1.1. Neonatal hyperbilirubinemi
Neonatal hyperbilirubinemi definieras som hög bilirubinkoncentration i blodet under nyföddhetsperioden [1]. Detta kan resultera i neonatal ikterus med gulfärgning av hud och sclera [2]. Bilirubinet är antingen okonjugerat (fettlösligt) eller, via enzymatiska reaktioner i levern, konjugerat (vattenlösligt). Det konjugerade bilirubinet lämnar kroppen via
gallvägstransport till tarmen där det färgar avföringen [3]. Okonjugerad hyperbilirubinemi över 450 µmol/l kan i sällsynta fall leda till toxisk påverkan på hjärnan och orsaka till exempel kärnikterus. Neonatal ikterus är ett vanligt tillstånd där 60% av fullgångna barn och 80% av prematura barn drabbas [3]. Hos majoriteten av barn med neonatal ikterus finns ingen underliggande sjukdom och då kallas tillståndet för fysiologisk ikterus och beror på en
okonjugerad hyperbilirubinemi till följd av den normala erytrocytomsättningen efter födseln.
Detta uppkommer vanligtvis under första levnadsveckan. Patologiska orsaker till okonjugerad neonatal hyperbilirubinemi kan till exempel vara immunisering, sepsis eller G6PD-brist.
Konjugerad neonatal hyperbilirubinemi är alltid patologisk och kan bero på defekter i gallvägstransporten. [3,4].
1.2. Prolongerad ikterus
Prolongerad neonatal ikterus definieras som kvarvarande ikterus vid 14 dagars ålder för fullgångna barn och 21 dagar för prematura barn [2]. Incidensen av prolongerad ikterus hos nyfödda varierar i olika studier mellan 2–16% [5,6,7]. Bröstmjölksinducerad ikterus är den vanligaste orsaken till prolongerad ikterus och står enligt ett flertal studier för 53–92% av prolongerad ikterus [8–10]. Tillståndet förekommer hos upp till en tredjedel av nyfödda, friska och helammade barn [6]. Bröstmjölksinducerad ikterus är en okonjugerad prolongerad hyperbilirubinemi som orsakas av komponenter i bröstmjölken och uppstår cirka två veckor efter födseln [11]. Tillståndet kan kvarstå i upp till 16 veckor och kräver ingen behandling [1,12]. Andra orsaker till prolongerad ikterus måste uteslutas innan denna diagnos kan sättas [1]. Patologiska orsaker till okonjugerad prolongerad hyperbilirubinemi kan vara
urinvägsinfektion, sepsis, kongenital hypotyreos eller hemolytiska sjukdomar [5].
Prolongerad ikterus med ökad andel konjugerat bilirubin talar för kolestas, vilket alltid är patologiskt [13].
1.3. Kolestas
Kolestasinducerad ikterus förekommer hos cirka 1 per 2500 fullgångna barn enligt en studie från Storbritannien [14] och i 1 på 9000 fall enligt en norsk studie [15]. Kolestasinducerad ikterus indikerar hepatobiliär dysfunktion och är ett tecken på neonatal leversjukdom [13].
De vanligaste orsakerna till kolestas är gallvägsatresi (25%-40%) följt av ett antal monogena sjukdomar (25%) samt idiopatiska och multifaktoriella orsaker. Att tidigt hitta dessa patienter är av stor vikt för optimal behandling och prognos [13]. Kolestas definieras som minskat gallflöde eller minskad produktion av galla [13]. Detta resulterar i retention av både gallsalter och konjugerat bilirubin vilket kan ge konjugerad hyperbilirubinemi och ikterus. Kolestas klassificeras som biliär, vilket beror på obstruktion av antingen de stora extrahepatiska gallvägarna eller de mindre intrahepatiska gallvägarna, eller hepatocellulär som beror på defekt i exempelvis membrantransporten [13]. Riskfaktorer associerade med kolestas är bland annat prematuritet, neonatal parenteral nutrition samt small for gestational age (SGA) [13, 16].
1.4. Gallvägsatresi
Gallvägsatresi är en idiopatisk obstruktiv cholangiopati som karaktäriseras av fibrotisering av de stora gallvägarna med presentation under de första levnadsmånaderna [17]. Det är den vanligaste orsaken till kolestasinducerad ikterus under de första tre levnadsmånaderna [13]
och den vanligaste orsaken till terminal leversjukdom hos barn samt största orsaken till pediatrisk levertransplantation [17]. Det är ett ovanligt tillstånd med incidensen 1 per 18 000 levande födda barn i Europa [7]. En sen diagnos av gallvägsatresi minskar chanserna till framgångsrik operation (Kasia hepatic portoenterostomy) och ökar risken för
levertransplantation [2,18]. Om det lämnas obehandlat utvecklas levercirros och terminal leversjukdom med död inom två år [19]. En fransk studie visade att om alla patienter med gallvägsatresi genomgick operation innan dag 46 efter födseln så kunde 5,7% av alla levertransplantationer som årligen utförs i Frankrike på patienter yngre än 16 år förhindras [20]. Andra tillstånd som kan orsaka kolestasinducerad ikterus såsom till exempel bakteriell sepsis eller defekter i gallsyrasyntesen ger akuta symtom medan gallvägsatresi vanligtvis är asymtomatisk [13]. Barn med ikterus orsakad av gallvägsatresi växer som de ska och ter sig friska vilket kan vara missvisande. Tillståndet kan till exempel felaktigt bedömas som bröstmjölksinducerad ikterus [13].
1.5. Provtagning
Det viktigaste initiala steget för utredning av prolongerad neonatal ikterus är att mäta totalt och konjugerat bilirubin [13]. Normala vuxnennivåer av totalt bilirubin är 4–21 µmol/l och synlig ikterus uppkommer först då det totala bilirubinvärdet överstiger 60–85 µmol/l [1].
Ikterus vid två veckor är relativt vanligt och ses i 2,4% till 15% av alla nyfödda och test av totalt och konjugerat bilirubin vid denna ålder resulterar i få med kolestas [13]. Enligt The North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition
(NASPGHN) i samarbete med European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHN) är det möjligt att, om barnet inte uppvisar några varningssignaler, avvakta till tre veckor och om ikterus då kvarstår mäta nivåerna av totalt och konjugerat bilirubin [13, 21]. Ett exempel på en varningssignal är nedsatt allmäntillstånd som kan vara tecken på infektion eller metabol sjukdom. Andra varningssignaler är till exempel avfärgad avföring som är ett tecken på kolestas till följd av minskad mängd bilirubin till tarmen samt avvikande tillväxt kan vara tecken på metabol eller genetisk sjukdom [13].
Vidare beskriver NASPGHN i samarbete med ESPGHN att ett konjugerat bilirubinvärde som överstiger 17 µmol/l är tecken på kolestas och att vidare utredning i det fallet ska initieras [13]. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) beskriver att prolongerad ikterus med ett konjugerat bilirubinvärde >25 µmol/l efter 14 dagar för fullgångna eller 21 dagar för prematura ska utredas vidare [2]. Enligt det svenska vårdprogrammet ska barn med kvarvarande ikterus vid tre veckors ålder utvärderas utifrån totalt och konjugerat bilirubin. Ett konjugerat bilirubinvärde på >17 µmol/l eller en konjugerad andel >20% av det totalt
bilirubinvärde talar för kolestas och ska utredas akut för att utesluta gallvägsatresi [1].
1.6. Anamnes och bedömning
En detaljerad prenatal och postnatal anamnes är fundamental vid utredning av prolongerad ikterus. Information kring nutrition, förändring i avföringsfärg och prematuritet är viktiga att notera eftersom de är exempel på kända varningssignaler [13]. Avfärgad avföring är viktigt att notera och det är vanligt att föräldrar och vårdpersonal missbedömer avfärgad avföring som normal [13]. I Taiwan har det införts ett screeningsystem med bildkartor över avföringsfärg för att tidigare kunna diagnostisera gallvägsatresi. Dessa bildkartor är 95,2% sensitiva för att identifiera avfärgad avföring och sensitivitet för att diagnostisera gallvägsatresi med hjälp av dessa bildkartor inom 60 dagar efter förlossningen var 97,1% år 2005 [22]. En prospektiv kohortstudie från Kanada visade också att screening av gallvägsatresi hemifrån med hjälp av
bildkartor var kostnadseffektiva [23]. Detta indikerar att bildkartor över avföringsfärg kan vara hjälpfulla vid utredning av misstänkt leversjukdom [13,22,23].
1.7. Region Örebro läns rutin
Den 21 september 2020 introducerades, utifrån de nationella riktlinjerna, en rutin i Region Örebro län för utredning av bakomliggande patologi hos barn med prolongerad ikterus vid tre veckors ålder [24]. Rutinen gällde fram till 12 februari 2021 och därefter ersattes den med en ny rutin som inte kommer utvärderas i den här studien.
Rutinen byggde på att när barnavårdscentralen (BVC) eller vårdcentralen (VC) upptäckte ett barn med prolongerad ikterus skickade de en akut remiss till barnmottagningen,
universitetssjukhuset Örebro (USÖ). Se Bilaga 1. Om barnet geografiskt hörde till Karlskoga lasarett skickades remissen dit.
Remissen skulle innehålla:
• Barnets födelsevikt
• Gestationsvecka
• Avföringsfärg
• Allmäntillstånd
• Nutrition
• Viktutveckling
BVC-sjuksköterskan ringde därefter barnmottagningen och bokade tid för provtagning av barnet samma dag eller dagen efter inkommen remiss. Proverna som togs var
hemoglobinvärde (Hb), totalt bilirubin och konjugerat bilirubin och dessa beställdes i primärjourens namn. Sjuksköterska på barnmottagningen ringde därefter primärjouren när proverna var tagna så hen visste att dessa skulle bevakas. I samband med diktat om provsvar samt svar till patienten skulle remissen besvaras. Provsvaren tolkades utifrån de nationella riktlinjerna. Om barnet var välmående, och där annan orsak till okonjugerad
hyperbilirubinemi hade uteslutits, kunde bröstmjölksinducerad ikterus misstänkas och ytterligare provtagning planerades fyra veckor senare för uppföljning.
Tidigare har utsättning av bröstmjölk förekommit som strategi för att konstatera
bröstmjölksinducerad ikterus men studier visar att det inte är nödvändigt [3,12]. I enlighet med detta beskrevs det i rutinen att det inte fanns någon anledning att avstanna i amningen om
bilirubinvärdena var under behandlingsgränsen (350 µmol/l). Men att vid osäkerhet kring etiologin bröstmjölksinducerad ikterus kunde utsättning av bröstmjölk i 72 timmar rekommenderas för att kontrollera att bilirubinvärdena sjönk [24].