1
Exponering för paracetamol under graviditet
Av: Zainab Ghazy
Fördjupningsprojekt i Toxikologi, 15 hp, Ht. 2021
Examinator: Björn Hellman Handledare: Sonja Buratovic
Avdelningen för toxikologi
Institutionen för farmaceutisk biovetenskap Farmaceutiska fakulteten
Uppsala universitet
2
Abstrakt
Bakgrund: Paracetamol, även känt som acetaminophen, är ett populärt receptbelagt och receptfritt analgetisk och antipyretiskt läkemedel. Paracetamol anses vara säkert läkemedel, även under graviditeten, så länge man inte överskrider de rekommenderade doserna.
Syfte: Syftet med litteraturstudien är att utvärdera rekommendationerna kring det receptfria läkemedlet paracetamol för gravida kvinnor och ifall det kan användas under graviditet utan någon ökad risk för fosterskador.
Metod: Metoden som användes är en litteraturöversikt och en artikelsökning gjordes i databasen PubMed. Antalet artiklar som granskades är 15.
Resultat: Resultatet visade samband där exponering för paracetamol under graviditet i mer än 28 dagar var förknippad med externaliserande beteendeproblem eller dåliga
kommunikationsfärdigheter hos barn från tre år. De externaliserande beteendeproblemen är förknippade med försämrad motorik, negativt uppvisade emotioner, hyperaktivitet, inlärning och uppmärksamhetsproblem. Barn födda av mödrar som exponerats för paracetamol mer än en trimester har högre risk att få HKD-diagnos eller ADHD-medicin förskrivet. Även ökade risker för ADHD visades hos barn vars moder tagit paracetamol under andra/tredje trimestern. In vivo studier som mätte neuronala aminosyraproteiner i råtthjärnan resulterade i att råttor som utsatts för paracetamol under hjärnans utveckling visade försämrad kognitiv flexibilitet. Minskad emotionalitet, ökad responsivitet i dopaminerga systemet och ökning av dopaminnivåer går att sammankoppla med en förändring i neuroutveckling för autism samt ADHD.
Slutsats: Läkemedelsintag för en gravid kvinna spelar en viktig roll vid vilken stadie av
graviditeten som det administreras då fostret utvecklas på olika sätt under trimestrarna. Detta är viktigt att tas i beaktning när man studerar utvecklingstoxikologiska effekter. I denna uppsats beskrivs kopplingar mellan paracetamolexponering in utero och effekter på neurokognitiv utveckling som ses i skolåldern i form av autism, ADHD och långsammare språkutveckling.
Statliga myndigheter bör därför skriva om sina rekommendationer vad gäller exponering för paracetamol för gravida kvinnor och uppmana till försiktighetsåtgärder
3
Innehållsförteckning
1. Bakgrund ... 4
1.1 Paracetamol och dess verkningsmekanism ... 4
1.2 Läkemedelsklassificering ... 5
1.3 Graviditet och Läkemedel ... 6
1.4 Farmakokinetik ... 7
1.5 Embryo/ fosterutveckling ... 7
1.5.1 Preembryoperiod ... 8
1.5.2 Embryoperiod ... 8
1.5.3 Fosterperiod ... 9
1.6 Syfte ... 9
2. Metod ... 9
3. Resultat ... 10
Neuropsykiatrisk funktionsnedsättning (NPF) ... 11
3.1 Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) ... 11
3.1.1 Epidemiologi ... 11
3.1.2 In vivo ... 13
3.2 Långsammare språkutveckling ... 14
3.2.1 Epidemiologi ... 14
3.3 Autism spectrum disorder (ASD) ... 14
3.3.1 Epidemiologi ... 14
3.3.2 In vivo ... 15
4. Diskussion ... 15
5. Slutsats ... 18
6. Populärvetenskaplig sammanfattning ... 19
7. Referenser ... 20
4
1. Bakgrund
1.1 Paracetamol och dess verkningsmekanism
Paracetamol, även känt som acetaminophen är ett populärt receptbelagt och receptfritt analgetiskt och antipyretiskt läkemedel som används över hela världen (Ahmed et al., 2019).
Figur 1 visar strukturformeln för paracetamol.
Figur 1: N-Acetyl-p-aminofenol, acetaminophen eller paracetamol.
Till skillnad från andra smärtstillande icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) saknar paracetamol den antiinflammatoriska effekten och ger inga gastrointestinala
biverkningar (Nakatsu et al., 2018). Därför anses paracetamol vara ganska säkert så länge man inte överskrider de rekommenderade doserna (Geib et al., 2021) då administrering av en överdos kan leda till skadliga biverkningar inklusive lever- och njurtoxicitet (Ahmed et al., 2019).
Trots den omfattande användningen av läkemedlet är säkerheten och verkningsmekanismen för paracetamol fortfarande inte helt klarlagd (Przybyla, Szychowski och Gminski, 2020). En hypotes är att den analgetiska effekten troligen hör ihop med att paracetamolmolekylen fångar upp och oskadliggör fria OH- - och O- - radikaler, som till exempel bildas vid en
vävnadsskada (FASS, 2021). En annan hypotes är att paracetamol hämmar
prostaglandinsyntesen i centrala nervsystemet, dock endast cyklooxygenaserna COX-1 och COX-3 då de medför smärtlindring och febernedsättning (Rang et al., 2016). Ytterligare en annan hypotes är att paracetamol deacetyleras till p-aminofenol och sammanförs med arakidonsyra i centrala nervsystemet (CNS) och bildar substansen N-arakidonoylfenolamin.
Effekten blir ökad stimulering av cannabinoida CB1-receptorer då substansen N- arakidonoylfenolamin verkar som en återupptagshämmare för enandamid som är en
5
endocannabinoid signalsubstans. Att endocannabinoida systemet påverkas leder till smärthämning och sänkning av kroppstemperaturen (Läkartidningen 2008).
Den analgetiska effekten fås efter cirka ½ timme. Den maximala effekten uppnås inom 1–2 timmar och durationen är 4-5 timmar. Den antipyretiska effekten beror på att värmereglerande centra i centrala nervsystemet (CNS) påverkas av paracetamolmolekylen och därmed ökar värmeavgivningen. Den antipyretiska effekten är långsammare än den analgetiska effekten. Latenstiden är cirka ½- 1 timme, den maximala effekten för
febernedsättning uppnås inom 2–3 timmar och durationen är cirka 8 timmar (FASS, 2021).
1.2 Läkemedelsklassificering
(FASS, 2019)Nya läkemedel undersöks i reproduktionstoxikologiska studier innan de blir godkända och registreras. 1978 blev det aktuellt med ett klassificeringssystem där läkemedlet bedöms, klassificeras och delas in i grupp beroende på hur säkert läkemedlet är för användning under graviditet (Läkemedelsboken 2015). De olika läkemedelsklassificeringarna är A, B:1, B:2, B:3, C eller D. I kategori A eller B placeras ett läkemedel där den kliniska användningen inte gett skadliga effekter på människa. Till kategori A tillhör paracetamol (FASS, 2021). I kategori B placeras läkemedel där det finns liten erfarenhet av behandling av gravida kvinnor och beroende på i vilken siffra läkemedlet inplaceras baseras på resultaten från
reproduktionstoxikologiska studier på djur. För kategorierna C och D inplaceras läkemedel där skadliga effekter hos människa föreligger eller som kan tänkas uppstå under olika stadier av graviditeten.
Kategori A: Läkemedlet har intagits av ett stort antal gravida och fertila kvinnor utan att några iakttagelser noterats i reproduktionsprocessen tillexempel missbildning eller annan negativ fosterpåverkan.
Kategori B: Läkemedlet har intagits av ett begränsat antal gravida och fertila kvinnor utan att man observerat någon slags störning i reproduktionsprocessen.
6
Kategori B1: Reproduktionstoxikologiska studier som utförts på djur har inte påvisat uppkomst av störning i reproduktionsprocessen eller fosterskador.
Kategori B2: Reproduktionstoxikologiska studier som utförts på djur är otillräcklig eller saknas. Tillgängliga data har inte påvisat uppkomst av störning i reproduktionsprocessen eller fosterskador.
Kategori B3: Reproduktionstoxikologiska studier som utförts på djur har påvisat störning i reproduktionsprocessen eller ökad risk för uppkomst av fosterskador. Dock är det oklart vilken betydelse det har för människan.
Kategori C: Läkemedlets farmakologiska effekter har påvisat hos människan ge ökad risk för fostermissbildningar eller störning i reproduktionsprocessen.
Kategori D: Läkemedel hos människan har gett eller kan tänkas påvisa ökad risk för fostermissbildningar. Läkemedel som har primärt teratogena effekter kategoriseras här
1.3 Graviditet och läkemedel
Flertalet gravida kvinnor använder sig utav receptfria eller receptbelagda läkemedel till
exempel analgetika, antacida, antibiotika lokalt eller systematiskt, antiemetika eller medel mot hosta eller snuva. En svensk studie från 2011 som utfördes år 2007 påvisar att 60% av
kvinnorna fick minst ett läkemedel förskrivet av en läkare under graviditeten (FASS, 2019).
Nyttan av ett läkemedel ska alltid övervägas mot den eventuella risk som läkemedlet kan medföra fostret. Läkaren bedömer vilket läkemedel som ska användas utifrån behov och förutsättningar. Faktorer som är viktiga att ta hänsyn till är läkemedlets egenskaper,
läkemedlets förmåga att passera placentan till fostret, läkemedelsdosering, läkemedelsform samt vilken graviditetsvecka kvinnan befinner sig i. Läkemedelsintag spelar en viktig roll vid vilket stadie av graviditeten som det administreras då fostret utvecklas på olika sätt under dessa perioder och det finns risk för missbildningar (1177 Vårdguiden 2019).
7
1.4 Farmakokinetik
Hos gravida kvinnor kan farmakokinetiken förändras som kan leda till eventuell ökning eller sänkning av plasmakoncentrationerna av ett läkemedel (FASS, 2019). Flertalet läkemedel passerar placentan via passiv diffusion vilket innebär att embryot/fostret kommer ha samma läkemedelskoncentration som modern har i blodet. Det finns också några få läkemedel som bryts ner i placentan eller passerar långsamt vilket resulterar att mycket låga koncentrationer når
fostrets blod (Läkemedelsboken 2015). Därför är det viktigt att läkemedel används med försiktighet under graviditet och amning (FASS, 2019).
1.5 Embryo/fosterutveckling
Embryo/fosterutvecklingen uppdelas i 3 perioder. De två första veckorna kallas för preembryoperioden, de påföljande sex
veckorna kallas för embryoperioden och resten av graviditeten kallas för fosterperioden. Hela perioden omfattar 38 veckor (se figur 2). Ifall den normala utvecklingen störs på något sätt sker missbildningar. Det kan tillexempel vara genetiska faktorer, infektioner eller teratogena ämnen. Vilken grad av missbildning fostret får beror på i vilken period som den normala utvecklingen störs. Störningar i
preembryoperioden leder till tidigt missfall.
Specifika organskador sker under
embryoperioden. Figur 2: Fosterutvecklingen under de olika perioderna (Nationalencyklopedin.se).
Under fosterperioden är det missbildningar som tillväxtrubbningar, funktionella störningar eller avvikande psykiska egenskaper (Nationalencyklopedin.se).
8
1.5.1 Preembryoperioden
Under denna period börjar befruktningen som inträffar i den övre delen av äggledaren. Efter cirka två veckor när perioden slutar har de befruktade
äggcellen förflyttat sig ner i livmodern och satt sig fast i livmoderslemhinnan. Under dessa två veckor bildas en cellklump som sedan förändras till en blastocyst. I blastocysten ligger det några celler (embryoblaster), som sedan ska utvecklas till embryot. Cellerna som ligger i blastocystens vägg (trofoblaster), utgör anlagen som bildar fosterhinnor och moderkaka (placenta). Sedan sker implantation där blastocysten fäster sig i livmoderslemhinnan.
Trofoblasterna med tillhörande bindväv och blodkärl utgör den yttre fosterhinnan (korion) och har hand om upptag och utsöndring av näring, avfallsprodukter och andningsgaser.
Förbindelsen mellan de näringsupptagande trofoblasterna till groddskivan, kallas för
häftstjälken och blir till navelsträng. Groddskivan består av tre cellager och har bildats genom att embryoblasterna ökat i antal. Groddskivan omsluts och det bildas en tunn fosterhinna som lägger sig närmast fostret. Den yttre fosterhinnan bildar moderkaka (placenta). Groddskivan är färdigbildad och är avlång med böjda kanter som möts i mittlinjen på undersidan. Nu har grodden blivit ett embryo, två veckor efter befruktningen. Den färdigbildade groddskivan kommer att täckas av ektodermet, som är det översta cellagret av groddskivan. Ektodermet bildar så småningom huden och dess organ och på embryots ryggsida finns ett längsgående neuralrör som ger upphov till hjärna, ryggmärg och nerver. Mesodermet, som är det mellersta cellagret, stöttar upp kroppen med hjälp av skelett, muskler och bindväv. Endodermet, som är det understa cellagret, utvecklas till mag-tarmkanalen. När alla cellager och neuralröret är på plats kan organen börja bildas. Här börjar embryoperioden (Nationalencyklopedin.se).
1.5.2 Embryoperioden
Perioden för embryoutvecklingen varar i ungefär sex veckor. Ektodermet bildar huden med tillhörande hårstrån, talgkörtlar, svettkörtlar och mjölkkörtlar. Även naglar, tändernas emalj, ögon och öron bildas av ektodermet. Nervsystemet kommer också från ektodermet och hjälper till i bildandet av hypofysen och binjurarna. Neuralröret på embryots ryggsida utvecklar hjärnblåsor i huvudänden som blir till hjärna. Från neuralrörets väggar utvecklas och växer nervknutor och nervtrådar ut till kroppens alla delar.
Mesodermet ger skelett, muskler och senor så kroppen kan röra sig. Den bildar också blod- och lymfkärl och urin- och könsorgan.
9
Endodermet utvecklas till mag-tarmkanalen genom att det går som ett rör från huvudänden till bakänden i embryot. Det växer på längden så att matstrupe, magsäck och tarmar kan bildas och ändrar därför sin form. Röret bildar utskott som senare utvecklas till bland annat lever och bukspottskörtel. Änden av röret är ansluten till urinledarna men en skiljevägg bildas så att tarmkanalen kan få en ändtarm och urinledarna få en urinblåsa (Nationalencyklopedin.se).
1.5.3 Fosterperioden
Från vecka nio fram till födseln sträcker sig fosterperioden. I början av perioden är fostret fem centimeter och ett fullgånget foster växer till cirka 50 cm och har en vikt på cirka 3,5 kg.
Under denna period förbereds fostret för ett liv utanför moderns kropp. Fostrets kropp växer och även dess hjärna och huvud. Organutvecklingen är klar och de olika organen börjar fungera och träna sina funktioner. Fostret börjar även träna arm- och benrörelser som modern oftast känner av i slutet på 4:e månaden (Nationalencyklopedin.se).
1.6 Syfte
Trots att verkningsmekanismen för paracetamol fortfarande inte är helt klarlagd så är det förstahandsvalet för antipyretisk eller analgetisk behandling under hela graviditeten. De är receptfria och därför lättillgängliga för självmedicinering vilket kan leda till toxicitet vid fel administrering.
Syftet med denna litteraturstudie är att utvärdera rekommendationerna kring det receptfria läkemedlet paracetamol för gravida kvinnor och ifall det kan användas under graviditet utan någon ökad risk för fosterskador på neuroutvecklingen.
2. Metod
För att besvara syftet utfördes en litteraturöversikt och en artikelsökning genomfördes i PubMed. I urval 1 lästes endast titeln på de vetenskapliga artiklarna. I urval 2 lästes artikelns abstract och i urval 3 granskades hela artikeln. Detta visas i tabell 1.
Artiklarna som inkluderas i litteratursökningen är artiklar som innehöll begreppen: pregnancy, acetaminophen, over the counter, neurodevelopment, in utero.
Artiklarna skrivna av författarna Liew et al., 2014, Liew at el., 2016, Thompson et al., 2014,
10
Brandlistuen et al., 2013 och Bornehag et al., 2018 hittades bland referenser i artiklarna som valts ut från urval 3 eftersom de bedömdes vara relevanta.
Artiklarna skrivna av Philippot et al., 2017 och Philippot 2020
rekommenderades av handledaren. Artiklar som exkluderades i studien är artiklar som var skrivna på ett annat språk än engelska och som inte var skrivna i fulltext.
Tabell 1: Tabellen visar antal träffar samt de sökord som användes för att söka efter relevanta artiklar med hjälp av databasen PubMed.
Sök# Sökord Antal
träffar
Urval 1 Urval 2 Urval 3
1 pregnancy AND
acetaminophen AND over the counter
77 23 14 2
2 Acetaminophen
AND in utero AND pregnancy
56 7 5 3
3 Acetaminophen
AND pregnancy AND
neurodevelopment
34 8 8 3
3. Resultat
Utifrån de artiklar som lästes igenom efter urvalet, framkom att det finns associationer mellan administrering av paracetamol under graviditet och påverkan på neuroutveckling hos
avkomman vilket behandlas nedan.
11
Neuropsykiatrisk funktionsnedsättning (NPF)
Ungefär 100 000 personer har någon form av neuropsykiatrisk
funktionsnedsättning i Sverige. Diagnoserna som räknas till denna grupp är till exempel attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorders (ASD) och språkstörning. Funktionsnedsättningen gör att hjärnan fungerar annorlunda och leder till kognitiva svårigheter hos individen. Detta påverkar individens sociala förmåga att samspela med människor, svårigheter i koncentration, uppmärksamhet, bearbeta information och ibland har även personen svårt med impulskontroll (1177 Vårdguiden 2020, Hjärnfonden 2017).
Socialstyrelsen uppskattade att 4,5 % flickor och cirka 9 % pojkar, i åldrarna 10–17 år, diagnostiserats med ADHD under 2020 (Socialstyrelsen 2021). Djurstudier har visat att administrering av paracetamol under dräktighet har konsekvenser för neuroutveckling. Möss som administrerades med paracetamol under utvecklingen av neonatalhjärnan fick en negativ påverkan på kognitiv förmåga (Viberg et al., 2014).
3.1 Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) 3.1.1 Epidemiologi
En norsk mor- och barn prospektiv kohortstudie som utfördes av Norges folkhälsoinstitutet (MoBa) rapporterade in mödrarnas användning av paracetamol under graviditetsveckorna 17 och 30 samt sex månader efter födseln. I studien inkluderades 48 631 barn varav 2919 var syskonpar. Dessa barn inkluderades eftersom deras mödrar besvarade den tre-åriga
uppföljningsenkäten i maj 2011. Vid åldern 3 år hade 46,1 % exponerats för paracetamol under graviditeten varav 3,8 % hade blivit exponerade under mer är 28 dagar. Syskon- kontrollstudien vid 3 års åldern visade ett samband där exponering för paracetamol under graviditet i mer än 28 dagar var förknippad med externaliserande beteendeproblem. Det innebär att beteendeproblemen är förknippade med försämrad motorik, dålig
kommunikationsförmåga samt negativt uppvisade emotioner (Brandlistuen et al., 2013).
Samma studie användes för att se om man kunde se liknande samband i yngre ålder än tre år.
Under åren 1999–2008 studerades 51 200 graviditeter. Det rapporterades att 40,5 % använt paracetamol minst en gång under graviditeten. Kvinnorna klassificerade i två olika
exponeringsgrupper: kortvarig användning som motsvarade 1–27 dagar (n= 18 962) och långtidsanvändning vilket motsvarade ≥ 28 dagar (n= 1787). Av de barn som exponerats för långtidsanvändning av paracetamol i livmodern påvisades 23,5 % ha temperamentsfulla
12
problem, 21,8 % psykomotoriska problem och 17,7 % beteendeproblem vid 18 månaders åldern. Av barn som inte exponerats av paracetamol prenatalt visade 23,6 % ha temperamentsfulla problem, 19,7 % psykomotoriska problem och 14,7 % beteendeproblem (Vlenterie et al., 2016).
En kanadensisk kohortstudie utförde ett biologiskt prov vars syfte var att hitta eventuella samband mellan paracetamol mätt i mekonium, spädbarnets första avföring, vid födseln, och ADHD hos barn. Studien inkluderade 345 spädbarn, 48,7 % flickor och 51,3 % pojkar. Paracetamol i mekonium upptäcktes hos 57,7 % barn. Prenatal exponering för paracetamol kategoriserades i tre nivåer: ingen paracetamol exponering, låg paracetamol exponering och hög exponeringsnivå. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan låg exponering och ingen exponering i risk för ADHD där oddsföhållandet är 1,44. Vid höga exponeringsnivåer påvisades däremot en 4-faldig ökning av risk för ADHD.
Uppföljningen av barnen pågick i 6–7 år och prevalensen för ADHD var då 9,6 % (Baker et al., 2020).
I en annan prospektiv kohortstudie använde man sig av en NCE-analys (negativ kontrollexponering). Syftet med denna metod var att utvärdera ett eventuellt samband mellan exponering för paracetamol under olika exponeringsperioder och ADHD.
Mödrarnas regelbundna paracetamol användning samlades in i ett tvåårsformulär. Antalet barn som inkluderades var 8856 födda 1993–2005 . Totalt 8,1 % barn i kohorten
diagnostiserades med ADHD. När ADHD hos barnen rapporterades in år 2013 var barnen minst 8 år gamla. Kohortstudien visade att risken för ADHD hos barn hade ett
oddsförhållande på 1,34 i avkomman. Denna risk förekom endast om modern exponerats för paracetamol under graviditeten. Studien visade att exponeringen innan eller efter graviditeten inte hade en betydelse (Liew et al., 2019).
Ytterligare en födelsekohortstudie med nyazeeländskt ursprung hade som syfte att
bestämma sambandet mellan moderns intag av paracetamol under graviditeten och risken för ADHD symtom. Antalet barn som inkluderades i studien var 1714 och barnen följdes upp vid åldrarna 1,3, 5, 7 och 11. Prevalensen för paracetamolanvändning hos modern var 49,8 %. Formulären som användes för att samla information var styrke- och
svårighetsformulär (SDQ) och Conners beteendeklassificeringsskala (CRS: R-L).
Uppföljningen visade ökade risker för att få ADHD hos barn vid 7 och 11 års ålder vars moder exponerats för paracetamol under graviditeten (Thompson et al., 2014).
13
Även den danska nationella födelsekohortstudien använde sig av SDQ för att bedöma risken för ADHD liknande beteenden. Formuläret bedömde bland annat hyperaktivitet, prosocialt beteende och känslomässiga problem.
I kohorten inkluderades 40 916 barn och 55% av mödrarna registrerade användning av paracetamol. Studien identifierade 56 % med hyperkinetisk störning (HKD, en allvarlig form av ADHD) och ADHD-mediciner och 55 % barn med ADHD liknande beteenden med hjälp av SDQ. Detta påvisar att barn födda av mödrar som exponerats för
paracetamol i mer än en trimester har en högre risk att få HKD-diagnos eller ADHD- liknande beteenden samt utskriven ADHD-medicin (Liew et al., 2014).
Ännu en prospektiv longitudinell studie använde sig av formulären SDQ och Behavoiur Rating Inventory of Executive Function (BRIEF). Över 1200 barn inkluderades och 69,8
% av mödrarna rapporterade att de använt paracetamol minst en gång under graviditeten.
Resultaten visar att exponering för paracetamol under den prenatala perioden var
associerad med sämre neuroutveckling hos barn i skolåldern (Rifas-Shiman et al., 2020).
3.1.2 In vivo (Försöksdjur)
Möss av båda könen exponerades för paracetamol på postnatal dag (PND) 3, 10 och 19 i var fjärde timme. En signifikant hypoaktivitet påvisades hos dessa
1
dos 30 + 30mg kg-
möss under de första 20 minuterna i jämförelse med kontrollgruppen. Förutom påverkat beteende uppvisades också att exponering för paracetamol på PND 3 och PND 10 påverkade tillvänjningsförmågan. Exponering PND 19 påverkade inte beteendet hos mössen. (Philippot et al., 2017). Ytterligare en studie gjord av Philippot visade att möss som utsatts för paracetamol under hjärnans utveckling hade en försämrad kognitiv flexibilitet. Det visade sig då mössen hade en minskad förmåga att lära om en uppgift de tidigare fått lära sig (Philippot, 2020).
I en annan studie administrerades hanåttor med paracetamol subkutant i doserna 10 och 50 mg/kg i syfte att mäta neuronala aminosyraproteiner i råtthjärna. De studerade
aminosyrorna var glutamin, glutaminsyra, taurin, alanin och aspartam. En signifikant förändring kunde ses i koncentrationerna av aminosyrorna i hjärnan, särskilt i striatum.
Denna förändring i striatum kan förklara den studerade försämringen av beteendemässiga förmågor (Blecharz-Klin et al., 2014).
14
En studie hade som syfte att utvärdera neuroutveckling hos avkomman till råttor som exponerats för paracetamol under dräktigheten. Resultatet uppvisade minskad emotionalitet och ökad responsivitet i dopaminerga systemet hos både hon- och hanråttor. Även ökad rörelse observerades hos de dräktiga honorna som utsatts för paracetamol. Dessa störningar i neuroutvecklingen som setts hos råttorna går att relatera med ADHD och ASD (Klein et al., 2020).
3.2 Långsammare språkutveckling 3.2.1 Epidemiologi
Den prospektiva kohortstudien MoBa visade ett oddsförhållande på 1,38 för
kommunikationsproblem hos barn som är 18 månader vars moder administrerat paracetamol under graviditeten i ≥ 28 dagar (Vlenterie et al., 2016). Även i syskon-kontroll studien som utfördes av MoBa år 2011 visade att barn vid tre år som exponerats för paracetamol i ≥ 28 dagar var associerad med dåliga kommunikationsfärdigheter. Prevalensen var 4% med en relativ risk 1,51 vilket innebär att risken för språkstörning fördubblades vid tre års ålder (Brandlistuen et al., 2013). Graviditetskohortstudien Swedish Environmental Longitudinal, Mother and child, Asthma and allergy (SELMA) undersökte sambandet mellan exponering och tillväxt, utveckling och kroniska sjukdomar. Antal kvinnor som ingick i studien var 754 och de befann sig i graviditetsveckorna 8–13. Kvinnorna som rapporterade att de använt paracetamol under graviditet var 59,2 %. Resultatet blev att 8,5 % barn rapporterades ha en språkfördröjning vid 30 månaders åldern. Ett tydligt samband kunde uppvisas mellan
exponering för paracetamol i den första trimestern och språkfördröjning hos flickor (Bornehag et al., 2018).
3.3 Autism Spectrum Disorders (ASD) 3.3.1 Epidemiologi
Den longitudinella populationsbaserade kohortstudien utgick från graviditeter som var
inskrivna i Danska National Birth Cohort (DNBC). Antal graviditeter som ingick i studien var 64 322 och information om prenatal paracetamol användning registrerades under 12:e och 30:e graviditetsveckorna samt gjordes det en uppföljning sex månader efter födseln. I slutet av studieuppföljningen hade 1,6 % fått en ASD-diagnos. Barnen hade en ökad risk för ASD där
15
deras mödrar rapporterats använda paracetamol under alla tre trimestrar eller ≥ 20 veckor. Ungefär 31 % av barnen med ASD diagnos hade också fått en hyperkinetisk störning (Liew et al., 2016).
En kohortstudie använde data från Boston Birth Cohort (BBC) och bestod av 3163 spädbarn. Uppföljningsperioden var från 1 oktober 1998 till 30 juni 2018. Av dessa 3163 barn hade endast 996 tillräckliga plasmaprover för analys av metaboliter av paracetamol.
Det slutliga provet visade 35,8% med endast ADHD, 6,6% med endast ASD och 4,2% med både ADHD och ASD. Barnen med ADHD och ASD hade höga exponeringar av oförändrade plasmaprover av paracetamol och dess metaboliter vilket betyder ett positivt samband mellan plasmaprover av paracetamol och risken för ASD och ADHD under barndomen (Ji et al., 2020).
3.3.2 In vivo (Försöksdjur)
En artikel av Klein vars syfte var att utvärdera störningar i neuroutveckling efter exponering för paracetamol hos råttor, visade att störningar som minskad emotionalitet och ökad
responsivitet i det dopaminerga systemet var relaterad till ASD. Ökningen av dopaminnivåer och metaboliten DOPAC går att sammankoppla med en negativ effekt på neuroutvecklingen för autism samt ADHD. (Klein et al., 2020. Blecharz-Klin et al., 2017).
4. Diskussion
Paracetamol är ett lättillgängligt receptfritt läkemedel. Då det anses vara säkert så
rekommenderar apotekspersonal och vårdpersonal läkemedlet i förstahandsval för gravida kvinnor. Trots att verkningsmekanismen är oklar så finns rekommendationer att det är ett säkert receptfritt läkemedel. Huruvida paracetamol är ett säkert läkemedel vid graviditet eller inte, har vi nu med denna genomgång fått svar på. Det som framkommer i min uppsats stämmer överens med många tidigare studier som gjorts av forskare. Man har kommit fram till att prenatal paracetamol exponering kan leda till störningar i neuroutvecklingen som ses senare i barndomen. ADHD, ASD och långsammare språkutvecklingen är sådana exempel.
Studier av Rifas-Shiman et al., (2020), Liew et al., (2014) och Thompson et al., (2014) utgick ifrån olika frågeformulär (SDQ, BRIEF och CRS:R-L). Föräldrar och lärare fick fylla i och bedöma barns verkställande av funktion och beteende. Resultaten var likartade mellan
16
föräldrarna och lärarna. Dock kan resultatet vara en begränsning då de bedömer beteenden i olika miljöer och kan leda till ovisshet eller skapa förvirring
eftersom barnet kanske inte beter sig likadant hemma som det gör på förskola eller i skolan. Vissa barn är sig själva hemma medan de inte sticker ut på offentliga ställen då de är blyga, tillbakadragna, syns och hörs inte så mycket. Det kan vara svårt för läraren att bedöma barnets beteende enbart utifrån det som uppvisas i skolan på grund av att barnets beteende ofta speglar andra situationer. Ovannämnda exempel handlar om att barn inte sticker ut i offentliga miljöer, men det kan även vara tvärtom. Ibland uppvisar barn ett mer utåtagerande beteende som skiljer sig från beteende som de har i hemmet. En anledning till det kan vara att barnet känner en rädsla av föräldrarna att agera ut i hemmet och därför känner de en frihet att göra det i det offentliga. Det blir därför svårt för lärarna att bedöma vad beteendet kan bero på eftersom barn kan uppvisa att annat beteende i hopp om att kanske bli uppmärksammad och således få en chans att prata med någon om sin hemsituation.
Däremot är det enklare för läraren att veta hur prestationen och koncentration i förskola och skolan går. En styrka som däremot finns i studien av Liew et al., 2014, är att de inte endast undersökte ADHD beteenden hos barn genom frågeformulären utan de undersökte också hur stor andel som hade en HKD-diagnos och ifall barnen fått ADHD läkemedel utskrivna.
Styrkan i detta är att de inte bara uppskattas av personer utan barnet har fått träffa en läkare tillsammans med anhöriga, gått på olika utredningar och fått en diagnos konstaterad. Att ha fått en diagnos på en neuropsykiatrisk sjukdom i detta fall kan vara skönt för då vet man vilka svårigheter barnet har och underlättar för personer i omgivningen samt kan resurser i skola och förskola tas fram för att göra det lättare för barnet.
I Sverige bedömer man barns språkutveckling vid rutinkoll när barnet är 30 månader.
Språkfördröjning ansågs vara ifall barnet kunde färre än 50 ord. Resultatet av SELMA-studien visade att 8,5 % hade språkfördröjning. Exponering för paracetamol under graviditeten var förknippat med språkfördröjning hos flickor (Bornehag et al., 2018). Även studier av Brandlistuen et al., 2013 och Vlenterie et al., 2016 observerade dåliga
kommunikationsfärdigheter vid tre års åldern samt efter 18 månader hos barn vars mödrar exponerats för paracetamol i ≥ 28 dagar. Inga ökade risker observerades för barn som exponerats för paracetamol under mindre än 28 dagar. Här är det viktigt att ta hänsyn till om det kan vara andra underliggande orsaker till att barnet har nedsatt kommunikationsfärdighet.
Pratar man inte mycket med barnet och ljudar blir det automatiskt att barnet inte lär sig nya ord. Att undersöka orsaken till detta i djurstudier blir komplicerat då möss och gnagare inte
17
kommunicerar på samma sätt som människa, därför blir det svårt att studera orsakssamband relaterat till exponeringen för paracetamol. Det man kan göra för att studera orsakssamband är att se om paracetamol påverkar den hjärnhalva som är kopplad till språkförmåga. Blecharz-Klin et al., 2014 har dock sett förändringar i striatum genom studier på råtthjärnan. Förändringar sågs då i
aminosyrakoncentrationerna i striatum. Striatum är en del av hjärnan som bland annat har till uppgift att upprätthålla uppmärksamhet. Förändringen i denna struktur av hjärnan leder till försämring av lärande och beteendemässiga förmågor. Även i studien av Klein et al., 2020 observerades förändringar i striatum där dopaminnivåerna ökade. Då förändringar i
dopaminerga systemet är inblandade i patofysiologin av ADHD och ASD stereotypt beteende, kan paracetamol vara en riskfaktor. Möss som utsatts för paracetamol under hjärnans
utveckling visade en försämrad kognitiv flexibilitet vilket man kan tolka som att paracetamol är neurotoxiskt under hjärnans utveckling (Philippot, 2020). Detta kan förklara Liew et al., 2014 studie som visade ökade risker för ADHD hos barn vars moder tagit paracetamol under andra/ tredje trimestern. Under tredje trimestern sker tillväxt av hjärnan hos fostret. Intag av paracetamol under denna period leder till störningar i utvecklingen av hjärnan och är troligtvis en förklaring till de beteendemässiga förmågorna. De beteendemässiga förmågorna inkluderar känslomässiga och uppmärksamhetsproblem, hyperaktivitet, inlärning, förseningar i
motorikutvecklingen och kommunikationsproblem. Dessa förändringar i striatum spelar en viktig roll i det limbiska systemet som är involverad i regleringen av minnesprocesser, motorisk rörelse, känslor och upprätthållande av uppmärksamhet. Detta kan styrkas eftersom det har gjorts mätningar på exponerade möss där paracetamol koncentrationen i hjärnan mätts och det visade sig att paracetamol transporteras till neonatalhjärnan (Viberg et al., 2014).
Fortfarande sker det forskning både kring paracetamols verkningsmekanismer avseende hjärnpåverkan samt exponering under graviditet och neuroutveckling hos fostret. Studien gjord av Baker et al., 2020 är en av få som studerar biologiska prov. Därför bör flera studier inkludera biologiska prov, alltså att man mäter blod-, cell- eller vävnadsprover och inte endast frågeformulärer som ska besvaras för att hitta samband mellan paracetamol och
neuroutvecklingen. Även fler studier bör göras där man undersöker hjärnans funktion efter paracetamol exponering för att få en klarare uppfattning, och kanske även komma fram till ett svar vad gäller verkningsmekanismen för läkemedlet. Det bör också studeras ifall dessa neuropsykiatriska funktionsnedsättningar är genetiska eller inte, ifall modern har ADHD eller autism till exempel som ärvts av fostret. Sjukdomar, tidpunkt för administrering, dos och
18
vilken typ av analgesi modern har bör tas i beaktning för att underlätta att upptäcka korrekta orsakssamband. Andra confounders som rökning, fetma, etnicitet, ålder och inkomst är också viktigt att kontrollera, vilket dessa studier har gjort. Ett tips på en framtida forskningsinriktning kan vara att studera fostervattnet eftersom det kan säga en hel del om farmakokinetiken då paracetamol passerar placentan. Embryot/ fostret kommer alltså att kunna ha samma läkemedelskoncentration som modern. Fostret sväljer fostervattnet samt kissar i det, vilket innebär att när fostret eliminerar paracetamol via njurarna sker det återupptag via fostervattnet.
Om dessa resultat återspeglar orsakssambandet bör paracetamol inte längre betraktas som ett säkert läkemedel under graviditet. Paracetamol bör då också omklassificeras till att inte längre tillhöra kategori A enligt FASS klassificeringssystem. Statliga myndigheter bör därför skriva om sina rekommendationer och uppmana till försiktighetsåtgärder. Eftersom det inte finns något annat godkänt receptfritt analgetikum att använda än paracetamol bör gravida kvinnor bli informerade och varnas i början av graviditeten att avstå paracetamol. Användningen ska endast vara godkänd om det är av medicinsk orsak och att man iså fall samrådas med läkare eller apotekspersonal samt att man ska exponeras av den lägsta effektiva dosen under kortast möjliga tid.
5. Slutsats
Baserat på denna litteraturöversikt finns det ett flertal epidemiologiska- och
djurexperimentella studier vilka tyder på att det finns ett samband mellan administrering av paracetamol under graviditet och negativa konsekvenser i neuroutveckling hos fostret, något som kommer att uttryckas senare i barndomen.
19
6. Populärvetenskaplig sammanfattning
Paracetamol är ett populärt receptbelagt och receptfritt febernedsättande och smärtstillande läkemedel. Så länge man inte överskrider rekommendationerna så anses paracetamol vara ett säkert läkemedel vid graviditet men också för att de inte ger några gastrointestinala biverkningar. Trots att det anses vara säkert så finns det ingen känd verkningsmekanism bakom paracetamol. Flera teorier finns men ingen är fastställd än.
En studie visar att 60% av gravida kvinnor uppger ha fått minst ett läkemedel förskrivet under graviditeten. Läkemedelsintag för en gravid kvinna spelar en viktig roll vid vilken stadie av graviditeten som det administreras då fostret utvecklas på olika sätt under trimestrarna.
Farmakokinetiken hos den gravida kvinnan är förändrad vilket kan leda till eventuella
ökningar eller sänkningar av plasmakoncentrationer för läkemedlet. Vissa läkemedel passerar placentan, andra inte. Passerar de placentan så kommer fostret ha samma
läkemedelskoncentration i blodet som moderns. Det är därför viktigt att all läkemedel tas med försiktighet samt i samråd med läkare eller farmaceut.
En litteraturöversikt utfördes för att utvärdera rekommendationerna kring paracetamol och ifall de kan användas av gravida kvinnor utan någon ökad risk för fosterskador. Flera epidemiologiska- och djurstudier fann orsakssamband mellan exponering för paracetamol under graviditeten och störningar i neuroutvecklingen. Störningarna som diskuterades var Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), Autism spectrum disorder (ASD) och långsammare språkutveckling. Att man hittat orsakssamband mellan paracetamol exponering under graviditet och neuropsykiatriska funktionsnedsättningar gör att paracetamol inte bör betraktas som ett säkert läkemedel under graviditet. Flera studier borde göras huruvida dessa funktionsnedsättningar är genetiska eller inte, samt vad som händer i hjärnan efter
paracetamol exponering. Än så länge finns det ett flertal djurstudier som påvisar paracetamols effekt i hjärnan. Detta kan troligtvis kopplas till en verkningsmekanism för paracetamol i framtiden. Statliga myndigheter bör därför skriva om sina rekommendationer vad gäller intag av paracetamol för gravida kvinnor då de inte överensstämmer med studierna som finns i dagsläget.
20
7. Referenser
1177 Vårdguiden, 2019, Läkemedel vid graviditet och amning - 1177 Vårdguiden (hämtad 2021-09-15).
1177 Vårdguiden, 2020, Samhällsstöd till barn med funktionsnedsättning - 1177 Vårdguiden (hämtad 2021-10-06).
Baker, H, B., Lugo-Candelas, C., Wu, H., Laue, E, H., Boivin, A., Gillet, V., Aw, N.,
Rahman, T., Lepage, J., Whittingstall, K., Bellenger, J., Posner, J., Takser, L., Baccarelli, A, A. Association of Prenatal Acetaminophen Exposure Measured in Meconium With Risk of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Mediated by Frontoparietal Network Brain Connectivity. JAMA Pediatr. 2020 Nov; 174 (11): 1-9.
doi: 10.1001/jamapediatrics.2020.3080. Epub 2020 Sep 28. PMID: 32986124.
Blecharz-Klin K., Joniec-Maciejak I., Piechal A., Pyrzanowska J., Wawer A., Widy- Tyszkiewicz E. Paracetamol impairs the profile of amino acids in the rat brain. Environ Toxicol Pharmacol. 2014 Jan;37(1):95-102. doi: 10.1016/j.etap.2013.11.004. Epub 2013 Nov 13. PMID: 24316461
Blecharz-Klin, K., Piechal, A., Jawna-Zboinska, K., Pyrzanowska, J., Wawer, A., Joniec- Maciejak, I., Widy-Tyszkiewicz. Paracetamol- Effect of early exposure on neurotransmission, satial memory and motor performance in rats. Behav Brain Res. 2017 Apr 14;323:162-171.
doi: 10.1016/j.bbr.2017.01.051. Epub 2017 Feb 3. PMID: 28163096
Bornehag, C-G., Reichenberg, A., Hallerback, U, M., Wikstrom, S., Koch, HM., Jonsson, BA., Swan, SH, Prenatal exposure to acetaminophen and children´s laguage development at 30 months. Eur Psychistry. 2018 Jun;51:98-103. doi: 10.1016/j.eurpsy.2017.10.007. Epub 2018 Jan 10. PMID: 29331486
Brandlistuen, E, R., Ystrom, E., Nulman, I., Koren, G., Nordeng, H. Prenatal paracetamol exposure and child neurodevelopment: a sibling-kontrolled cohort study. Int J Epidemiol.
2013 Dec;42(6):1702- 13. doi: 10.1093/ije/dyt183. Epub 2013 Oct 24. PMID: 24163279.
21
FASS, 2019-02-08, Graviditets- och amningsinformation - FASS Vårdpersonal (hämtad 2021-09-10).
FASS, 2021-02-02, Alvedon® - FASS Vårdpersonal, (hämtad 2021-09-14).
Geib, T., Moghaddam, G., Supinski, A., Golizeh, M., Sleno, L. 2021. Protein Targets of Acetaminophen Covalent Bindning in Rat and Mouse Liver Studied by LC-MS/MS. Front Chem. 2021; 9: 736788. doi: 10.3389/fchem.2021.736788
Hjärnfonden.se, 2017-02-07, När hjärnan fungerar annorlunda | Hjärnfonden (hjarnfonden.se) (hämtad 2021-10-06).
Ji, Y., Azuine, E, R., Zhang, Y., Hou, W., Hong, X., Wang, G., Riley, A., Pearson, C., Zuckerman, B., Wang, X. Association of Cord Plasma Biomarkers of In Utero
Acetaminophen Exposure With Risk of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Autism Spectrum Disorder in Childhood. JAMA Psychiatry. 2020 FEB 1;77(2):180-189. doi:
10.1001/jamapsychiatry.2019.3259. PMID: 31664451
Klein RM, Rigobello C, Vidigal CB, Moura KF, Barbosa DS, Gerardin DCC, Ceravolo GS, Moreira EG. Gestational exposure to paracetamol in rats induces neurofunctional alterations in the progeny. Neurotoxicol Teratol. 2020 Jan-
Feb;77:106838. doi: 10.1016/j.ntt.2019.106838. Epub 2019 Oct 20. PMID: 31644948.
Liew, Z., Kioumourtzoglu, M., Roberts, L, A., O´Reilly, J, E., Ascherio, A., Weisskopf, G, M. Use of Negative Control Exposure Analysis to Evaluate Confounding: An Example of Acetaminopen Exposure and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Nurses´Health Study II. Am J Epidemiol. 2019 Apr; 188(4): 768- 775. doi: 10.1093/aje/kwy288. Epub 2019 Feb 14. PMID: 30923825.
Liew, Z., Ritz, B., Rebordosa, C., Lee, P., Olsen, J. Acetaminophen use during pregnancy,
22
behavioral problems, and hyperkinetic disorders. JAMA Pediatr. 2014
Apr;168(4):313-20. doi: 10.1001/jamapediatrics.2013.4914. PMID: 24566677.
Liew, Z., Ritz, B., Virk, J., Olsen, J. Maternal use of acetaminophen during pregnancy and risk of autism spectrum disorders in childhood: A Danish national birth cohort study. Autism Res. 2016 Sep;9(9):951-8. doi: 10.1002/aur.1591. Epub 2015 Dec 21. PMID: 26688372
Läkartidningen, 2008-04-22, Paracetamol ett centralt verkande analgetikum (lakartidningen.se), (hämtad 2021-09-14).
Läkemedelsboken, 2015-08-27, Sjukdomar och läkemedel under graviditet och amning | Läkemedelsboken (lakemedelsboken.se) (hämtad 2021-09-10).
Nakatsu, Y., Nakagawa, F., Higashi, S., Ohsumi, T., Shiiba, S., Watanabe, S., Takeuchi, H.
2018. Effect of acetaminophen on osteoblastic differentiation and migration of MC3T3-E1 cells. Pharmacological Reports 70, 29-36. https://doi.org/10.1016/j.pharep.2017.07.006.
Nationalencyklopedin, fosterutveckling. fosterutveckling - Uppslagsverk - NE.se (hämtad 2021-09-15).
Osama, M, A., Fahim, I, H., Ahmed Y, H., Al-Muzafar, M, H., Ahmed, R, R., Amin, A, K., El-Nahass, E,. Abdelazeem, H,W. 2019. The Preventive Effects and the Mechanisms of Action of Navel Orange Peel Hydroethanolic Extract, Naringin, and Naringenin in N-Acetyl- p-aminophenol-Induced Liver Injury in Wistar Rats. Oxid Med Cell Longev. 2019; 2019:
2745352. doi: 10.1155/2019/2745352.
Philippot, G. Neurodevelopmental Consequences of Exposure to Paracetamol (Acetaminophen) and Related Drugs: Experimental studies in mice. 2020. Digital Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Sciense and
Technology 1919. 64 pp. Uppsala: Acta Universitatis Upsaliensis. ISBN 978-91-513-0913-2.
Philippot, G., Gordh, T., Fredriksson, A., Viberg, H. Adult neurobehavioral alternations in
23
male and female mice following developmental exposure to paracetamol (acetaminophen): characterization of critical period. J Appl Toxicol. 2017 Oct;37(10):1174-1181. doi: 10.1002/jat.3473. Epub 2017 Apr 27.
PMID: 28448685
Przybyla, W, G., Szychowski, A, K., Gminski, J. 2021. Paracetamol- An old drug with new mechanisms of action. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 48, 3-19.
https://doi.org/10.1111/1440-1681.13392.
Rang HP, Dale M, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang & Dale's Pharmacology. In Humphrey P. Rang MMDJMRRJFGH. Rang & Dale's Pharmacology. 8th ed.: Elsevier, Churchill Linvingstone; 2016. p. 317-323.
Rifas-Shiman SL, Cardenas A, Hivert MF, Tiemeier H, Bertoldi AD, Oken E.
Associations of prenatal or infant exposure to acetaminophen or ibuprofen with mid-childhood executive function and behaviour. Paediatr Perinat Epidemiol. 2020 May;34(3):267-277. doi: 10.1111/ppe.12632. Epub 2020 Jan 22. PMID: 31965601.
Socialstyrelsen, 2021-06, förskrivningen av adhd-läkemedel fortsätter att öka, Förskrivningen av adhd-läkemedel fortsätter att öka (socialstyrelsen.se) (hämtad 2021-10-06).
Thompson, D, M, J., Waldie, E, K., Wall, R, C., Murphy, R., Mitchell, A, E., ABC study group. Associations between Acetaminophen Use during Pregnancy and ADHD Symtoms Measured at Ages 7 and 11 Years. PLoS One. 2014; 9(9): e108210.
doi: 10.1371/journal.pone.0108210. Epub 2014 Sep 21. PMID: 25251831
Viberg H, Eriksson P, Gordh T, Fredriksson A. Paracetamol (acetaminophen) administration during neonatal brain development affects cognitive function andalters its analgesic and anxiolytic response in adult male mice. Toxicol Sci. 2014 Mar;138(1):139-47. doi:
10.1093/toxsci/kft329. Epub 2013 Dec 21. PMID: 24361869.
Vlenterie R, Trä, E, M,. Brandlistuen, E, R., Roeleveld N, Gelder van, MHJ, M,. Nordeng H.
24
Neurodevelopmental problems at 18 months among children exposed to
paracetamol in utero: a propensity score matched cohort study. Int J Epidemiol.
2016 Dec; 45 (6): 1998- 2008. doi: 10.1093/ije/dyw192. Epub 2016 Aug 31.
PMID: 27585674.
