1.1 Paracetamol och dess verkningsmekanism
Paracetamol, även känt som acetaminophen är ett populärt receptbelagt och receptfritt analgetiskt och antipyretiskt läkemedel som används över hela världen (Ahmed et al., 2019).
Figur 1 visar strukturformeln för paracetamol.
Figur 1: N-Acetyl-p-aminofenol, acetaminophen eller paracetamol.
Till skillnad från andra smärtstillande icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) saknar paracetamol den antiinflammatoriska effekten och ger inga gastrointestinala
biverkningar (Nakatsu et al., 2018). Därför anses paracetamol vara ganska säkert så länge man inte överskrider de rekommenderade doserna (Geib et al., 2021) då administrering av en överdos kan leda till skadliga biverkningar inklusive lever- och njurtoxicitet (Ahmed et al., 2019).
Trots den omfattande användningen av läkemedlet är säkerheten och verkningsmekanismen för paracetamol fortfarande inte helt klarlagd (Przybyla, Szychowski och Gminski, 2020). En hypotes är att den analgetiska effekten troligen hör ihop med att paracetamolmolekylen fångar upp och oskadliggör fria OH- - och O- - radikaler, som till exempel bildas vid en
vävnadsskada (FASS, 2021). En annan hypotes är att paracetamol hämmar
prostaglandinsyntesen i centrala nervsystemet, dock endast cyklooxygenaserna COX-1 och COX-3 då de medför smärtlindring och febernedsättning (Rang et al., 2016). Ytterligare en annan hypotes är att paracetamol deacetyleras till p-aminofenol och sammanförs med arakidonsyra i centrala nervsystemet (CNS) och bildar substansen N-arakidonoylfenolamin.
Effekten blir ökad stimulering av cannabinoida CB1-receptorer då substansen N-arakidonoylfenolamin verkar som en återupptagshämmare för enandamid som är en
5
endocannabinoid signalsubstans. Att endocannabinoida systemet påverkas leder till smärthämning och sänkning av kroppstemperaturen (Läkartidningen 2008).
Den analgetiska effekten fås efter cirka ½ timme. Den maximala effekten uppnås inom 1–2 timmar och durationen är 4-5 timmar. Den antipyretiska effekten beror på att värmereglerande centra i centrala nervsystemet (CNS) påverkas av paracetamolmolekylen och därmed ökar värmeavgivningen. Den antipyretiska effekten är långsammare än den analgetiska effekten. Latenstiden är cirka ½- 1 timme, den maximala effekten för
febernedsättning uppnås inom 2–3 timmar och durationen är cirka 8 timmar (FASS, 2021).
1.2 Läkemedelsklassificering
(FASS, 2019)Nya läkemedel undersöks i reproduktionstoxikologiska studier innan de blir godkända och registreras. 1978 blev det aktuellt med ett klassificeringssystem där läkemedlet bedöms, klassificeras och delas in i grupp beroende på hur säkert läkemedlet är för användning under graviditet (Läkemedelsboken 2015). De olika läkemedelsklassificeringarna är A, B:1, B:2, B:3, C eller D. I kategori A eller B placeras ett läkemedel där den kliniska användningen inte gett skadliga effekter på människa. Till kategori A tillhör paracetamol (FASS, 2021). I kategori B placeras läkemedel där det finns liten erfarenhet av behandling av gravida kvinnor och beroende på i vilken siffra läkemedlet inplaceras baseras på resultaten från
reproduktionstoxikologiska studier på djur. För kategorierna C och D inplaceras läkemedel där skadliga effekter hos människa föreligger eller som kan tänkas uppstå under olika stadier av graviditeten.
Kategori A: Läkemedlet har intagits av ett stort antal gravida och fertila kvinnor utan att några iakttagelser noterats i reproduktionsprocessen tillexempel missbildning eller annan negativ fosterpåverkan.
Kategori B: Läkemedlet har intagits av ett begränsat antal gravida och fertila kvinnor utan att man observerat någon slags störning i reproduktionsprocessen.
6
Kategori B1: Reproduktionstoxikologiska studier som utförts på djur har inte påvisat uppkomst av störning i reproduktionsprocessen eller fosterskador.
Kategori B2: Reproduktionstoxikologiska studier som utförts på djur är otillräcklig eller saknas. Tillgängliga data har inte påvisat uppkomst av störning i reproduktionsprocessen eller fosterskador.
Kategori B3: Reproduktionstoxikologiska studier som utförts på djur har påvisat störning i reproduktionsprocessen eller ökad risk för uppkomst av fosterskador. Dock är det oklart vilken betydelse det har för människan.
Kategori C: Läkemedlets farmakologiska effekter har påvisat hos människan ge ökad risk för fostermissbildningar eller störning i reproduktionsprocessen.
Kategori D: Läkemedel hos människan har gett eller kan tänkas påvisa ökad risk för fostermissbildningar. Läkemedel som har primärt teratogena effekter kategoriseras här
1.3 Graviditet och läkemedel
Flertalet gravida kvinnor använder sig utav receptfria eller receptbelagda läkemedel till
exempel analgetika, antacida, antibiotika lokalt eller systematiskt, antiemetika eller medel mot hosta eller snuva. En svensk studie från 2011 som utfördes år 2007 påvisar att 60% av
kvinnorna fick minst ett läkemedel förskrivet av en läkare under graviditeten (FASS, 2019).
Nyttan av ett läkemedel ska alltid övervägas mot den eventuella risk som läkemedlet kan medföra fostret. Läkaren bedömer vilket läkemedel som ska användas utifrån behov och förutsättningar. Faktorer som är viktiga att ta hänsyn till är läkemedlets egenskaper,
läkemedlets förmåga att passera placentan till fostret, läkemedelsdosering, läkemedelsform samt vilken graviditetsvecka kvinnan befinner sig i. Läkemedelsintag spelar en viktig roll vid vilket stadie av graviditeten som det administreras då fostret utvecklas på olika sätt under dessa perioder och det finns risk för missbildningar (1177 Vårdguiden 2019).
7
1.4 Farmakokinetik
Hos gravida kvinnor kan farmakokinetiken förändras som kan leda till eventuell ökning eller sänkning av plasmakoncentrationerna av ett läkemedel (FASS, 2019). Flertalet läkemedel passerar placentan via passiv diffusion vilket innebär att embryot/fostret kommer ha samma läkemedelskoncentration som modern har i blodet. Det finns också några få läkemedel som bryts ner i placentan eller passerar långsamt vilket resulterar att mycket låga koncentrationer når
fostrets blod (Läkemedelsboken 2015). Därför är det viktigt att läkemedel används med försiktighet under graviditet och amning (FASS, 2019).
1.5 Embryo/fosterutveckling
Embryo/fosterutvecklingen uppdelas i 3 perioder. De två första veckorna kallas för preembryoperioden, de påföljande sex
veckorna kallas för embryoperioden och resten av graviditeten kallas för fosterperioden. Hela perioden omfattar 38 veckor (se figur 2). Ifall den normala utvecklingen störs på något sätt sker missbildningar. Det kan tillexempel vara genetiska faktorer, infektioner eller teratogena ämnen. Vilken grad av missbildning fostret får beror på i vilken period som den normala utvecklingen störs. Störningar i
preembryoperioden leder till tidigt missfall.
Specifika organskador sker under
embryoperioden. Figur 2: Fosterutvecklingen under de olika perioderna (Nationalencyklopedin.se).
Under fosterperioden är det missbildningar som tillväxtrubbningar, funktionella störningar eller avvikande psykiska egenskaper (Nationalencyklopedin.se).
8
1.5.1 Preembryoperioden
Under denna period börjar befruktningen som inträffar i den övre delen av äggledaren. Efter cirka två veckor när perioden slutar har de befruktade
äggcellen förflyttat sig ner i livmodern och satt sig fast i livmoderslemhinnan. Under dessa två veckor bildas en cellklump som sedan förändras till en blastocyst. I blastocysten ligger det några celler (embryoblaster), som sedan ska utvecklas till embryot. Cellerna som ligger i blastocystens vägg (trofoblaster), utgör anlagen som bildar fosterhinnor och moderkaka (placenta). Sedan sker implantation där blastocysten fäster sig i livmoderslemhinnan.
Trofoblasterna med tillhörande bindväv och blodkärl utgör den yttre fosterhinnan (korion) och har hand om upptag och utsöndring av näring, avfallsprodukter och andningsgaser.
Förbindelsen mellan de näringsupptagande trofoblasterna till groddskivan, kallas för
häftstjälken och blir till navelsträng. Groddskivan består av tre cellager och har bildats genom att embryoblasterna ökat i antal. Groddskivan omsluts och det bildas en tunn fosterhinna som lägger sig närmast fostret. Den yttre fosterhinnan bildar moderkaka (placenta). Groddskivan är färdigbildad och är avlång med böjda kanter som möts i mittlinjen på undersidan. Nu har grodden blivit ett embryo, två veckor efter befruktningen. Den färdigbildade groddskivan kommer att täckas av ektodermet, som är det översta cellagret av groddskivan. Ektodermet bildar så småningom huden och dess organ och på embryots ryggsida finns ett längsgående neuralrör som ger upphov till hjärna, ryggmärg och nerver. Mesodermet, som är det mellersta cellagret, stöttar upp kroppen med hjälp av skelett, muskler och bindväv. Endodermet, som är det understa cellagret, utvecklas till mag-tarmkanalen. När alla cellager och neuralröret är på plats kan organen börja bildas. Här börjar embryoperioden (Nationalencyklopedin.se).
1.5.2 Embryoperioden
Perioden för embryoutvecklingen varar i ungefär sex veckor. Ektodermet bildar huden med tillhörande hårstrån, talgkörtlar, svettkörtlar och mjölkkörtlar. Även naglar, tändernas emalj, ögon och öron bildas av ektodermet. Nervsystemet kommer också från ektodermet och hjälper till i bildandet av hypofysen och binjurarna. Neuralröret på embryots ryggsida utvecklar hjärnblåsor i huvudänden som blir till hjärna. Från neuralrörets väggar utvecklas och växer nervknutor och nervtrådar ut till kroppens alla delar.
Mesodermet ger skelett, muskler och senor så kroppen kan röra sig. Den bildar också blod- och lymfkärl och urin- och könsorgan.
9
Endodermet utvecklas till mag-tarmkanalen genom att det går som ett rör från huvudänden till bakänden i embryot. Det växer på längden så att matstrupe, magsäck och tarmar kan bildas och ändrar därför sin form. Röret bildar utskott som senare utvecklas till bland annat lever och bukspottskörtel. Änden av röret är ansluten till urinledarna men en skiljevägg bildas så att tarmkanalen kan få en ändtarm och urinledarna få en urinblåsa (Nationalencyklopedin.se).
1.5.3 Fosterperioden
Från vecka nio fram till födseln sträcker sig fosterperioden. I början av perioden är fostret fem centimeter och ett fullgånget foster växer till cirka 50 cm och har en vikt på cirka 3,5 kg.
Under denna period förbereds fostret för ett liv utanför moderns kropp. Fostrets kropp växer och även dess hjärna och huvud. Organutvecklingen är klar och de olika organen börjar fungera och träna sina funktioner. Fostret börjar även träna arm- och benrörelser som modern oftast känner av i slutet på 4:e månaden (Nationalencyklopedin.se).
1.6 Syfte
Trots att verkningsmekanismen för paracetamol fortfarande inte är helt klarlagd så är det förstahandsvalet för antipyretisk eller analgetisk behandling under hela graviditeten. De är receptfria och därför lättillgängliga för självmedicinering vilket kan leda till toxicitet vid fel administrering.
Syftet med denna litteraturstudie är att utvärdera rekommendationerna kring det receptfria läkemedlet paracetamol för gravida kvinnor och ifall det kan användas under graviditet utan någon ökad risk för fosterskador på neuroutvecklingen.