soukas et al. 2019). Galegin utvinns från ärtväxten Galega officinalis. Metformin upptäcktes år 1922 och har sedan dess godkänts som läkemedel i Europa (50-talet) och i USA (90-tallet) och använts flitigt för att behandla diabetiker världen över. Metformins historia sammanfattas i figur 3.
Metformin tillhör läkemedelsgruppen biguanider (Wu et al. 2016). Här ingår även buformin och fenformin som började användas på 50-talet för att behandla diabetes (Lalau 2010).
Biguaniderna är starka baser som helt protoneras vid pH 7,4 (fysiologiskt pH). Metformin, fenformin och buformin är lika varandra till strukturen. Hos alla tre läkemedel finns det en ovanlig, men potentiellt dödlig bieffekt – mjölksyraacidos, vilket innebär att blodet innehåller för mycket mjölksyra. Buformin och fenformin finns därför inte längre kvar i många länder.
Risken vid användningen av metformin finns fortfarande, men är extremt ovanlig (Codario 2011).
Typ 2-diabetes, insulin och metformin
Insulin produceras och utsöndras av betaceller i de Langerhanska öarna inuti bukspottskörteln (Dolenšek et al. 2015). De Langerhanska öarna är endokrina körtlar som producerar insulin, samt glukagon (alfaceller) och ghrelin (epsilonceller). Kroppens system för att hantera blodsocker med hjälp av insulin är ett exempel på negativ feedback (Urry et al. 2021). När vi
8
äter stiger blodsockernivåerna, vilket stimulerar utsöndringen av insulin som sprids i kroppen genom blodomloppet och får celler att ta upp glukos och leverceller att lagra glukos. Detta leder till att blodsockernivåerna sänks igen och att utsöndringen av insulin minskar. Personer med typ 2-diabetes är insulinresistenta, dvs har försämrad betacellsfunktion och ökad
produktion av glukos i levern (Codario 2011). Detta leder till högt blodsocker
(hyperglykemi). Sjukdomen beror sällan på enbart en genetisk defekt, utan en kombination av mutationer på flera olika gener. Typ 2-diabetes kallas även för ”ej insulin-beroende diabetes”
och är förknippad med övervikt, en stillasittande livsstil och åldrande. I USA är typ 2-diabetes den sjätte vanligaste dödsorsaken och drygt 7 % av befolkning är diagnostiserad med
sjukdomen. Typ 2-diabetes ska inte förväxlas med typ I-diabetes som istället är en autoimmun sjukdom där betacellerna är helt ur funktion. Insulin utsöndras då inte alls, eller i väldigt låg grad, vilket leder till hyperglykemi som kan vara dödligt. Sjukdomen visar sig ofta tidigt, innan 20 års ålder. Denna form av diabetes kallas för ”insulin-beroende diabetes”.
Metformin påverkar levern på flera sätt, främst genom att öka leverns känslighet för insulin, minska produktionen av glukos (glukoneogenes), öka känsligheten för glykogen, minskar nedbrytningen av glykogen (glykogenolys) samt ökar syntetiseringen av glykogen (Codario 2011). Detta då metformin inhiberar insulinreceptorers tyrosinkinas-aktivitet, påverkar aktiviteten hos glukostransportören GLUT-4 och minskar utsöndrandet av insulin eftersom insulinet ofta blir effektivare.
Figur 3. Tidslinje över metformins historia, från att den uppfanns för över 100 år sedan till 2000-talets forskning kring dess anti-åldrandeegenskaper. Omritad i Biorender och Chemsketch efter Soukas et al.
2019.
9
Förutom att hjälpa diabetiker har metformin även visat sig angripa en rad olika mekanismer som påverkar åldrandet (Barzilai N et al. 2016). I början av 2000-talet kom studier som visade på förlängd livslängd både hos möss och rundmaskar, samt inhibering av flera
åldersrelaterade sjukdomar till följd av metforminbehandling (Soukas et al. 2019). Till exempel har man har sett att diabetespatienter som behandlas med metformin har en minskad risk att drabbas av cancer (Algire et al. 2012).
Som figur 4 sammanfattar, inhiberar metformin åldrande genom att minska skador på DNA (Algire et al. 2012, Na et al. 2013), inhibera mTOR (Alalem et al. 2016, Crawley et al. 2017), aktivera AMPK (Karnewar et al. 2018, Song et al. 2019, Le Pelletier et al. 2021), minska signaleringen av IGF-1 (Seibel et al. 2008, Yeh et al. 2021) och inhibera mitokondriekomplex I (Karnewar et al. 2018). Nästa kapitel handlar om hur metformin kan ha dessa effekter på kroppen och hur de olika mekanismerna är sammankopplande med åldrande.
Cellulära åldrandemekanismer som metformin påverkar
Metformin inhiberar mitokondriekomplex I
Mitokondrier är eukaryotiska organeller som genererar energi åt cellen genom oxidativ fosforylering av ATP (Sharma et al. 2009). Mitokondriekomplex I är en del av
elektrontransportkedjan (figur 5) som göra denna process möjlig. Komplex I, som finns i mitokondrieinnermembranet är den största och mest komplicerade komponenten i
andningskedjan och spelar en viktig roll i oxidativ stress och apoptos (Sharma et al. 2009).
Mitokondriekomplex I kallas även ”NADH-ubiquinon-oxidoreduktas” eftersom det oxiderar NADH som produceras under citronsyracykeln och reducerar ubiquinon till ubiquionol.
Ubiquinolen reoxideras sedan av bc1-komplexet, vilket skapar en redoxenergi som används för att pumpa ut protoner från mitokondriens matrix.
Figur 4. De fem åldersmekanismer som metformin påverkar i kroppen.
Minskar signaleringen av
IGF-1 Aktiverar AMPK
Metformin åldrande
Inhiberar mTOR Minskar skador på
DNA Inhiberar
mitokondriekomplex I
10
Rubbningar i funktionen hos komplex I kan leda till vissa åldersrelaterade sjukdomar, såsom Parkinson, andra sporadiska (icke-ärftliga) neurodegenerativa diagnoser, typ 2-diabetes och hjärt- och kärlsjukdomar (Sharma et al. 2009). Brist på komplex I är det vanligaste
mitokondrie-dysfunktionen och beror på mutationer i generna som kodar för komplexets olika subenheter.
Metformin fungerar som en mild inhibitor av mitokondriekomplex I (Sharma et al. 2009), vilket leder till minskad syrekonsumtion i cellen (El-Mir et al. 2000). Metformin inhiberar komplexets aktivitet och cellandningen i humana cancerceller (Wheaton et al. 2014). För att inhibera komplex I krävs lägre dos när hela celler används än när isolerade mitokondrier används (Fontaine 2018). Det är inte fastställt hur metformin inhiberar komplex I. Eftersom metformin är en hydrofil molekyl kan den inte ta sig igenom mitokondriens membran utan en transportör, och en metformin-specifik transportör har ännu inte identifierats (Fontaine 2018).
Vissa forskare tror trots det att metforminet ansamlas inuti mitokondrier, vilket skulle kunna förklara de låga doser av metformin som krävs för att inhibera komplex I vid användning av hela celler istället för enskilda mitokondrier. Metformin och andra biguanider binder till komplex I via två olika bindningsytor – en som rubbar flavinets (en del av komplex I) reaktivitet och en som inhiberar katalys (Bridges et al. 2014). Potentiellt kan metformin inhibera oxideringen av NADH som kommer både ifrån glykolysen och inifrån mitokondriens matrix. Metformin inhiberar även mitokondriekomplex 1 i endotelet, dvs. cell-lagret som utgör insidan av blodkärl (Karnewar et al. 2018). Möss som fått enskilda doser av metformin hade mindre ATP och lägre konsumtionshastighet av syre i mitokondrier, medan möss som behandlats med metformin kontinuerligt istället uppvisade motsatt effekt. Detta då komplex II
Figur 5. En överblick över elektrontransportkedjan i mitokondriens innermembran, som mitokondriekomplex I är en del av. Metformin inhiberar mitokondriekomplex I, här markerad i klarblå färg. Producerad i Biorender.
11
och IV i mitokondrierna förstärktes när komplex I försvagades, vilket indikerar att endotelceller behöver tid för att anpassa sig i samband med metforminbehandling för att uppnå de positiva effekterna av fler och effektivare mitokondrier.
Metformin minskar skador på DNA Fria radikaler är molekyler
eller atomer som har en oparad elektron. Reaktiva
syreradikaler härstammar ifrån syremolekyler, och är väldigt reaktiva och kan oxidera andra molekyler (Turrens 2003). Om det finns för mycket reaktiva syreradikaler i förhållande till antal antioxidanter som kan reducera radikalerna, utsätts cellen för oxidativ stress, se figur 6. Reaktiva syreradikaler uppstår som restprodukter under cellandningen i mitokondrierna och
förekommer därmed bara i aeroba celler (Barzilai A &
Yamamoto 2004). Dessa kan skada DNA och andra makromolekyler. Det kan uppstå allvarliga enkel- eller dubbelsträngade DNA- brytningar. Metformin kan i experiment med mitokondrie- gifter hindra ackumuleringen
av reaktiva syremolekyler, skador på DNA och mutationer (Algire et al. 2012). Metformin dämpar ansamlingen av reaktiva syremolekyler i humana fibroblaster (bindvävsceller) med förhöjda nivåer av onkogent Ras-protein. Ataxia-telangiectasia-mutaterat kinas (ATM-kinas) är en viktig del av ett system som reparerar DNA-skador och kontrollerar cellcykeln
(Vazquez-Martin et al.). Metformin främjar aktiviteten av ATM-kinaset, samt dess
målmolekyler. Åldrande sker delvis till följd av oxidativ stress (Møller et al. 2010). Man har funnit att äldre djur har fler skador på DNA i sina organ som beror på oxidativ stress.
Framförallt har man observerat detta i CSN, njurar, lever och lungor. Organ som består av mestadels terminalt differentierade celler, alltså att de inte längre kan dela sig har störst ackumulering av oxidativt skadat DNA. I organ som mjälte, testiklar och tarmar, däremot, saknas en lika uttalad åldrande-process, eventuellt på grund utav att dessa organ genomgår kontinuerligt celldelning.
Figur 6. Reaktiva syreradikaler är en naturlig biprodukt från mitokondriens cellandning. Antioxidanter kan reducera reaktiva syreradikaler, annars kan de orsaka skador på DNA och andra makromolekyler, något som är en bidragande faktor till
åldrande. Bild producerad i Biorender.
12 Metformin aktiverar AMPK
AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) är ett enzym hos eukaryoter som reagerar på den intracellulära nivån av adenin (Carling 2017). AMPKs
aktivitet beror på halterna av AMP och ADP (adenosinmonofosfat och
adenosindifosfat) i förhållande till halten av ATP (adenosintrifosfat).
AMPK aktiveras när cellens
energinivåer är låga (Burkewitz et al.
2014). Då dämpas de ATP-krävande kaskaderna samtidigt som de ATP- genererande kaskaderna ökar sin (Carling 2017). Enzymet hjälper därmed till att balansera tillgången och åtgången på energimolekylen ATP i kroppens celler. Metformin aktiverar AMPK indirekt genom att förändra proportionerna mellan AMP/ADP och
ATP (Burkewitz et al. 2014). Detta sker genom att metformin inhiberar mitokondriekomplex I och stör funktionen av ribonukleotiden AICARs (5-aminoimidazol-4-carboxamid-1-D-ribo- furanosid), som kroppen omvandlar till en AMP-analog. AMPK är även med och aktiverar proteinet SIRT1 som har i sin tur påverkar en annan åldrandemekanism, då den inhiberar proteinkinaset mTOR (Crawley et al. 2017, Arbor 2018). Aktivt AMPK i möss leder till bildandet av mitokondrier med bättre funktion (Karnewar et al. 2018), samtidigt som det även fördröjer åldrandet av vaskulär vävnad och bildandet av plack inuti blodkärl (figur 7). I däggdjur leder aktivering av AMPK även till en minskning i nivån av lagrade lipider (Slack et al. 2012). Detta eftersom det inducerar oxidering av fettsyror, inhiberar produktionen av lipider och hindrar oxidativ skada och kronisk inflammation (Martin-Montalvo et al. 2013).
Metformin minskar signaleringen av IGF-1
Insulin-like Growth Factor (IGF)-systemet (figur 8) består av två tillväxtfaktorer (IGF-1 och IGF-2), två receptorer (IGF-1R och IGF-2R) och IGF-bindande proteiner (IGFBP) (Talia et al. 2021). Tillväxtfaktorerna binder till IGF-receptorerna och har högst affinitet till sina respektive receptorer (IGF-1 till IGF-1R respektive IGF-2 till IGF-2R). IGF-1R är en tyrosinkinas-receptor som inducerar celldelning, differentiering och gentranskription när en av tillväxtfaktorerna binder. IGF-2R är istället en inhibitorisk receptor som direkt skickar den bindande molekylen vidare till lysosomen för nedbrytning, och leder inte till någon
intracellulär signalering. Både IGF-1 och IGF-2 kan binda insulinreceptorer, dock med låg affinitet.
Figur 7. I djurförsök med möss aktiverar metformin AMPK, som indirekt leder till ökad produktion och funktion av mitokondrierna, något som inhiberar plack i blodkärl och åldrande endotelceller. Bild producerad i Biorender.
13 I flertalet modellorganismer har man
funnit att mutationer i generna som kodar för insulin och IGF-1, leder till förlängt liv (Suh et al. 2008). I en studie gjord på människor tittade man på en grupp kvinnor som blivit över 100 år gamla, deras barn och kontroller till dessa barn. Man fann att
heterozygota mutationer i IGF-1R- genen var överrepresenterade. Döttrar till dessa kvinnor hade generellt en mindre kroppsstorlek. Låg biologisk aktivitet av IGF-1 verkar kunna leda till längre livslängd (Higashi et al.
2012). Paradoxalt nog har man även funnit att en minskad aktivitet av tillväxtfaktorn även är sammankopplat till åderförkalkning.
Det finns en koppling mellan insulin, signaleringen av IGF-1 och cancer (Sarfstein et al. 2013). Man vet inte exakt hur denna koppling ser ut, men risken att drabbas av endometriecancer korrelerar med högre nivåer av både
IGF-1 och insulin. Höga nivåer av IGF-1, IGF-2 och insulin som signalerar via receptorn IGF-1R kan inducera tumörutvecklingen. Metformin hindrar effekten av höga IGF-1-nivåer (Xie et al. 2014). Det är dock inte helt klart hur metformin medierar denna effekt. För att hindra endometriecancer kan behandling med metformin kombinerad med inhibering av IGF- 1R vara effektiv. Hos personer som både har polycystiskt ovarialsyndrom (PCOS) och förhöjd insulinhalt i blodet har metformin visat sig vara en behandlingskandidat (Pawelczyk et al.
2004). PCOS beror på en ökad nivå av testosteron. Metformin minskar nivåerna av både insulin och testosteron, samt ökar antalet IGFBP-1 drastiskt. Metformin minskar därmed indirekt halten av IGF-1 eftersom dessa binds upp av bindningsproteinerna.
Metformin inhiberar mTOR
Proteinkinaset mammalian Target of Rapamycin (mTOR) katalyserar fosforylering av serin och treonin (Chen & Zhou 2020). mTOR hör till proteinfamiljen PIKK (phosphatiylinositol- 3-kinase-related kinase) och reglerar cellens metabolism, tillväxt, celldelning, överlevnad och autofagi. Det är en livsviktig del av cellens processer och uttrycks konstant (Raught et al.
2001). I dagsläget används inhibitorer av mTOR inom cancerbehandlingar (Chen & Zhou 2020). Metformin inhiberar mTOR indirekt genom att aktivera AMPK (Papadopoli et al.
2019). AMPK- och mTOR-signalkaskader är tätt sammanvävda (Arbor 2018). Som tidigare diskuterat så aktiverar metformin AMPK, vilket aktiverar proteinet SIRT1, som i sin tur
Figur 8. IGF-systemet består av de två tillväxtfaktorerna IGF-1 och IGF-2, IGF-bindande proteiner samt de tre receptorerna IGF-1R, IGF-2R och IR. Bild omritad i Biorender efter Talia et al. 2021.
14
inhiberar mTOR. Hos patienter med prostatacancer kan detta vara en stor fördel då celldelning och tillväxt av tumörer kan minska (Crawley et al. 2017). Kinaset tros kunna reglera translationen av mRNA genom att fosforylera 4E-BPs (en grupp bindande proteiner) och de ribosomala proteinerna S6-kinaserna (Dowling et al. 2007). Denna process gör att mTOR kan kontrollera celldelningen. Kinaset spelar en avgörande roll i åldrande. Detta har observerats i modellorganismer som flugor, maskar, jästceller och möss (Stallone et al. 2019).
mTOR-signalering ökar också uttryck av mitokondriegener som bidrar till oxidativ metabolism (Arbor 2018). Som tidigare nämnts har mTOR en viktig roll i celldelning och tillväxt. Detta påverkar även cancerceller. En obalans i mTOR-signaleringen kan orsaka tumörutveckling (Dowling et al. 2007). I humana cancerformer är signalkaskaderna som kontrollerar mTOR-aktivitet ofta avreglerade. Inhibering av mTOR klassas som en anticancer-terapi då avreglering av mTOR ökar translationen av mRNA som kodar för cellcykelaktivering, angiogenetiska faktorer (nybildandet av blodkärl) och inhibering av apoptos.
Forskningsresultat med metformin och åldrande
Resultat i modellorganismer
Mushanars livslängd förlängs med 20 % (Anisimov et al. 2015) och C. elegans med 36 % (Cabreiro et al. 2013) med hjälp av metformin. Försök i silkesmaskar visar att
metforminbehandling i samband med matning med mullbärsblad förlängde den genom- snittliga livslängden hos hanar (normalt ca 2 veckor) drygt ett dygn (Song et al. 2019). Den maximala livstiden förlängdes dock inte. Hos honorna såg man ingen signifikant effekt av behandlingen. Däremot blev alla silkesmaskar tåligare mot svält. Metformin har ingen påvisad effekt på livslängden hos Drosophila melanogaster (bananfluga) (Slack et al. 2012). Det påverkar heller inte honors fekunditet (potentiell fortplantningskapacitet) förutom i de allra högsta doserna. Metformin är giftigt i för höga doser. Däremot inhiberar metformin åldrandet av stamceller isolerade från Drosophilas tarmsystem (Na et al. 2013); Den oxidativa och åldersrelaterade stressen minskade, vilket resulterade i färre DNA-skador och metformin hindrade även ackumuleringen av skador på stamcellernas DNA. Detta observerades även i progenitorceller, som är delvis specialiserade stamceller. Samtidigt såg man inhiberande effekter av okontrollerad celldelning som hyperprolifirering samt hyperplasi i tarmsystemet.
Effekten tros kunna bero på nedregleringen av proteinkinaset AKT, som har en avgörande roll i cellprocesser som apoptos, glukosmetabolism, celldelning och transkription. Metformin skulle därmed potentiellt kunna hindra utvecklandet av åldersrelaterade sjukdomar som till viss del orsakas av DNA-skador.
Man måste vara försiktig när man översätter insamlad data från pre-kliniska studier till faktisk verkan hos människor (Mohammed et al. 2021). Både träning och metformin aktiverar
AMPK som leder till bättre hälsa och livsförlängande effekter, men att behandla med träning och metformin samtidigt innebär inte nödvändigtvis att hälsan blir bättre (Malin & Braun 2016). Man har funnit att träning hos personer som riskerar att drabbas av diabetes ökar deras känslighet för insulin, men att samtidig behandling med metformin hämmar denna effekt.
15
Personer som behandlas med metformin och motion samtidigt löper en högre risk att drabbas av typ 2-diabetes än de som enbart motionerade. Beroende på patientens behov kan det löna sig att behandla med metformin ändå. Detta då det har andra positiva effekter, och dosen dessutom kan justeras (Malin & Braun 2016). För personer i riskzonen för att utveckla typ 2- diabetes är det dock fortfarande mest effektivt att enbart motionera.
Resultat i människor och humana celler
Adipocyter (fettceller) tagna från unga (ca 25-år) och äldre (över 60 år) kvinnor behandlades med metformin och genomgick passage-inducerat eller stress-inducerat åldrande. Hos de stress-inducerade cellerna såg man oxidativ stress och försämrad mitokondriefunktion (Le Pelletier et al. 2021), vilket liknar de effekter som sker in vivo i samma celltyp. I adipocyter med passage-inducerat åldrande däremot hämmades differentieringen. När cellerna åldrades in vitro observerades oxidativ stress och sämre mitokondriefunktion, vilket ledde till att nyare celler som uppstod var allvarligt skadade. Celler från gruppen av äldre kvinnor som
behandlades med metformin kunde återställa de felaktigheter som uppstått och blev nästintill lika friska och effektiva som adipocyter från gruppen med yngre kvinnor. Dessa celler uttryckte och aktiverade mindre AMPK än de från den yngre gruppen kvinnor.
Metforminbehandling ledde till ökning av AMPK-aktivering (Le Pelletier et al. 2021). Detta eftersom metformin kan inhibera mitokondriekomplex I, vilket aktiverar AMPK samt minskar antalet reaktiva syreradikaler.
Pre-diabetes medför nedsatt tolerans för glukos men innebär inte en fullt utvecklad typ 2- diabetes. En studie på pre-diabetespatienter visade för första gången att samma intracellulära signaleringsprocesser som kan manipuleras hos modellorganismer för att förlänga deras livslängd även går att manipulera i människor (Vigili de Kreutzenberg et al. 2015).
Risken för att drabbas av stroke hos patienter med typ 2-diabetes minskar signifikant om de behandlas med metformin (Cheng et al. 2014). Detta är baserat på knappt 15 000 taiwanesiska patienter som följdes under maximalt 4 års tid. 9,2 % av de som behandlades med metformin drabbades av en stroke under denna period, medan 17,5 % fick en stroke hos gruppen som inte fick metformin.
Höga nivåer av IGF-1 är förknippat med utvecklingen av olika cancersjukdomar. Metformin kan minska denna signalering (Crawley et al. 2017, Yeh et al. 2021). IGF-1 klassas inte som onkogen trots att den inhiberar apoptos och inducerar celldelning (Shanmugalingam et al.
2016). Höga nivåer av IGF-1 tros även kunna öka risken för cancer-överlevare att utveckla sekundära tumörer.
Att inhibera mTOR hos patienter med bröstcancer har visat lovande resultat i att hämma tumörtillväxt (Alalem et al. 2016). Man har dock även observerat att mTOR faktiskt är uppreglerat i cancerceller, medan nivåerna var låga i friska celler. En förklaring till denna paradox kan vara att mTOR i bröstcancer-cellerna inte bryts ner och därför bibehåller sin aktivitet. Man har även observerat defekter i nedbrytningsprocesser av kinaset.
Metforminbehandling kan bidra till markant nedbrytning av mTOR även i bröstcancerceller.
16
Metformin visade sig vara den mest effektiva mTOR-inhibitorn jämfört med bland annat rapamycin.
Personer som överlevt cancer och lider av övervikt/fetma, har visat sig kunna gå ner i vikt med hjälp av metformin (Yeh et al. 2021). I en studie delades deltagarna in i tre grupper – 1) viktminskning på egen hand (kontrollgrupp), 2) viktminskning med hjälp av coachning eller 3) behandling med metformin. Den sista gruppen minskade signifikant i vikt samt hade lägre IGF-1-nivåer jämfört med de andra två grupperna. Dock avtog effekten av metforminet i slutet av den 1-åriga studien. Detta ledde till slutsatsen att metformin har en tillfällig effekt på canceröverlevandes viktminskning.
Honor och hanar reagerar olika på metformin
I möss har man observerat olika resultat hos honor och hanar som behandlats med metformin tre gånger under den första veckan i livet (Anisimov et al. 2015). Hanarna vägde mindre eftersom de åt och drack mindre än icke-behandlade hanar. Den låga vikten höll i sig livet ut.
Hanarnas liv förlängdes i genomsnitt med 20 % och den maximala livslängden ökade med 3,5
%. Honorna däremot vägde mer än kontrollgruppen och hade ett kortare liv med en minskning på 9,1 %. En annan studie visar dock livsförlängning även hos honor (Anisimov et al. 2008).
Metforminbehandlade honor vägde mindre än kontrollgruppen vid 20 månaders ålder och de åldersrelaterade mekanismerna som inhiberas av brunstningscykler avstannade.
Metforminbehandlade honor uppvisade en ökning i livslängd med 37,8 % samt en förlängd maximal livslängd med 10,3 %. Dessa möss behandlades med metformin kontinuerligt och inte bara vid 3 tillfällen under den försa levnadsveckan som i den tidigare studien. Hos silkesmaskar har man också observerat skillnader mellan könen när man behandlar med metformin, där hanarna får en något förlängd livslängd medan honorna inte påverkas alls av metformin (Song et al. 2019).
Hos människor ser man att kvinnor i större utsträckning än män drabbas av oönskade
bieffekter av metformin (40 % vs 31 %) (de Jong et al. 2016). Det kan därför vara fördelaktigt att behandla kvinnor med en något lägre dos, speciellt i insättningsperioden (de Vries et al.
2020).
Diskussion
Människor har i alla tider varit besatta av idén om evigt liv. Idag kan frågan studeras ur ett mer vetenskapligt perspektiv; vad är det som gör att vi åldras och går det att fördröja
förloppet? Metformin verkar kunna vara ett svar på detta, men är det för bra för att vara sant?
Sensationella påståenden att människor skulle kunna bli dubbelt så gamla bara de fick metformin bör tas med en stor nypa salt, men i denna litteraturstudie framgår tydligt att det finns sanning i att metformin påverkar åldrandeprocesser i kroppen. Det ses i flertalet modell- organismer, men det är inte säkert att det gör samma sak i människor. Metformin är ett gammalt läkemedel utan patent och är därmed billigt att använda (Mohammed et al. 2021).
Dessutom är det relativt säkert. Med tanke på alla positiva effekter metformin bidrar till vid behandling av diabetes, fetma, hjärt- och kärlsjukdomar och cancer, är det rimligt att
17
föreställa sig att metformin i framtiden kan användas i förebyggande syfte för att fördröja åldrande. Läkemedlets egenskaper är intressanta men behöver studeras ytterligare, framförallt i människor.
Världen är ojämlik när det gäller tillgång till sjukvård och förväntad livslängd. Ett argument mot att forska kring metformins inhibering av åldrandemekanismer kan vara att ta itu med det problemet först. Detta diskuteras i mer detalj i etikbilagan. Men faktum kvarstår att ett stort problem i många länder är sjukvårdskostnaden, där åldersrelaterade sjukdomar utgör en betydande del. Det är uppenbart att en friskare befolkning som lever längre har positiva konsekvenser, både för samhället och den enskilda individen.
Kan metformin förlänga människors liv?
En del forskare menar att den maximala livslängden hos människor är kring 115 år, vilket redan är uppnått (Dong et al. 2016). Andra menar att människor i framtiden kommer kunna bli äldre än så (Hughes & Hekimi 2017). Detta finns det inga tydliga svar på eftersom det saknas motsvarande studier på människor. Även om metformin inte kan förlänga den
maximala livslängden hos människor visar den lovande resultat vid behandling av cancer och andra åldersrelaterade sjukdomar, den skulle därmed kunna bidra till en ökning av den genomsnittliga livslängden (Algire et al. 2012, Na et al. 2013, Alalem et al. 2016).
Metformin förlänger livslängden hos ett flertal modellorganismer (Anisimov et al. 2015, Song et al. 2019), till exempel möss, rundmaskar och silkesmaskar. Hur resultaten översätts till människor är omöjligt att veta innan man gjort övergripande studier. Viss populärvetenskaplig information om metformin kan verka för bra för att vara sant, där resultaten överdrivs och nästintill blir till science fiction. Det gäller att vara kritisk mot fakta som dessa, men samtidigt se till den potential metformin verkligen kan ha för människans framtid eftersom läkemedlet trots allt har många fördelar som redan nämnts i denna litteraturstudie. Men det kommer det närmaste åren hända mycket inom området. Sedan några år tillbaka har en grupp forskare planerat världens första stora kliniska studie inom åldrandeforskning på människor. Studien kallas för TAME (Targeting Aging with Metformin) och ska undersöka metformins anti- åldrande effekter hos människor (Kulkarni et al. 2020). Den har inte påbörjats ännu, men planeras pågå i sex år och involvera 14 olika ledande forskningsinstitut och 3 000 personer i USA mellan 65-79 år (American Federation for Aging Research 2021). Studien är den första i sitt slag – inget annat läkemedel har beprövats för att potentiellt fördröja åldrandeprocesser i människor.
Man måste vara försiktig när man översätter insamlad data från pre-kliniska studier till faktisk verkan hos människor (Mohammed et al. 2021). Både träning och metformin aktiverar
AMPK som leder till bättre hälsa och livsförlängande effekter, men att behandla med träning och metformin samtidigt innebär inte nödvändigtvis att hälsan blir bättre (Malin & Braun 2016). Man har funnit att träning hos personer som riskerar att drabbas av diabetes ökar deras känslighet för insulin, men att samtidigt behandling med metformin hämmar denna effekt.
Personer som behandlas med metformin och motion samtidigt löper en högre risk att drabbas av typ 2-diabetes än de som enbart motionerade. Beroende på patientens behov kan det löna
18
sig att behandla med metformin ändå. Detta då det har andra positiva effekter, och dosen dessutom kan justeras (Malin & Braun 2016). För personer i riskzonen för att utveckla typ 2- diabetes är det dock fortfarande mest effektivt att enbart motionera.
Bieffekter av metformin
20-30 % av patienter som behandlas med metformin upplever biverkningar, såsom svullen mage, kramp, diarré och illamående (Codario 2011, s. 101). Oftast är dessa dock milda och det hjälper att ta tabletterna tillsammans med mat. Allvarligare biverkningar är metallsmak i munnen, minskade B12-nivåer och sämre aptit, vilket även har observerats i studier på råttor där metformin påverkade hypotalamus (Lee CK et al. 2012). Om aptiten blir farligt låg kan patienten utveckla anorexi. Människor går ofta ner 2-3 kg under sitt första behandlingsår med metformin, en effekt som har observerats både hos diabetiker och friska personer (Wong &
Wong 2003). Att metformin inducerar viktnedgång hos överviktiga patienter kan ses som någonting positivt (Wong & Wong 2003), men en överdriven viktnedgång kan vara farligt, speciellt hos patienter som inte är överviktiga. Anorexi är en allvarlig sjukdom och att det är en potentiell biverkning av metformin bör tas i beaktning innan medicinering påbörjas. Som tidigare nämnt är mjölksyraacidos en livsfarlig biverkning av metformin. Den är dock extremt ovanlig, 3 per 100 000 personer drabbas som behandlas med metformin. Läkemedlet kan därför anses vara säkert.
Metformins framtid
Metformin tros vara en väldigt lovande kandidat för att kunna föra över det som man funnit hos modellorganismer till människor (Kulkarni et al. 2020). Det är dessutom ett billigt läkemedel som länge har använts för att behandla typ 2-diabetes. Det är relativt säkert och de vanligaste bieffekterna är milda. De kommande åren kan TAME-studien förhoppningsvis belysa hur metformin påverkar åldrandet även i människor. Om metforminbehandling leder till liknande effekter i människor som i modellorganismer, kan vår syn på åldrandesjukdomar förändras för evigt (Song et al. 2019). Forskningsområdet kommer växa över de närmaste decennierna eftersom det är ett så pass viktigt ämne som påverkar hela världens befolkning.
Metformin kanske trots allt inte är för bra för att vara sant - det finns potential att för all framtid förändra sjukvården och få människor att må bättre och leva längre.
19
Tack
Stort tack till min handledare Anna Sundborger-Lunna som hjälpt mig genom hela processen.
Tack till Elinore Rystedt och Erica Wild som läst igenom och återkopplat ett flertal gånger och hjälpt mig komma vidare när jag suttit fast. Jag vill även tacka de andra i gruppen, Vittoria Di Luca och Linn Andersson. Ni har alla gett ovärderlig återkoppling på mitt arbete!
Referenser
Ahmed ASI, Sheng MH, Wasnik S, Baylink DJ, Lau K-HW. 2017. Effect of aging on stem cells. World Journal of Experimental Medicine 7: 1–10.
Alalem M, Ray A, Ray BK. 2016. Metformin induces degradation of mTOR protein in breast cancer cells. Cancer Medicine 5:
3194–3204.
Algire C, Moiseeva O, Deschênes-Simard X, Amrein L, Petruccelli L, Birman E, Viollet B, Ferbeyre G, Pollak MN. 2012.
Metformin reduces endogenous reactive oxygen species and associated DNA damage. Cancer Prevention Research (Philadelphia, Pa) 5: 536–543.
Aman Y, Schmauck-Medina T, Hansen M, Morimoto RI, Simon AK, Bjedov I, Palikaras K, Simonsen A, Johansen T, Tavernarakis N, Rubinsztein DC, Partridge L, Kroemer G, Labbadia J, Fang EF. 2021. Autophagy in healthy aging and disease. Nature Aging 1: 634–650.
American Federation for Aging Research. 2021. TAME - Targeting Aging with Metformin. WWW-dokument 2021-:
https://www.afar.org/tame-trial. Hämtad 2021-12-09.
Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA, Piskunova TS, Popovich IG, Zabezhinski MA, Tyndyk ML, Yurova MV, Kovalenko IG, Poroshina TE, Semenchenko AV. 2008. Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice.
Cell Cycle 7: 2769–2773.
Anisimov VN, Popovich IG, Zabezhinski MA, Egormin PA, Yurova MN, Semenchenko AV, Tyndyk ML, Panchenko AV, Trashkov AP, Vasiliev AG, Khaitsev NV. 2015. Sex differences in aging, life span and spontaneous tumorigenesis in 129/Sv mice neonatally exposed to metformin. Cell Cycle 14: 46–55.
Arbor S. 2018. Where and How in the mTOR Pathway Inhibitors Fight Aging: Rapamycin, Resveratrol, and Metformin.
Resveratrol - Adding Life to Years, Not Adding Years to Life, doi 10.5772/intechopen.79338.
Austad SN. 2006. Why women live longer than men: Sex differences in longevity. Gender Medicine 3: 79–92.
Barzilai A, Yamamoto K-I. 2004. DNA damage responses to oxidative stress. DNA Repair 3: 1109–1115.
Barzilai N, Crandall JP, Kritchevsky SB, Espeland MA. 2016. Metformin as a Tool to Target Aging. Cell metabolism 23: 1060–
1065.
Ben-Haim MS, Kanfi Y, Mitchell SJ, Maoz N, Vaughan KL, Amariglio N, Lerrer B, de Cabo R, Rechavi G, Cohen HY. 2018.
Breaking the Ceiling of Human Maximal Life span. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences 73: 1465–1471.
Bridges HR, Jones AJY, Pollak MN, Hirst J. 2014. Effects of metformin and other biguanides on oxidative phosphorylation in mitochondria. Biochemical Journal 462: 475–487.
Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. 2014. AMPK at the Nexus of Energetics and Aging. Cell Metabolism 20: 10–25.
Cabreiro F, Au C, Leung K-Y, Vergara-Irigaray N, Cochemé HM, Noori T, Weinkove D, Schuster E, Greene NDE, Gems D.
2013. Metformin Retards Aging in C. elegans by Altering Microbial Folate and Methionine Metabolism. Cell 153:
228–239.
Carling D. 2017. AMPK signalling in health and disease. Current Opinion in Cell Biology 45: 31–37.
Chang AY, Skirbekk VF, Tyrovolas S, Kassebaum NJ, Dieleman JL. 2019. Measuring population ageing: an analysis of the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet Public Health 4: e159–e167.
Chen Y, Zhou X. 2020. Research progress of mTOR inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry 208: 112820.
20
Cheng Y-Y, Leu H-B, Chen T-J, Chen C-L, Kuo C-H, Lee S-D, Kao C-L. 2014. Metformin-inclusive Therapy Reduces the Risk of Stroke in Patients with Diabetes: A 4-Year Follow-up Study. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 23:
e99–e105.
Codario RA. 2011. Type 2 Diabetes, Pre-Diabetes, and the Metabolic Syndrome, Andra upplagan. Humana Press, Philadephia.
Crawley D, Chandra A, Loda M, Gillett C, Cathcart P, Challacombe B, Cook G, Cahill D, Santa Olalla A, Cahill F, George G, Rudman S, Van Hemelrijck M. 2017. Metformin and longevity (METAL): a window of opportunity study investigating the biological effects of metformin in localised prostate cancer. BMC Cancer 17: 494.
de Jong L, Härmark L, van Puijenbroek E. 2016. Time course, outcome and management of adverse drug reactions associated with metformin from patient’s perspective: a prospective, observational cohort study in the Netherlands. European Journal of Clinical Pharmacology 72: 615–622.
de Vries ST, Denig P, Ekhart C, Mol PGM, van Puijenbroek EP. 2020. Sex Differences in Adverse Drug Reactions of Metformin:
A Longitudinal Survey Study. Drug Safety 43: 489–495.
Dolenšek J, Rupnik MS, Stožer A. 2015. Structural similarities and differences between the human and the mouse pancreas. Islets 7: e1024405.
Dong X, Milholland B, Vijg J. 2016. Evidence for a limit to human lifespan. Nature 538: 257–259.
Dowling RJO, Zakikhani M, Fantus IG, Pollak M, Sonenberg N. 2007. Metformin Inhibits Mammalian Target of Rapamycin–
Dependent Translation Initiation in Breast Cancer Cells. Cancer Research 67: 10804–10812.
El-Mir M-Y, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X. 2000. Dimethylbiguanide Inhibits Cell Respiration via an Indirect Effect Targeted on the Respiratory Chain Complex I *. Journal of Biological Chemistry 275: 223–228.
Eskes T, Haanen C. 2007. Why do women live longer than men? European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 133: 126–133.
Fabian D, Flatt T. 2011. The Evolution of Aging. WWW-dokument 2011-:
http://www.nature.com/scitable/knowledge/library/the-evolution-of-aging-23651151/. Hämtad 2021-11-21.
Flores I, Canela A, Vera E, Tejera A, Cotsarelis G, Blasco MA. 2008. The longest telomeres: a general signature of adult stem cell compartments. Genes & Development 22: 654–667.
Fontaine E. 2018. Metformin-Induced Mitochondrial Complex I Inhibition: Facts, Uncertainties, and Consequences. Frontiers in Endocrinology 9: 753.
Fontana L, Partridge L, Longo VD. 2010. Dietary Restriction, Growth Factors and Aging: from yeast to humans. Science (New York, NY) 328: 321–326.
Higashi Y, Sukhanov S, Anwar A, Shai S-Y, Delafontaine P. 2012. Aging, Atherosclerosis, and IGF-1. The Journals of Gerontology: Series A 67A: 626–639.
Ho AD, Wagner W, Mahlknecht U. 2005. Stem cells and ageing. EMBO Reports 6: S35–S38.
Hughes BG, Hekimi S. 2017. Many possible maximum lifespan trajectories. Nature 546: E8–E9.
Kaeberlein M. 2019. It is Time to Embrace 21st-Century Medicine. Public Policy & Aging Report 29: 111–115.
Karnewar S, Neeli PK, Panuganti D, Kotagiri S, Mallappa S, Jain N, Jerald MK, Kotamraju S. 2018. Metformin regulates mitochondrial biogenesis and senescence through AMPK mediated H3K79 methylation: Relevance in age-associated vascular dysfunction. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 1864: 1115–1128.
Kulkarni AS, Gubbi S, Barzilai N. 2020. Benefits of Metformin in Attenuating the Hallmarks of Aging. Cell metabolism 32: 15.
Lai W-F, Wong W-T. 2020. Roles of the actin cytoskeleton in aging and age-associated diseases. Ageing Research Reviews 58:
101021.
Lalau J-D. 2010. Lactic Acidosis Induced by Metformin. Drug Safety 33: 727–740.
Le Pelletier L, Mantecon M, Gorwood J, Auclair M, Foresti R, Motterlini R, Laforge M, Atlan M, Fève B, Capeau J, Lagathu C, Bereziat V. 2021. Metformin alleviates stress-induced cellular senescence of aging human adipose stromal cells and the ensuing adipocyte dysfunction. eLife 10: e62635.
Lee CK, Choi YJ, Park SY, Kim JY, Won KC, Kim YW. 2012. Intracerebroventricular Injection of Metformin Induces Anorexia in Rats. Diabetes & Metabolism Journal 36: 293–299.
21
Lee S-H, Min K-J. 2013. Caloric restriction and its mimetics. BMB Reports 46: 181–187.
Li J, Kim SG, Blenis J. 2014. Rapamycin: one drug, many effects. Cell metabolism 19: 373–379.
López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. 2013. The hallmarks of aging. Cell 153: 1194–1217.
Lunenfeld B. 2002. The ageing male: demographics and challenges. World Journal of Urology 20: 11–16.
Malin SK, Braun B. 2016. Impact of Metformin on Exercise-Induced Metabolic Adaptations to Lower Type 2 Diabetes Risk.
Exercise and Sport Sciences Reviews 44: 4–11.
Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, Palacios HH, Mote PL, Scheibye-Knudsen M, Gomes AP, Ward TM, Minor RK, Blouin M-J, Schwab M, Pollak M, Zhang Y, Yu Y, Becker KG, Bohr VA, Ingram DK, Sinclair DA, Wolf NS, Spindler SR, Bernier M, De Cabo R. 2013. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nature Communications, doi 10.1038/ncomms3192.
Medawar PB. 1952. An Unsolved Problem of Biology.
Mohammed I, Hollenberg MD, Ding H, Triggle CR. 2021. A Critical Review of the Evidence That Metformin Is a Putative Anti- Aging Drug That Enhances Healthspan and Extends Lifespan. Frontiers in Endocrinology 12: 933.
Møller P, Løhr M, Folkmann JK, Mikkelsen L, Loft S. 2010. Aging and oxidatively damaged nuclear DNA in animal organs.
Free Radical Biology and Medicine 48: 1275–1285.
Na H-J, Park J-S, Pyo J-H, Lee S-H, Jeon H-J, Kim Y-S, Yoo M-A. 2013. Mechanism of metformin: Inhibition of DNA damage and proliferative activity in Drosophila midgut stem cell. Mechanisms of Ageing and Development 134: 381–390.
Niccoli T, Partridge L. 2012. Ageing as a risk factor for disease. Current biology: CB 22: R741-752.
Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, Hulea L. 2019. mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Research 8: F1000 Faculty Rev-998.
Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Banaszewska B, Duleba AJ. 2004. Metformin therapy increases insulin-like growth factor binding protein-1 in hyperinsulinemic women with polycystic ovary syndrome. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology 113: 209–213.
Raught B, Gingras A-C, Sonenberg N. 2001. The target of rapamycin (TOR) proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences 98: 7037–7044.
Sarfstein R, Friedman Y, Attias-Geva Z, Fishman A, Bruchim I, Werner H. 2013. Metformin Downregulates the Insulin/IGF-I Signaling Pathway and Inhibits Different Uterine Serous Carcinoma (USC) Cells Proliferation and Migration in p53- Dependent or -Independent Manners. PLoS ONE 8: e61537.
Seibel SA, Chou KH, Capp E, Spritzer PM, von Eye Corleta H. 2008. Effect of metformin on IGF-1 and IGFBP-1 levels in obese patients with polycystic ovary syndrome. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 138: 122–124.
Shanmugalingam T, Bosco C, Ridley AJ, Van Hemelrijck M. 2016. Is there a role for IGF‐1 in the development of second primary cancers? Cancer Medicine 5: 3353–3367.
Sharma LK, Lu J, Bai Y. 2009. Mitochondrial Respiratory Complex I: Structure, Function and Implication in Human Diseases.
Current medicinal chemistry 16: 1266–1277.
Slack C, Foley A, Partridge L. 2012. Activation of AMPK by the Putative Dietary Restriction Mimetic Metformin Is Insufficient to Extend Lifespan in Drosophila. PLOS ONE 7: e47699.
Socialstyrelsen. 2020. Statistics on Causes of Death 2019.
Song J, Jiang G, Zhang J, Guo J, Li Z, Hao K, Liu L, Cheng Z, Tong X, Dai F. 2019. Metformin prolongs lifespan through remodeling the energy distribution strategy in silkworm, Bombyx mori. Aging 11: 240–248.
Soukas AA, Hao H, Wu L. 2019. Metformin as Anti-Aging Therapy: Is It for Everyone? Trends in Endocrinology & Metabolism 30: 745–755.
Stallone G, Infante B, Prisciandaro C, Grandaliano G. 2019. mTOR and Aging: An Old Fashioned Dress. International Journal of Molecular Sciences 20: 2774.
22
Suh Y, Atzmon G, Cho M-O, Hwang D, Liu B, Leahy DJ, Barzilai N, Cohen P. 2008. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105: 3438–3442.
Talia C, Connolly L, Fowler PA. 2021. The insulin-like growth factor system: A target for endocrine disruptors? Environment International 147: 106311.
Turrens JF. 2003. Mitochondrial formation of reactive oxygen species. The Journal of Physiology 552: 335–344.
Urry LA, Cain ML, Wasserman SA, Minorsky PV, Orr RB. 2021. Campbell Biology, 12:e upplagan. Pearson Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Cufí S, Menendez JA. Metformin activates an Ataxia Telangiectasia Mutated
(ATM)/Chk2-regulated DNA damage-like response. Cell Cycle 4.
Vigili de Kreutzenberg S, Ceolotto G, Cattelan A, Pagnin E, Mazzucato M, Garagnani P, Borelli V, Bacalini MG, Franceschi C, Fadini GP, Avogaro A. 2015. Metformin improves putative longevity effectors in peripheral mononuclear cells from subjects with prediabetes. A randomized controlled trial. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 25: 686–
693.
Wetherill Shock N. 1998. human aging | Description, Physical Effects, & Psychological Aspects | Britannica. WWW-dokument 1998-: https://www.britannica.com/science/human-aging. Hämtad 2021-12-15.
Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB, Soberanes S, Sullivan LB, Anso E, Glasauer A, Dufour E, Mutlu GM, Budigner GS, Chandel NS. 2014. Metformin inhibits mitochondrial complex I of cancer cells to reduce tumorigenesis. eLife 3:
e02242.
Williams GC. 1957. Pleiotropy, Natural Selection, and the Evolution of Senescence. Evolution 11: 398–411.
Wong LisaL, Wong TCY. 2003. Metformin Induced Anorexia and Weight Loss.
Wu L, Zhou B, Oshiro-Rapley N, Li M, Paulo JA, Webster CM, Mou F, Kacergis MC, Talkowski ME, Carr CE, Gygi SP, Zheng B, Soukas AA. 2016. An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans and Cancer.
Cell 167: 1705-1718.e13.
Xie Y, Wang J-L, Ji M, Yuan Z-F, Peng Z, Zhang Y, Wen J-G, Shi H-R. 2014. Regulation of insulin‑like growth factor signaling by metformin in endometrial cancer cells. Oncology Letters 8: 1993–1999.
Yeh H-C, Maruthur NM, Wang N-Y, Jerome GJ, Dalcin AT, Tseng E, White K, Miller ER, Juraschek SP, Mueller NT, Charleston J, Durkin N, Hassoon A, Lansey DG, Kanarek NF, Carducci MA, Appel LJ. 2021. Effects of Behavioral Weight Loss and Metformin on IGFs in Cancer Survivors: A Randomized Trial. The Journal of Clinical
Endocrinology and Metabolism 106: e4179–e4191.
Bild på framsida producerad i Biorender.
Metformins potential att fördröja mänskligt åldrande: etisk bilaga
Lotta Wiberg
Självständigt arbete i biologi 2021
Är livsförlängande behandlingar etiskt försvarbart i en redan ojämlik värld?
Metformin är en medicin som behandlar diabetes typ II, men som de senaste decennierna även visat sig förlänga livslängden hos modellorganismer som möss, rund- och silkesmaskar
(Anisimov et al. 2008, Wu et al. 2016, Admasu et al. 2018, Song et al. 2019). Forskare hoppas kunna åstadkomma samma sak i människor (Kaeberlein 2019, Kulkarni et al. 2020).
Din förväntade livslängd beror på var du föds
I förmodern tid tros medellivslängden ha varit runt 30 år i hela världen (Roser et al. 2019).
Idag är skillnaderna drastiska beroende på vilken del av världen man kollar på. Europa och länder som Japan, Kanada och Australien har hög medellivslängd, medan subsahariska Afrika har världens kortaste. En nyfödd i Japan förväntas leva i 85 år medan en nyfödd i
Centralafrikanska republiken förväntas leva i 53 år. I subsahariska Afrika är barnadödligheten hög och kvinnor dör i stor utsträckning i samband med graviditet och förlossning (Chola et al.
2015). Dödsorsaken är ofta något som lätt hade kunnat förhindras med adekvat sjukvård.
Delar av världen saknar fortfarande tillräcklig sjukvård
Om man vill förlänga människors liv kan det kännas mest logiskt att börja med att ge hela världens befolkning tillgång till sjukvård. I Afrika har sjukvården stora brister, till stor del beroende på att det inte finns tillräckligt med personal. 25 % av den globala sjukdomsbördan finns i Afrika, men kontinenten har bara tillgång till 1,3 % av världens sjukvårdspersonal (Naicker et al. 2009). Befolkningar i Afrika och delar av Asien är de som lever kortast, och det kan tyckas mest etiskt att fokusera på att förlänga dessa befolkningars livslängd genom att hjälpa länderna med deras sjukvård.
Livförlängande behandlingar kan ske jämlikt
Det finns dock ingenting som hindrar utvecklingen av sjukvården i fattiga länder för att forskare i västvärlden studerar åldrande. Den förväntade livslängden i subsahariska Afrika är dessutom inte statisk - sedan början på 2000-talet har den ökat med över 10 år (Roser et al.
2019). Även om den ligger efter, höjs den förväntade livslängden över tid precis som i resten av världen. Det etiska dilemmat ligger i hur man ska kunna få de utsatta befolkningarnas livslängd att komma ifatt. Svaret är dock inte att sluta forska på hälsoproblemen som finns i den industrialiserade världen, eftersom det som är ett problem nu i rikare länder kommer vara ett problem i framtiden i fattigare länder. Metformin är dessutom en billig medicin utan patent (Mohammed et al. 2021), vilket är en förutsättning för att behandlingar ska kunna erbjudas alla grupper av människor.
Slutsats
Det är viktigt att förstå att människor i världen har markant olika förutsättningar för att leva ett långt och hälsosamt liv. Insatser behöver ske för att få befolkningar i fattigare länder att få samma tillgång till sjukvård som de i rika länder. Men detta är inte en rimlig anledning till att forskare i västvärlden inte ska få studera hälsoproblem som är kopplade till åldrande. Båda problemen borde ges uppmärksamhet eftersom de båda har som avsikt att få människor att vara friskare och leva längre.
Referenser
Admasu TD, Chaithanya Batchu K, Barardo D, Ng LF, Lam VYM, Xiao L, Cazenave-Gassiot A, Wenk MR, Tolwinski NS, Gruber J. 2018. Drug Synergy Slows Aging and Improves Healthspan through IGF and SREBP Lipid Signaling. Developmental Cell 47: 67-79.e5.
Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA, Piskunova TS, Popovich IG, Zabezhinski MA, Tyndyk ML, Yurova MV, Kovalenko IG, Poroshina TE, Semenchenko AV. 2008. Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice. Cell Cycle 7: 2769–2773.
Chola L, McGee S, Tugendhaft A, Buchmann E, Hofman K. 2015. Scaling Up Family Planning to Reduce Maternal and Child Mortality: The Potential Costs and Benefits of Modern Contraceptive Use in South Africa. PLOS ONE 10: e0130077.
Kaeberlein M. 2019. It is Time to Embrace 21st-Century Medicine. Public Policy & Aging Report 29: 111–115.
Kulkarni AS, Gubbi S, Barzilai N. 2020. Benefits of Metformin in Attenuating the Hallmarks of Aging. Cell metabolism 32: 15.
Mohammed I, Hollenberg MD, Ding H, Triggle CR. 2021. A Critical Review of the Evidence That Metformin Is a Putative Anti-Aging Drug That Enhances Healthspan and Extends Lifespan. Frontiers in
Endocrinology 12: 933.
Naicker S, Plange-Rhule J, Tutt RC, Eastwood JB. 2009. Shortage of Healthcare Workers in Developing Countries - Africa. Ethnicity & Disease
Roser M, Ortiz-Ospina E, Ritchie H. 2019. Life Expectancy. Our World in Data Socialstyrelsen. 2020. Statistics on Causes of Death 2019.
Song J, Jiang G, Zhang J, Guo J, Li Z, Hao K, Liu L, Cheng Z, Tong X, Dai F. 2019. Metformin prolongs lifespan through remodeling the energy distribution strategy in silkworm, Bombyx mori. Aging 11:
240–248.
Statista Research Department. 2021. Leading causes of death in Africa 2019. WWW-dokument 2021-:
https://www.statista.com/statistics/1029337/top-causes-of-death-africa/. Hämtad 2021-12-22.
Wu L, Zhou B, Oshiro-Rapley N, Li M, Paulo JA, Webster CM, Mou F, Kacergis MC, Talkowski ME, Carr CE, Gygi SP, Zheng B, Soukas AA. 2016. An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth
Inhibition in C. elegans and Cancer. Cell 167: 1705-1718.e13.
