Farmakokinetik RTG ssk VT 20.pdf: OM6540 V20 Anatomi, fysiologi, farmakologi och mikrobiologi

Farmakokinetik

Beskriver läkemedlets rörelser genom kroppen

Carina Tukukino VT 20

carina.tukukino@vgregion.se

Definitioner

Rörelse –(kinesis) läkemedel (pharmakon) = Farmakokinetik

Farmakokinetik– studerar absorption, distribution, metabolism och exkretion av ett läkemedel och dess metaboliter

Klinisk farmakokinetik -hur farmakokinetiska principer appliceras till läkemedelsbehandling av patienter

Kunskapsmål-förstå och kunna redogöra för

:

A- Absorption D- Distribution M-Metabolism E-Exkretion

Vad som har betydelse för att läkemedel ska passera biologiska membran och hur detta sker.

Första passagemetabolismens och biotillgänglighetens (F) kliniska betydelse relaterat till dos

Halveringstid (t½) och dess kliniska betydelse samt i relation till distributionsvolym och elimination

Terapeutisk bredd

Vad syftet med Fas I och fas II reaktioner i levern är samt hur det sker.

Klinisk betydelse om läkemedel är fettlösliga, vattenlösliga, har aktiva metaboliter relaterat till njurfunktion

Hur läkemedel elimineras via njurarna Vad prodrug är

Icke mättnadskinetik (första ordningens kinetik) och mättnadskinetik (Nollte ordningens kinetik)

Farmakokinetiska interaktioner, Farmakodynamiska interaktioner

1

Sammanställning av farmakokinetiska begrepp

Förstapassagemetabolism Biotillgänglighet (F) Tmax, Cmax Biofas Metabolism Terapeutiskt bredd Distributionsvolym Vd Halveringstid (t½)

Första ordningens kinetik/Nollte ordningens kinetik Clearence (Cl) ffa njurclearence

ADME-grundpelare i farmakokinetiken Absorption

Avser absorption till plasma Distribution

Plasmaproteinbindning Distributionsvolym Metabolism

Fas I & Fas II reaktioner Exkretion

Utsöndring av läkemedel

Elimination

ADMINISTRATIONSVÄGAR

SYSTEMISK BEHANDLING ENTERALT (från grek enteron) Peroralt

Sublingualt Rektalt PARENTERALT Utanför mag/tarmkanalen

Intravaskulärt (intravenöst iv/Intra arteriellt) Intramuskulärt (i musklerna, im) Subkutant (i fettvävnad, sc) LOKAL BEHANDLING

Appliceras där de har sin verkan (ex ögon – och örondroppar

4

Absorption

Avser absorption till plasma

Lokal eller systemisk effekt?

Administreringsvägar

Biotillgänglighet

Biotillgänglighet (F) = den del av administrerat lkm som når systemcirkulationen i oförändrat skick

F= AUC po_AUCiv

F påverkas av presystemisk metabolism

Omvandling av mikroorganismer i tarmen Omvandling av mucosaceller i tarmväggen Omvandling i levern (förstapassagemetabolism) Läkemedel som ej absorberas, lämnar kroppen via faeces

AUCiv AUCpo P la sm a ko nc en tr at io n Tid

Stor interindividuell variation!

Absorption-forts

Absorption till plasmaavses

Presystemisk

Förstapassagemetabolism

7

Vad påverkar absorptionen och

biotillgänglighet?

 Administreringsväg  Grad av Första passage

metabolism- peroral tillförsel

 Läkemedelsegenskaper Sönderfallshastighet Fettlöslighet Joniseringsgrad (Syra-Basfällor) Partikel-, molekylstorlek  Applikationsställets egenskaper Blodgenomströmning pH Absorptionsytan Aktiva transporter  Andra faktorer i inre miljön

Blodflöde Blod-hjärnbarriären

Transport genom membran

Passiv diffusion

Aktiv transport

Faciliterad diffusion

Introduktion Absorption Distribution Metabolism Exkretion

Vilken klinisk betydelse har F?

FASS:

Absorption Morfin absorberas väl från mag-tarmkanalen men genomgår en omfattande och variabel första passagemetabolism. Biotillgänglighetenför orala morfinberedningar är ca 30 %, men varierar vanligtvis mellan 10 och 50 %.

Betydelse i verkligheten:

Patienten ordinerad 30mg morfin po men är illamående och har svårt att svälja.

Rtgssk bestämmer att ge morfindosen som intravenös injektion istället …

Konsekvens…

10

Metabolism

Metaboliserande enzym har utvecklats för att organismen ska kunna bli av med gifter.

Vanligast enzym som metaboliserar läkemedel tillhör CYP450-familjen Kroppen eliminerar läkemedel genom metabolism och utsöndring. Fettlösliga lkm (de flesta) måste genomgå metabolism i

syfte att öka vattenlösligheten och kan då kan utsöndras via urinen

FAS 1= Förändring/sönderdelning (katabol) av molekylen (FAS 2= Konjugering, tillägg av extramolekyler/grupper (anabol)

SYFTE: göra substansen mer vattenlöslig för att kunna elimineras via njurarna

Vattenlösliga lkm kan utsöndras direkt via njurarna

Distributionsvolym (V

d

)

-Förhållandet mellan den totala mängden läkemedel i kroppen och dess koncentration i plasma vid samma tidpunkt.

Ungefärliga ”volymer” i kroppen hos en vuxen person •Blodplasma ~4 L

•Extracellulärvätska ~12 L •Intracellulärvätska ~30 L

V

d=Dos/C0

V

d

forts

- Läkemedlets fördelning i kroppens vävnader

Styrs bland annat av:

Blodflöde och distributionsbarriärer

Förmåga att passera vävnadsmembran fettlösligt-vattenlösligt Lkm bindning till plasmaprotein och vävnadsprotein

Lkm finns huvudsakligen i vävnaderna ↑Vdfrämst fettlösliga lkm Lkm finns huvudsakligen i blodet ↓Vdfrämst vattenlösliga lkm

14

Var finns läkemedlet?

Lkm bundet till målreceptor BLOD Fria lkm molekyler Bundet till vävnadsproteiner EFFEKT Lkm molekyler bundna till plasmaproteiner

Endast fria molekyler kan diffundera över kapillärmembran

INGEN EFFEKT

Biofas

Endast fria molekyler som når

biofas har effekt

Terapeutisk bredd

Terapeutisk bredd (terapeutiskt index, terapeutiskt fönster)

Beskriver skillnaden mellan den dos (koncentration) av läkemedlet som ger optimal effekt och den dos (koncentration) som ger biverkningar eller ingen effekt. En liten terapeutisk bredd motsvaras av ett lågt

terapeutiskt index

Halveringstid (t½)

t½ styrs av distributionsvolym ochclearance

17

18

Clearence (Cl)

Den vätskevolym (blod, plasma) som per tidsenhet helt befrias från ett ämne

Utsöndring via njurarna

Glomerulär filtration

Endast obundna läkemedelsmolekyler Tubulär sekretion

Aktiv transport från blod till primärurin ex penicillin

Tubulär resorption

Passiv diffusion från primärurin till blodet av fettlösliga läkemedel Vattenlösliga stannar kvar och kissas ut

Elimination

Första ordningens kinetik (konstant t½ )

Konstant del av den mängd som finns i kroppen elimineras per tidsenhet

De flesta läkemedel i terapeutiska doser

Nollte ordningens kinetik (t½ kan inte beräknas)

Konstant mängd elimineras per tidsenhet oberoende av mängd i kroppen

ex. ASA, fenytoin, alkohol

20

Njurfunktion hos barn

(GFR hos frisk vuxen 100-130 mL/min/1,73m2₎ Begränsad kapacitet vid födseln

Nyfödda:

GFR 2-4 → 20-40 ml/min/1,73m2 (2v) Normaliseras vid 3-6 månaders ålder GFR omkring 120 ml/min vid 1-2år

Tubulär sekretion samt absorption mognar långsammare Högre kapacitet än vuxna hos småbarn

Överkurs

Njurfunktion äldre

Minskat renalt blodflöde Minskat glomerulär filtration

Minskad tubulär sekretion

Illustrerad farmakologi 1, Simonsen och Aarbakke Förvärras ytterligare vid hypovolemi

Exempel på läkemedel som bör doseras

med varsamhet vid nedsatt njurfunktion

Konstrastmedel

Antibiotika

•Aminoglykosider •Kinoloner •Cefalosporiner

Analgetika

•NSAID •Morfin

Hjärt-kärl lkm

• ACE/AII-hämmare • Aldosteronantagonister • Digoxin

Perorala Lkm vid

diabetes

• Metformin

23

24

Läkemedel vid Tarmrengöring

Kan ges till risk grupper

PEG –lösning (makrogol, isoton lösning + askorbinsyra Osmotisk effekt.

Liten påverkan på vätske- o elektrolytbalans EJges till riskgrupper

Kronisk hjärtsvikt, kliniskt signifikant nedsatt njurfunktion, dehydrerade patienter

Picoprep -natriumpikosulfat+ magnesiumcitrat –Risk för elktrolytrubbning (motorikstim+ osmotisk effekt)

Phosphoral- natriumfosfat-Risk för allvarlig njurskada

Farmakodynamiska interaktioner

interaktion mellan läkemedels effekter/bieffekter

försvagadeeffekter –antagonistiska förstärktaeffekter –additiva, synergistiska

läkemedelskoncentrationen i blodet påverkas inte (jmf. farmakokinetiska interaktioner)

mekanismer

−”klassiska” (samma receptor – konkurrens)

olika receptorer/lokaler med sammaeller motsatteffekt

Additiv 1+1=2 Synergistisk 1+1=3

Farmakokinetiska interaktioner

A-absorption D-distribution M-metabolism E –exkretion

Koncentrationen av läkemedlet/en påverkas

26

Interaktion - absorption

 pH-förändringar

 Hämning av ventrikeltömning

 Hämning/induktion av P-glykoprotein (transportprotein)  Toxisk effekt på tarmslemhinna

 Komplexbildning bäst klinisk dokumenterat!

ex. bisfosfonater kinoloner tetracykliner eller tyroxin (B6) järn kalcium andra joner Olösliga komplex = minskad absorption = Minskad/ utebliven effekt

Komplexbildning

Enzymhämning/induktion konsekvens

AKTIV substans INAKTIV prodrug

METABOLISERAS TILL Inaktiv metabolit Aktiv metabolit

ENZYMHÄMNING Ökad effekt Minskad effekt

ENZYMINDUKTION Minskad effekt Ökad effekt

30

•

INTERAKTION ELIMINATION

metaboliserande enzym hämmas –sker

inom några dagar

metaboliserande enzym induceras - sker

inom några veckor

Interaktion –njurexkretion

Hämmad tubulär utsöndring - penicillin-probenicid - NSAID – metotrexat

Ökad utsöndring genom att ändra urinens pH och/eller volym

- utnyttjas ex vid förgiftningstillstånd Nedsatt njurfunktion

- Ex morfin

- Kontrastläkemedel-metformin

OBS

Interaktion - kontrastläkemedel

amidotrizoinsyra

(Gastrografin) eller johexol (Omnipaque)

och

Metformin Minskad renal utsöndring risk för laktatacidos

33

Vad händer med effekten av Läkemedel A som intas samtidigt med läkemedel B som

1.Hämmar dess metabolism: 2. Inducerar dess metabolism:

3.Vad leder komplexbildning till vad gäller läkemedlens effekt?

Klassificering interaktioner

Janusmed

Klinisk betydelse A.Saknar klinisk betydelse

B.Oklar C. Dosanpassning D.Undvika Dokumentation

0. Studier av andra lkm med liknande egenskaper 1. Ofullständiga fallrapporter och/eller in vitro 2. Väldokumenterade fallrapporter 3. Friska frivilliga och/eller pilotstudier 4. Kontrollerade studier på relevant

pat.population

Användabara webbsidor

Fass.se

Janusinfo.se -interaktioner, graviditet och amning

VGR Blandbarhet – läkemedelshantering Tillgänglig databas http://blandbarhet.vgregion.se

37

38