Tillverkning och import

Förslag: Uttrycket prövningsläkemedel i läkemedelslagen ska ersättas med uttrycken prövningsläkemedel för människor och prövningsläkemedel för djur. Dessa uttryck ska definieras i lagen.

I läkemedelslagen ska en upplysningsbestämmelse införas i 8 kap. 1 § nya läkemedelslagen om att för tillverkning av sådana tilläggsläkemedel och prövningsläkemedel för människor som inte har godkänts för försäljning eller som har godkänts för

försäljning men där läkemedlet ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning, finns bestämmelser i kapitel IX i EU-förordningen. Vidare ska det i 8 kap. 2 § samma lag anges att Läkemedelsverket meddelar tillstånd till tillverk-ning av prövtillverk-ningsläkemedel för människor i enlighet med artikel 61 i EU-förordning.

Nuvarande bestämmelse om tillstånd till import av pröv-ningsläkemedel i läkemedelslagen bör avse prövpröv-ningsläkemedel för djur. Vidare ska det i 9 kap. 1 § läkemedelslagen anges att Läkemedelsverket beslutar om tillstånd i enlighet med artikel 61 i EU-förordningen i frågor om import av sådana prövnings-läkemedel för människor som inte har godkänts för försäljning eller som har godkänts för försäljning men ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning. En upp-lysningsbestämmelse ska införas i 9 kap. 2 § nya läkemedels-lagen om att bestämmelser om import av ovan nämnda pröv-ningsläkemedel finns i EU-förordningen.

Vidare ska det i 9 kap. 5 § nya läkemedelslagen anges att kraven på den som importerar aktiva substanser avsedda för humanläkemedel inte ska gälla för tilläggsläkemedel eller pröv-ningsläkemedel för klinisk prövning på människor i den mån dessa inte har godkänts för försäljning eller har godkänts för försäljning men läkemedlet ändras och denna ändring inte om-fattas av godkännandet för försäljning.

Därtill ska en ändring införas i 10 kap. 1 § nya läkemedels-lagen så att det i den paragrafen anges att bestämmelser om till-verkning och import av radioaktiva läkemedel som ska användas som prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel finns i kapitel IX i EU-förordningen och att andra radioaktiva läkemedel får beredas endast på sjukhus och apotek samt får användas endast på sjukhus, om inte Läkemedelsverket i det enskilda fallet med-ger något annat.

Bestämmelserna om tidsfrister för beslut, tillstånd för till-verkning och import i 5 kap. 1 §, 6 kap. 3 § och 7 kap. 1 § läke-medelsförordningen ska ändras för att anpassas till föreslagna ändringar om tillstånd till tillverkning och import av vissa läke-medel.

Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11

122

Skälen för förslagen

Krav på tillverkning enligt EU-förordningen

I kapitel IX i Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 536/2014 av den 16 april 2014 om kliniska prövningar av human-läkemedel och om upphävande av direktiv 2001/20/EG finns bestämmelser om tillverkning av prövningsläkemedel. De pröv-ningsläkemedel som avses är sådana som inte godkänts försäljning eller som har godkänts för försäljning men ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning (jfr artikel 64 i EU-förordningen). Enligt artikel 61.1 i EU-förordningen kräver tillverkning av ovan nämnda prövningsläkemedel tillstånd.

De krav som ska uppfyllas för att få sådant tillverkningstillstånd anges i artikel 61.2. Av denna bestämmelse framgår att utrymmena, den tekniska utrustningen och kontrollmöjligheterna ska motsvara kraven i EU-förordningen samt att sökanden ska ha tillgång till minst en sakkunnig person. I artikel 61.3 anges de uppgifter som tillståndsansökan ska innehålla.

Vidare föreskrivs det i artikel 61.4 att artiklarna 42–45 och 46 e i direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel ska i tillämpliga delar även tillämpas på det till-stånd som avses i artikel 61.1. Artiklarna 42–45 och 46 e i direktiv 2001/83/EG innehåller bestämmelser om att det är ansvarig myn-dighet i medlemsstaten som ska utfärda tillverkningstillstånd och inom vilka tidsfrister sådant beslut om tillstånd ska meddelas.

Artikel 61.5 anger vilka processer som inte kräver tillverkningstill-stånd. I dessa fall ska medlemsstaterna ställa lämpliga och pro-portionerliga krav på processerna (artikel 61.6). I artiklarna 62 och 63 finns bestämmelser om sakkunniga personers skyldigheter och om att tillverkning ska ske enligt god tillverkningssed.

Gällande tilläggsläkemedel anges det i artikel 65 att om ett sådant läkemedel inte är godkänt för försäljning eller om ett tilläggsläkemedel som har godkänts för försäljning ändras, men denna ändring inte omfattas av godkännandet för försäljning, ska läkemedlet tillverkas i enlighet med sådan god tillverkningssed som avses i artikel 63.1 eller minst motsvarande krav för att säkerställa att det är av tillräckligt hög kvalitet.

Definitioner

I 2 kap. 1 § nya läkemedelslagen (1 § tidigare lag) anges att med prövningsläkemedel avses en farmaceutisk beredning av en eller flera aktiva substanser eller placebo som prövas eller används som referens vid en klinisk läkemedelsprövning. Uttrycket innefattar även produkter som redan har godkänts för försäljning men som används eller tillverkas på annat sätt än det godkända, används för en icke godkänd indikation, eller används för att få ytterligare information om en redan godkänd användning. Definitionen om-fattar prövningsläkemedel som används vid kliniska läkemedels-prövningar på människor såväl som på djur.

I artikel 2.2. 5 i EU-förordningen definieras prövningsläkemedel som ett läkemedel som håller på att prövas eller används som referens, även ett placebopreparat, i en klinisk prövning.

Läkemedelslagens definition av prövningsläkemedel för använd-ning på människor bör överensstämma med den i EU-förord-ningen. Därför föreslås att uttrycket prövningsläkemedel för klinisk prövning på människor införs och att med uttrycket avses ett läkemedel enligt definitionen i artikel 2.2 5 i EU-förordningen.

Därutöver bör en definition av prövningsläkemedel för djur in-föras. Det senare uttrycket bör ha samma definition som uttrycket prövningsläkemedel har för närvarande, men med förtydligandet att den kliniska läkemedelsprövningen som avses ska utföras på djur.

Krav på tillverkning

Kraven på tillverkning av nu aktuella prövningsläkemedel och tilläggsläkemedel anges i EU-förordningen. Av 8 kap. 1 § nya läke-medelslagen (15 § tidigare läkeläke-medelslagen) framgår att tillverkning ska ske i ändamålsenliga lokaler och utföras med hjälp av ändamåls-enlig utrustning och även i övrigt ske i ändamåls-enlighet med god tillverk-ningssed. Vidare ska en sakkunnig med tillräcklig kompetens och tillräckligt inflytande se till att kraven på läkemedlens och mellan-produkternas kvalitet och säkerhet uppfylls. Som ovan framgår ställs liknande krav på tillverkningen i artiklarna 61.2 och 63. Där-utöver stadgas i artikel 62 vissa skyldigheter för den sakkunniga personen.

Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11

124

Bestämmelserna i EU-förordningen utgör lex specialis och de har därför företräde framför de krav som anges i läkemedelslagens bestämmelse. En upplysningsbestämmelse bör dock införas i läke-medelslagen om att bestämmelser om tillverkning av tilläggsläke-medel och prövningsläketilläggsläke-medel för människor finns i kapitel IX i EU-förordningen. Av artiklarna 64 och 65 framgår att de läkemedel som avses är de som inte har godkänts för försäljning eller som har godkänts för försäljning men ändras och denna ändring inte om-fattas av godkännandet för försäljning. Den föreslagna bestämmel-sen ska utformas med beaktande av dessa artiklar.

Tillstånd för tillverkning

I svensk rätt finns krav på tillverkningstillstånd i 8 kap. 2 § nya läkemedelslagen (16 § tidigare lag). I den bestämmelsen anges att yrkesmässig tillverkning av läkemedel kräver tillstånd av Läke-medelsverket. Begreppet läkemedel omfattar även prövningsläke-medel. Emellertid angavs det i förarbetena att med begreppet

”yrkesmässig” ligger att tillverkningen sker regelmässigt eller i större omfattning och dessutom syftar till försäljning av läke-medlet. Det anförs vidare att från tillståndskravet undantas därför tillverkning uteslutande för undervisning eller forskningssyfte (prop. 1991/92:107 s. 100).

Att tillstånd krävs för tillverkning av sådana prövningsläkemedel framgår av artikel 61.1 i EU-förordningen. I 8 kap. 2 § nya läke-medelslagen föreslås det att ett tillägg införs om att tillstånd för tillverkning av prövningsläkemedel i enlighet med artikel 61 i EU-förordningen meddelas av Läkemedelsverket. Tillstånd enligt 61.1 avser sådana prövningsläkemedel inte är godkända för försäljning.

Av artikel 64 framgår att tillstånd enligt artikel 61.1 även ska med-delas för tillverkning av prövningsläkemedel som har godkänts för försäljning men där ändringar av läkemedlet inte omfattas av god-kännandet. Vidare anges det vissa undantag från kravet på tillstånd i artikel 61.5. Dessa begränsningar får anses följa av ovan föreslagna lydelse i 8 kap. 2 §. Nedan finns en närmare redogörelse för undan-tagen från kravet om tillstånd i artikel 61.5.

Tidsfrister

Som nämns ovan anges det i artikel 61.4 att artiklarna 42–45 och 46 e i direktiv 2001/83/EG ska i tillämpliga delar även tillämpas på det tillstånd som avses i artikel 61.1. Direktivets bestämmelser anger att det är ansvarig myndighet i medlemsstaten som ska ut-färda tillverkningstillstånd, att sådant tillstånd ska meddelas inom 90 dagar från det att ansökan kom in men tidsfristen att meddela beslut kan förlängas om vissa kompletteringar begäras in.

Av 7 kap. 1 § läkemedelsförordningen (2015:458) framgår de tidsfrister som Läkemedelsverket ska fatta beslut om tillstånd till tillverkning enligt tidigare 16 § läkemedelslagen. Dessa frister bör ändras och avse tillstånd till tillverkning enligt artikel 61 i EU-för-ordningen. Vidare bör bestämmelsen i 5 kap. 1 § läkemedelsförord-ningen, som reglerar utformningen av tillstånd till tillverkning, omfatta även sådana tillverkningstillstånd som meddelas i enlighet med artikel 61. Dessa förordningsändringar får meddelas med stöd av 8 kap. 7 § regeringsformen.

Undantag från kravet på tillverkningstillstånd

I artikel 61.5 anges undantag från kravet på tillverkningstillstånd.

Det är tre processer som undantas från tillståndskravet. Dessa pro-cesser är ommärkning eller ompackning av prövningsläkemedel, beredning av radioaktiva läkemedel som används i diagnostiska prövningsläkemedel samt beredning av läkemedel som beretts på apotek enligt ett recept för en enskild patient eller beredning av läkemedel som bereds på apotek enligt indikationerna i en farma-kopé och som ska delas ut till de patienter som betjänas av apoteket i fråga. För att undantaget från tillståndskravet ska gälla krävs det att processerna sker på sjukhus, primärvårdsinrättningar eller klinik av farmaceuter eller andra personer som enligt nationell rätt är be-höriga att utföra detta. Vidare ska det aktuella läkemedlet vara av-sett att användas på sjukhus, primärvårdsinrättningar eller klinik som deltar i samma kliniska prövning i samma medlemsstat.

Enligt ovan föreslagna tillägg i 8 kap. 2 § nya läkemedelslagen (16 § tidigare lag) framgår att Läkemedelsverket meddelar beslut om tillstånd för tillverkning av prövningsläkemedel för människor i enlighet med artikel 61 i EU-förordningen. Hänvisningen till

Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11

126

artikel 61 innebär att nämnda tillstånd inte behöver meddelas för de processer som anges i artikel 61.5.

Radioaktiva läkemedel

Som anges ovan krävs det enligt artikel 61.1 tillstånd för tillverk-ning av prövtillverk-ningsmedel. I artikel 61.5 b regleras ett undantag från tillståndskravet. Ett av dessa undantag gäller beredning av sådana radioaktiva läkemedel som används i diagnostiska prövningsläke-medel under förutsättning att beredningen sker på sjukhus, primär-vårdsinrättningar eller klinik av farmaceuter eller andra personer som enligt nationell rätt är behöriga att utföra detta. Vidare anges det i bestämmelsen att det aktuella läkemedlet ska vara avsett att användas på sjukhus, primärvårdsinrättningar eller klinik som del-tar i samma kliniska prövning i samma medlemsstat.

Av det föreslagna tillägget i 8 kap. 2 § nya läkemedelslagen framgår att Läkemedelsverket ska meddela sådana tillstånd för till-verkning som avses i artikel 61. Nedan föreslås även en likalydande ändring i 9 kap. 2 § nya läkemedelslagen, varvid det föreslås att Läkemedelsverket även ska meddela tillstånd för import i enlighet med artikel 61.

I 10 kap. 1 § andra stycket nya läkemedelslagen (19 § tidigare lag) anges att radioaktiva läkemedel endast får beredas på sjukhus eller apotek och dessa läkemedel får endast användas på sjukhus, om Läkemedelsverket för ett enskilt fall inte medgett annat. EU-förordningens bestämmelser om tillverkning och import av pröv-ningsläkemedel och tilläggsläkemedel och därmed även förord-ningen krav på tillstånd till tillverkning och import av prövnings-läkemedel omfattar även sådana prövnings-läkemedel som är radioaktiva. Det föreslås att det i 10 kap. 1 § andra stycket nya läkemedelslagen ska framgå att bestämmelser om tillverkning och import av radioaktiva läkemedel som ska användas som prövningsläkemedel finns i kapitel IX i EU-förordningen och att nuvarande reglering avser övriga radioaktiva läkemedel.

Farmaceuter

Som framgår av artikel 61.5 a–c så kan medlemsstaterna ha be-stämmelser som medger att andra personer än farmaceuter får ut-föra de processer som nämns i artikel 61.5 a–c.

I svensk rätt finns regler att vid tillverkning av läkemedel för visst tillfälle (extemporeapotek) ska extemporeapoteket vara bemannad med en eller flera farmaceuter (8 kap. 1 § nya läke-medelslagen). Vidare finns det bestämmelser om att öppenvårds-apoteken och sjukhusöppenvårds-apoteken ska vara bemannade med ceuter i lagen (2009:366) om handel med läkemedel. Med farma-ceut avses enligt Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:13) om förordnande och utlämnande av läkemedel och teknisk sprit, den som är behörig att utöva yrke som apotekare eller receptarie enligt 4 kap. 4 § patientsäkerhetslagen (2010:659).

I ovan nämnda bestämmelser anges att apotek ska vara bemannade med en eller flera farmaceuter, medan det i EU-förord-ningen anges vilka processer som farmaceuter eller annan personal ska utföra. Därutöver kan nämnas att i Läkemedelsverkets före-skrifter (LVFS 2014:4) om beredning av radioaktiva läkemedel finns bestämmelser om bland annat organisation och personal var-vid anges att utöver en sakkunnig person ska övrig personal ha lämplig utbildning och erfarenhet för sina arbetsuppgifter.

Det föreslås att Läkemedelsverket bemyndigas att föreskriva huruvida annan personal än farmaceuter ska få vara behöriga att utföra beredning av de processer som anges i artikel 61.5 a–c.

Bemyndigande för sådant normgivande finns i 18 kap. 5 § 1 nya läkemedelslagen (16 c § tidigare lag) och 9 kap. 7 § nya läkemedels-förordningen (7 kap. 4 § tidigare förordning).

I artikel 61.6 anges att medlemsstaterna ska ställa lämpliga och proportionerliga krav på de processer som anges i artikel 61.5 för att garantera försökspersonernas säkerhet och att de data som genererats vid den kliniska prövningen är tillförlitliga och robusta.

Sådana krav bör regleras genom myndighetsföreskrifter med stöd av ovan nämnda bemyndiganden.

Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11

128

Tillstånd till import

Enligt artikel 61.1 krävs tillstånd för import av prövningsläkemedel.

I likhet med vad som gäller för tillverkning finns de krav som ska uppfyllas för att få sådant tillstånd i artikel 61.2. Enligt bestäm-melsen ska utrymmen, den tekniska utrustningen och kontroll-möjligheterna motsvara kraven i EU-förordningen och sökanden ska ha tillgång till minst en sakkunnig person. I artikel 61.3 anges de uppgifter som tillståndsansökan ska innehålla.

Emellertid omfattar artikel 61 endast sådana prövningsläke-medel som inte är godkända för försäljning eller som har godkänts för försäljning men som ändras och denna ändring inte omfattas av godkännandet av försäljning (jfr artikel 64).

Av 9 kap. 1 § nya läkemedelslagen (17 § tidigare lag) framgår att läkemedel får importeras från ett tredje land endast av den som har tillverkningstillstånd eller särskilt tillstånd till import. Ett särskilt tillstånd till import får meddelas av Läkemedelsverket. Av bestämmelsens andra stycke framgår att Läkemedelsverket får besluta om sådant särskilt importtillstånd vad gäller prövningsläke-medel. Denna punkt bör ändras till att avse prövningsläkemedel för djur eftersom Läkemedelsverket även fortsättningsvis ska få med-dela särskilt importtillstånd för dessa prövningsläkemedel.

I avsnitt 5.7 finns förslag till tillägg i bestämmelsen gällande till-stånd till import av tilläggsläkemedel.

I 6 kap. 3 § nya läkemedelsförordningen (2015:458) anges att tillstånd till import av prövningsläkemedel enligt 9 kap. 1 § andra stycket 3 läkemedelslagen endast får beviljas den som har tillgång till en sakkunnig person i sin organisation. Denna bestämmelse bör ändras och omfatta ovan nämnda läkemedel, dvs. prövningsläke-medel för djur och tilläggsläkeprövningsläke-medel.

I anledning av artikel 61 bör det i 9 kap. 1 § nya läkemedelslagen läggas till att, med undantag av första och andra styckena, tillstånd för import av prövningsläkemedel ska meddelas i enlighet med artikel 61 i EU-förordningen och att det är Läkemedelsverket som meddelar sådant tillstånd. Detta tillstånd till import ska begränsas till att avse sådana prövningsläkemedel för klinisk prövning på människor som inte är godkända för försäljning eller som är god-kända för försäljning men eventuella ändringar av det godgod-kända läkemedlet inte omfattas av godkännandet för försäljning.

Krav på den som importerar prövningsläkemedel

Bestämmelsen i 9 kap. 2 § nya läkemedelslagen (17 c §tidigare lag) innehåller krav på att den som importerar läkemedel och mellan-produkter anlitar en sakkunnig person som ansvarar för kontroller av varje tillverkningssats av läkemedel som importeras från ett land utanför EES.

I artikel 61.2 och med beaktande av artikel 64 i EU-förord-ningen anges att den som importerar sådana prövningsläkemedel som inte godkänts för försäljning eller som inte ska användas i enlighet med meddelat godkännande, ska ha tillgång till en kunnig person. Vidare anges det i artikel 62 de skyldigheter sak-kunniga personer har. Bestämmelserna i EU-förordningen har före-träde framför de krav som anges i läkemedelslagens bestämmelse.

Det föreslås därför att det i 9 kap. 2 § andra stycket införs en upp-lysningsbestämmelse om att bestämmelser om import av pröv-ningsläkemedel för människor i ovan nämnda omfattning finns i EU-förordningen.

Ytterligare ändringar i läkemedelslagen

Som ovan framgår återfinns i EU-förordningen de krav som ställs på tillverkning och import av de prövningsläkemedel och tilläggs-läkemedel som inte är godkända för försäljning eller som inte avses användas enligt meddelat godkännande för försäljning.

I 9 kap. 5 § nya läkemedelslagen (17 a–b §§ tidigare lag) upp-ställs vissa krav gällande import av aktiva substanser avsedda för humanläkemedel. Sådan import får enligt bestämmelsen endast ske om de har tillverkats i enlighet med standarder som är åtminstone likvärdiga med god tillverkningssed och om de åtföljs av en skriftlig bekräftelse från behörig myndighet i exportlandet vilken utvisar att god tillverkningssed har följts. Därutöver anges det i 9 kap 2 § nya läkemedelslagen att den som importerar läkemedel eller mellan-produkter från ett land utanför Europeiska ekonomiska samarbets-området med stöd av tillstånd till tillverkning ska anlita en sak-kunnig med tillräcklig kompetens och tillräckligt inflytande som ska ansvara för kontroll av att varje tillverkningssats av läkemedel.

Regeringen eller den myndighet som regeringen bestämmer har i 18 kap. 7 § nya läkemedelslagen bemyndigats att meddela

före-Författningsändringar i anledning av EU-förordningen om kliniska prövningar Ds 2016:11

130

skrifter om undantag från kravet på skriftlig bekräftelse från skyldigheten att företa kontroll av tillverkningssatserna.

De krav som anges i 9 kap. 5 § nya läkemedelslagen (17 a–c §§

tidigare lag) är ett genomförande av artikel 46 b i direktiv 2001/83.

Detta direktiv omfattar dock inte läkemedel som används för forskning och utveckling (jfr artikel 3.3 i det direktivet). Inte heller i EU-förordningen anges att direktivets artikel 46 b ska tillämpas på prövningsläkemedel eller tilläggsläkemedel. Det föreslås därför att en ändring görs i 9 kap. 5 § nya läkemedelslagen varigenom det framgår att kraven i 9 kap. 5 § inte gäller för tilläggsläkemedel eller