Fluoxetinbehandlings effektivitet vid bulimi utan samtidig behandling med psykoterapi
Elin Ivarsson
Farmaci 180 högskolepoäng
Högskolan i Kalmar, Naturvetenskapliga institutionen
Examensarbete 15 högskolepoäng
Handledare:
Sven Tågerud, Professor Naturvetenskapliga institutionen Högskolan i Kalmar
391 82 Kalmar
Examinator:
Anders Ekedahl, leg. apotekare, doc Naturvetenskapliga
institutionen
Högskolan i Kalmar 391 82 KALMAR
Abstract
Syftet med studien var att utvärdera fluoxetins effekt på hetsätning och kräkning vid bulimia nervosa då ingen samtidigt psykoterapi ges. Även tid för behandlingseffekt, förändringar på andra
sjukdomskarakteristika, förekomst av viktförändring och biverkningar undersöktes. Studien genomfördes som en litteraturstudie. Sökningar efter litteratur skedde i Pubmed, Google, ELIN, Artikelsök, Cochrane, EMEA, SweMed+. Sökorden var; bulimia, bulimia nervosa, fluoxetine, prozac, psychotropic drugs, antidepressive agents, serotonin uptake inhibitors, ätstörning, eating, disorder.
Sammanfattningsvis hade fluoxetin 60 mg/dag en god effekt på att minska antalet hetsätningar och kräkningar per vecka jämfört med placebo. Patienterna gick ner i vikt av fluoxetin 60 mg/dag och förändring på mätskalor tydde på en attitydförändring till sjukdomen. Biverkningarna ansågs stå i proportion till behandlingen. Korttidseffekten vägde över långtidseffekten. Behandling med enbart fluoxetin 60 mg/dag visar på positiva effekter men bör förmodligen inte användas som enda behandling mot bulimi, utan bör ses som ett tillägg till psykoterapi.
E(GELSK SAMMA(FATT(I(G AV EXAME(SARBETET
Bulimia Nervosa is an eating disorder characterized by binge eating followed by vomiting. The prevalence of bulimia is 1% and mostly women of average age 18 develop this eating disorder. Treatment with psychotherapy and fluoxetine has shown good efficacy. Psychotherapy is viewed as the first choice of treatment and
fluoxetine is viewed as a supplement. The effect of fluoxetine is partly based on studies with concurrent psychotherapy, so the purpose of this study was to find out how fluoxetine affects typical eating disorder behaviors in bulimia nervosa, like binge eating and vomiting, when no psychotherapy is given. It was further examined how long it takes before treatment has an effect, changes in other disease
characteristics, the presence of weight change, and if the side effects are in proportion to the effect of the treatment.
This study was based on literature found after searches in several databases. The databases were: PubMed, Google, ELIN, Artikelsök, Cochrane, EMEA, SweMed +.
The keywords used were; bulimia, bulimia nervosa, fluoxetine, Prozac, psychotropic drugs, antidepressive agents, serotonin uptake inhibitors, eating disorder, eating, disorder. The searches resulted in 7 final articles and these were evaluated with the Jadad Scale. In conclusion, fluoxetine 60 mg / day had a good effect on reducing the number of binge eating and vomiting per week compared with placebo, but treatment was not enough to make all patients completely healthy, according to the diagnostic criteria used. The evaluation of the articles showed a poor validity in 5 of 7 studies.
Patients lost weight on fluoxetine 60 mg / day and changes in scale values suggested a change in attitude towards the disease. This was considered positive because thoughts of weight in bulimia have phobic characteristics, and the changes in scale values showed that fluoxetine has some psychological effects. The side effects were considered to be in proportion to the treatment. Short-term effects (at least 8 weeks) were better than long-term effects (52 weeks).
Fluoxetine 60 mg / day alone as treatment shows positive effects but should probably not be used as a sole treatment for bulimia, but rather as a supplement to
psychotherapy.
FÖRORD
Mitt arbete omfattar ungefär 10 veckors arbete och ingår i Farmaceutprogrammet 120 hp, Högskolan i Kalmar.
Jag skulle vilja tacka min handledare Sven Tågerud för hjälpen med mitt examensarbete.
Mörlunda, 2009-05-24, Elin Ivarsson
I((EHÅLL
Fluoxetinbehandlings effektivitet vid bulimi utan samtidig
behandling med psykoterapi ...1
E(GELSK SAMMA(FATT(I(G AV EXAME(SARBETET...2
I(TRODUKTIO(...6
Orsaker till uppkomsten av bulimi ...7
Serotoninets roll ...7
Symptom vid bulimi ...8
Diagnos av bulimi ...9
Mätskalor för utvärdering av sjukdomen...10
Eating Attitudes Test, EAT ... 10
Eating Disorder Inventory, EDI ... 11
Hamilton Depression Rating Scale, HDRS ... 11
Behandling av bulimi ...11
Terapi...11
Farmakologisk behandling – fluoxetin ...12
Syfte ...13
MATERIAL OCH METODER ...14
Inklusionskriterier ...14
Exklusionskriterier ...14
RESULTAT...15
Resultat – sökningar ...15
Pubmed ...15
PsycINFO ...15
Övrigt...15
Egen kvalitetsvärdering av studierna...16
Resultat - Studier ...16
Effekt på hetsätning - Fluoxetin 60 mg/dag och placebo ...19
Fluoxetin 20 mg/dag...20
Effekt på kräkning - Fluoxetin 60 mg/dag och placebo ...21
Fluoxetin 20 mg/dag...21
Republicering av material ur nya synvinklar...22
Hetsätning...22
Kräkning...23
Fluoxetin 20 mg/dag... 23
Tid som krävs för behandlingseffekt ...23
Biverkningar ...25
Viktnedgång ...26
Psykiska effekter – skalor...26
Eating Attitudes Test, EAT ...26
Eating Disorder Inventory, EDI ...26
DISKUSSIO( ...28
Metoddiskussion...28
Resultatdiskussion ...29
Fluoxetin vs psykoterapi - Jämfört med befintlig litteratur ...29
Effekt på hetsätning...30
Effekt på kräkning ...31
Republicering av material ur nya synvinklar...32
Förändring av bulimi eller depression? ...32
Tid som krävs för behandlingseffekt ...32
Total återgång av symptom och avsaknad av effekt...33
Biverkningar ...33
Viktnedgång och förändring på mätskalor ...34
Nya uppslag till forskning ...35
SLUTSATSER ...36
REFERE(SER ...37
I(TRODUKTIO(
”Nu när jag sitter här och skriver känner jag hur fläsket dallrar. Jag blir bara tjockare och tjockare. Jag håller på att bli tokig. Jag hetsäter dygnet runt, nu när jag börjat äta igen...Det började med en tallrik youghurt, sedan en hel liter. Sedan 3 fullkornsbröd, kaffe, massor med rån, 5 eller 6 kakor, en halv sockerkaka, ett glas mjölk, en banan, 3 paket glass, té, hårt bröd, skorpor, massor med spaghetti. Sedan sov jag hela natten...Fortsatte sedan med en stor chokladkaka, kaffe, 3 ostmackor, en stor påse hallonbåtar, 29 Leo-piller (laxermedel), kaffe med gifflar, en glassbakelse, 2
gifflar…Massor med vatten, spydde...Telefonen ringer men jag orkar inte svara. Kan ingen hjälpa mig? Jag gör vad som helst, bara jag får hjälp. Jag orkar inte leva på det här viset!” (1).
Detta är ett exempel på hur en bulimikers vardag kan se ut. Mat, viktfobi och kroppsutseende styr bulimikerns tillvaro, känslor och handlingar och de typiska symptomen är hetsätning och kräkning (1). Bulimi har inte varit allmänt känt så länge, utan ungefär från 80-talet då media uppmärksammade problemet (1, 2).
Benämningen bulimia nervosa kommer från en sammanfogning av två latinska termer. Den ena är bulimia, som kommer av orden bous och limos som betyder oxe och hunger. Således kan ordet bulimia likställas med oxhunger. Den andra, nervosa, betyder nervös (3). Sammantaget betyder bulimia nervosa nervös oxhunger, en beskrivning som egentligen är ganska passande enligt nedanstående
symptombeskrivning av sjukdomen. I detta arbete används termerna bulimi och bulimia nervosa synonymt.
Psykoterapi och antidepressiv medicinering som behandling av bulimia nervosa har fått mest stöd från genomförda kontrollerade studier (4). Ofta erbjuds farmakologisk behandling som tilläggsbehandling. Framförallt ges fluoxetin grundat på att goda effekter på hetsätning har påvisats och biverkningarna väger ofta inte över
behandlingseffekten (5). Ett stöd för fluoxetins effektivitet är studier som visat att
patienter med bulimia nervosa kan ha en dysfunktionell reglering av serotonin i
nervsystemet.
Orsaker till uppkomsten av bulimi
Insjuknandet i bulimi sker vanligen vid medelåldern 18 år (1). Prevalensen för bulimi bland tonåriga flickor och unga vuxna kvinnor är 1 % (6). Bulimi kommer ofta av en tidigare anorexi då 50-75% av alla bulimiker haft anorexi. Människor med
personlighetsegenskaper som perfektionism, tvångsmässighet och impulsivitet löper större risk att falla in i ett ätstörningsbeteende. Faktorer som upprätthåller sjukdomen är självsvälten och kräkningarna som kan ge en känsla av välbefinnande eftersom bland annat endorfiner och kortisol utsöndras då dessa beteenden upprätthålls (5).
Serotoninets roll
I hypothalamus finns speciella centra som styr aptitregleringen med bland annat serotonin som signalsubstans. Dessa centra reagerar exemplevis på hur mycket proteiner och kolhydrater kroppen får i sig efter en måltid. Mycket kolhydrater höjer serotoninhalten medan en brist på kolhydrater sänker serotoninhalten och därmed ökar kolhydratsuget. Kompensationsbeteendet vid hetsätning med kräkning och svält medför att hetsätaren får i sig lite kolhydrater mellan hetsätningarna.Sambandet mellan låg serotoninhalt och impulskontroll leder till svårigheter att stå emot suget efter kolhydrater och bulimikern hetsäter följdaktligen kolhydratrik mat. Då vissa personer har naturligt lägre serotoninhalt kan detta ha inflytande på deras risk för att utveckla ätstörningar (1). Det har också visat sig i studier gjorda på djur att
serotoninreceptor-agonister (5-HT-1A) orsakar ett överätande som leder till fetma, och likaså leder serotoninreceptor-antagonister (5-HT2) till en ökad aptit som resulterar i viktuppgång. Motsatsen viktnedgång och förlorad aptit fås när läkemedel som inhiberar serotonin-återupptaget administreras (7).
Det finns indirekta sätt att mäta serotoninaktiviteten i CNS hos människor. I en studie visades att administrering av d-fenfluramin (ökar 5-HT aktivitet) ökar prolaktinsekretionen, medan administreringen av serotoninreceptor-antagonisten metergoline minskade prolaktinsekretionen. Dessa resultat antyder att
prolaktinsekretionen kan vara styrd av hjärnans serotonin-system (8, 9). Studier har
också visat ett samband mellan sänkt prolaktinhalt i blodet och låg serotoninhalt hos bulimiker. Två studier har visat att individer med bulimi har en statistiskt signifikant lägre prolaktinhalt i blodet än friska försökspersoner (10, 11).
Det har diskuterats om personer med bulimi kan ha en 5HTTLPR (serotonin transporter promoter regulatory region polymorphism), en polymorfism i den regulatoriska promotor-regionen för serotonin-transportören. (12). En studie som undersökte detta kunde visa ett samband mellan karaktärsdrag för ätstörningar och variationer i 5HTTLPR-genotyper. Variationerna i 5HTTLPR kan påverka
karaktärsdrag hos personen som gör den mer mottaglig för att utveckla en ätstörning.
Två andra studier som undersökt 5HTTLPR-regionen kunde dock inte visa att polymorfism i 5HTTLPR-regionen skiljer sig statistiskt signifikant mellan bulimiker och friska personer (13, 14).
Symptom vid bulimi
Bulimikern har en felaktig självbild och ser sig som överviktig och har en fobisk rädsla för att gå upp i vikt. (2). Personen brottas med perioder av kontroll och kontrollförlust. När hetsätningsperioden pågår äter och kräks personen ofta flera gånger per dag. (5) Den sjuka hetsäter stora mängder mat för att sedan kräkas upp den eller rensa ut den med hjälp av laxermedel eller andra tarmrensande medel. (2).
Efter hetsätning får bulimikern en häftig ångest som föder tanken att göra sig av med det som nyss åts. Oftast kräks personen (1) eller motionerar överdrivet mycket (5).
Efter hetsätningsperioden svälter personen sig för att kompensera. Svälten gör att kroppen till sist ökar hungerskänslorna – vilket lätt leder till en ny hetsätningsattack (1). Den bristande kontrollen över sina matvanor gör att bulimikern känner sig misslyckad och hjälplös. Personen föraktar sig själv genom känslor av äckel, skam och ångest som bidrar till en sämre självbild. Det är inte ovanligt med depression vid bulimi, ett tillstånd som också sammankopplas med en sänkt serotoninhalt i hjärnan.
(5, 15).
Diagnos av bulimi
Bulimi kan definieras med hjälp av DSM-III, DSM-III-R eller DSM-IV som är den nyaste versionen (16). DSM står för “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (17). Föregångaren DSM-III använde ett kriterium för depression som inte finns med i de nyare versionerna (18).
DSM-III-R kriterier för Bulimia Nervosa
A. Återkommande perioder av hetsätning (snabb konsumtion av en stor mängd mat på lite tid).
B. En känsla av kontrollförlust över sitt eget ätbeteende under den pågående hetsätningen.
C. Personen använder regelbundet metoder för att motverka viktuppgång, själv- inducerad kräkning, laxermedel eller diuretika, strikt kosthållning eller fastande eller överdriven motion.
D. Ett minimum på minst 2 hetsätningstillfällen per vecka i minst 3 månader.
E. En ständig oro över kroppsformen och vikten (16).
DSM-IV kriterier för Bulimia Nervosa
A Återkommande episoder av hetsätning. En sådan episod kännetecknas av att - Personen äter under en avgränsad tid (t ex inom 2 timmar) en väsentligt större mängd mat än vad de flesta personer skulle äta under motsvarande tid och osmtändigheter.
- Personen tycker sig ha förlorat kontrollen över ätandet under episoden ( t ex en känsla av att inte kunna sluta äta eller kontrollera vad eller hur mycket man äter).
B Återkommande olämpligt kompensatoriskt beteende för att inte gå upp i vikt, t ex självframkallade kräkningar eller missbruk av laxermedel, lavemang, diuretika eller andra läkemedel, fasta eller överdriven motion.
C Både hetsätandet och det olämpliga kompensatoriska beteendet förekommer i
genomsnitt i minst 2 gånger i veckan under 3 månader.
D Självkänslan överdrivet påverkad av kroppsform och vikt.
E Störningen förekommer inte enbart under episoder av anorexia nervosa.
Typ av bulimia nervosa specificeras enligt följande:
Med självrensning: Under den aktuella perioden av bulimia nervosa har personen regelmässigt ägnat sig åt självframkallade kräkningar eller missbruk av laxermedel, diuretika eller lavemang.
Utan självrensning: Under den aktuella perioden av bulimia nervosa har personen använt andra olämpliga kompensatoriska beteenden, som fasta, eller överdriven motion, men har inte regelmässigt ägnat sig åt självframkallade kräkningar eller missbruk av laxermedel, diuretika eller lavemang. Vid typisk bulimi ska kraven A-E vara uppfyllda (5).
Svensk sjukvård använder även ett annat instrument för att diagnostisera bulimi.
Instrumentet kallas ”International Classification of Diseases”, även ICD-10 (19) och beskriver bulimia nervosa på följande sätt:
”Syndromet karaktäriseras av återkommande hetsätningsepisoder samt överdriven upptagenhet med viktkontroll som leder till ett mönster av hetsätning som följs av kräkning eller bruk av laxantia. Denna störning delar många psykologiska faktorer med anorexia nervosa, bl a en överdriven oro för kroppens utseende och vikt.
Upprepade kräkningar medför ofta elektrolytrubbningar och fysiska komplikationer.
Det finns ofta, dock ej alltid, en anamnes på någon episod med anorexia nervosa månader eller år tidigare.” (20)
Mätskalor för utvärdering av sjukdomen
Eating Attitudes Test, EAT
EAT skalan mäter huvudsakligen symptom för anorexia nervosa och återspeglar inte den multidimensionella bilden av både anorexi och bulimi (21). Det finns två olika EAT, 26 och 40. EAT-26 är utvecklad ur den äldre EAT-40. Underskalorna är:
bantning, oral kontroll, medvetenhet om livsmedelsinnehåll, besatthet av mat (22).
Eating Disorder Inventory, EDI
EDI består av åtta underskalor som återspeglar både ätstörningens psykopatologi och mer allmänna karaktäristiska personlighetsdrag. Underskalorna är: driften att bli smal, bulimi, missnöjdhet med kroppen, ineffektivitet, perfektionism, misstro till andra människor, medvetenhet om kroppssignaler och mognadsrädslor (23). I västvärlden används EDI framför EAT eftersom den är mer multidimensionell och kan användas både för kliniska och icke-kliniska syften. EDI fastställer kognitiv symptomatologi som vanligtvis finns hos både anorektiker och bulimiker samt psykologiska samband som finns närvarande men inte är exklusiva för dessa ätstörningar (21).
Hamilton Depression Rating Scale, HDRS
Originalversionen heter HDRS-17 och mäter symptom på depression som förekommit den senaste veckan. Efterträdaren HDRS-21 inkluderar 4 ytterligare
”frågor” som gör att depressionen kan undergrupperas.
Ju lägre poäng personen har på skalan, desto mindre deprimerad är den. Mellan 0-7 är normalt medan över 20 tyder på en svårare depression. HDRS kallas även för HAMD (24)
Behandling av bulimi
Terapi
Kognitiv beteendeterapi (KBT) vid bulimi har i ett flertal kontrollerade studier visat sig vara mycket effektivt och är i många länder den mest praktiserade behandlingen vid bulimi (1). KBT får också stöd från en Cochrane-review gjord 2004 (som utreder psykoterapi för bulimiker och hetsätare). Där anges också att psykoterapi
förmodligen inte ändrar på kroppsvikten (25). I en annan Cochrane-review som
jämförde antidepressiva (bland annat fluoxetin) med psykoterapier sågs en total
återgång av symptom hos fler som fick psykoterapi än bland de som fick
farmakologisk behandling. En jämförelse med antidepressiva och kombinationen antidepressiva+psykoterapi visade att kombinationen gav bättre effekt. Likaså gav kombinationen bättre effekt än enbart psykoterapi (26).
Farmakologisk behandling – fluoxetin
Förr behandlades bulimi med tricykliska antidepressiva men dessa har biverkningar som väger över behandlingseffekten. Det antyds att de nya antidepressiva är bättre då de specifikt riktar in sig på reglering av serotoninhalten plus att de har färre
biverkningar (1). Fluoxetin anses vara mer godtagbart som behandling trots att den inte har väldigt mycket större effekt än andra läkemedel. Fluoxetin är troligen därför förstahandsvalet som antidepressiv medicin vid bulimia nervosa (4). Enligt
läkemedelsverkets värdering har fluoxetin godkänts för indikationen bulimia nervosa (18). Läkemedlet ges i minst ett halvår innan dosen trappas ned (5). Företaget Eli Lilly hade patent på fluoxetin till och med 2001 (27).
Fluoxetin är en selektiv serotonin-återupptagshämmare vars mekanism är blockering av carrier-proteinet som återupptar serotoninet från synapsklyftan (28). Fluoxetin är vanligtvis indicerat för egentliga depressioner och tvångssyndrom. Dosen för båda tillstånden brukar börja på 20 mg/dag, till skillnad från bulimi där dosen sätts direkt till 60mg/dag. Den höga dosen ger en ökad risk för biverkningar. De vanliga
biverkningarna inkluderar: illamående, sömnproblem, anorexi, trötthet, onormala rörelser med kort varaktighet (darrningar), sexuell dysfunktion. En nackdel med fluoxetin är att personer under 18 år inte ska behandlas på grund av ökad risk för självmordstankar och självmord (29). Fluoxetin omvandlas till den aktiva
metaboliten norfluoxetin i kroppen. Norfluoxetins halveringstid är lång (4-16 dagar,
jämfört med fluoxetins 4-6 dagar) och jämviktskoncentrationen tar flera veckor att
uppnå. När läkemedlet sätts ut tar det 5-6 veckor innan läkemedlet försvinner ut ur
kroppen (29). Den långa halveringstiden är till fördel vid bulimi då en del doser kan
försvinna när bulimikern kräks (18).
Läkemedelsverket anser att fluoxetin bör ses som tilläggsbehandling till psykoterapi och inte som självständig behandling. Läkemedelsverkets värdering baseras delvis på studier gjorda med både psykoterapi och fluoxetin (18). Utbudet av kognitiva
behandlingar idag har lång väntetid och vårdenheterna är förmodligen för få (2).
Behandling med enbart fluoxetin skulle kunna vara ett alternativ då psykoterapi inte har hjälpt patienten (30) eller kan kanske hjälpa i väntan på annan behandling.
Syfte
Syftet med denna studie var att utvärdera hur fluoxetin påverkar typiska
ätstörningsbeteenden vid bulimia nervosa som hetsätning och kräkning, då ingen samtidigt psykoterapi ges. Vidare undersöktes hur lång tid det tar innan behandlingen ger effekt, förändringar på andra sjukdomskarakteristika, förekomst av
viktförändring, samt om läkemedlets biverkningar står i proportion till dess effekt.
MATERIAL OCH METODER
Arbetet genomfördes som en litteraturstudie. Sökningar efter litteratur skedde i databaserna Pubmed, Google, ELIN, Artikelsök, Cochrane, EMEA, SweMed+.
Sökorden som användes var; bulimia, bulimia nervosa, fluoxetine, prozac,
psychotropic drugs, antidepressive agents, serotonin uptake inhibitors, ätstörning, eating, disorder.
Ingående studier kvalitetsvärderades med hjälp av Jadads skalsystem, ett skalsystem som utvärderar studiers validitet med poängsättning. Skalsystemet består av tre komponenter med ja/nej svar som ger 1 eller 0 poäng beroende på svaret. De tre komponenterna är:är undersökningen randomiserad, dubbelblind och finns
redogörelser för deltagare som utgått ur undersökningen? Om sedan randomisering och maskering genomförts korrekt ges ett poäng för vardera, vid icke korrekt
behandling dras istället ett poäng av för vardera. Summan av poängen kan bli mellan 0-5. Enligt Jadad anses kvalitén låg om poängsumman är under 3 (31).studierna som ingick i arbetet fick vara med om de låg mellan 0-5 poäng på poängskalan.
Inklusionskriterier
Artiklar daterade de senaste 20 åren. Studier gjorda på både kvinnor och män med bulimia nervosa enligt DSM-III-R och DSM-IV, alla åldrar. Patienterna får vara deprimerade. Studierna ska endast inkludera fluoxetin. Studierna ska omfatta minst 20 försökspersoner. Studier med poängsumman 0-5 på Jadads skalsystem.
Exklusionskriterier
Studier gjorda med samtidig psykoterapibehandling eller andra läkemedel. Artiklar
äldre än 20 år.
RESULTAT
Resultat – sökningar
Pubmed
- bulimia nervosa AND fluoxetine (limits: randomized controlled trial):
31 resultat varav 6 artiklar inkluderades i studien (23, 32, 33, 34, 35, 36).
Sökningar med följande ordkombinationer tillförde inga ytterligare artiklar:
bulimia nervosa AND psychotropic drugs (limits: randomized controlled trial) (37), bulimia nervosa AND antidepressive agents (limits: randomized controlled trial) (38), bulimia nervosa AND serotonin uptake inhibitors (limits: randomized
controlled trial) (39), bulimia nervosa AND serotonin (limits: randomized controlled trial, review).
PsycI$FO
Sökord: bulimia AND fluoxetine. 54 träffar varav en studie som inte framkommit i tidigare sökningar inkluderades (40).
Övrigt
Sökning i följande databaser med samma sökord som tidigare tillförde inte något
nytt: EMEA, ELIN, Artikelsök och Swemed+.
Egen kvalitetsvärdering av studierna
Tabell 1 visar de olika studiernas poäng på Jadad’s validerade poängskala för kvalitetsbedömning (31).
Tabell 1. Utvärdering av studierna med Jadad’s skalsystem (31).
Studie Antal poäng
Levine et al. (1992) (32) 1,1,1,-1,-1 = 1 poäng Goldstein et al. (1995) (33) 1,1,0,-1,-1 = 0 poäng
Goldstein et al. (1999) (34) Utvärderades ej, retrospektiv studie.
Goldbloom et al. (1993) (23) 1,1,1,-1,-1 = 1 poäng Kanerva et al. (1995) (40) 1,1,1,-1,1 = 3 poäng Walsh et al. (2000) (35) 1,1,0,-1,-1 = 0 poäng Romano et al. (2002) (36) 1,1,1,1,1 = 5 poäng
Enligt Jadad är kvalitén dålig om poängsumman är under 3 poäng (31). Enligt tabell 1 är det bara två studier som kommer över den summan (36, 40).
Resultat - Studier
Sammanfattningsvis hade fluoxetin 60 mg/dag en god effekt på att minska antalet hetsätningar och kräkningar per vecka jämfört med placebo. 3 av 4 studier på 8 veckor visade svar på behandling (> 50% förbättring av symptomen) vid både hetsätning och kräkning (32, 33, 35). I jämförelse förekom en placeboeffekt som var ganska hög. Vanliga biverkningar, viktnedgång och förändring på mätskalor förekom av fluoxetin 60 mg/dag. Nedan presenteras de olika studierna kortfattat vad gäller studiedesign. Därefter följer en jämförelse av resultaten från de olika studierna.
1. Fluoxetine in the treatment of bulimia nervosa. A multicenter, placebo-controlled, double-blind trial. Levine, L., R. & the Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49:139-147. (32).
Studiens syfte var att undersöka fluoxetins effektivitet då doserna 20mg/dag, 60
mg/dag och placebo gavs. Patientpopulationen var kvinnor med bulimia nervosa
enligt kriterierna för DSM-III-R som behandlades dubbel-blint i öppenvården på 13
center i 8 veckor. Försöket inleddes med en placebo-vecka som sållade bort de bland 442 patienter som svarade för bra på behandlingen. Efter denna veckan
randomiserades de återstående 387 till vardera grupp; fluoxetin 20mg/dag fluoxetin 60mg/dag eller placebo. Patienterna fick en dagbok där hetsätnings- och
självrensningsepisoder antecknades ner. Skalor som tillämpades på patienterna varje vecka var EDI, EAT-26 och HDRS. De primära måtten var förekomst av
hetsätnings- och kräkningstillfällen.
2. Long-term fluoxetine treatment of bulimia nervosa. Goldstein DJ, Wilson MG, Thompson VL, Potvin JH, Rampey AH Jr. Br J Psychiatry. 1995; 166:660-666. (33).
Studiens syfte var att undersöka långtidsbehandling med fluoxetin (16 veckor).
Studien var dubbelblind och patienternauppfyllde kriterierna för DSM-III-R. I en två veckor lång period fick de 483 patienterna placebo för att sålla ut dem som svarade för bra på behandlingen. De återstående 398 patienterna randomiserades i två grupper, fluoxetin 60 mg per dag samt placebo. Patienterna fick en dagbok där hetsätningar och kräkningar antecknades ner. Effektivitet mättes också med skalorna EDI, samt HDRS-21. Det primära måttet var förekomst av kräkningar, det sekundära var förekomst av hetsätning.
3. Effectiveness of fluoxetine therapy in bulimia nervosa regardless of comorbid depression. Goldstein DJ, Wilson MG, Ascroft RC, al-Banna M. Int J Eat Disord.
1999; 25:19-27. (34).
Denna studie bearbetar och sammanfattar ovannämnda två studier ur en ny synvinkel (32, 33). Studiens syfte var att utreda fluoxetins effekter på patienter med eller utan depression. Studien var retrospektiv och använde HAMD-21 samt patienternas sjukdomshistoria för att bekräfta förekomst av depression i dåtid och nutid. Värdet 12 användes som riktmärke då depression klassades som värden över 12 och icke depression under 12. Patienternas sjukdomshistoria användes för att dela in dem i två undergrupper: nuvarande depression, ingen depression i nutid eller dåtid.
Patientpopulationen var från början samma som ovan men delades in efter
undergrupperna (32, 33). I gruppen ”nuvarande depression” fanns 193 personer varav 73,1% hade HAMD-21-värde över 12. I gruppen ”ingen depression i dåtid och nutid” fann 527 personer varav 62,4% hade HAMD-21-värde under 12. Totala antalet patienter i lågpoänggruppen (HAMD<12) var 381 och i högpoänggruppen (HAMD>12) fanns det 339 personer. Det primära måttet var minskning av hetsätnings- och kräkningstillfällen.
4. Pharmacotherapy of bulimia nervosa with fluoxetine assessment of clinically significant attitudinal change. Goldbloom DS, Olmsted MP. Am J Psychiatry.
1993;150:770-774. (23).
Denna studie genomfördes med samma patientpopulation och studieupplägg som studien ovan (32). Studiens syfte var att utreda om behandling med fluoxetin kunde påverka attityden och beteendet signifikant hos patienter med bulimia nervosa.
Studien var dubbelblind, 8 veckor lång och fördelad mellan 13 olika center.
Patienterna fick själva utvärdera sitt tillstånd varje vecka med hjälp av EDI, EAT-26 samt HRSD. Det primära måttet var förändring på EDI. Svar på behandling gick vid gränsen mer än 50% förbättring av symptomet hetsätning.
5. Fluoxetine in the treatment of anxiety, depressive symptoms, and eating-related symptoms in bulimia nervosa. Kaneva, R, Rissanen A, Sarna, S. Nordic Journal of Psychiatry. Vol 49; 1995, 237-242. (40).
Studies syfte var att undersöka fluoxetins respektive placebos effekter på oro, depression och effekter relaterade till ätbeteendet. Studien utfördes dubbel-blint i 8 veckor, 50 patienter deltog varav 46 slutförde studien. Patienterna var tvungna att uppfylla kriterierna i DSM-III-R för bulimia nervosa. Efter en enkel-blind vecka med placebo hade gått fick de patienter som fortfarande uppfyllde inklusionskriterierna fortsätta studien och randomiserades till fluoxetin 60 mg/dag eller placeboi
dubbelblind ordning. Primära måttet var förändringar på bland annat EDI och EAT.
Patienterna fick en dagbok där hetsätningar och kräkningar antecknades ner
(sekundärt mått).
6. Fluoxetine for bulimia nervosa following poor response to psychotherapy Am J Psychiatry. Walsh BT, Agras WS, Devlin MJ, Fairburn CG, Wilson GT, Kahn C, Chally MK. (2000)157:1332-1334. (35).
Syftet med studien var att undersöka om en farmakologisk ansats kunde hjälpa de patienter som inte svarade på psykoterapi. I studien deltog totalt 22 kvinnor deltagit som uppfyllde kriterierna för DSM-IV. Patienterna randomiserades i dubbel-blind ordning för att antingen få placebo eller 60 mg fluoxetin/dag i 8 veckor. Studiens primära mått var förekomsten av hetsätning och kräkning vid behandlingens slut.
7. A placebo-controlled study of fluoxetine in continued treatment of bulimia nervosa after successful acute fluoxetine treatment. Romano SJ, Halmi KA, Sarkar NP, Koke SC, Lee JS. Am J Psychiatry. 2002;159:96-102. (36).
Studiens syfte var att undersöka fluoxetins och placebos långtidseffekt avseende förhindrande av återfall över en 52-veckorsperiod. Patienterna som ingick i studien uppfyllde diagnosen bulimia nervosa enligt DSM-IV-kriterierna. 232 patienter inträdde i studiens akuta fas (8 veckor) som var singelblind med fluoxetin 60 mg/dag. 150 patienter gick vidare till lång-tidsfasen på 52 veckor som innefattade fluoxetin 60 mg/dag eller placebo. Patienterna fick en dagbok där hetsätningar och kräkningar antecknades ner. De primära måtten var förekomst av hetsätning och kräkning, samt förändring på skalorna EDI och HDRS.
Effekt på hetsätning - Fluoxetin 60 mg/dag och placebo
Tabell 2 sammanfattar resultaten från de olika studierna vad gäller effekter på
hetsätning för fluoxetin 60 mg/dag jämfört med placebo.
Tabell 2. Fluoxetin 60mg/dag och placebos effekter på antalet hetsätningar/vecka eller i %.
Studie Fluoxetin 60
mg/dag, antal personer
Förändring tillfällen/vecka, eller % (baseline endpoint)
Placebo, antal personer
Förändring tillfällen/vecka, eller % (baseline endpoint)
Levine et al. 1992 (32)
129 11 3,6 = -7,4***
Förbättring med 67%
129 11 8,5 = -2,5 Förbättring med 23%
Goldstein et al.
1995 (33)
296 9 3,24 = -5,8**
Förbättring med 64%
102 9,5 6,2 = -3,3 Förbättring med 35%
Kanerva et al.
1995 (40)
24 9,2 5,3 = -3,9
Förbättring med 42%
25 10,5 5,7 = -4,8 Förbättring med 46%
Walsh et al. 2000 (35)
13 5,5 1 = -4,5**
Förbättring med 82 %
9 3,75 4,5 = +0,75 Försämring med 20%
Romano et al.
2002 (36)
76 10,3 12,8 = +2,5*
Försämring med 24%
(52 veckor)
74 12,5 16,6 = +4,1 Försämring med 33%
(52 veckor)
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, alla jämfört med placebo
Som inklusionskriterium skulle försökspersonerna ha minst 3 (32) eller 2
hetsätningar/vecka (23, 33, 36, 35, 40, 34). Enligt tabell 2 så visade outcome för de olika studierna avseende fluoxetin 60 mg/dag att ingen lyckades sänka det
genomsnittliga antalet hetsätningstillfällen/vecka under inklusionskriteriet förutom studien som gjordes 2000 (35).
Enligt tabell 2 var fluoxetin 60 mg/dag statistiskt signifikant bättre än placebo utom i en studie (40). Sett ifrån utgångsläget var den största absoluta minskningen 7,4 episoder mindre/vecka (32) och den minsta effekten var +2,5 episoder/vecka (36) (se tabell 1). Den största relativa minskningen var 82% (35) och den minsta effekten var +24% (36) (se tabell 2).
Fluoxetin 20 mg/dag
Inga statistiskt signifikanta effekter kunde påvisas för fluoxetin 20 mg/dag jämfört med placebo. I samtliga studier var förbättringen av antalet
hetsätningsepisoder/vecka för fluoxetin 20mg/dag överlag inte bättre än för fluoxetin
60mg/dag.
Effekt på kräkning - Fluoxetin 60 mg/dag och placebo
Tabell 3 sammanfattar resultaten från de olika studierna vad gäller effekter på kräkning för fluoxetin 60 mg/dag jämfört med placebo.
Tabell 3. Fluoxetin 60mg/dag och placebos förändring på antalet kräkningar/vecka eller i %.
Studie Fluoxetin
60 mg/dag, antal personer
Förändring
tillfällen/vecka, eller
%
(baseline endpoint)
Placebo, antal personer
Förändring
tillfällen/vecka, eller
%
(baseline endpoint) Levine et al.
(1992) (32)
129 11 4,8 = -6,2***
Förbättring med 56%
129 11 10,5 = -0,5 Förbättring med 5%
Goldstein et al.
(1995) (33)
296 9 3,5 = -5,5**
Förbättring med 61%
102 9 5,5 = -3,5 Förbättring med 39%
Walsh et al. (2000) (35)
13 7,5 1,5 = -6**
Förbättring med 80%
9 3,75 9,5 = +5,75
Försämring med 53%
Romano et al.
(2002) (36)
76 12,1 15,4 = +2,3**
Försämring med 27%
(52 veckor)
74 14 18,8 = +4,8
Försämring med 34%
(52 veckor)
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, alla jämfört med placebo
Patienterna som ingick i en av studierna skulle ha minst 3 kräkningsepisoder/vecka (33). Studien lyckades inte sänka det genomsnittliga antalet kräkningar/vecka under detta inklusionskriterium (se tabell 3). I de övriga studierna skulle patienterna självframkalla sina kräkningar regelbundet enligt inklusionskriterierna (36), (35), (32). Den största absoluta minskningen var 6,2 kräkningar/vecka (32) och den minsta effekten var +2,3 kräkningar/vecka (36), (se tabell 3). Den största relativa
minskningen var 80% (35) och den minsta effekten var +27% (36), (se tabell 3).
Enligt tabell 3 var fluoxetin 60 mg/dag statistiskt signifikant bättre än placebo i alla studierna.
Fluoxetin 20 mg/dag
Tabell 4 sammanfattar resultaten från de olika studierna vad gäller effekter på
kräkning för fluoxetin 20 mg/dag jämfört med placebo.
Tabell 4. Fluoxetin 20 mg/dag förändring på antalet kräkningar/vecka eller i %.
Studie Fluoxetin 20
mg/dag, antal personer
Förändring av kräkning,
tillfällen/vecka, eller
%
(baseline endpoint) Levine, L., R. et al
(1992) (32)
129 9 6,4 = -2,6*
Förbättring med 29%
*p<0,05, jämfört med placebo
Fluoxetin 20 mg/dag var inte bättre än fluoxetin 60 mg/dag i något avseende (se tabell 3 & 4). Fluoxetin 20 mg/dag hade en statistiskt signifikant större effekt än placebo i en studie (32), (se tabell 4).
Republicering av material ur nya synvinklar
Hetsätning
Studien som var retrospektiv gjorde en ny bearbetning på tidigare skrivet material från två andra studier (32, 33, 34). Studien undersökte bland annat effekten på hetsätning sett utifrån låg- och högpoänggruppen på HAMD-skalan (gränsen mellan grupperna var 12). Studien visade att de som ingick i högpoänggruppen för
depression fick en större effekt än lågpoänggruppen, men inget samband kunde visas
mellan depression och outcome (34). I högpoänggruppen skedde en förbättring av
antalet hetsätningar/vecka med 75% efter 8 veckor och med 43% efter 16 veckor för
fluoxetin 60 mg/dag (p<0,05 jämfört med placebo). För placebo i samma grupp
skedde en förbätting med 40% efter 8 veckor och med 12% efter 16 veckor. I
lågpoänggruppen skedde en förbättring (för fluoxetin 60 mg/dag som var statistiskt
signifikant jämfört med placebo) av antalet hetsätningar/vecka med 60% efter 8
veckor (p<0,05) och med 50 % efter 16 veckor (p<0,01). För placebo i samma grupp
skedde en förbättring med 20% efter 8 veckor och med 25% efter 16 veckor. Inga
statistiskt signifikanta effekter kunde påvisas för fluoxetin 20 mg/dag jämfört med
placebo.
En annan studie jämförde förändring av antalet hetsätningstillfällen/vecka med samtidig förändring på EDI (23). Denna studie bearbetade tidigare skrivet material från en studie ur ny synvinkel (23, 32). Statistiskt signifikant förbättring för
grupperna i samband med förbättring av hetsätning återfanns på underskalorna: drift att bli smalare (p<0,0001), bulimi (p<0,0001), missnöjdhet med kroppen (p<0,01), ineffektivitet (p=0,0001), misstro till andra människor (p<0,0001), samt perception och tolkning av inre signaler om kroppsliga behov (p<0,02). Inget samband med depression kunde visas.
Kräkning
I den retrospektiva studien som nybearbetade tidigare skrivet material var fluoxetin 60 mg/dag överlag bättre än placebo för effekt vid höga eller låga HAMD-21-poäng (depression inverkade ej på outcome (34)). I lågpoänggruppen sågs en förbättring med 52% efter 8 veckor och med 51 % efter 16 veckor för fluoxetin 60 mg/dag (p<0,01 jämfört med placebo). I samma grupp sågs en förbättring med 12% efter 8 veckor och med 29% efter 16 veckor för placebo. I högpoänggruppen sågs en
statistiskt signifikant förbättring med 20% efter 8 veckor (p<0,01) och med 50% efter 16 veckor för fluoxetin 60 mg/dag jämfört med placebo (p<0,05). I
högpoänggruppen för placebo sågs en förbättring med 11% efter 8 veckor respektive en förbättring med 18% efter 16 veckor.
Fluoxetin 20 mg/dag
I den retrospektiva studien som nybearbetade tidigare skrivet material sågs den enda statistiskt signifikanta effekten jämfört med placebo efter 8 veckor i
lågpoänggruppen då en förbättring skedde med 52% (p<0,05).
Tid som krävs för behandlingseffekt
Svar på behandling räknades vid mer än 50% förbättring av bulimiska symptom vid
endpoint för fluoxetin 60 mg/dag. Majoriteten av studierna fick behandlingseffekt
efter 8 veckor (se tabell 2 & 3). Effekt sågs hos studien på 16 veckor (33), (se tabell 2 & 3). Hos den retrospektiva studien som dubbelpublicerade material från två andra studier sågs effekt hos lågpoänggruppen för båda intervallerna (32, 33, 34). För högpoänggruppen sågs efter 8 veckor för hetsätning och 16 veckor för kräkning (34).
Studien som pågick i 52 veckor (36) fick ingen behandlingseffekt enligt dessa kriterier (se tabell 2 & 3).
Total återgång av symptom & avsaknad av effekt
Tabell 5 sammanfattar resultaten från de olika studierna vad gäller total återgång för kräkning och hetsätning för fluoxetin 60 mg/dag, 20 mg/dag och placebo. I studierna räknades total återgång som ingen förekomst av antingen hetsätning eller kräkning strax innan (35) eller vid endpoint (32, 33).
Tabell 5. Total återgång av symptom för fluoxetin 60mg/dag, 20mg/dag och placebo.
Studie Total återgång hetsätning Total återgång kräkning Levine et al (1992)
(32)
Fluoxetin 60 mg/dag: 17%
Fluoxetin 20mg/dag: 6%
Placebo: 4%
Fluoxetin 60mg/dag: 12%
Fluoxetin 20mg/dag: 4%
Placebo: 0,4%
Goldstein et al (1995) (33)
Fluoxetin 60mg/dag: 19%
Fluoxetin 20mg/dag: ej angivet Placebo: 12%
Fluoxetin 60mg/dag: 18,3%**
Fluoxetin 20mg/dag: ej angivet Placebo: 12%**
Walsh et al (2000) (35)
Fluoxetin 60mg/dag: 38%
Fluoxetin 20mg/dag: ej angivet Placebo: 0%
Fluoxetin 60mg/dag: 38%
Fluoxetin 20mg/dag: ej angivet Placebo: 0%
Romano et al (2002) (efter 8 veckor) (36)
Fluoxetin 60mg/dag: 17,7%
Fluoxetin 20mg/dag: ej angivet Placebo: ej angivet
Fluoxetin 60mg/dag: ej angivet Fluoxetin 20mg/dag: ej angivet Placebo: ej angivet
**p<0,01, jämfört med placebo
Tabell 5 sammanfattar resultaten från de olika studierna vad gäller avsaknad av effekt för kräkning och hetsätning för fluoxetin 60 mg/dag, 20 mg/dag och placebo.
Avsaknad av effekt ansågs föreligga om försökspersonerna hade mindre än 50%
förbättring av hetsätningstillfällen respektive kräkningar.
Mellan ungefär 10-40 % av patienterna hade en total återgång av antingen hetsätning eller kräkning medan mellan 25-50% saknade behandlingseffekt (se tabell 5 & 6).
Två av studierna nedan republicerade tidigare gjort material ur nya synvinklar (23, 34).
Tabell 6. Avsaknad av effekt för fluoxetin 60mg/dag, 20mg/dag och placebo.
Studie Hetsätning:
Fluoxetin
Hetsätning:
Placebo
Kräkning:
Fluoxetin
Kräkning:
Placebo Levine et al.
(1992) (32)
60 mg: 37%
20 mg: 51%
57% 60 mg:43%
20 mg:55%
74%
Goldstein et al. (1995) (33)
60 mg: 50% 34% 60 mg: 47% 33%
Goldstein et al. (1999), HAMD<12 (34)
60 mg: 30%
20 mg: 50%
80% 60 mg: 50%
20 mg: 48%
85%
Goldstein et al. (1999), HAMD>12 (34)
60 mg: 25%
20 mg: 70%
60% 60 mg: 37%
20 mg: 80%
89%
Kanerva et al.
(1995) (40)
60 mg: 45% 54% Ej angivet Ej angivet
Romano et al.
(2002) (36)
Ej angivet Ej angivet 60 mg: 33%
(52 veckor)
51%
Biverkningar
De biverkningar som i två studier (32, 33) rapporterades vara statistiskt signifikant mer vanliga i fluoxetingrupperna än i placebogruppen var: sömnsvårigheter
(p<0,001), gäspningar (p=0,017), illamående (p=0,021), kraftlöshet (p=0,039),
darrningar (p<0,001), svettningar (p=0,036). Självmordsförsök förekom i båda
grupperna, 1,4% av de som fick fluoxetin respektive 1,0% av de som fick placebo
försökte begå självmord under studiens gång (ingen statistiskt signifikant skillnad),
(33). Andelen patienter som avslutade studien på grund av biverkningar var 10,8% i
fluoxetingruppen respektive 5,9% i placebogruppen (p=0,144), (33).
Viktnedgång
Tabell 7 sammanfattar medelviktsförlust/ökning från de olika studierna jämfört med fluoxetin 60 mg/dag, 20 mg/dag och placebo.
Tabell 7. Viktnedgång för fluoxetin 60 mg/dag, 20 mg/dag och placebo.
Studie Medelviktsförlust/ökning: Fluoxetin, placebo
Levine (1992) (32) Fluoxetin 60 mg: -1,6 kg***
Fluoxetin 20 mg: -0,5 kg Placebo: 0,0 kg
Goldstein (1995) (33) Fluoxetin 60 mg: -0,45 kg**
Placebo: +0,16 kg Kanerva (1995) (40) Fluoxetin 60 mg: -1,0 kg*
Placebo: +2,7 kg
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, alla jämfört med placebo
