UPPFÖLJNING AV TIDIGT IDENTIFIERADE AD-PATIENTER UTAN POPULATIONSSCREENING

Som omnämnts ovan kan identifiering och behandling av AD förenklat rikta in sig mot personer i tre faser: den prekliniska fasen, MCI-fasen (Mild Cognitive Impairment) och AD-fasen (då diagnosen är tillämplig). I det följande diskuteras dessa i tur och ordning.

Den prekliniska fasen

Den prekliniska fasen är inte en diagnos, utan en experimentell fas som framför allt har användning i forskningssammanhang. Fasen definieras av olika

uppsättningar biomarkörer som anses öka risken för att senare utveckla AD. De mest välkända biomarkörerna är förhöjda nivåer av beta-amyloid och/eller en sjukdomsorsakande mutation i ApoE4 (Brookmeyer & Abdalla 2018), men det finns en uppsättning potentiella biomarkörer och därmed olika sätt att identifiera den prekliniska fasen. Oavsett uppsättning av biomarkörer är det osäkert i vilken utsträckning preklinisk fas leder till MCI eller AD. Studier indikerar att över 10% av alla amerikaner som är femtio år eller äldre uppfyller kriterier för preklinisk AD (Brookmeyer & Abdalla 2018, Brookmeyer et al. 2018). Som redan nämnts kommer de flesta av dessa att avlida innan de utvecklar AD. Läkemedelsstudier som inkluderar personer i en preklinisk fas är förknippade med förhoppningen är att det ska finnas behandlingsfördelar med tidig

identifikation och behandling.

Frågan är dock hur den prekliniska potentiella behandlingsgruppen ska fångas upp. I frånvaro av en populationsscreening finns tre typer av alternativ: (i) screening av högriskgrupper, (ii) att individer själva söker upp vården för att testas på grund av oro eller (iii) att vissa vårdgivare (exempelvis

primärvårdsläkare) erbjuder undersökning på eget bevåg (s.k. opportunistisk screening).

Låt oss börja med alternativ (i): screening av högriskgrupper för AD (hädanefter högriskscreening). Högriskscreening innebär att det redan finns någon form av riskstratifiering som pekar ut målpopulationen. Ett exempel är screening av sådana som har konstaterad diagnos som man vet ökar risken för annan sjukdom (d.v.s. samsjuklighet) och som då screenas för denna andra sjukdom, exempelvis screening av patienter med långvarig hepatit för levercancer.

Det finns en uppsjö av sätt på vilka sådan högriskscreening kan organiseras. En variant är att alla som gör primärvårdsbesök över 75 års ålder erbjuds utredning (eftersom vi talar om preklinisk utredning skulle det förmodligen handla om en kombination av minnesutredning och biomarkörer eller enbart det förstnämnda). En annan variant är att alla (eller någon lämplig subgrupp av alla) som kommer i kontakt med geriatriken, även av annan anledning, erbjuds utredning. Det är viktigt att poängtera att oavsett upplägg så finns fortfarande skillnaden mellan populationsscreening och högriskscreening. Skulle vården regelmässigt kalla samtliga 75-åringar till primärvårdsundersökning och i samband med detta regelmässigt erbjuda utredning för AD, så har man infört populationsscreening för AD för 75-åringar. Då är resonemanget om populationsscreening för AD från ovan tillämpligt.

Det vi istället laborerar med här är möjligheten att regelmässigt erbjuda

utredning för AD till dem som själva söker sig till eller hamnar i primärvården (i en viss ålder) eller geriatriken av andra anledningar än att utreda AD. En möjlig fördel med ett sådant upplägg skulle kunna vara att sannolikhetsbedömningen för att patienterna ifråga utvecklar AD är mer pålitlig (jämfört med

populationsscreening för AD). Det är dock inte säkert att de som söker sig till primärvården eller geriatriken har en större och mer välbestämd sannolikhet att utveckla AD jämfört med personer i samma åldrar i totalpopulationen. I alla händelser finns idag inga undersökningar som visar att så är fallet.

Det är också viktigt att poängtera att i stort sett alla nackdelar som finns med populationsscreening också finns med högriskscreening. Autonomi- och

orosproblemen är desamma (även om volymmässigt mer begränsade) av samma skäl: initiativet till undersökning kommer fortfarande från vården oavsett besöksskäl. I frånvaro av underlag för en mer väldefinierad sannolikhet vid högriskscreening finns också samma problem med överbehandling och falska resultat som vid populationsscreening (åter: även om volymen kommer att bli mer begränsad).

Till detta kommer ett särskilt problem med högriskscreening som är betydligt mindre vid populationsscreening: större ojämlikhet och godtycke. Använder man sig av någon av de föreslagna metoderna så är det de som råkar söka sig till

eller hamna i primärvården eller geriatriken som får del av screeningen, men inte övriga i samma relevant målgrupp. Generellt har människor med lägre social ställning, exempelvis kortare utbildning och lägre inkomst, sämre hälsa, färre och kortare sjukvårdsbesök samt färre diagnostiska test än patienter med längre utbildning och högre inkomst (Socialstyrelsen 2011, Kunskapscentrum för jämlik vård 2013). Populationsscreening initieras ofta för att motverka dessa ojämlikheter (Juth och Munthe 2012). Eftersom högriskscreening i större utsträckning når de som redan brukar vård i större omfattning redan riskerar dessa hälsoskillnader istället att öka. Att eftersträva jämlik vård för hela befolkningen anses vara en av de mest centrala målen för svensk hälso- och sjukvård enligt hälso- och sjukvårdslagen.

Organisationsmässigt finns en fördel med högriskscreening: man behöver inte en oberoende (och kostsam) organisation för att fånga upp populationen. Kostnaden för de extra undersökningarna kommer man dock inte undan, liksom kostnaden för uppföljning (vad gäller exempelvis behandling, utvärdering och registerhållning). Även högriskscreening skulle innebära en betydande

kostnadsökning.

Alternativ (ii) skulle inte innebära något avsteg från vad som redan sker i hälso- och sjukvården idag: vid tillräcklig oro från en patient kan utredning för AD (eller andra tillstånd) inledas. Om inte medvetna försök görs att öka folks oro för AD är det osannolikt att en stor andel av den totala populationen söker utredning för AD i en preklinisk fas; per definition saknar de ju symptom att oroa sig för. Att läkare istället på eget bevåg i större utsträckning föreslår utredning för att identifiera personer med preklinisk AD (alternativ (iii)) skulle däremot vara en nyordning. Det skulle förmodligen inte ske utan någon form av påtryckning från exempelvis patientgrupper eller läkemedelsbolag. Om det skulle ske så har man börjat med så kallad opportunistisk screening, ett fenomen som förekommer idag i Sverige vad gäller t.ex. PSA-prov för prostatacancerscreening.

Opportunistisk screening har generellt fler nackdelar än organiserad screening inom ramen för ett screeningprogram. För det första förstärker opportunistisk screening av uppenbara orsaker godtycke och ojämlikhet: det är de som råkar få erbjudandet som drar nytta av testningens fördelar eller drabbas av testningens nackdelar, men inte övriga. För det andra innebär opportunistisk screening brist på uppföljning och utvärdering av screeningens nytta och risker jämfört med organiserad screening, där krav på organisation för sådant ingår. Opportunistisk screening för AD är därmed sammantaget förmodligen ännu mindre önskvärt än populationsscreening.

För att fånga upp personer i den prekliniska fasen på ett systematiskt sätt behövs därmed någon form av populationsscreening eller möjligtvis högriskscreening. I frånvaro av pålitligare metoder för riskstratifiering finns återigen mer som talar mot än för sådan screening för AD idag (se också 4.3 ovan).

MCI-fasen

Mild cognitive impairment (MCI – på svenska: lindrig kognitiv störning) innebär minnesproblem eller andra kognitiva nedsättningar som är konstaterbart större än vad som kan förväntas utifrån ålder och utbildningsnivå, men som samtidigt inte är så långt gångna att de påverkar individens förmåga till

vardagliga aktiviteter. MCI kan bero på andra saker än AD och det råder därmed en osäkerhet i kopplingen mellan MCI och AD. I det avseendet liknar MCI, åtminstone i frånvaro av positiva biomarkörer, den prekliniska fasen: att konstatera MCI innebär inte en AD-diagnos utan en viss förhöjd risk för framtida AD.

Många läkemedelskandidater vid AD inkluderar individer med MCI (samt tidig AD). Överlag gäller samma problem MCI-fasen som den prekliniska fasen: brist på precision i nuvarande metoder för riskstratifiering gör lindriga kognitiva störningar (som symptom) i kombination med biomarkörer till olämpliga testmetoder för screening. Förutan screening så kommer dessa patienter att fångas upp på vanligt sätt. Därmed är sannolikheten att en större del av den relevanta behandlingspopulationen alls nås mycket låg.

Det finns också studier som visar att förekomst av biomarkörer redan idag ökar sannolikheten för att läkemedelsbehandling inleds vid MCI, trots av evidensen för god behandlingseffekt är svag (Rabinovici GD et al 2019). Det antyder att det finns risk för indikationsglidning vad gäller läkemedelsbehandling av tidig misstänkt AD, vilket utgör ett skäl till försiktighet avseende tidig identifiering.

Den kliniska fasen: Alzheimers demens

AD innefattar normalt kliniska symptom som minnesstörning, nedsatt språkförmåga och påverkan på individens förmåga att självständigt klara sin vardag. Även en del av nuvarande studier utvecklar läkemedel som riktar in sig mot en population med konstaterad AD.

Ju närmare vi kommer en klinisk fas, desto mer irrelevant blir frågan om olika metoder för att riskstratifiera: de som har behov av behandling kommer att nå vården ändå på grund av symptom (på sedvanligt sätt). Vi undkommer alltså inte det dilemma som redan nämnts: ju tidigare identifikation, desto otillförlitligare diagnostik. Ju senare identifikation, desto mindre potentiella

behandlingsfördelar jämfört med vanlig diagnostik som den går till idag. Det finns sammantaget svaga skäl att tro på stora behandlingsvinster med tidig identifikation. Men det är precis det som skulle behövas för att riskstratifiering för AD på bred front skulle vara en god idé.