GENETISK KASKADSCREENING

Genetisk kaskadscreening: familjär AD

Familjär AD är den direkt ärftliga formen av AD.9 _{Det finns hundratals}

mutationer som kan ge upphov till familjär AD, varav ett fåtal (ca tio)

identifierats i svenska släkter. Ungefär två procent av alla AD-fall i Sverige är familjär AD. Familjär AD debuterar vanligtvis mycket tidigare än AD generellt: ofta innan 65 års ålder, inte sällan i 40-årsåldern och ibland ner i 20-årsåldern. Familjär AD är normalt autosomalt dominant, det vill säga inte könsbundet (drabbar både kvinnor och män) och det räcker med anlag från en förälder för att sjukdomen ska debutera. Sannolikheten att få familjär AD är alltså (ungefär) 50% om man har en förälder med anlaget och penetransen (sannolikheten att få sjukdomen om man är anlagsbärare) är (så gott som) 100%.

Den sjukdomsorsakande mutationen kan identifieras med presymptomatisk genetisk testning innan sjukdomsdebut. Mutationen finns, och kan i princip hittas, från embryostadiet. Normalt sett görs test endast om familjehistoria (eller via gentest konstaterade släktingar) ger skäl att misstänka anlagsbärarskap. Man vet inte säkert, men ungefär ca 20% av de som vet om att de har en ärftlig risk för familjär AD väljer också att göra ett genetiskt test. Detta gäller också presymptomatiska test för Huntingtons sjukdom. Överlag, både vad gäller sjukdomsbild, genetik, brist på behandling och hur sjukdomarna hanteras vid genetisk vägledning, finns det tydliga likheter mellan Huntingtons och familjär AD.

Det finns inga kända medicinska fördelar idag med presymptomatisk gentest för familjär AD, eftersom inga behandlingar förhindrar eller försenar debut.

Familjär AD testas ändå presymptomatiskt av de som efterfrågar det och där det finns en misstanke (som beskrevs ovan). Det finns två typer av skäl för att ändå 9 _{Fakta om familjär AD och ApoE4 återfinns exempelvis på Svenskt Demenscentrums hemsida:}

https://www.demenscentrum.se/Fakta-om-demens/Demenssjukdomarna/Alzheimers-sjukdom/Nar-alzheimer- gar-i-slakten

Sammanfattad bedömning 8

I grund och botten finns samma problem med screening av högriskgrupper i preklinisk fas och MCI-fas som med populationsscreening. Till detta kommer problem med ojämlikhet och godtycke. När den kliniska fasen inträder har poängen med screening gått förlorad: ju senare identifikation, desto mindre potentiella behandlingsfördelar jämfört med vanlig diagnostik som den går till idag.

erbjuda testning: att minska oro (vissa föredrar att veta, även att man är

anlagsbärare, framför ovisshet) samt att stärka autonomi. Resonemanget bakom att presymptomatiskt gentest för familjär AD kan stärka den testades (index- personens) autonomi är ungefär som följer: om man känner till att man kommer (eller inte kommer) att drabbas av en viss svårt funktionsnedsättande och livsförkortande sjukdom så kan man planera sin framtid i enlighet med hur man vill att den ska gestalta sig utifrån detta. Vet man exempelvis att man bär på anlag för familjär AD så kanske man låter bli att satsa på en lång utbildning mitt i livet eller överväger fosterdiagnostik vid familjebildning. För att uppnå dessa potentiella fördelar krävs dock omfattande och individuellt anpassad genetisk vägledning, vilket är en utdragen beslutsprocedur med flera steg och

patientmöten (Juth 2005).

Som antytts ovan så är dessa argument för att erbjuda presymptomatisk testning för personer som redan misstänker ärftlig risk och som själva efterfrågar det inte tillämpliga som argument för screening. Screening riskerar snarare att

undergräva autonomi och öka oro: den som kontaktas på basis av screening har ofta ingen aning om att man kan vara i riskzonen för sjukdomen ifråga och att det finns något att oroa sig för. Vad gäller så starkt ärftliga tillstånd som familjär AD är det också osannolikt att man inte är medveten om risken att drabbas från början. De som inte själva sökt testning kan därför i stor utsträckning antas vara ointresserade av detta. Bland annat av dessa skäl är man försiktig med

kaskadscreening när det handlar om familjär AD. Kaskadscreening i det här fallet är alltså när en index-person identifierats som anlagsbärare och index- personens genetiska släktingar kontaktas som ett resultat och erbjuds gentest. Det skulle naturligtvis vara mer motiverat med genetisk kaskadscreening för familjär AD om det verkligen fanns en behandling med prekliniska medicinska fördelar. Då skulle familjär AD bli mer analogt med test för till exempel BRCA1 vid ärftlig bröstcancer än med Huntingtons. BRCA1-mutationen ger en starkt förhöjd risk för bröstcancer (ca 60% sannolikhet för debut under en livstid), men det finns förebyggande åtgärder som exempelvis monitorering och profylaktisk mastektomi, som avsevärt reducerar risken för sjukdomsdebut. Där uppmuntras normalt genetisk kaskadscreening vid identifierat anlagsbärarskap, just eftersom det finns en tydlig medicinsk fördel med presymptomatisk kännedom (Juth 2005).

Även när det finns förebyggande åtgärder så finns det naturligtvis etiska frågor kring genetisk kaskadscreening (Juth 2005). För det första har vi de möjliga psykosociala konsekvenserna i termer av exempelvis försäkringsbarhet och diskriminering som redan nämnts ovan. För det andra är behandlingsbarhet en gradfråga: det är ovanligt med helt kurativa behandlingar och det skulle inte heller vara fallet med de AD-behandlingar som kommer att kunna erbjudas inom en överskådlig framtid. Vidare finns det alltid mer eller mindre stora

biverkningar och behandlingsbördor; vid exempelvis mastektomi avlägsnas i vissa fall all bröstvävnad, ett ingrepp så invasivt att vissa kvinnor föredrar att leva med risken för cancer hellre än att genomgå det potentiellt livräddande ingreppet.

Sedan finns det en mängd etiska frågor (utöver de redan nämnda) kring kontakt av släktingar som förmodligen är helt ovetande om möjligt anlagsbärarskap: när och hur ska de kontaktas, vem ska kontakta o.s.v.? Det finns en omfattande litteratur kring dessa problem som visar på för- och nackdelar med olika lösningsförslag (Juth 2005, Newson och Humphries 2005, Grosse et al 2010). Det kräver en egen rapport att behandla dessa. Idag finns det emellertid en etablerad praxis i Sverige kring hur dessa frågor ska lösas. För att skydda index- personens integritet och sekretess kontaktas index-personens släktingar endast när hen har godkänt sådan kontakt. Om inte index-personen uttryckligen kommit överens om något annat sköter också hen vanligtvis den initiala kontakten med släktingarna. Återigen: det går att diskutera om vår etablerade praxis är den mest etiskt försvarbara, men den har en del som talar för sig (Juth 2005, Newson och Humphries 2005) och det är osannolikt att den kommer att ändras i den händelse mer kaskadscreening sker för familjär AD: denna screening medför inget

principiellt nytt till dessa frågor som föranleder en omprövning av etablerad praxis.

Frågan är istället just om sådan kaskadscreening bör öka i omfattning givet att någon av de nya tidigt insatta läkemedlen blir godkända för användning. På basis av diskussionen ovan så är svaret: ja, om det visar sig ha en prekliniskt behandlingsmässig fördel just för denna grupp. Den sistnämnda faktorn är avgörande, eftersom det finns indikationer på att familjär AD fungerar

annorlunda (exempelvis med andra kausalmekanismer) än annan AD att det är långt ifrån säkert att dokumenterat effektiv behandling på AD i allmänhet också är effektiv på familjär AD (Pimenova et al 2018). Detta måste helt enkelt undersökas separat. Men om det finns konstaterade tillräckliga prekliniska behandlingsmässiga fördelar (jämfört med nackdelar) av en viss behandling för familjär AD, så kan genetisk kaskadscreening vara motiverat. Det rör sig då, som antytts, om en mycket begränsad patientgrupp.

Genetisk kaskadscreening: ApoE4

Det finns ett tjugotal kända gener som påverkar risken för AD. Den som har konstaterat störst enskild påverkan är ApoE och i synnerhet ApoE4. Det finns olika uppskattningar som hur mycket riskökningen är givet denna mutation (från 1,5 till 4 gånger den genomsnittliga livstidsrisken). Vid förekomst av dubbla alleler är riskökningen 10–12 gånger högre. En persons riskprofil modifieras ytterligare av variabler såsom ålder och andra genetiska faktorer (i tillägg till AoeE). Som isolerad riskfaktor betraktas den dock som alltför begränsad och opålitlig för att ha klinisk relevans (van der Lee et al. 2018). Det finns inga

seriösa aktörer (utanför den kommersiella sektorn – de som säljer dessa test är förstås av en annan uppfattning) som föreslagit att genetisk kaskadscreening ska införas på basis av denna eller någon av de andra riskpåverkande mutationerna. Givet det aktuella kunskapsläget kan denna möjlighet alltså läggas åt sidan, åtminstone för tillfället.

5. SAMMANFATTANDE SLUTSATS

I skrivande stund pågår det intensiv forskning för att få fram ett

sjukdomsmodifierande läkemedel mot AD. I den här sektionen sammanfattas den samlade bedömningen av sådana läkemedel utifrån ett screening- och prioriteringsperspektiv.

I vilken utsträckning de nya läkemedlen har en sjukdomsmodifierande effekt är osäkert. Trots att de nya läkemedlens effekt sannolikt har en påverkan på närstående till personer med AD så är det vår bedömning att den svenska etiska plattformen inte lämnar något utrymme för sådan hänsyn. Det finns också skäl att vara särskilt uppmärksam på utsträckningen i vilken de surrogatmått som används i de kliniska studierna är av klinisk relevans.

När det gäller att väga samman patientnytta som tillfaller olika individer är det vår bedömning att plattformen inte tillåter aggregering av patientnytta på ett sådant sätt. Det innebär att det faktum att personer med AD utgör en stor patientgrupp utgör i sig inte ett skäl för en högre prioritet då effekten skall bedömas med avseende på hur den tillfaller varje enskild individ. I ett scenario där budgetpåverkan blir så stor att man behöver prioritera inom gruppen så tycks det saknas för prioriteringar relevanta kriterier.

Manifest AD är ett tillstånd med mycket stor svårighetsgrad. Men eftersom de nya läkemedlen sannolikt kommer sikta in sig på den prekliniska eller MCI- fasen så bör svårighetsgraden av tillståndet viktas ned med avseende på

sannolikheten att faktiskt insjukna i AD. Tillståndets svårighetsgrad blir därmed

Sammanfattad bedömning 9

Om det finns en förebyggande och effektiv behandling som är verksam mot familjär AD specifikt så kan genetisk kaskadscreening vara försvarbart för denna grupp. I så fall bör de rutiner som finns för genetisk kaskadscreening efterföljas. Det är dock en liten andel av det totala antalet fall av AD. Genetisk kaskadscreening för riskgener vid multifaktoriell AD är inte aktuellt.

olika för läkemedel som siktar på den prekliniska fasen, de som siktar på MCI- fasen och de som siktar på kliniska stadier av AD. Eftersom personer med AD kan ha sämre förutsättningar än andra patientgrupper att kommunicera sina behov bör de beaktas särskilt. Det innebär dock inte någon högre prioritet utan en markering att personer med AD har samma rätt till hälso- och sjukvård som andra grupper med liknande behov.

Populationsscreening för AD är förknippat med flera problem. Det finns generella problem med screening ur exempelvis autonomisynpunkt. Men det finns också problem som relaterar till att nuvarande metoder för riskstratifiering är så opålitliga vilket i sin tur resulterar i falska negativa (med risk för

underbehandling) och falska positiva (med risk för överbehandling). Screening i MCI-fasen har (förutom de problem som kommer med populationsscreening) problem med ojämlikhet och godtycke. När den kliniska fasen inträder har poängen med screening gått förlorad: ju senare identifikation, desto mindre potentiella behandlingsfördelar jämfört med vanlig diagnostik som den går till idag.

Det är vår sammantagna bedömning att de nya läkemedlen måste generera stora hälsovinster för personer som riskerar att insjukna i AD för att berättigas allmän finansiering och för att rättfärdiga de etiska kostnader som kommer med de nuvarande diagnostiska metoderna.

Tack

Författargruppen vill tacka Agneta Nordberg, Elin Nilsson och Suzana Holmér för synpunkter på tidigare manuskript av rapporten. För värdefulla diskussioner vill vi också tacka Dorota Religa och deltagarna vid Prioriteringscentrums internat den 1–2 september 2020. Författarna tar dock ensamma ansvar för alla resonemang och slutsatser i analysen.

REFERENSER

Aisen PS, Cummings J, Jack CR Jr, et al. On the path to 2025: understanding the Alzheimer's disease continuum. Alzheimers Res Ther 2017;9(1):60.

Al-Janabi H, van Exel J, Brouwer W & Coast JA. Framework for Including Family Health Spillovers in Economic Evaluation. Med Decis Making 2016;36(2): 176-86.

Andersson J. SLS och SLF nobbar förslag om reviderad modell för öppna prioriteringar. Läkartidningen. 2016;113:EC7C.

Alzheimerfonden (2020). Tillgänglig via:

https://www.alzheimerfonden.se/demenssjukdom/alzheimers-sjukdom/orsaker- och-risker

Baines CJ. Are there downsides to mammography screening? Breast J. 2005;11 Suppl 1:S7-S10.

Baliko L, Csala B & Czopf J. Suicide in Hungarian Huntington’s disease patients. Neuroepidemiology 2004;23(5):258-260.

Barra M, Broqvist M, Gustavsson E, et al. Severity as a priority setting criterion – setting a challenging research agenda. Health Care Anal. 2019; doi:

10.1007/s10728-019-00371-z

Barra, M., Broqvist, M., Gustavsson, E., Henriksson, M., Juth, N., Sandman, L. & Solberg, CF. Do not despair about severity—yet. J Med Ethics 2020; doi: 10.1136/medethics-2019-105870

Bateman R.J, Xiong C, Benzinger TL, et al. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer's disease. N Engl J Med 2012;367:795-804. Bengtsson F, Hermerén G, Höglund P, et al. NT-rådet underminerar riksdagens plattform för prioriteringar. Läkartidningen. 2016;113:ECWT.

Bengtsson F, Hermerén G, Höglund P, et al. Slutreplik: Kritiken mot nytolkning av den etiska plattformen kvarstår. Läkartidningen. 2016;113:EDAC.

Brock, D. W. Separate spheres and indirect benefits. Cost Eff Resour Alloc 2003;1:1-12.

Brookmeyer R, Abdalla N. Estimation of lifetime risks of Alzheimer's disease dementia using biomarkers for preclinical disease. Alzheimers Dement

2018;14(8): 981-988.

Brookmeyer R, Abdalla N, Kawas CH, et al. Forecasting the prevalence of preclinical and clinical Alzheimer's disease in the United States. Alzheimers Dement 2018;14(2):121-129.

Brouwer WBF. The Inclusion of Spillover Effects in Economic Evaluations: Not an Optional Extra. Pharmacoeconomics 2019;37(4):451-456.

Cummings J, Lee G, Ritter A, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2019. Alzheimers Dement 2019;5:272-293.

Davidson T, Levin LA. Is the societal approach wide enough to include relatives? Incorporating relatives' costs and effects in a cost-effectiveness analysis. Appl Health Econ Health Policy 2010;8(1):25-35.

Du Toit J, Millum J. (2016). Are Indirect Benefits Relevant to Health Care Allocation Decisions? J Med Philos 2016;41(5):540–557.

El-Hayek YH, Wiley RE, Khoury CP, et al. Tip of the Iceberg: Assessing the Global Socioeconomic Costs of Alzheimer's Disease and Related Dementias and Strategic Implications for Stakeholders. J Alzheimers Dis 2019;70(2):323-341. Engström, I. (2015a) ”Plånboken bör inte få avgöra tillgång till nya effektiva läkemedel”, Läkartidningen 2015;112:DEU6.

Engström, I. (2015b) ”Riksdagens etiska plattform gäller”, Läkartidningen 2015:112:DIPA.

Fang F, Fall K, Mittleman MA, et al. Suicide and cardiovascular death after a cancer diagnosis. N Engl J Med 2012;366(14):1310-1318.

Fang F, Valdimarsdóttir U, Fürst CJ, et al. Suicide among patients with amyotrophic lateral sclerosis. Brain 2008;131(10):2729-2733.

Ferreira D, Nordberg, Westman E. Biological subtypes of Alzheimer disease A systematic review and meta-analysis. Neurology 2020;94(10):436-448.

Franken M, Stolk E, Scharringhausen T, et al. A comparative study of the role of disease severity in drug reimbursement decision making in four European countries. Health Policy 2015;119(2):195-202.

Grosse SD, Rogowski WH, Ross LF, et al. Population screening for genetic disorders in the 21st century: evidence, economics, and ethics. Public health genom 2010;13(2):106-115.

Gustavsson E, Juth N. Principles of Needs and the Aggregation Thesis. Health Care Anal 2017; doi: 10.1007/s10728-017-0346-6.

Hausman D. The significance of 'severity'. J Med Ethics 2019;45:545-51. Henry RL, Boulton TJ, Roddick LG. False negative results on newborn screening for cystic fibrosis. J Paediatr Child Health 1990;26(3):150-151. Ilic D, Djulbegovic M, Jung JH, et al. Prostate cancer screening with prostate- specific antigen (PSA) test: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2018;362:k3519.

Jakobsen M, Poulsen PB, Reiche T, et al. Costs of informal care for people suffering from dementia: evidence from a danish survey. Dement Geriatr Cogn Dis Extra 2011;1(1):418-28.

Juth N. 2005. Genetic information – values and rights: the ethics of

presymptomatic genetic testing. Göteborg: Acta Philosophica Gothoburgensia. Juth N, Munthe C. 2012. The ethics of screening in health care and medicine. Dordrecht: Springer.

Kunskapscentrum för jämlik vård 2013. Social ställning och medicinskt bemötande i vården – en kunskapsöversikt.

Lakes J, Arsov C. PSA-Screening und molekulare Marker [PSA screening and molecular markers]. Urologe A. 2019;58(5):486-493.

Langa KM, Burke JF. Preclinical Alzheimer disease—early diagnosis or overdiagnosis?. JAMA internal medicine 2019;179(9):1161-1162.

Maclean JE, Solomon M, Corey M, Selvadurai H. Cystic fibrosis newborn screening does not delay the identification of cystic fibrosis in children with negative results. J Cyst Fibros. 2011;10(5):333-337.

McCabe C. Expanding the Scope of Costs and Benefits for Economic Evaluations in Health: Some Words of Caution. Pharmacoeconomics 2019;37(4):457-460.

McDaid D. Estimating the costs of informal care for people with Alzheimer's disease: methodological and practical challenges. Int J Geriatr Psychiatry 2001;16(4):400-5.

Newson AJ, Humphries SE. Cascade testing in familial hypercholesterolaemia: how should family members be contacted?. Eur J Hum Genet 2005;13(4): 401- 408.

NT-rådet 2018. NT-rådets ställningstagande ”Angående närståendes livskvalitet” publicerades elektroniskt 2018-10-29. Tillgängligt via

https://www.janusinfo.se/nationelltordnatinforande/saarbetarvi/angaendenarstae ndeslivskvalitet.4.46ffb4bf1643b6f9fb0ba62.html

Owens DK, Davidson KW, Krist AH, et al. Screening for Cognitive Impairment in Older Adults: US Preventive Services Task Force Recommendation

Statement. JAMA 2020;323(8):757-763. doi:10.1001/jama.2020.0435 Pimenova AA, Raj T, Goate AM. Untangling genetic risk for Alzheimer’s disease. Biol psychiatry 2018;83(4):300-310.

Prioriteringscentrum 2017. Nationell modell för öppna prioriteringar inom hälso- och sjukvård: ett verktyg för rangordning. Prioriteringscentrum, Linköping.

Rabinovici GD, Gatsonis C, Apgar C, et al. 2019. Association of amyloid positron emission tomography with subsequent change in clinical management among Medicare beneficiaries with mild cognitive impairment or dementia. JAMA. 2019;321(13):1286-1294.

Regionalt vårdprogram 2019. ISBN 978-91-976391-7-0 RV 2019:02 Kognitiv sjukdom

https://vardgivarguiden.se/globalassets/kunskapsstod/vardprogram/kognitiv- sjukdom.pdf

Sandman L, Carlsson P, Hoffmann M, et al. Snäv tolkning av etisk plattform. Läkartidningen 2015;112:DH94.

SBU Blodprov för tidig diagnostik av Alzheimers sjukdom. SBU alert-rapport, 2012-12-12, www.sbu.se/alert

Socialdepartementet. 1995. Prioriteringsutredningens slutbetänkande. Vårdens svåra val. SOU 1995:5. Stockholm.

Socialdepartementet. 1996/97. Regeringens proposition Prioriteringar inom hälso- och sjukvården. Prop 1996/97:60. Stockholm.

Socialstyrelsen 2011. Ojämna villkor för hälsa och vård. Jämlikhetsperspektiv på hälso- och sjukvården.

Socialstyrelsen 2017. Nationella riktlinjer för vård och omsorg vid demenssjukdom. Tillgänglig via

https://roi.socialstyrelsen.se/riktlinjer/nationella-riktlinjer-for-vard-och-omsorg- vid-demenssjukdom/1

Socialstyrelsen 2019. Ett standardiserat insatsförlopp vid demenssjukdom – en modell för mångprofessionell samverkan för personcentrerad vård och omsorg vid demenssjukdom https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint- dokument/dokument-webb/vagledning/ett-standardiserat-insatsforlopp-vid- demenssjukdom-en-modell-for-mangprofessionell-samverkan.pdf

Socialstyrelsen 2014. Nationella screeningprogram. Modell för bedömning, införande och uppföljning. Stockholm: Socialstyrelsen.

https://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/21282/2019-4- 12.pdf

Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging- Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011;7(3):280-292.

Stiftelsen Stockholms läns Äldrecentrum 2007:4. Rapport ISSN 1401-51 Stone PW, Chapman RH, Sandberg EA, et al. Measuring costs in cost-utility analyses. Variations in the literature. Int J Technol Assess Health Care 2000;16(1):111-24.

Svenskt register för beteendemässiga och psykiska symptom vid demens (BPSD) 2020. https://bpsd.se/

Svensson M, Nilsson FO, Arnberg K. Reimbursement decisions for pharmaceuticals in Sweden: The impact of disease severity and cost effectiveness. PharmacoEconomics 2015;33: 1229-1236.

Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverkets (TLV), Allmänna råd, LFNAR 2003:2. 2003.

Wahlin TBR. To know or not to know: a review of behaviour and suicidal ideation in preclinical Huntington's disease. Patient Educ Couns

2007;65(3):279-287.

Tolar M, Abushakra S, Hey JA, et al. Aducanumab, gantenerumab, BAN2401, and ALZ-801-the first wave of amyloid-targeting drugs for Alzheimer's disease with potential for near term approval. Alzheimers Res Ther 2020;12(1):95. Published 2020 Aug 12. doi:10.1186/s13195-020-00663-w

van der Lee SJ, Wolters FJ, Ikram MK, et al. The effect of APOE and other common genetic variants on the onset of Alzheimer's disease and dementia: a community-based cohort study. Lancet Neurol 2018;17(5):434-444.

doi:10.1016/S1474-4422(18)30053-X

Vermunt L, Sikkes SAM, van den Hout A, et al. Duration of preclinical, prodromal, and dementia stages of Alzheimer's disease in relation to age, sex, and APOE genotype. Alzheimers Dement 2019;15(7):888-898.

Vårdanalys 2020. Styra mot horisonten – om vård efter behov som grund för horisontella prioriteringar. Rapport 2020:7

Ward A, Tardiff S, Dye C, et al. Rate of conversion from prodromal Alzheimer's disease to Alzheimer's dementia: a systematic review of the literature. Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 2013;3(1):320-332.

Wilson JMG, Jungner G. 1968. Principles and Practice of Screening for Disease, Public Health Papers, No. 34. Geneva: World Health Organization. Wimo A, Gauthier S. Global estimates of informal care. Alzheimer’s Disease International & Karolinska Institutet 2018.

Wittenberg E, Prosser LA. Disutility of illness for caregivers and families: a systematic review of the literature. Pharmacoeconomics 2013;31(6):489-500.

2001:1 Medborgaren i prioriteringsprocessen. Peter Garpenby.

2001:2 Målformulering och dess betydelse för prioriteringar i kommunal vård och omsorg – en pilotstudie. Per-Erik Liss.

2002:1 Perspektiv på prioritering – Rapportering från den första nationella prioriteringskonferensen i Linköping den 1-2 oktober 2001.

2002:2 Dokumentation av Medborgardialogen – ett utvecklingsarbete i landstinget i Östergötland. Delrapport 1. Mari Broqvist.

2002:3 Samtalsdemokrati och prioritering – utvärdering av ett försök med medborgarråd. Peter Garpenby.

2002:4 Fördelning, prioritering och ransonering av hälso- och sjukvård – en