POPULATIONSSCREENING FÖR AD

Inga läkemedel som riktar in sig på preklinisk AD är i skrivande stund på väg ut på marknaden inom en nära framtid. Forskning inom området pågår dock och om ett effektivt läkemedel som riktar in sig på den prekliniska fasen närmar sig godkännande så kan frågan om populationsscreening aktualiseras. En möjlighet är alltså att man screenar för AD på samma sätt som screening finns för

exempelvis bröstcancer (mammografi): att alla i en viss ålder kontaktas med erbjudande om testning och eventuell uppföljning. Det skulle då innebära att en generell populationsscreening införs för AD.

För att detta ska kunna genomföras måste en rad beslut fattas. För det första måste screeningålder fastställas (givetvis kan screening genomföras vid upprepade tillfällen, varvid fler åldrar måste bestämmas). För det andra måste metod för riskstratifiering för AD bestämmas eller, med andra ord, testmetod. Här förutsätter vi att det är någon metod som försöker identifiera AD i den prekliniska fasen eller MCI-fasen. Notera att ett sådant screeningprogram för att identifiera kliniskt manifest AD skulle vara meningslöst, eftersom dessa

patienter enligt riktlinjer ska identifieras i den vanliga vården (givet att de själva söker för symptom).

För det tredje måste uppföljning för dem som bedöms aktuella för vidare utredning och behandling bestämmas. Här antar vi att det är någon av de behandlingar som skulle sättas in i preklinisk eller MCI-fasen/tidig AD. I skrivande stund är de sistnämnda närmast ett godkännande (Tolar et al. 2020).

För det fjärde måste en organisation och infrastruktur för att genomföra och följa upp allt detta implementeras (se nedan). Alla dessa steg hänger naturligtvis ihop: vad som exempelvis är en lämplig ålder hänger samman med när tillståndet ifråga kan identifieras pålitligt och när behandlingen ger bäst effekt.

Om vi börjar med åldersbeslutet så finns det en inbyggd konflikt här mellan att å ena sidan sätta in behandling så tidigt som möjligt (så att de möjliga vinsterna av tidig behandlingseffekt blir så stora som möjligt) och å andra sidan undvika falska resultat med de problem det medför (eftersom ju tidigare

riskstratifieringen är, desto osäkrare är den också).

Jämför exempelvis populationsscreening för AD vid 65 års ålder med 85 års ålder, för att ta tydliga skiljepunkter. Vid 65 års ålder har endast en minoritet av de som i slutändan diagnostiseras med AD fått diagnosen. Detta innebär en fördel ur screeningssynpunkt i den utsträckning som tidig upptäckt verkligen är en fördel ur behandlingssynpunkt.

Fördelens storlek är dock inte större än den extra fördel som tidig

screeningorsakad diagnos innebär ur behandlingssynpunkt för populationen i sin helhet. Den relevanta jämförelsen är inte mellan behandling och inte behandling, utan mellan behandling som ett resultat av screeningen (som inte skulle ha inletts om det inte vore för screeningen) och den behandling som ändå skulle ha genomförts utan screeningen. De flesta med AD diagnosticeras och behandlas vid något tillfälle, även utan screening.

I detta sammanhang bör det särskilt poängteras att det är mycket osannolikt att en betydande andel av individerna med familjär AD skulle gynnas av

populationsscreening. Familjär AD upptäcks ofta via en indexperson, vilket föranleder kaskadscreening av genetiska släktingar som också kan vara

anlagsbärare av mutationen ifråga. Indexpersonen identifieras ofta i yngre ålder än något screeningprogram för AD skulle vara aktuellt, eftersom familjär AD i regel debuterar tidigare än annan AD (Bateman et al 2012). Detta medför att man ofta är väl medveten om den ärftliga risken i familjer och släkter där familjär AD förekommer långt innan fördelarna med tidig identifikation via populationsscreening skulle vara aktuell.

Tidig identifikation (vid exempelvis 65 års ålder) medför en stor risk för falska resultat, i synnerhet för falska positiva (alltså sådana som felaktigt

diagnosticeras som att de har tillståndet ifråga fast de inte har det) (Langa & Burke 2019). Falska positiva medför givetvis onödig oro och den påverkan på livskvalitet som detta medför. Denna oro kan vara betydande: undersökningar indikerar en starkt förhöjd suicidrisk vid diagnosbesked om allvarliga

neurologiska tillstånd och andra potentiellt livsförkortande tillstånd, som cancer (Baliko et al 2004, Fang et al 2008, Fang et al 2012, Wahlin 2007).

Vidare kan falska positiva resultera i överbehandling. Överbehandling är en betydande skada ur flera synvinklar. För det första finns det inga effektiva läkemedelsbehandlingar som saknar biverkningar. Överbehandling innebär per definition att behandlingsfördelarna uteblir samtidigt som en andel av de behandlade förorsakas biverkningar. För det andra medför behandlingar ofta olika slag av besvär som involverar både patienten och de anhöriga, med exempelvis vårdbesök och vårdåtgärder. För det tredje innebär allt detta en ekonomisk kostnad, vilket innebär en alternativkostnad i termer av andra patienters hälsa då resurserna hade kunnat använts på annan vård istället. För AD saknas i nuläget evidens för hur stor relevans förändrade biomarkörer respektive MCI, har för risken att utveckla AD. Med andra ord är länken mellan förhöjda biomarkörer/MCI och manifest AD inte klarlagd. Man kan även tänka sig att tiden mellan den asymptomatiska fasen (som skulle kunna detekteras vid screening) och kliniskt manifesta symptom på AD är så lång att patienten ifråga går bort av andra orsaker innan sjukdomen ger upphov till allvarliga besvär för patienten (jfr PSA-screening) (Ilich et al 2018; Vermunt et al 2019). Detsamma gäller exempelvis PSA-screening för prostatacancer, där endast en minoritet av de som via screeningen i slutändan identifieras som prostatacancerfall och behandlas skulle ha fått sina liv förkortade av prostatacancern (Lakes & Arsov 2019). Med andra ord kan även sanna positiva leda till överbehandling. Detta gäller i högsta grad AD som identifieras presymptomatiskt: de flesta med preklinisk AD kommer att hinna dö utan att ha kliniska symptom på AD. Exempelvis har en 60-årig kvinna med preklinisk AD endast 30% risk att hinna utveckla AD, d.v.s. 70% dör i andra orsaker innan symptom visar sig (Langa & Burke 2019).

Med andra ord skulle andelen överbehandlade med stor sannolikhet vida överstiga de som korrekt identifieras med hjälp av tidig screening vid 65 års ålder och som skulle ha en behandlingsfördel av screeningen.

Eftersom de prekliniska testmetoderna är så pass osäkra i tidig ålder så skulle de även ge falskt negativa resultat, d.v.s. att de som till slut utvecklar AD inte identifieras; ett i allmänhet otillförlitligt test ger upphov till både falskt negativa och positiva (Lakes & Arsov 2019). Falska negativa medför i sin tur falsk trygghet med en associerad risk att man inte söker vid symtom och därmed underbehandling: i värsta fall kan korrekt diagnos och behandling försenas av att man tror att diagnosen redan är utesluten (Juth och Munthe 2012).8

För att undvika detta kan screeningen läggas vid en ålder där risken för falska resultat minskar, då en större andel av de som faktiskt kommer att utveckla AD faktiskt har börjat visa identifierbara symptom, säg vid 85 års ålder. Emellertid 8 _{Det fanns tidiga indikationer på att detta skedde exempelvis i samband med nyföddhetsscreening för cystisk} fibros (Henry et al 1990) även om senare forskning betvivlat denna effekt (Maclean et al 2011). Liknande farhågor har uttryckts om exempelvis mammografi (Baines 2005).

minskar då fördelen av tidig identifikation, vilket utgör själva motivationen för populationsscreening. I frånvaro av betydligt mer tillförlitliga metoder för tidig riskstratifiering och effektiva läkemedelsbehandlingar så förefaller just

populationscreening för AD inte aktuell.

Ovan nämndes också att screening kräver en organisation och en infrastruktur som innebär en kostnad. Detta är aktuellt också för mer begränsade program för tidig identifikation av AD (se nedan). Det är inte bara själva testningen och möjliga uppföljningar i termer av ytterligare undersökningar och behandling som kostar. Vid populationsscreening ska det finnas en organisation för att kalla deltagare och boka tider för samtliga i det aktuella ålderssegmentet, att träffa dem och inhämta informerat samtycke samt att följa upp och utvärdera screeningen i sin helhet. Vad gäller exempelvis nyföddhetsscreeningen så kan den s.a.s. ”åka snålskjuts” på mödrahälsovården och, framför allt,

förlossningsvården, då nästan alla kvinnor i Sverige föder på en offentligt driven vårdinrättning. Denna fördel finns inte för populationsscreening för AD (även om viss högriskscreening eventuellt skulle kunna använda sig av exempelvis primärvården – se nedan).

Låt oss illustrera med en enkel räkneövning med region Stockholm som exempel. Om populationsscreening för AD införs så skulle en separat

infrastruktur behöva byggas upp som rekryterar de ca 10 - 11 000 personer som fyller 65 varje år i Stockholm. Om vi tillåter att extrapolera från amerikanska data, så indikerar dessa att ca 36 miljoner, d.v.s. ca 11%, av alla amerikaner över 50 år har ca 30% förhöjda nivåer av beta-amyloid och uppfyller kriterierna för preklinisk AD (Brookmeyer & Abdalla 2018; Brookmeyer et al. 2018). Givet att gängse metoder för preklinisk riskstratifiering används i Stockholm kommer alltså ca 10 000 personer behövas screenas för AD årligen i enbart Stockholm varav ca 1 000 (lågt räknat) kommer att identifieras som prekliniska fall som då ska vara föremål för vidare utredning och eventuell behandling. På en tioperiod kommer då 10 000 nya AD-patienter tillkommit med alla kostnader det medför. Återigen kommer en minoritet av dessa (ca 30%) att faktiskt utveckla AD. Då har vi inte räknat med de falska positiva. Eller de falska negativa.

Det är alltså inte aktuellt med populationsscreening för AD. Skälet till att denna diskussion ändå får ta plats är att de resonemang som förts hittills är relevanta för att ta ställning till mer riktade metoder för riskbestämning (och om ett effektivt läkemedel som riktar in sig på den prekliniska fasen introduceras på marknaden så kan frågan om populationsscreening aktualiseras).