Utifrån de artiklar som lästes igenom efter urvalet, framkom att det finns associationer mellan administrering av paracetamol under graviditet och påverkan på neuroutveckling hos
avkomman vilket behandlas nedan.
11
Neuropsykiatrisk funktionsnedsättning (NPF)
Ungefär 100 000 personer har någon form av neuropsykiatrisk
funktionsnedsättning i Sverige. Diagnoserna som räknas till denna grupp är till exempel attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorders (ASD) och språkstörning. Funktionsnedsättningen gör att hjärnan fungerar annorlunda och leder till kognitiva svårigheter hos individen. Detta påverkar individens sociala förmåga att samspela med människor, svårigheter i koncentration, uppmärksamhet, bearbeta information och ibland har även personen svårt med impulskontroll (1177 Vårdguiden 2020, Hjärnfonden 2017).
Socialstyrelsen uppskattade att 4,5 % flickor och cirka 9 % pojkar, i åldrarna 10–17 år, diagnostiserats med ADHD under 2020 (Socialstyrelsen 2021). Djurstudier har visat att administrering av paracetamol under dräktighet har konsekvenser för neuroutveckling. Möss som administrerades med paracetamol under utvecklingen av neonatalhjärnan fick en negativ påverkan på kognitiv förmåga (Viberg et al., 2014).
3.1 Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) 3.1.1 Epidemiologi
En norsk mor- och barn prospektiv kohortstudie som utfördes av Norges folkhälsoinstitutet (MoBa) rapporterade in mödrarnas användning av paracetamol under graviditetsveckorna 17 och 30 samt sex månader efter födseln. I studien inkluderades 48 631 barn varav 2919 var syskonpar. Dessa barn inkluderades eftersom deras mödrar besvarade den tre-åriga
uppföljningsenkäten i maj 2011. Vid åldern 3 år hade 46,1 % exponerats för paracetamol under graviditeten varav 3,8 % hade blivit exponerade under mer är 28 dagar. Syskon-kontrollstudien vid 3 års åldern visade ett samband där exponering för paracetamol under graviditet i mer än 28 dagar var förknippad med externaliserande beteendeproblem. Det innebär att beteendeproblemen är förknippade med försämrad motorik, dålig
kommunikationsförmåga samt negativt uppvisade emotioner (Brandlistuen et al., 2013).
Samma studie användes för att se om man kunde se liknande samband i yngre ålder än tre år.
Under åren 1999–2008 studerades 51 200 graviditeter. Det rapporterades att 40,5 % använt paracetamol minst en gång under graviditeten. Kvinnorna klassificerade i två olika
exponeringsgrupper: kortvarig användning som motsvarade 1–27 dagar (n= 18 962) och långtidsanvändning vilket motsvarade ≥ 28 dagar (n= 1787). Av de barn som exponerats för långtidsanvändning av paracetamol i livmodern påvisades 23,5 % ha temperamentsfulla
12
problem, 21,8 % psykomotoriska problem och 17,7 % beteendeproblem vid 18 månaders åldern. Av barn som inte exponerats av paracetamol prenatalt visade 23,6 % ha temperamentsfulla problem, 19,7 % psykomotoriska problem och 14,7 % beteendeproblem (Vlenterie et al., 2016).
En kanadensisk kohortstudie utförde ett biologiskt prov vars syfte var att hitta eventuella samband mellan paracetamol mätt i mekonium, spädbarnets första avföring, vid födseln, och ADHD hos barn. Studien inkluderade 345 spädbarn, 48,7 % flickor och 51,3 % pojkar. Paracetamol i mekonium upptäcktes hos 57,7 % barn. Prenatal exponering för paracetamol kategoriserades i tre nivåer: ingen paracetamol exponering, låg paracetamol exponering och hög exponeringsnivå. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan låg exponering och ingen exponering i risk för ADHD där oddsföhållandet är 1,44. Vid höga exponeringsnivåer påvisades däremot en 4-faldig ökning av risk för ADHD.
Uppföljningen av barnen pågick i 6–7 år och prevalensen för ADHD var då 9,6 % (Baker et al., 2020).
I en annan prospektiv kohortstudie använde man sig av en NCE-analys (negativ kontrollexponering). Syftet med denna metod var att utvärdera ett eventuellt samband mellan exponering för paracetamol under olika exponeringsperioder och ADHD.
Mödrarnas regelbundna paracetamol användning samlades in i ett tvåårsformulär. Antalet barn som inkluderades var 8856 födda 1993–2005 . Totalt 8,1 % barn i kohorten
diagnostiserades med ADHD. När ADHD hos barnen rapporterades in år 2013 var barnen minst 8 år gamla. Kohortstudien visade att risken för ADHD hos barn hade ett
oddsförhållande på 1,34 i avkomman. Denna risk förekom endast om modern exponerats för paracetamol under graviditeten. Studien visade att exponeringen innan eller efter graviditeten inte hade en betydelse (Liew et al., 2019).
Ytterligare en födelsekohortstudie med nyazeeländskt ursprung hade som syfte att
bestämma sambandet mellan moderns intag av paracetamol under graviditeten och risken för ADHD symtom. Antalet barn som inkluderades i studien var 1714 och barnen följdes upp vid åldrarna 1,3, 5, 7 och 11. Prevalensen för paracetamolanvändning hos modern var 49,8 %. Formulären som användes för att samla information var styrke- och
svårighetsformulär (SDQ) och Conners beteendeklassificeringsskala (CRS: R-L).
Uppföljningen visade ökade risker för att få ADHD hos barn vid 7 och 11 års ålder vars moder exponerats för paracetamol under graviditeten (Thompson et al., 2014).
13
Även den danska nationella födelsekohortstudien använde sig av SDQ för att bedöma risken för ADHD liknande beteenden. Formuläret bedömde bland annat hyperaktivitet, prosocialt beteende och känslomässiga problem.
I kohorten inkluderades 40 916 barn och 55% av mödrarna registrerade användning av paracetamol. Studien identifierade 56 % med hyperkinetisk störning (HKD, en allvarlig form av ADHD) och ADHD-mediciner och 55 % barn med ADHD liknande beteenden med hjälp av SDQ. Detta påvisar att barn födda av mödrar som exponerats för
paracetamol i mer än en trimester har en högre risk att få HKD-diagnos eller ADHD-liknande beteenden samt utskriven ADHD-medicin (Liew et al., 2014).
Ännu en prospektiv longitudinell studie använde sig av formulären SDQ och Behavoiur Rating Inventory of Executive Function (BRIEF). Över 1200 barn inkluderades och 69,8
% av mödrarna rapporterade att de använt paracetamol minst en gång under graviditeten.
Resultaten visar att exponering för paracetamol under den prenatala perioden var
associerad med sämre neuroutveckling hos barn i skolåldern (Rifas-Shiman et al., 2020).
3.1.2 In vivo (Försöksdjur)
Möss av båda könen exponerades för paracetamol på postnatal dag (PND) 3, 10 och 19 i var fjärde timme. En signifikant hypoaktivitet påvisades hos dessa
1
dos 30 + 30mg kg
-möss under de första 20 minuterna i jämförelse med kontrollgruppen. Förutom påverkat beteende uppvisades också att exponering för paracetamol på PND 3 och PND 10 påverkade tillvänjningsförmågan. Exponering PND 19 påverkade inte beteendet hos mössen. (Philippot et al., 2017). Ytterligare en studie gjord av Philippot visade att möss som utsatts för paracetamol under hjärnans utveckling hade en försämrad kognitiv flexibilitet. Det visade sig då mössen hade en minskad förmåga att lära om en uppgift de tidigare fått lära sig (Philippot, 2020).
I en annan studie administrerades hanåttor med paracetamol subkutant i doserna 10 och 50 mg/kg i syfte att mäta neuronala aminosyraproteiner i råtthjärna. De studerade
aminosyrorna var glutamin, glutaminsyra, taurin, alanin och aspartam. En signifikant förändring kunde ses i koncentrationerna av aminosyrorna i hjärnan, särskilt i striatum.
Denna förändring i striatum kan förklara den studerade försämringen av beteendemässiga förmågor (Blecharz-Klin et al., 2014).
14
En studie hade som syfte att utvärdera neuroutveckling hos avkomman till råttor som exponerats för paracetamol under dräktigheten. Resultatet uppvisade minskad emotionalitet och ökad responsivitet i dopaminerga systemet hos både hon- och hanråttor. Även ökad rörelse observerades hos de dräktiga honorna som utsatts för paracetamol. Dessa störningar i neuroutvecklingen som setts hos råttorna går att relatera med ADHD och ASD (Klein et al., 2020).
3.2 Långsammare språkutveckling 3.2.1 Epidemiologi
Den prospektiva kohortstudien MoBa visade ett oddsförhållande på 1,38 för
kommunikationsproblem hos barn som är 18 månader vars moder administrerat paracetamol under graviditeten i ≥ 28 dagar (Vlenterie et al., 2016). Även i syskon-kontroll studien som utfördes av MoBa år 2011 visade att barn vid tre år som exponerats för paracetamol i ≥ 28 dagar var associerad med dåliga kommunikationsfärdigheter. Prevalensen var 4% med en relativ risk 1,51 vilket innebär att risken för språkstörning fördubblades vid tre års ålder (Brandlistuen et al., 2013). Graviditetskohortstudien Swedish Environmental Longitudinal, Mother and child, Asthma and allergy (SELMA) undersökte sambandet mellan exponering och tillväxt, utveckling och kroniska sjukdomar. Antal kvinnor som ingick i studien var 754 och de befann sig i graviditetsveckorna 8–13. Kvinnorna som rapporterade att de använt paracetamol under graviditet var 59,2 %. Resultatet blev att 8,5 % barn rapporterades ha en språkfördröjning vid 30 månaders åldern. Ett tydligt samband kunde uppvisas mellan
exponering för paracetamol i den första trimestern och språkfördröjning hos flickor (Bornehag et al., 2018).
3.3 Autism Spectrum Disorders (ASD) 3.3.1 Epidemiologi
Den longitudinella populationsbaserade kohortstudien utgick från graviditeter som var
inskrivna i Danska National Birth Cohort (DNBC). Antal graviditeter som ingick i studien var 64 322 och information om prenatal paracetamol användning registrerades under 12:e och 30:e graviditetsveckorna samt gjordes det en uppföljning sex månader efter födseln. I slutet av studieuppföljningen hade 1,6 % fått en ASD-diagnos. Barnen hade en ökad risk för ASD där
15
deras mödrar rapporterats använda paracetamol under alla tre trimestrar eller ≥ 20 veckor. Ungefär 31 % av barnen med ASD diagnos hade också fått en hyperkinetisk störning (Liew et al., 2016).
En kohortstudie använde data från Boston Birth Cohort (BBC) och bestod av 3163 spädbarn. Uppföljningsperioden var från 1 oktober 1998 till 30 juni 2018. Av dessa 3163 barn hade endast 996 tillräckliga plasmaprover för analys av metaboliter av paracetamol.
Det slutliga provet visade 35,8% med endast ADHD, 6,6% med endast ASD och 4,2% med både ADHD och ASD. Barnen med ADHD och ASD hade höga exponeringar av oförändrade plasmaprover av paracetamol och dess metaboliter vilket betyder ett positivt samband mellan plasmaprover av paracetamol och risken för ASD och ADHD under barndomen (Ji et al., 2020).
3.3.2 In vivo (Försöksdjur)
En artikel av Klein vars syfte var att utvärdera störningar i neuroutveckling efter exponering för paracetamol hos råttor, visade att störningar som minskad emotionalitet och ökad
responsivitet i det dopaminerga systemet var relaterad till ASD. Ökningen av dopaminnivåer och metaboliten DOPAC går att sammankoppla med en negativ effekt på neuroutvecklingen för autism samt ADHD. (Klein et al., 2020. Blecharz-Klin et al., 2017).