Hur inverkar sömnmedel i form av bensodiazepiner och
bensodiazepinbesläktade medel på dagtrötthet och frakturrisk hos äldre?
Annika Nelly
Farmaci 180 högskolepoäng
Högskolan i Kalmar, Naturvetenskapliga institutionen Examensarbete 15 högskolepoäng
Handledare:
Joep Perk, docent Folkhälsocentrum i Oskarshamn
S-572 32 OSKARSHAMN
Helena Meldré Institutionen för Kommunikation och
Design
Högskolan i Kalmar S-392 36 KALMAR Examinator:
Dick Delbro, leg. läk., doc Naturvetenskapliga institutionen Högskolan i Kalmar
S-391 82 KALMAR
Abstract.
Insomni, dålig sömn, blir vanligare med åren och kan genom att ge trötthet under dagen även prägla den vakna tiden. Man brukar därför medicinera med sömnmedel. Dock kan även dessa, på grund av kvardröjande sedation, ge trötthet under dagen och möjligen också öka risken för fall och frakturer. I den här undersökningen studeras bensodiazepiner och bensodiazepinbesläktade medel, vilka är medel avsedda för kortare behandlingsperioder. Föreliggande studie syftade till att undersöka i vilken omfattning dessa sömnmedel ger kvardröjande sedation under dagen, och om de ökar risken för fall. Hur vanlig långtidsmedicinering är har också varit av intresse. För att ta reda på detta intervjuades 24 boende på ett servicehus i Kalmar. De fick svara på frågor om hur trötta de kände sig på dagen, om de kände sig piggare eller tröttare när de använde sömnmedel, samt hur många gånger de trillat och slagit sig det senaste året. De fick också berätta vilka läkemedel de tog och hur länge de tagit dem, eller så kontrollerades detta i deras dosrecept.
Det visade sig att tolv av 24 tog någon sorts sömnmedel. De flesta använde zopiklon, men även zolpidem och oxazepam förekom. En statistiskt signifikant skillnad i dagtrötthet men inte i hur många gånger de trillat det senaste året kunde påvisas mellan de som använde sömnmedel och de som inte gjorde det. Samtliga som använde med sömnmedel tog dessa varje kväll. Nio personer hade behandlats längre än tre månader och två personer så länge som flera år.
Studien är för liten att dra några direkta slutsatser, men den pekar mot att långtidsbehandling av äldre med sömnmedel är vanligt och att effekterna av dessa behandlingar kanske borde utredas mer än vad som gjorts
ENGELSK SAMMANFATTNING AV ARBETET
Insomnia is getting more prevalent with age, both because of natural changes in the sleep pattern and because of increased morbidity. It can cause dysfunctioning and sedation during the day. Therefore it is often treated with hypnotics. It is possible though that hypnotics can cause daytime sleepiness as well, not to mention increased risk of falling and fractures
because of sedation and prolonged reaction time. Benzodiazepines and benzodiazepine related drugs, the subjects of this study, are commonly used as hypnotics. They are meant for short term treatment, however long term insomnia is common in the elderly.
This study examines to which extent these hypnotics cause residual sedation during the day and if they increase the risk of falling and occurrence of bone fractures. The prevalence of long term treatment has been of interest as well. 24 elderly residents in a senior housing in Kalmar were interviewed about their daytime alertness, if they felt more alert or more tired when using hypnotics, and how many times they had fallen in the last year. They were asked about how long they had been using hypnotics and what other drugs they used. If they were unsure, their prescriptions was checked for this information.
Twelve out of the 24 individuals who were interviewed used some kind of benzodiazepine or benzodiazepine related drug. The majority used the sedative zopiclone but also zolpidem and oxazepam were used. A statistically significant difference in daytime sleepiness was found between users and non-users of hypnotics, but no statistically significant difference in the number of falling incidents could be found. Those who were treated with hypnotics used them every night, nine individuals had been treated longer than three months and two persons had been treated over several years.
This study is too small to draw reliable inferences from, but it suggests that long term
treatment of the elderly with hypnotics is common and maybe the effects of such a treatment
INNEHÅLL
ENGELSK SAMMANFATTNING AV ARBETET ... 2
INNEHÅLL ... 3 INTRODUKTION ... 4 Sömnmedel... 5 Bensodiazepiner ... 6 Bensodiazepinbesläktade medel ... 7 Dagtrötthet ... 8 Frakturer ... 8 Tidigare forskning ... 9 Syfte ... 12
MATERIAL OCH METODER ... 13
RESULTAT ... 15
DISKUSSION ... 20
Metoden och dess validitet, specificitet och felkällor etc... 21
Resultatet i relation till bakgrunden ... 22
Studiens och resultatets yttre validitet och generaliserbarhet... 23
Kvarstående problem och frågor, personliga synpunkter och förslag ... 24
SLUTSATS ... 27
TACK ... 28
SÖKVÄGAR TILL TIDIGARE FORSKNING... 29
INTRODUKTION
Insomni blir vanligare med åren, både på grund av naturliga åldersförändringar i
sömnmönstret och ökad sjuklighet. Det är ett ganska vanligt problem, prevalensen varierar mellan 30 och 50 % beroende på vilka kriterier för insomni man använder och vilken
population man studerar. 1 De viktigaste kriterierna är att inte vakna utsövd på morgonen, att
vakna för tidigt, att vakna under natten och ha svårt att somna om samt att ha svårt att somna
på kvällen. Inom äldrevården uppges 17 % uppvisa något eller flera av dessa kriterier. 2 Man
har även sett att den djupa sömnen, den som ger bäst återhämtning, är reducerad hos äldre
jämfört med yngre individer. 1
Dålig sömn kan alltså, förutom att det är frustrerande att ligga och vrida sig, även prägla den vakna tiden genom att ge trötthet och orkeslöshet under dagen. Att inte orka med kan leda till
försämrad livskvalitet och det finns även samband mellan sömnstörningar och sämre hälsa. 3
Hos äldre finns också en tendens att förskjuta nattsömnen till antingen allt senare eller allt tidigare läggtider och uppvaknanden. Detta beror på att yttre tidgivare i form av regelbundna vanor inte fungerar. I särskilt boende borde senarelagda vanor inte vara ett alltför stort problem eftersom alla har samma vanor, exempelvis serveras frukost på samma gång, däremot kan allt tidigare vanor bli ett problem. Sömnstörningarna kan vara av övergående
eller kronisk karaktär beroende på orsak. 1
Insomningsproblemen beror ofta på ryckningar i musklerna strax efter insomnandet, så kallad nattlig myokloni, eller på ett tillstånd som kallas restless legs och som kännetecknas av att
man i vila får en krypande känsla i och ett behov att röra på underbenen. 4
Uppvaknanden under natten kan bero på mycket. De spontana rörelserna under sömnen kan bli smärtsamma på grund av smärta i leder och muskler. Nykturi på grund av urininkontinens eller diuretika borde också kunna medföra uppvaknanden under natten.
Andra somatiska symtom som andfåddhet, halsbränna och hjärtklappning borde kunna störa sömnen och psykiska besvär som ångest och depression är förenat med sömnstörningar, liksom demens. Många läkemedel kan orsaka sömnstörningar, till exempel neuroleptika,
betablockerare, levodopa, SSRI-preparat samt nämnda diuretika. 1 Det finns även en
fallrapport om att citalopram, ett SSRI-preparat, kan orsaka restless legs. 5
Obstruktiv sömnapné kan ge trötthet under dagen. Detta är dock ett tillstånd där samtliga
bensodiazepiner och bensodiazepinbesläktade medel är kontraindicerade. 6
Hittar man ingen speciell orsak till sömnbesvären kallar man dem primär insomni som alltså är en uteslutningsdiagnos. Viktigt att nämna är, att finner man ingen trötthet under dagen,
räknar man inte med insomnin som kliniskt signifikant. 1
Sömnmedel
Mer än 30 % av alla som är 80 år eller äldre uppger att de regelbundet använder sömnmedel, och i särskilda boendeformer och geriatriska vårdavdelningar använder mer än 40 % dessa
läkemedel. 1 Enligt en studie på svenska äldre på särskilt boende tog 34,4 % år 1994-1996
något sömnmedel. 7
Gamma-aminosmörsyra (GABA) är den viktigaste inhibitoriska neurotransmittorn i hjärnan. Den frisätts med få undantag från små inhibitoriska interneuron och verkar genom att binda in
antingen till jonotropa (GABAA) eller metabotropa (GABAB) receptorer. De jonotropa
receptorerna är kloridkanaler och ökar vid aktivering strömmen av kloridjoner in i cellen. Detta ger en hyperpolarisering av det postsynaptiska membranet och denna hyperpolarisering verkar inhibitoriskt på den postsynaptiska nervcellen genom att det krävs fler
depolarisationer, excitatoriska signaler, för att tröskelpotentialen skall uppnås och en
Bensodiazepiner och bensodiazepinbesläktade medel verkar genom att binda in allosteriskt till de jonotropa receptorerna. De underlättar öppnandet av de GABA-aktiverade kloridkanalerna och ökar alltså svaret på denna neurotransmittor. Därigenom ger de en allmänt dämpande
effekt på signaler i nervsystemet och verkar alltså sederande och lugnande. 9
Bensodiazepiner
Flunitrazepam är en medellångverkande bensodiazepin som främst används av äldre som har
problem med frekventa uppvaknanden under natten. 1 På grund av missbruk och biverkningar
i form av aggressivt beteende och känslokyla försöker man dock begränsa användningen av
medlet. 10 Flunitrazepam bör användas under kortast möjliga tid och rekommenderad dos är
0,5 till 1 mg. Halveringstiden är 13-19 timmar, men den kan vara längre hos äldre eller hos
patienter med leverinsufficiens. 6
Nitrazepam är också en medellångverkande bensodiazepin 1 som bör användas under kortast
möjliga tid. Rekommenderad dos för äldre är 2,5 mg men dosen kan ökas till 5 mg.
Halveringstiden är ungefär 25 timmar men kan vara längre hos äldre. 6
Triazolam är en kortverkande, 1 ibland kallad ultrakortverkande, 9 bensodiazepin. Till äldre
ger man inledningsvis 0,125 mg och sedan kan dosen ökas till som mest 0,25 mg. Medlet bör användas endast under begränsad tid och halveringstiden är en halv till fyra timmar men
förlängd vid nedsatt leverfunktion. 6
Trots flunitrazepams långa halveringstid gäller för både flunitrazepam och triazolam att effektdurationen kan vara för kort för att de, vid problem med uppvaknanden under natten,
framgångsrikt ska kunna användas som sömnmedel. 10
till äldre 10 mg 2-3 ggr dagligen och behandlingen bör vara av tillfällig eller intermittent
natur. Halveringstiden är ungefär 10 timmar men kan bli längre vid njursjukdom. 6
En tumregel för bensodiazepiner är att ge halverad dos till äldre och medlen kan ge trötthet
dagen efter även vid terapeutiskt verksamma doser. 10 Bensodiazepiner är ämnen som på
grund av sin höga fettlöslighet kan ackumuleras i fettvävnad och därigenom ge gradvis ökade plasmakoncentrationer vid längre tids medicinering. Även beroende är ett problem associerat
med bensodiazepiner, med sömnsvårigheter och oro vid utsättning efter en tids användning. 9
Bensodiazepinbesläktade medel
Zaleplon har kort halveringstid, ungefär en timme. Medlet verkar därför som ett insomningsmedel och har ringa effekt på uppvaknanden under natten. Erfarenhet av
långtidsbehandling saknas. 10 Rekommenderad dos till äldre är 5 mg och längsta
behandlingstid är två veckor. Patienter med nedsatt leverfunktion bör ges lägre dos och
halveringstiden kan hos dem vara förlängd. 6
Zolpidem har även det kort halveringstid, en till tre timmar, och ingen dagsedering har
påvisats av medlet. 10 Rekommenderad dos till äldre är 5 mg och denna dos bör endast ökas
vid otillräcklig effekt samt om medlet tolereras väl. Vid leverinsufficiens ökar både den biologiska tillgängligheten och halveringstiden. Behandlingstiden bör inte överstiga fyra veckor. 6
Zopiklon är lite mer långverkande än de båda tidigare. Verkningstiden är sex till åtta timmar.
Risken för dagsedering bedöms som ringa. 10 Det finns inga speciella doseringsanvisningar till
äldre, men till vuxna ger man inledningsvis 5 mg. Vid otillräcklig effekt kan dosen ökas till 7,5 mg. Behandlingen bör inte överstiga fyra veckor. Halveringstiden kan öka hos äldre och
Den här studien inriktar sig på bensodiazepiner och bensodiazepinbesläktade läkemedel men det finns även andra rena sömnmedel. Dessa tillhör en heterogen grupp substanser med andra verkningsmekanismer än ovan nämnda medel. I fall där sömnstörningar sammanfaller med depression eller psykossjukdomar kan man i stället använda vissa antidepressiva eller
neuroleptika med uttalad sedativ effekt. 10 Behandling längre än tre månader med sömnmedel
är definierat som långtidsbehandling. 1
Dagtrötthet
Dagtrötthet på grund av resteffekter från behandling med sömnmedel istället för på grund av sömnbristen motverkar ju till viss del sitt syfte. Har man lindrigare sömnstörningar och får resteffekter dagen efter av att ta sömnmedel, kan man ju överväga om det är nödvändigt att medicinera. För äldre som är så gamla att de inte sköter sina läkemedel själva kan detta vara
svårt att bedöma, eftersom de inte alltid vet vilka läkemedel de tar eller varför de förskrivs. 11
Frakturer
Kvardröjande sedation och förlängd reaktionstid på grund av sömnmedel skulle kunna öka risken för fall och frakturer, särskilt i samband med, av osteoporos, redan försvagad benstomme.
Särskilt höft- och kotfrakturer innebär ofta bestående handikapp och ökad mortalitet 10 samt
att den som brutit sig inte klarar sig själv utan behöver särskilt boende och omvårdnad efter
frakturen. 12 Förutom det personliga lidandet kan nämnas att en höftledsfraktur kostar
Tidigare forskning
Tidigare studier på sömnmedelsbehandling av äldre finns, och nedan följer en kort
presentation av hur de studier jag hittat genomförts och vad de kommit fram till. Studierna inriktar sig, med ett undantag, på personer som är minst 65 år gamla.
Studierna inbegriper bland annat randomiserade kontrollerade studier (RCT) på eszopiklon och på zaleplon. Studien av eszopiklon omfattade 264 deltagare som alla led av primär
insomni. Den jämförde eszopiklon 2 mg med placebo under två veckors tid. Studien visade på en ökning av morgontrötthet vid eszopiklonbehandling, och man såg en högre andel
inrapporterade biverkningar i form av onormalt stort sömnbehov i gruppen som fick eszopiklon. I fråga om funktion, vakenhet och välmående under dagen syntes dock ingen statistiskt signifikant skillnad. 13
Den randomiserade kontrollerade studien av zaleplon omfattade 437 deltagare som samtliga led av primär insomni. Deltagarna fick antingen zaleplon 5 mg, zaleplon 10 mg eller placebo under två veckors tid. Man mätte inte dagtrötthet som sådan utan såg istället sett till
biverkningar som började efter att testperioden inleddes. Ingen dagtrötthet verkar vara inrapporterad och yrsel som biverkning till behandlingen skilde sig inte signifikant mellan
grupperna som fick placebo, zaleplon 5 mg eller zaleplon 10 mg. 14
En liten RCT har jämfört zopiklon, ett bensodiazepinbesläktat medel, med triazolam, en kortverkande bensodiazepin. Detta var en liten studie, tio personer, varav fem personer under femton dagar fick zopiklon 7,5 mg och fem fick triazolam 0,25 mg. Här var deltagarna äldre än 60 år och led av primär insomni. Studien undersökte hur deltagarna kände sig på
morgnarna, utsövda eller trötta, men kunde i detta avseende inte visa på någon statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna. Däremot kände sig de som fick zopiklon starkare vid behandlingens slut än de som fick triazolam. Inga biverkningar i form av yrsel eller trötthet
En randomiserad dubbelblind, crossoverstudie har jämfört nitrazepams och triazolams
effekter på sömn och psykomotoriska funktioner. Deltagare i studien var 40 patienter i särskilt boende eller på geriatrisk avdelning på sjukhus. De båda grupperna testade varje medel under fjorton dagar. I studien frågade man patienterna om biverkningar och testade psykomotorisk prestation samt muskelstyrka i händerna. Studien kunde i dessa avseenden inte visa på någon statistiskt signifikant skillnad mellan de båda preparaten förutom att de som använde
nitrazepam på fråga om biverkningar rapporterade att de var tröttare på morgonen. 16
En studie jämförde kvardröjande effekter av triazolam och flurazepam med placebo. Den visade på att de som använde triazolam blev piggare på dagen jämfört med när de fick placebo och i flera test kunde man visa på förbättrad kognitiv prestationsförmåga. Detta var
dock en liten studie med 13 deltagare och medicinering endast i tre nätter. 17
Sju studier som utredde frakturrisken hos äldre med bensodiazepiner och bensodiazepinbesläktade medel presenteras nedan.
Den nyaste studien är ett kvasiexperiment, en studie där man på grund av praktiska skäl inte kunnat genomföra randomisering. I studien har man jämfört incidensen av höftfrakturer hos medicaidpatienter i staterna New York och New Jersey under 33 månader (1988-1990). New York införde 1989 en reglering för förskrivning av bensodiazepiner medan New Jersey inte gjorde det. Studien omfattade 51 529 patienter i New York och 42 029 patienter i New Jersey. Den visade att bensodiazepinanvändningen minskade med ungefär 60 % i staten New York, men ingen statistiskt signifikant skillnad i höftfrakturincidens kunde påvisas mellan de båda staterna. 18
Tidigare har gjorts en retrospektiv kohortstudie om frakturrisken hos äldre med
bensodiazepiner. Man har i New Jersey undersökt 125 203 medicaidpatienter mellan 1987 och 1990. Studien visade på att incidensen av höftfraktur var signifikant högre hos
bensodiazepinanvändare än hos icke bensodiazepinanvändare. Den visade även att risken var större med bensodiazepiner med lång halveringstid jämfört med dem med kort halveringstid,
och att risken för höftfraktur ökade ju längre man använt bensodiazepiner med lång halveringstid. 19
En kohortstudie har undersökt sambandet mellan centralt verkande läkemedel och frakturer hos äldre kvinnor mellan 1992 och 1999. Deltagarna kategoriserades efter om de använde bensodiazepiner, antidepressiva, antikonvulsiva eller narkotika och bensodiazepinerna klassificerades vidare som långverkande eller kortverkande. Sedan undersökte man incidensen av frakturer i de olika grupperna men man uteslöt kotfrakturer och frakturer på grund av större trauma. Studien kunde inte visa att användning av bensodiazepiner gav ökad risk för frakturer. 20
En fallkontrollstudie på sambandet mellan zolpidem och höftfraktur hos äldre jämförde 1222 personer som opererades för höftfraktur med fyra kontroller vardera. Den visade på att
zolpidemanvändning gav signifikant högre risk för höftfraktur. 21
Två fallkontrollstudier har studerat sambandet mellan bensodiazepiner och höftfraktur. Den första studien inriktade sig på att undersöka vilken typ av användning, med avseende på halveringstider, dos och behandlingstid, som gav störst risk för höftfraktur. Studien jämförde 1222 personer som opererades för höftfraktur med fyra kontroller var. Den visade på att bensodiazepiner signifikant ökade risken för höftfraktur. Man kunde se en signifikant ökad risk de två första behandlingsveckorna och efter mer än en månads behandling, men inte för två till fyra veckors användning. Alla bensodiazepiner, utom de långverkande, ökade risken
för höftfraktur signifikant. 22 Den andra fallkontrollstudien undersökte vilka medel som gav
störst risk för höftfraktur. Studien omfattade 245 fall av höftfraktur och 817 kontroller, höftfrakturer relaterade till cancer eller trafikolycka exkluderades från studien. Studien kunde inte visa på något samband mellan bensodiazepiner och höftfrakturer, utom för lorazepam
som var signifikant associerad med höftfraktur. 23
En retrospektiv kohortstudie jämförde ultrakortverkande triazolam med kortverkande temazepam och deras förhållande till risk för höftfraktur. 94134 personer hade använt
temazepam och 76 461 personer hade använt triazolam. Studien kunde inte visa på någon
skillnad i risk för fraktur mellan den båda medlen. 24
Syfte
Den här studien ville i första hand undersöka hur trötta de som äter sömnmedel är på dagarna jämfört med dem som inte äter sömnmedel och om de som äter sömnmedel märker någon skillnad i vakenhet beroende på om de tar sömnmedlet eller inte. Dessutom ville jag utreda om det föreligger en större risk för fallskador och frakturer hos dem som tar sömnmedel. Slutligen ville jag veta hur vanlig långtidsmedicinering med bensodiazepiner eller bensodiazepinbesläktade medel är.
MATERIAL OCH METODER
Jag valde att göra intervjuer eftersom de äldre, som ofta har svårt att se och ibland även att skriva, troligen skulle ha svårt att besvara en enkät. I en intervju skulle jag dessutom ha möjlighet att mer ingående förklara frågorna om det skulle behövas. En möjlighet hade varit att intervjua personalen men i den här undersökningen har jag varit intresserad främst av vad de gamla själva tycker om sin sömn och sitt hälsotillstånd.
Vid rtt servicehus i Kalmar var man beredda att ta emot mig under några dagar och jag
intervjuade där 24 personer. I servicehuset bor de äldre i egna lägenheter och de får så mycket hjälp som de behöver. De sköter antingen sina läkemedel själva eller får dem dispenserade i dosett eller som dospåsar. Inklusionskriterier var att de skulle vara så pass friska att de kunde svara på frågorna, att de accepterade att delta i undersökningen och att de var tillgängliga för intervju under de dagar jag var på servicehuset.
De äldre som intervjuades fick pricka in på en visuell analog skala (se bilaga 1) hur trötta de kände sig, och svara på om de tog några läkemedel för att lättare kunna sova på natten. Jag hade också en visuell analog skala där de kunde pricka in om de kände sig piggare eller tröttare dagen efter att de tagit sömnmedel. Sist fick de svara på hur många gånger de trillat och slagit sig det senaste året och om de känt sig yra i samband med fallet. Detta för att utesluta ortostatism.
Slutligen kontrollerade jag deras medicinering. De läkemedel jag var intresserad av framgår av tabell I. Jag tittade också vilken dos de fick, och på vilken indikation. Om de hade dosrecept granskades det och om de skötte sina läkemedel själva tittade jag vilka läkemedel de hade hemma och frågade dem hur länge, och hur ofta de tog sina läkemedel.
Tabell I: Aktuella sömnmedel och lugnande medel.
Aktiv substans Läkemedel
Bensodiazepiner flunitrazepam Flunitrazepam Merck NM, Fluscand nitrazepam Apodorm, Mogadon, Nitrazepam Recip triazolam Halcion, Triazolam Merck NM
Bensodiazepinderivat (ataraktika) oxazepam Oxascand, Sobril Bensodiazepinbesläktade läkemedel zaleplon Sonata
zolpidem Stilnoct
zopiklon Imovane, Zopiklon
För att kunna upptäcka andra läkemedels inverkan på trötthet och fallbenägenhet kontrollerade jag deras dosrecept eller frågade de äldre vilka andra läkemedel förutom sömnmedel, de använde. Biverkningar som registrerades var trötthet, yrsel, insomni och synstörningar/ändrade rörelsemönster.
Antal fall per person det senaste året och subjektiv dagtrötthet analyserades med ett Wilcoxons rangsummetest. (p = 0,05)
RESULTAT
Undersökningen omfattade 24 äldre som var 69 till 100 år gamla. Femton var kvinnor och nio var män. Hälften av de 24 personerna, alltså tolv personer, tog något läkemedel för att lättare kunna sova på natten.
Av dem som använde sömnmedel var nio kvinnor och tre män och medianåldern var 87,5 år. Av dem som inte använde sömnmedel var sex kvinnor och sex män och medianåldern var 82 år. Av de tolv som använde sömnmedel tog fyra zopiklon 5 mg och fyra zopiklon 7,5 mg. Två personer tog zolpidem 5 mg, en tog oxazepam 10 mg till natten och en person tog zopiklon 5 mg och oxazepam 10 mg till natten. (figur 1)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 a ld ri g s ö m n m e d e l te s ta t s ö m n m e d e l z o p ik lo n 5 m g z o p ik lo n 7 ,5 m g z o lp id e m 5 m g o x a z e p a m 1 0 m g o x a z e p a m 1 0 m g + z o p ik lo n 5 m g Medicinering A n ta l p e rs o n e r
Samtliga som använde sömnmedel tog dem varje kväll innan de skulle sova. Nio personer hade använt något sömnmedel varje kväll i mer än tre månader. Av dessa nio personer hade fyra använt sömnmedel i mer än ett år och av dem i sin tur uppgav en person att hon haft zopiklon i flera år, en annan att hon haft zolpidem i fem till sex år. (tabell II)
En av dem som tog oxazepam hade inte använt detta preparat så länge som tre månader och en av dem var lite osäker på hur lång medicineringen varit. Även en person som tog zopiklon var lite osäker om medicineringstiden. En person hade slutat med zopiklon efter att ha använt det en längre tid (drygt ett år) och två personer hade testat zopiklon en eller ett par nätter men inte velat fortsätta på grund av trötthet dagen efter.
Tabell II: Så länge hade intervjupersonerna haft sina sömnmedel.
Medicinering ej säker < 3 mån > 3 mån > 1 år summa zopiklon 5 mg 1 2 1 4 zopiklon 7,5 mg 1 2 1 4
zolpidem 5 mg 2 2
oxazepam 10 mg 1 1
När de skulle skatta hur trötta de var, fick sömnmedelsgruppen ett medianvärde på 6,5 av 10. Kvartilavståndet var 3,5 (5-8,5). De utan sömnmedel fick medianvärdet 4,5 av 10 och
kvartilavståndet var 4 (1,5-5,5). Det föreligger enligt Wilcoxons rangsummetest en signifikant skillnad mellan de båda grupperna (p = 0,05). Både i gruppen som använde sömnmedel och i gruppen som inte gjorde det rapporterade kvinnorna att de var trötta i högre utsträckning än männen. (Tabell III)
Tabell III: Medianvärden av dagtrötthet hos män och kvinnor. ej sömnmedel sömnmedel alla
Kvinnor 4,5 6 4,5 Män 1,75 7 5,75
Av dem som använt sömnmedel under längre tid än tre månader hade de allra flesta svårt att svara på om de kände sig piggare eller tröttare med sömnmedel. En person som använt
zopiklon 7,5 mg mer än ett halvår var dock helt klar på att hon inte kände någon skillnad. Den som hade använt zopiklon kortare tid än tre månader uppgav att hon inte kände någon skillnad och den som använt oxazepam kortare tid än tre månader pekade in en sjua på skalan. De som hade testat zopiklon 5 mg en eller ett par nätter för att sedan sluta pekade in en 8:a och en 6:a på skalan.
Enligt Wilcoxons rangsummetest föreligger inte någon statistiskt signifikant skillnad mellan de som tog sömnmedel och de som inte tog sömnmedel vad gäller fall det senaste året (p = 0,05). Medianen för båda grupperna var 0.
Av dem som tog sömnmedel satt fem i rullstol, samma antal som i gruppen utan sömnmedel. Samtliga som trillat menade att de känt sig yra i samband med fallet.
De som tog sömnmedel skilde sig från dem som inte tog sömnmedel vad gäller annan medicinering som kan ge upphov till trötthet eller risk för fallskador. Grupperna skilde sig även tog i fråga om övrig medicinering med insomni som biverkning. Sju av dem som tog sömnmedel tog också en eller flera läkemedel som hade insomni som biverkning. Det gjorde ingen av dem som inte tog sömnmedel. I två fall ville inte personen ifråga att jag tittade på dennes övriga läkemedel. (Tabell IV)
Tabell IV: Alla deltagare i undersökningen.
Två personer som inte använde sömnmedel ville inte att jag skulle se vilka övriga läkemedel de tog. De beräknas ha så många biverkningar från övriga läkemedel som resten av gruppen hade i medelvärde.
Biverkningar Kön Medicinering Medicineringens längd Dag-trötthet Antal fall
Sedering Yrsel Fall Insomni
1 M 1 1 2 M 5 0 3 K 5 0 1 1 4 K 7,5 1 1 5 M 2,5 0 1 6 M 1 0 x x x x 7 M 8 4 3 2 2 8 K 6 0 1 9 K 3 0 1 4 1
10 K zopiklon 5 mg tar ej, blir "konstig" 4,5 1 x x x x 11 M zopiklon 7,5 mg tar ej, blir "konstig" 1 1 3 1
12 K zopiklon 5 mg slutat 4,5 0 1 1 Median 4,5 0 Summa biverkningar 11 12,1 3,3 0 13 K zopiklon 5 mg 16 mån 5 0 1 1 2 14 K zopiklon 5 mg mer än 3 mån 10 0 4 3 2 1 15 M zopiklon 5 mg 6 mån 3 0 3 2 1 1 16 M zopiklon 5 mg ej säker 6 0 1 1 1 17 K zopiklon 7,5 mg 6 mån 7 0 3 3 1 1 18 K zopiklon 7,5 mg 5 mån 8 0 3 2 2 1 19 K zopiklon 7,5 mg flera år, mer än tre 5 1
20 K zopiklon 7,5 mg 2 mån 5,5 3 1 1 21 K zolpidem 5 mg 5 - 6 år 4,5 0 2 2 1 1 22 M zolpidem 5 mg 2 år 5 0 4 4 2 2 23 K oxazepam 10 mg 2 mån 9 5 3 2 2 24 K zopiklon 5 mg + oxazepam 10 mg 6 mån (zopiklon) osäker (oxazepam) 10 3 2 3 1 1 Median 6,5 0 Summa biverkningar 27 24 15 8
Två personer hade testat zopiklon några nätter men uppgav oberoende av varandra att de blev ”konstiga” dagen efter och att de därför inte ville fortsätta medicineringen. När jag frågade vad ”konstig” innebar menade den ena att hon var orkeslös och den andra att han kände sig utanför och avskärmad från de andra. De menade båda att då var det bättre att ligga sömnlös en stund innan de somnade.
Två personer uppgav att de inte tog sömnmedel fast det stod i deras dosrecept att de gjorde det.
DISKUSSION
Sömnstörningar blir vanligare med åren och en stor del av våra äldre använder sömnmedel. Dessa kan, förutom att ge bättre sömn, även medföra en ökad risk för biverkningar såsom dagtrötthet, högre fallrisk och kognitiv försämring. Äldre har dessutom ofta sömnstörningar
av kronisk natur och kan kräva långtidsbehandling med sömnmedel. 1 Denna studie ville
undersöka om biverkningar i form av dagtrötthet och risk för fall är vanligare hos personer som använder sömnmedel än hos dem som inte gör det. Den hade även som mål att besvara i vilken omfattning äldre står på långtidsbehandling med dessa läkemedel.
Hälften av de tillfrågade personerna, alltså tolv stycken, använde något läkemedel för att somna på natten. De flesta åt något bensodiazepinbesläktat medel och två använde oxazepam.
Enligt Wilcoxons rangsummetest förelåg det en signifikant skillnad i dagtrötthet mellan de båda grupperna och av de fem som svarade på frågan om de kände sig piggare eller tröttare med sömnmedel var det ingen som kände sig piggare. Vad gäller hur många gånger de äldre trillat det senaste året kunde ingen statistiskt signifikant skillnad påvisas med Wilcoxons rangsummetest.
Nio av de tolv personerna som använde sömnmedel hade använt dessa över tre månader, vilket är definierat som långtidsbehandling. Två personer av dessa nio hade använt
sömnmedel så länge som flera år. 1 Samtliga som tog de bensodiazepinbesläktade medlen
zopiklon eller zolpidem hade behandlats längre än de fyra veckor som rekommenderas. Vad gäller oxazepam är rekommendationen att behandlingen bör vara tillfällig eller intermittent till sin natur. 6
Metoden och dess validitet, specificitet och felkällor etc.
Även om det förelåg en statistiskt signifikant skillnad i dagtrötthet mellan de båda grupperna tror jag inte att det är en kliniskt signifikant skillnad. För det första har vi sömnstörningen i sig att räkna med, någon som har svårt att sova är ju troligen från början tröttare på dagen.
Grupperna skiljer sig även åt vad gäller övrig medicinering som kan orsaka trötthet och de skiljer sig i fördelningen mellan kvinnor och män. Nio av de tolv som använde sömnmedel var kvinnor mot sex av de tolv som inte använde sömnmedel och kvinnorna i studien
rapporterade mer trötthet än vad männen gjorde, oavsett om de använde sömnmedel eller inte. Vad gäller ålder skilde sig de båda grupperna åt lite. De som använde sömnmedel hade
medianåldern 87,5 år medan de som inte använde sömnmedel hade medianåldern 82 år.
Ibland hade de äldre svårt att förstå VAS-skalan och jag fick förklara för dem. Därigenom kan jag möjligen ha påverkat dem, men inte medvetet eftersom jag vid tidpunkten jag ställde frågan inte visste om de använde sömnmedel eller inte.
Frågan om de kände någon skillnad mellan de dagar som de tog sömnmedel blev aktuell endast i några fall, då de som tog sömnmedel tog dem varje dag och hade gjort så under en längre tid. Av dem som använt sömnmedel under längre tid än tre månader hade de allra flesta svårt att besvara frågan, troligen var det svårt att dra sig till minnes.
Det föreligger även en osäkerhet vad gäller de äldres tidsuppfattning. Inte så mycket i frågan om hur länge de använt läkemedlen, för då de äldre var osäkra fanns i de flesta fallen ett dosrecept där jag kunde se hur länge de behandlats.
Frågan om hur många gånger de trillat det senaste året var nog känsligare för osäkerheten i tidsuppfattning. Några äldre svårt att dra sig till minnes, särskilt om det var det senaste året de trillat eller om det var tidigare. De hade också ibland svårt att minnas hur många gånger de
med fallet men jag tror inte att det betyder att alla fall beror på ortostatism utan snarare på att man ofta känner sig yr när man trillar. Det var dock vanligare med läkemedel med yrsel eller ortostatism som biverkning bland dem som använde sömnmedel jämfört med dem som inte gjorde det. Även läkemedel som kunde orsaka syn- eller koordinationsstörningar samt fall eller synkope var vanligare hos dem som tog sömnmedel.
I de tidigare presenterade studierna led deltagarna av primär insomni, den här undersökningen har inte haft ett lika strängt urval av deltagare med avseende på diagnos. Personer med annan centralt verkande medicinering har inte uteslutits och resultaten har inte heller justerats för kön, ålder eller annan medicinering.
Resultatet i relation till bakgrunden
I tidigare studier på sömnmedelsbehandling av äldre syns en högre andel inrapporterade
biverkningar för eszopiklon 13 men inte för zaleplon 14. För zopiklon jämfört med triazolam
rapporterade zopiklonanvändarna att de kände sig starkare vid behandlingens slut. 15 När man
jämförde kortverkande triazolam med medellångverkande nitrazepam kunde man se att de som använde nitrazepam i större utsträckning som biverkning rapporterade att de var sömniga på morgonen. 16
Studierna som undersökt frakturrisken med bensodiazepiner och bensodiazepinbesläktade
medel har skilda resultat. Av studierna på bensodiazepiner visar två 19, 22 på större risk för
frakturer vid bensodiazepinanvändning och två 18, 20 visar inte på någon ökad risk. En studie
visar på en förhöjd risk med lorazepam men inte för övriga medel. 23 De två studier som
undersökt halveringstidens betydelse har kommit fram till skilda resultat. Den ena menar att
långverkande bensodiazepiner ger större risk för frakturer, 18 vilket skulle kunna bero på
en längre behandlingstid. 19, 22 Detta resultat skulle dock även kunna bero på att benskörhet
blir vanligare med åldern. 10 De flesta av dessa studier har koncentrerat sig på
bensodiazepiner, men en studie av zolpidem 22 visar på att detta medel nästan fördubblar
risken för höftfraktur.
Det som skiljer resultatet i den här studien mot de tidigare studiernas resultat är att deltagarna inte känt sig piggare med sömnmedel, utan tvärt om tröttare. Några av de tidigare studierna har heller inte haft dagtrötthet som end point, utan istället insomningstid och sömnkvalité. Vad gäller dagtrötthet har man då förlitat sig på inrapporterade biverkningar. I relation till deltagare i tidigare studier är också deltagarna i min undersökning äldre, med allt vad det medför av krämpor och annan medicinering. Detta medför troligen att de har större risk att falla och bryta sig.
De tidigare studierna är inte särskilt långa. Undantaget dem som undersökt frakturrisk är ingen längre än femton dagar. Detta ger en risk att missa så kallade sena effekter,
biverkningar som uppträder efter en längre tids behandling.
Studiens och resultatets yttre validitet och generaliserbarhet
Resultatet från studien går inte att generalisera, till det är undersökningen för liten. Gruppen som åt sömnmedel skiljer sig dessutom för mycket från gruppen som inte åt sömnmedel vad gäller övrig medicinering, sjuklighet och fördelningen mellan män och kvinnor. Möjligen pekar studien mot att långtidsmedicinering med sömnmedel är vanlig hos äldre.
Kvarstående problem och frågor, personliga synpunkter och förslag
Det var flera fynd som fick mig att fundera och några funderingar som kom upp under skrivandets gång.
Just att oxazepam användes som sömnmedel blev jag lite förvånad över. Kanske var de två som använde det oroliga på kvällen och fick därför svårt att sova. Sömnsvårigheter i samband
med ångestsyndrom är en indikation för oxazepam 6 och medlet anges i Läkemedelsboken
även användas som sömnmedel. Doseringen av zopiklon fick mig också att fundera.
Tumregeln brukar för bensodiazepiner vara att ge halverad dos gentemot vuxna men här ges samma dos. Det finns vad gäller zopiklon inga särskilda doseringsrekommendationer för äldre
utan endast dos till vuxna anges, 5 mg eller vid behov 7,5 mg. 6 Troligen har man testat 5 mg
utan tillfredställande effekt och därför ökat dosen till 7,5 mg.
Det var även intressant med de två personer som testat zopiklon men inte velat fortsätta. Man kan fundera vad det kan bero på, om det beror på läkemedlet i sig eller på noceboeffekter. Halveringstiden för zopiklon ska ju vara kort, fyra till sex timmar. Dock kan den möjligen vara förlängd till sju timmar hos äldre och betydligt förlängd hos personer med
leverinsufficiens. 6
Man har ännu inte identifierat exakt vilka CYP-enzymer som är inblandade i metabolismen av zopiklon men man har i studier in vitro sett att CYP3A4 och CYP2E1 verkar vara inblandade
i metabolismen av eszopiklon. 25 Man har även sett att rifampicin, en potent inducerare av
CYP3A4 och andra CYP-enzymer ger minskade plasmakoncentrationer av zopiklon 26 och att
erytromycin som tros inhibera CYP3A4 ger höjda plasmakoncentrationer av zopiklon. 27
Uttrycket av genen för detta enzym samt aktiviteten av enzymet i sig varierar mellan olika
personer. 28 Vissa har låg aktivitet 29 av detta enzym och metaboliserar då en del läkemedel
Även om man i kliniska prövningar inte kunnat påvisa dagsedering av zopiklon så tar ju inte stora studier hänsyn till ovanliga biverkningar. De kan därför missa enstaka personer som far illa av ett läkemedel, särskilt om biverkningarna inte är väldigt allvarliga.
Annars skulle deras besvär kunna bero på interaktion med annan medicinering. Olyckligtvis ville en av de två som upplevde resteffekter med zopiklon inte att jag skulle ta reda på dennes övriga medicinering. Den andra tog dock mirtazapin, ett medel som metaboliseras av
CYP2D6 och CYP3A4 och som man har sett kan potentiera den sederande effekten av zopiklon. Studier in vitro tyder dock på att mirtazapin endast är en väldigt svag kompetitiv hämmare av CYP-enzymen och studier in vivo visar att mirtazapin inte heller påverkar
farmakokinetiken varken för CYP2D6- eller för CYP3A4-substrat. 6
Om någon av dessa orsaker har lett till personernas besvär så kanske de hade haft behållning av en lägre dos? Eller kanske av att testa något annat medel, t.ex. mer kortverkande zaleplon?
Hos dessa båda är inte ackumulation en trolig orsak till biverkningar men vid längre tids användning av sömnmedel finns en risk. Man räknar med att när fem halveringstider har gått är ett läkemedel fullständigt eliminerat och läkemedel som ges oftare än med fem
halveringstider mellan doseringstillfällena ackumuleras. Ett läkemedel där det går färre än fem halveringstider på ett dygn, eller som är fettlösligt, borde alltså kunna medföra
ackumulering om de används varje kväll under en längre tid. Ackumulering med ökande halter av läkemedlet kan medföra att biverkningar i form av förvirring, trötthet och förlängd reaktionstid blir signifikanta.
Meningarna går isär om risker som smygande dosökning vid långtidsbehandling eller rebound insomni och abstinensbesvär vid utsättning efter en längre tids behandling. En studie visar på att dosökning och beroende vid långtidsbehandling är ett reellt problem för vissa
patientkategorier, 30 medan en annan menar att äldre patienter inte uppvisar dessa tendenser.
En studie visade att många läkares attityder till bensodiazepinmedicinering av äldre är skepticism mot risker med medicinering en längre tid. Läkarna i studien var även i stor
med behandlingen hos patienter med långtidsbehandling, särskilt hos dem som tidigare
försökt sluta men misslyckats. 31 I motsats till detta har man sett att råd från en bekant läkare
och successivt minskade doser framgångsrikt kan få en patient med långtidsbehandling att
helt sluta eller i alla fall att fortsätta medicineringen med minskad dos. 32
En långtidsstudie av zaleplon, med behandlingstid från sex till tolv månader, visade på att långtidsbehandling inte skiljer sig från kortare tids behandling avseende biverkningar eller
reboundinsomni efter utsättning. 33
Dock menar Dehlin och Rundgren i sin bok Geriatrik att långtidsbehandling med sömnmedel
är otillräckligt dokumenterad både vad gäller nytta och säkerhet. 1
Äldre verkar vara en utsatt grupp. De kan ha svårt att göra sig hörda och att följa med. Ofta vet de inte själva vilka läkemedel de tar eller varför de förskrivs. Detta kan göra att de har svårt att bedöma om de har nytta av läkemedlen, om de blir piggare eller tröttare med sömnmedel. I de flesta fall sker förskrivningen av nya läkemedel i samråd med både
sjuksköterskan och patienten. Detta är bra eftersom ett kort möte kan vara otillräckligt för att ge läkaren nog med information att göra en bedömning om patientens hälsotillstånd,
information som sjuksköterskan genom sitt nära arbete med patienten förhoppningsvis besitter. Detta ger dock ett extra kommunikationsled där information kan misstolkas och kräver en god kommunikation mellan sköterskan och patienten.
Sju personer av de som tog sömnmedel tog även ett eller flera läkemedel med insomni som biverkning. Det gjorde ingen av dem som inte tog sömnmedel. Detta ger ju möjligheten att sömnmedlen är insatta mot dessa biverkningar.
Att ingen av de som svarade på frågan kände sig piggare med sömnmedel tycker jag också är någonting att fundera över. Detta måste väl ändå vara ett av målen med
Jag skulle tycka det var mycket intressant att se hur sömnmedel påverkar äldre som är lite piggare och fortfarande bor hemma. Det skulle möjliggöra en större studiegrupp om de är så pigga att de kan besvara en utskickad enkät och kanske även ge lite mer precisa svar än vad jag fått ut i min undersökning.
SLUTSATS
Det var intressant att så pass många av de tillfrågade hade långtidsbehandling med
sömnmedel och att ingen kände sig piggare under dagtid med sömnmedel. Däremot kan man nog inte dra några direkta slutsatser om dagtrötthet eller fraktur risk av min studie, till det är den för liten och de båda grupperna skiljer sig för mycket åt vad gäller övrig medicinering och sjuklighet.
Enligt min uppfattning kan sömnmedel absolut vara av gagn för äldre. Att ligga och vrida sig i sängen på nätterna utan att kunna somna är ju en plåga i sig. Om sömnmedel även gör att de äldre blir piggare om dagarna låter jag vara osagt.
TACK
…till Gunvor, sjuksköterska på servicehuset, för all hjälp.
…till de boende på servicehuset, för trevliga pratstunder och gott kaffe!
…till mina handledare Joep Perk, docent på Folkhälsocentrum i Oskarshamn och
Helena Meldré, utbildningsledare på institutionen för kommunikation och design, Högskolan i Kalmar.
…till damen på biblioteket.
…till Christer Berg som varit inspirerande bollplank. …till farmor för inspiration och till mamma och pappa.
SÖKVÄGAR TILL TIDIGARE FORSKNING
("Benzodiazepines"[Majr] OR "zaleplon "[Substance Name] OR "zolpidem "[Substance Name] OR "zopiclone "[Substance Name]) AND ("Anxiety"[Majr] OR "Anxiety Disorders"[Majr] OR "Sleep Initiation and
Maintenance Disorders"[Majr]) AND (sedation OR sleepiness) Limits: Humans, 65+ år.
("Benzodiazepines"[Majr] OR "zaleplon "[Substance Name] OR "zolpidem "[Substance Name] OR "zopiclone "[Substance Name]) AND ("Fractures, Bone"[Majr])
Limits: Humans, 65+ år.
REFERENSER
1 Dehlin O, Rundgren Å. Geriatrik. 2:a uppl. Lund: Studentlitteratur; 2007. s. 321-40.
2 Voyer P, Verreault R, Mengue Nkogho P, Morin CM. Prevalence of insomnia and its associated factors in
elderly long-term care residents. Arch Gerontol Geriatr. 2006;42:1-20.
3 Léger D, Scheuermaier K, Philip P, Paillard M, Guilleminault C. SF-36: evaluation of quality of life in severe
and mild insomniacs compared with good sleepers. Psychosom Med. 2001;63:49-55.
4 Merlino G, Valente M, Serafini A, Gigli GL. Restless legs syndrome: diagnosis, epidemiology, classification
and consequences. Neurol Sci. 2007;28:37-46.
5 Nader P, Coralie L, Baleydier B, Andrei C, Susanne M, Damsa C. Restless legs syndrome induced by
citalopram: a psychiatric emergency? Gen Hosp Psychiatry. 2007;29:72-4.
6 Läkemedelsindustriföreningen, LIF. FASS, 2006. Stockholm: Läkemedelsindustriföreningen, LIF; 2006. 7 Giron MST, Forsell Y, Bernsten C, Thorslund M, Winblad B, Fastbom J. Psychotropic drug use in elderly
people with and without dementia. Int J Geriatr Psychiatry. 2001;16:900-6.
8 Vidmaier EP, Raff H, Strang KT. Vander’s Human Physiology; The mechanisms of Body Function. 10:th ed.
Mc Graw Hill; 2006. p. 180-8, 470-1.
9 Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology. 5:th ed. Churchill Livingstone; 2003. p. 517-22. 10 Apoteket AB. Läkemedelsboken, 2005/2006. Stockholm: Apoteket AB; 2005. s. 482-3, 771-3.
11 Barat I, Andreasen F, Damsgaard EMS. Drug therapy in the elderly: what doctors believe and patients actually
12 Borgström F. Osteoporos i ett folkhälsoekonomiskt perspektiv. Läkartidningen [Internet]. 2006 okt [citerat
2008 feb] nr 40 s. 2963-5. Finns på: http://www.lakartidningen.se/engine.php?articleId=5025
13 McCall WV, Erman M, Krystal AD, Rosenberg R, Scharf M, Zammit GK, Wessel T. A polysomnography
study of eszopiclone in elderly patients with insomnia. Curr Med Res Opin. 2006;22:1633-42.
14Hedner J, Yaeche R, Emilien G, Farr I, Salinas E; the Zaleplon Clinical Investigator Study Group. Zaleplon
shortens subjective sleep latency and improves subjective sleep quality in elderly patients with insomnia. Int J Geriatr Psychiatry. 2000;15:704-12.
15Mouret J, Ruel D, Maillard F, Bianchi M. Zopiclone versus triazolam in insomniac geriatric patients: A
specific increase in delta sleep with zopiclone. Int Clin Psychopharmacol. 1990;5:47-55.
16 Dehlin O, Björnson G. Triazolam as a hypnotic for geriatric patients. A double-blind cross-over comparison of
nitrazepam and triazolam regarding effects on sleep and psychomotor performance. Acta Psychiatr Scand. 1983;67:290-6.
17 Carskadon MA, Seidel WF, Greenblatt DJ, Dement WC. Daytime carryover of triazolam and flurazepam in
elderly insomniacs. Sleep. 1982;5:361-71.
18 Wagner AK, Ross-Degnan D, Gurwitz JH, Zhang F, Gilden DB, Cosler L, et al. Effect of New York State
regulatory action on benzodiazepine prescribing and hip fracture rates. Ann Intern Med. 2007;146:96-103.
19 Wagner AK, Zhang F, Soumerai SB, Walker AM, Gurwitz JH, Glynn RJ, Ross-Degnan D. Bensodiazepine
use and hip fractures in the elderly: Who is at greatest risk? Arch Intern Med. 2004;164:1567-72.
20 Ensrud KE, Blackwell T, Mangoine CM, Bowman PJ, Bauer DC, Schwarts A, et al. Central Nervous System
Active Medications and risk for fractures in older women. Arch Intern Med. 2003;163:949-57.
21 Wang PS, Bohn RL, Glynn RJ, Mogun H, Avorn J. Zolpidem use and hip fracture in older people. J Am
Geriatr Soc. 2001;49:1685-90.
22 Wang PS, Bohn RL, Glynn RJ, Mogun H, Avorn J. Hazardous Regimes in the Elderly: Effects of Half-Life,
Dosage, and Duration on Risk of Hip Fracture. Am J Psychiatry. 2001;158:892-8.
23 Pierfitte C, Macouillard G, Thicoïpe M, Chaslerie A, Pehourcq F, Aïssou M, et al. Benzodiazepines and hip
fractures in elderly people: case-control study. BMJ. 2001;322:704-8.
24 Wysowski DK, Baum C, Ferguson WJ, Lundin F, Ng MJ, Hammerstrom T. Sedative-Hypnotic Drugs and the
Risk of Hip Fracture. J Clin Epidemiol. 1996;49:111-3.
25 Najib J. Eszopiclone, a Nonbenzodiazepine Sedative-Hypnotic Agent for the Treatment of Transient and
Chronic Insomnia. Clin Ther. 2006;28:491-516.
26 Villikka K, Kivisto KT, Lamberg TS, Kantola T, Neuvonen PJ. Concentrations and effects of zopiclone are
greatly reduced by rifampicin. Br J Clin Pharmacol. 1997;43:471-4.
27 Aranko K, Luurila H, Backman JT, Neuvonen PJ, Olkkola KT. The effect of erythromycin on the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of zopiclone. Br J Clin Pharmacol. 1994;38:363-7.
28 Rodriguez-Antona C, Sayi JG, Gustafsson LL, Bertilsson L, Ingelman-Sundberg M. Phenotype-genotype
variability in the human CYP3A locus as assessed by the probe drug quinine and analyses of variant CYP3A4 alleles. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 338:299-305.
29 García-Martín E, Martínez C, Pizarro RM, García-Gamito FJ, Gullsten H, Raunio H, Agúndez JA. CYP3A4
variant alleles in white individuals with low CYP3A4 enzyme activity. Clin Pharmacol Ther. 2002;71:196-204.
30 Bartlett G, Abrahamowicz M, Tamblyn R, Grad R, Capek R, Berger Rd. Longitudinal patterns of new
Benzodiazepine use in the elderly. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2004;13;669-82.
31 Cook JM, Marshall R, Masci C, Coyne JC. Physicians' perspectives on prescribing benzodiazepines for older
adults: a qualitative study. J Gen Intern Med. 2007;22:303-7.
32 Vicens C, Fiol F, Llobera J, Campoamor F, Mateu C, Alegret S, Socías I. Withdrawal from long-term
benzodiazepine use: randomised trial in family practice. Br J Gen Pract. 2006;56:958-63.
Bilaga 1
