Examensarbete, 15 hp Receptarieprogrammet, 180 hp
Behandling av subklinisk hypotyreos vid graviditet
Annika Eld
Sammanfattning
Sköldkörteln är viktig för kroppens metabolism eftersom den är ansvarig för att
producera hormonerna T3 och T4 som påverkar cellernas metabolism. Produktionen av T3 och T4 regleras av hormonet TSH som frisätts från hypofysen. Då sköldkörteln producerar för lite hormon kallas det hypotyreos, en sjukdom som leder till för låg
ämnesomsättning med symtom som bland annat frusenhet, torrhet, depression, håravfall och mental tröghet. Oftast beror sjukdomen på autoimmuna orsaker, vilket gör att
antikroppar som kallas TPOak kan observeras vid provtagning. Andra provsvar som tyder på hypotyreos är högt TSH och lågt T4. Sjukdomen behandlas i första hand genom att tillsätta syntetiskt T4, levotyroxin, oralt. Då TSH är något förhöjt medan T4 är normalt kallas det subklinisk hypotyreos, då har patienten oftast inga eller bara diffusa symtom.
Subklinisk hypotyreos behandlas inte alltid men vid vissa tillfällen är behandling indicerat, bland annat vid graviditet. Under en graviditet måste sköldkörteln producera en större mängd hormon än vanligt för att tillgodose både mammans och fostrets behov.
Idag tas prover för att kontrollera sköldkörtelns funktion på alla gravida i Sverige, eftersom både uttalad och subklinisk hypotyreos i samband med graviditet kunnat
associerats med flera olika graviditetskomplikationer. Flera studier har visar ett samband mellan subklinisk hypotyreos och ökad missfallsrisk. Även risken för högt blodtryck, graviditetsdiabetes, havandeskapsförgiftning, prematur födsel, moderkaksavlossning, dödfödsel och inläggning på neonatalavdelningen tros kunna höjas av subklinisk hypotyreos. En del studier har även sett ett samband mellan subklinisk hypotyreos hos modern med lägre IQ hos avkomman. European Thyroid Association rekommenderar att subklinisk hypotyreos hos gravida ska behandlas oralt med levotyroxin.
Syftet med detta arbete var att undersöka om den forskning som finns tillgänglig idag tyder på att behandling med levotyroxin hos gravida med subklinisk hypotyreos medför positiva effekter med avseende på komplikationsrisken samt att undersöka evidensen.
Arbetet är ett litteraturarbete som utförts med hjälp av artiklar funna genom sökmotorn PubMed.
Den första studien i detta arbete visade att behandling med levotyroxin kan minska risken för prematur födsel om modern har subklinisk hypotyreos. Den andra studien undersökte kvinnor positiva för TPOak, där en del av dem även hade subklinisk hypotyreos.
Resultatet visade en minskad risk för prematur födsel och inläggning på
neonatalavdelningen. Studie 3 visade på positiva effekter på embryokvalitet och minskad risk för missfall för de som behandlades. Studie 4 kunde inte se några positiva effekter på avkommans IQ då modern behandlades med levotyroxin, inte heller visades några
positiva effekter på hur graviditeten fortgick. Studie 5 såg att risken för missfall minskade medan risken för vissa andra komplikationer istället ökade. I studie 6 sågs en minskad risk för missfall hos de behandlade medan de obehandlade löpte mindre risk för kejsarsnitt.
Studierna skilde sig mycket från varandra vilket försvårar jämförandet mellan dem. Trots detta tyder resultatet på att behandling med levotyroxin leder till betydligt fler positiva effekter än negativa, vilket stämmer överens med dagens rekommendationer. Fler studier skulle kunna stärka evidensen bakom rekommendationerna men
Nyckelord: Hypotyreos, subklinisk, graviditet, levotyroxin, komplikationsrisk.
Innehållsförteckning
Introduktion ... 1
Tyreoidea ... 1
Hypotyreos ... 1
Subklinisk hypotyreos ... 2
Subklinisk hypotyreos och graviditet ... 2
Syfte ... 4
Metod ... 4
Resultat ... 5
Sammanfattning av resultatet ... 5
Studie 1 ... 6
Studie 2 ... 8
Studie 3 ... 10
Studie 4 ... 11
Studie 5 ... 12
Studie 6 ... 13
Diskussion ... 14
Styrkor och svagheter med den här rapporten ... 14
Styrkor och svagheter med studierna ... 14
Evidensens styrka ... 15
Resultatet stämmer överens med dagens rekommendationer ... 16
Några ord om TSH ... 16
Slutsats ... 18
Tack ... 18
Referenser ... 19
Introduktion
Tyreoidea
Sköldkörteln (tyreoidea) är en endokrin körtel strax under struphuvudet som producerar och frisätter hormonerna tyroxin (T4) och trijodtyronin (T3), så kallade
tyreoideahormoner. De är viktiga för kroppens ämnesomsättning eftersom de reglerar cellernas metabolism. Hormonerna ökar mitokondriernas effektivitet och antal,
stimulerar upptag av glukos i tarmen samt ökar utnyttjandet av kroppens fettförråd. Då metabolismen ökar stiger även kroppstemperaturen (2).
Den största delen tyreoideahormoner som frisätts är T4, men ute i vävnaden omvandlas T4 till T3. Hormonerna transporteras till sina målceller via blodet med hjälp av
transportproteiner, tyroxinbindande globuliner (TBG) (2).
Både produktionen och frisättningen av T4 och T3 regleras av tyreoideastimulerande hormon (TSH), som i sin tur frisätts från hypofysen. Produktionen av TSH regleras av så kallad negativ återkoppling, som innebär att produktionen hämmas då det finns mycket T4 och T3 i blodet, och ökar då blodkoncentrationen av tyreoideahormoner är låg. Även kroppstemperaturen påverkar hur mycket TSH som frisätts, låg kroppstemperatur stimulerar frisättningen och hög kroppstemperatur hämmar den (2).
Hypotyreos
Hypotyreos innebär en brist på tyreoideahormoner vilket leder till låg ämnesomsättning.
Sjukdomen kan vara antingen primär eller sekundär, där den förstnämnda är vanligast.
Vid primär hypotyreos ligger problemet hos sköldkörteln, en sjukdom eller en rubbning gör att den inte producerar tyreoideahormoner som den ska. Det har oftast en
autoimmun orsak, men kan även bero på exempelvis tidigare behandling mot hypertyreos (överproduktion av tyreoideahormoner) eller jodbrist. Sekundär hypotyreos beror på för låg produktion av TSH, och orsakas av defekt hos hypofysen eller hypotalamus (3).
Symtom på hypotyreos kan i sjukdomens tidigare stadie vara diffusa, men kan innefatta trötthet och/eller depression. Senare kan sjukdomen ge symtom som frusenhet, torr hud, förstoppning, bradykardi, mental tröghet, håravfall och mer uttalat trötthet (4).
Diagnosen kan fastställas med hjälp av blodprover där TSH, T4 och (om det behövs) tyreoperoxidas-antikroppar (TPOAk) analyseras. Vid uttalade fall av sjukdomen med tydliga symtom kan högt värde av TSH (> 10mU/L) och lågt värde av fritt T4 (>6-7 pmol/L) bekräfta diagnosen, i dessa fall behöver inte TPOAk kontrolleras. Vid lättare fall av sjukdomen då symtomen är oklara kan analys av TPOAk behövas för att fastställa diagnos. Då TPOak syns vid analys kallas det TPOak-positiv, vid frånvaro av
antikropparna kallas det TPOak-negativ. (4).
Sjukdomen behandlas (i första hand) med syntetiskt tyroxin, levotyroxin (ex Levaxin).
Behandlingen inleds med en lägre dos som sedan höjs gradvis. För patienter med väl uttalad hypotyreos som pågått under en längre tid, för äldre patienter och de med samtidig kardiovaskulär sjukdom startas behandlingen med 25µg varje eller varannan dag. Dosen höjs sedan var sjätte vecka. Vid en mildare grad av hypotyreos som inte pågått längre än ett år kan behandling starta med 25-50 µg Levaxin per dag och doshöjning kan ske var fjärde vecka. En vecka innan planerad doshöjning bör provtagning ske för att utvärdera. Målet med behandlingen är att TSH ska ligga mellan 0,4-2,5 mU/L. Då patienten kommit upp i en bra dosering som ger normalt TSH görs kontrollprover en gång om året. En del patienter som inte blir symtomfria trots att de varit välinställda på levotyroxin under en längre tid kan få en kombinationsbehandling med både T4 och T3.
per dag läggs till, behandlingen utvärderas sedan efter sex månader. Det finns dock inga vetenskapliga bevis på att kombinationsbehandling är bättre än att endast behandla med T4, och European Thyroid Association (ETA) rekommenderar att monoterapi med T4 ska vara förstahandsvalet (4).
Primär hypotyreos är ungefär 5-10 gånger vanligare hos kvinnor än hos män, och ungefär 2-3% av alla kvinnor drabbas. Det är allra vanligast att sjukdomen debuterar efter eller under klimakteriet (4).
Subklinisk hypotyreos
Vid subklinisk hypotyreos visar patienten inga eller otydliga symtom. Prover visar på förhöjt TSH medan T4 och T3 är normala. Orsaken är ofta en autoimmun inflammation i sköldkörteln (autoimmun tyreoidit) (3), så TPOAk syns ofta vid analys (4).
Mellan 4-10% av befolkningen har subklinisk hypotyreos, beroende på vilken population som granskas, samt ålder och kön. Det är vanligare hos kvinnor och prevalensen ökar även med stigande ålder. Hälsan kan påverkas på olika sätt (bland annat kan den mentala hälsan påverkas och ett samband mellan subklinisk hypotyreos och hjärt-kärlsjukdomar har påvisats) och konsekvenserna beror på hur länge TSH varit förhöjt och hur mycket.
TSH mellan 4.0-10.0 mU/L räknas som måttligt förhöjt medan TSH >10.0 mU/L är mycket förhöjt, ca 90% av de med subklinisk hypotyreos har måttligt förhöjt TSH. TSH mellan 0.4-4.0 mU/L räknas som normalt värde hos de flesta, men TSH kan ibland påverkas av andra orsaker än rubbning av sköldkörteln. Exempelvis kan behandling med vissa läkemedel (som litium och amiodaron) höja TSH något, och för personer över 80 år kan ett TSH-värde på upp till 7.0 mU/L vara helt normal. TSH kan också variera under dagen och påverkas av bland annat hård träning och depression. Vid förhöjt TSH bör därför prover tas vid flera tillfällen för att säkerställa diagnos (5).
Alla med subklinisk hypotyreos behöver inte behandling (5), men det finns några tillfällen då behandling med levotyroxin bör sättas in. Exempel på sådana tillfällen är om patienten har symtom på hypotyreos, om TSH är mycket förhöjt (> 10 mU/L), om TPOak är högt samt vid graviditet eller önskan om graviditet (3).
Subklinisk hypotyreos och graviditet
Både kvinnans fertilitet, graviditetens förlopp och fostrets utveckling påverkas av sköldkörtelns funktion. Hos fostret verkar det vara främst utvecklingen av det centrala nervsystemet som är beroende av tyreoideahormoner. En graviditet är som ett stresstest för en kvinnas kropp och flera organ arbetar hårdare än vanligt. Bland annat behöver produktionen av tyreoideahormoner öka med 50% för att det ska räcka till både mammans och fostrets behov. Med det ökade behovet av hormon från sköldkörteln behöver kvinnan även inta mer jod än vanligt, en icke-gravid kvinna bör inta 150 µg jod/dygn och en som är gravid 250 µg jod/dygn (enligt WHO). I Sverige är det idag inte så vanligt med jodbrist hos icke-gravida, det är dock oklart om gravida får i sig tillräckligt av mineralet (studier pågår) (6).
Fertiliteten kan påverkas av tyreoideas funktion, hos många kvinnor är fertiliteten nedsatt vid både uttalad och subklinisk hypotyreos. Det kan därför vara av vikt att behandla med levotyroxin även då TSH bara är något förhöjt (>2,5 mU/L), om kvinnan lider av infertilitet (6).
Idag tas prover på TSH och T4 på alla gravida vid första besöket på mödravårdscentralen (MVC) i Sverige (prov på T3 kan tas för att komplettera om provsvaren på TSH eller T4 är avvikande). Detta eftersom obehandlad hypotyreos hos gravida ökar risken för högt blodtryck hos modern, preeklampsi (havandeskapsförgiftning), moderkaksavlossning, för tidig födsel, låg födelsevikt och att fostret dör i magen. TSH-värdet kan påverkas av
hormoner under graviditeten och bli lägre än vanligt (6). Det gör att referensvärdet för TSH är lägre under en graviditet, och dessutom olika under de tre trimesterna. 0.1-2.5 mU/L under första, 0.2-3.0 mU/L under andra och 0.3-3.5 mU/L under tredje trimestern är normalt. Referensvärdet kan dock ha lokala variationer (7).
Ungefär 2-2.5 % av alla gravida kvinnor har subklinisk hypotyreos (siffran varierar dock något i olika länder, exempelvis 4% i Kina och 6.8% i Belgien). Medan det är klarlagt att uttalad hypotyreos kan leda till komplikationer under graviditet är det inte lika tydligt att subklinisk hypotyreos kan göra detsamma. Det finns dock studier som visar ett samband mellan subklinisk hypotyreos och flera olika komplikationer (7).
Flera studier har visat ett samband mellan subklinisk hypotyreos och missfallsrisk (7). En av dem visade till exempel att fostret dog innan födseln hos 3.8% av
kvinnor med TSH >6.0 mU/L, jämfört med endast 0.9% hos kvinnor med lägre TSH än så (8).
Ett samband mellan subklinisk hypotyreos och högt blodtryck under graviditet har setts (7). I en studie hade 22% av gravida kvinnor med uttalad hypotyreos högt blodtryck, 15% av kvinnorna med subklinisk hypotyreos och 7.6% av de med normal tyreoideafunktion (9).
Andra komplikationer som associerats med subklinisk hypotyreos i studier är bland annat graviditetsdiabetes, havandeskapsförgiftning, prematur födsel, moderkaksavlossning, dödfödsel och inläggning på neonatalavdelningen efter födseln (7).
I en del studier har subklinisk hypotyreos under graviditet kunnat associerats med försämrad utveckling hos avkomman. Bland annat verkar lägre IQ, nedsatt
synutveckling och försenad neuro-utveckling kunna orsakas av subklinisk
hypotyreos hos modern under graviditeten. Det finns dock även studier där inget sådant samband har kunnat visas. Det behövs fler studier kring detta dels för att fastslå ett samband, och även eftersom utvecklingen undersökts hos avkomman då de fortfarande varit små. Än finns alltså ingen forskning på om avkommans kognitiva förmåga påverkas som vuxen (7).
European Thyroid Association (ETA) rekommenderar att subklinisk hypotyreos under graviditet ska behandlas oralt med levotyroxin. Behandlingen bör starta med en dos mellan 1.20-2.33 µg/kg dagligen beroende på TSH-värde. Nya prover bör sedan tas var fjärde till var sjätte vecka under den första trimestern och sedan en gång under den andra och en gång under den tredje trimestern. Dosen anpassas individuellt och målet är att nå en dos av levotyroxin som håller TSH <2.5 mU/L eller inom
referensintervallet som gäller för aktuell trimester (7).
Syfte
Syftet med den här rapporten är att undersöka hur gravida kvinnor med subklinisk hypotyreos påverkas av behandling med levotyroxin. Minskar behandling med levotyroxin vid subklinisk hypotyreos risken för komplikationer i samband med graviditet? Då det finns begränsat med forskning kring ämnet ska även styrkan i de studier som gjorts undersökas.
Metod
Arbetet är ett litteraturarbete som utförts med hjälp av litteratursökning på internet.
Sökmotorn som användes var PubMed. Målet var att finna studier där syftet varit att undersöka om behandling med levotyroxin kan minska risken för komplikationer i samband med graviditet hos kvinnor med subklinisk hypotyreos. Icke önskvärt var studier som endast undersökte hur subklinisk hypotyreos påverkade graviditeten och inte om behandling med levotyroxin var gynnsamt eller ej och artiklar som handlade om gravida med uttalad hypotyreos. För att finna artiklar som passade kriterierna användes meshtermerna ”Hypotyroidism/drugtherapy”, ”Thyroxine” och ”Pregnancy” tillsammans med filtret ”Clinical Trials”. För att rensa bort artiklar som handlar om uttalad hypotyreos lades sökordet ”Subclinical” till, eftersom det inte finns någon passande meshterm. Med denna sökningen hittades 8 artiklar. En artikel handlade om screening för subklinisk hypotyreos efter missfall och valdes därför bort. En annan handlade om hur fasta doser av levotyroxin påverkade TSH-värdet jämfört med individuella doser, och undersökte inte hur risken för komplikationer påverkades, och valdes därför också bort. En exkluderades eftersom den endast undersökte hur fertiliteten påverkades av behandlingen, inte hur graviditeten påverkades. En kunde inte användas på grund av begränsad tillgänglighet.
PubMed-sökningen gav alltså fyra artiklar, de resterande två hittades genom att gå igenom referenslistorna till de andra artiklarna. För att bedöma studiernas pålitlighet användes SBU (Statens Beredning för medicinsk och social Utvärdering), med hjälp av deras metodbok bestämdes risken för bias i varje studie som hög, måttlig eller låg (1).
Resultat
Sammanfattning av resultatet
I tabell 1 finns en kort sammanfattning av resultatet.
Tabell 1. Visar vilka studietyper som användes, antal deltagare, vilka gränsvärden som användes på TSH, de viktigaste resultaten från varje studie samt en bedömning av risken för bias.
Typ av studie Totalt antal deltagare
Gränsvärde på TSH, mU/L
Resultat av behandlingen
Risk för bias
Studie 1 Enkelblind randomiserad klinisk studie
1458 (varav ej kontrollgrupp 366)
2.5 Om gränsvärdet på TSH höjdes till 4.0 mU/L minskades risken för prematur födsel
Låg
Studie 2 Enkelblind randomiserad klinisk studie
1159 (varav ej kontrollgrupp 131)
Ej
specificerat
Risken för prematur födsel och
inläggning på neonatalavdelningen minskades
Låg
Studie 3 Prospektiv randomiserad studie
64 >4.5 Förbättrad
embryokvalitet, ökad andel embryon som fäste vid
implantering samt minskad
missfallsrisk
Låg
Studie 4 Randomiserad placebo- kontrollerad studie
677 4.0 Inga positiva eller negativa effekter visades
Måttlig
Studie 5 Retrospektiv kohortstudie
5405 (varav behandlade 843)
2.5 Då gränsvärdet på TSH ökades till >4.0 mU/L minskade risken för missfall, dock ökade risken för andra
komplikationer
Måttlig
Studie 6 Enkelblind randomiserad kontrollerad studie
1975 (varav ej kontrollgrupp 675)
2.5 Risken för missfall och makrosomi minskade medan risken för kejsarsnitt ökade
Låg
Studie 1
– Effects of Levothyroxine on Pregnant Women with Subclinical Hypothyroidism, Negative for Thyroid Peroxidase AntibodiesDetta var en enkelblind randomiserad klinisk studie där resultatet av behandling med levotyroxin hos gravida kvinnor med subklinisk hypotyreos som testade negativt för TPOak undersöktes. Syftet bakom studien var att ingen annan studie inom området fokuserat på TPOak-negativa kvinnor (antingen endast TPOak-positiva eller blandat), så forskarna ville göra en studie med endast TPOak-negativa kvinnor. Studien utfördes på mödravårdscentraler i Iran. Gränsvärdet TSH 2,5 mU/L användes vid rekryteringen av testpersoner och 366 kvinnor med subklinisk hypotyreos valdes till studien, även 1092 kvinnor negativa för TPOak med normalt fungerade sköldkörtlar rekryterades. De kvinnor med högt TSH delades slumpmässigt in i två lika stora grupper, grupp A och grupp B. Grupp A behandlades med levotyroxin och grupp B fick ingen sådan behandling.
1028 kvinnor med normal tyreoideafunktion negativa för TPOak fungerade som en kontrollgrupp (grupp C) (10).
I början av studien intervjuades alla deltagare om deras medicinska historik, möjliga riskfaktorer togs reda på och hur långt gångna kvinnorna var i sin graviditet fastställdes.
Alla som deltog i studien fick standardprenatalvård regelbundet under hela graviditeten och om någon komplikation uppstod hanterades det enligt de riktlinjer som vanligtvis gäller. Blodprover togs vid det första besöket och sedan i andra trimestern (mellan graviditetsvecka 20-24) och tredje trimestern (mellan graviditetsvecka 30-34). Med proverna mättes bland annat serumnivåerna av TSH, T4 och TPOak. I grupp A (som behandlades med levotyroxin) togs proverna i trimester två och tre innan intag av levotyroxin. Även TSH-nivån hos barnen mättes 3-5 dagar efter födseln (10).
Den primära komplikationen som uppstod under denna studie var prematur födsel (förlossning innan graviditetsvecka 37). Andra komplikationer som uppstod var moderkaksavlossning, dödfödsel och inläggning på neonatalavdelningen. I tabell 2 är resultaten från studien samlade (10).
Tabell 2. Resultat från studie 1 (10). I tabellen redovisas hur många av olika
komplikationer som uppstod i samband med graviditet, samt födelsedata. I grupp A ingick gravida kvinnor med subklinisk hypotyreos som behandlades med tyroxin, i grupp B kvinnor med subklinisk hypotyreos som inte behandlades med tyroxin och i grupp C (kontrollgrupp) kvinnor med normal sköldkörtelfunktion. n: antal individer, SA: Standardavvikelse.
Komplikationer
Grupp A (n = 183)
Grupp B (n
= 183)
Grupp C (n = 1028)
Prematur födsel, n (%) 18 (9.8) 21 (11.5) 53 (5.6) Inläggning på neo, n (%) 8 (4.5) 9 (4.9) 75 (8.0)
Moderkaksavlossning, n (%) 3 (1.6) 0 5 (0.5)
Dödfödslar, n (%) 0 0 2 (0.2)
Graviditetens längd, veckor
(SA) 38.03 (1.4) 37.9 (1.5) 39.4 (1.4)
Födelsevikt, g (SA)
3190.82
(455.13) 3203.1 (497.1) 3236.6 (448.8) Födelselängd, cm (SA) 50.1 (2.3) 50.2 (2.7) 50.1 (2.3)
Huvudets omkrets vid födseln,
cm (SA) 34.6 (1.4) 34.7 (1.6) 34.7 (2.3)
Neonatal TSH, mIU/L 1.1 (0.5–1.9) 1.1 (0.5–2.1) 0.90 (0.4–1.7)
Födelsevikt, födelselängd och huvudets omkrets vid födseln skilde sig inte signifikant mellan de olika grupperna, inget samband mellan moderns och barnens TSH-nivåer kunde heller ses. För gränsvärdet TSH 2,5 mU/L kunde ingen signifikant förbättring vad gällde prematur födsel hos grupp A jämfört med grupp B (P=0,61) ses. Däremot fanns det en signifikant skillnad mellan grupp A och B jämfört med grupp C (P = 0,01 respektive P
= 0,001). För att undersöka behandlingens påverkan lite närmare undersöktes skillnaden mellan grupperna även med andra gränsvärden för TSH. Då TSH var <4,0 mU/L sågs ingen signifikant skillnad mellan grupp A och B. Då skillnaden mellan grupperna vid värden ≥4,0 mU/L undersöktes kunde dock en signifikant skillnad ses, kvinnorna i grupp A löpte 62% mindre risk för en prematur förlossning än de i grupp B (P = 0,04). Det visade sig även att fler kvinnor i grupp B med TSH ≥4,0 mU/L födde för tidigt än de med TSH <4,0 mU/L (10).
Studiens resultat visade alltså att det inte fanns någon signifikant skillnad med avseende på prematur födsel mellan den grupp som behandlades med levotyroxin och den grupp som inte fick någon behandling, om gränsvärdet för TSH var 2,5 mU/L. Om däremot gränsvärdet TSH 4,0 mU/L och uppåt används som definition av subklinisk hypotyreos kan behandling med levotyroxin minska risken för prematur födsel, enligt denna studie (10).
Studie 2
– Effects of levothyroxine treatment on pregnancy outcomes in pregnant women with autoimmune thyroid diseaseI denna studie undersöktes om behandling med levotyroxin minskade risken för komplikationer i samband med graviditet hos kvinnor med subklinisk hypotyreos och autoimmun tyreoidit. Sambandet mellan sköldkörtelsjukdomar som hypotyreos och komplikationer vid graviditet är känt, men det finns inte lika mycket studier kring hur subklinisk hypotyreos eller autoimmun tyreoidit utan uttalad hypotyreos påverkar mamman och fostret (11). Ett antal observationsstudier har gjorts där vissa fann ett samband mellan TPOak-positiva kvinnor och graviditetskomplikationer (12,13,14,15), och andra såg inget samband (16). Trots att en del observationsstudier visat på en ökad risk för komplikationer i samband med graviditet för TPOak-positiva kvinnor och subklinisk hypotyreos (12,13,14,15), finns det inte många studier som undersöker om behandling med levotyroxin har några fördelar för dessa kvinnor. Syftet med den här studien var att undersöka om TPOak-positiva kvinnor med eller utan subklinisk hypotyreos löper större risk att drabbas av komplikationer i samband med graviditet och om denna eventuella risk kan minskas med levotyroxinbehandling (11).
Studien var en enkelblind randomiserad klinisk studie som utfördes på
mödravårdscentraler i Iran. 131 TPOak-positiva gravida kvinnor, både med subklinisk hypotyreos, och utan tecken på hypotyreos, deltog i studien. De delades slumpmässigt in i två grupper, grupp A (n = 65) och grupp B (n = 66). Grupp A behandlades med
levotyroxin och grupp B fick ingen sådan behandling. Det fanns även en kontrollgrupp, grupp C, med 1028 TPOak-negativa gravida kvinnor med normalt fungerande
sköldkörtlar. Alla kvinnors följdes under sina graviditeter och de primära komplikationerna som uppstod var för tidig födsel och missfall, men även
moderkaksavlossning, dödfödsel, inläggning på neonatalavdelningen efter födseln och neonatala TSH-nivåer (11).
I början av studien intervjuades kvinnorna om deras medicinska historia och eventuella riskfaktorer. Vikt, längd och blodtryck undersöktes och fostrets ålder fastställdes.
Blodprov togs för att kontrollera sköldkörtelns funktion. Blodprover togs även senare under studien, i andra trimestern (mellan vecka 20 – 24) och i tredje trimestern (mellan vecka 30 - 34) (i grupp A togs blodproverna i andra och tredje trimestern innan intag av levotyroxin). Barnets TSH mättes via blodprov 3-5 dagar efter förlossningen. Kvinnorna i de olika grupperna skilde sig inte signifikant åt med avseende på demografiska faktorer.
Resultatet från studien redovisas i tabell 3 (11).
Tabell 3. Resultat från studie 2 (11). I tabellen redovisas hur många av olika
komplikationer som uppstod i samband med graviditet, samt födelsedata. I grupp A ingick TPOak-positiva gravida kvinnor som behandlades med levaxin, i grupp B TPOak-positiva gravida kvinnor som inte behandlades med levaxin och i grupp C (kontrollgrupp) TPOak-negativa kvinnor med normal sköldkörtelfunktion. n: antal individer, SA: Standardavvikelse.
Komplikationer
Grupp A (n
= 56)
Grupp B (n
= 58)
Grupp C (n = 940)
Missfall, n (%) 2 (3.6) 2 (3.4) 40 (4.3)
Moderkaksavlossning, n (%) 0 0 5 (0.5)
Prematur födsel, n (%) 4 (7.1) 14 (23.7) 53 (5.6)
Dödfödslar, n (%) 0 0 2 (0.2)
Inläggning på neo, n (%) 2 (3.6) 12 (20.7) 75 (8.0)
Graviditetens längd, veckor
(SA) 39.3 (1.3) 38.4 (1.7) 39.4(1.4)
Födelsevikt, g (SA)
3139.1 (287.6)
3127.7 (523.5)
3236.6 (448.8) Födelselängd, cm (SA) 49.5 (1.7) 50.3 (1.5) 50.1 (2.3)
Huvudets omkrets vid födseln,
cm (SA) 34.5 (1.1) 34.9 (1.4) 34.7 (1.6)
Antalet prematura födslar var betydligt lägre i grupperna A och C jämfört med grupp B (P
= 0.0229 respektive P = <0.001). Mellan grupp A och C fanns ingen signifikant skillnad med avseende på för tidig födsel (P = 0.64). Även andelen inläggningar på
neonatalavdelningen skilde sig signifikant mellan grupperna A och C jämfört med grupp B (P = 0.005 respektive P = 0.001). Det fanns inte några signifikanta skillnader mellan barnens födelsevikt, födelselängd eller huvudomkrets (11).
Sammanfattningsvis visade den här studien på att levotyoxinbehandling av TPOak- positiva med eller utan subklinisk hypotyreos kan minska risken för prematur födsel och inläggning på neonatalavdelningen.
Studie 3
– Effect of levothyroxine treatment on in vitro fertilization and pregnancy outcome in infertile women with subclinical hypothyroidism undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection.Syftet med den här studien var att undersöka om levotyroxinbehandling kan ge positiva effekter både på fertilitet och på hur graviditeten fortgår hos kvinnor med subklinisk hypotyreos som genomgår infertilitetsbehandling (17).
Studien var en prospektiv randomiserad studie som utfördes i Sydkorea. 64 infertila kvinnor med subklinisk hypotyreos deltog i studien. Subklinisk hypotyreos definierades här med TSH >4.5 mU/L, normala värden på fritt T4 och inga tydliga symtom på hypotyreos. Kvinnorna, som var mellan 27 och 41 år gamla, delades slumpartat in i två grupper. En grupp som behandlades med levotyroxin (n = 32) och en kontrollgrupp (n = 32). Alla deltagande kvinnor hade regelbundna menstruationscykler (mellan 21 och 35 dagar) och var i övrigt friska. Den grupp som behandlades med levotyroxin fick en dos på 50 µg varje morgon från och med den första dagen med ägglossningsstimulerande
behandling. När äggen mognat plockades de ut för befruktning, sedan inplanterades 1–4 embryon i livmodern. Om kvinnan blev gravid fortsatte behandlingen med levotyroxin (med en dos anpassad för att passa varje kvinna) genom hela graviditeten. TSH och T4 mättes var fjärde till var sjätte vecka och målet var att ge en dos av levotyroxin som höll TSH <2.5 mU/L. Om en kvinna i kontrollgruppen fick uttalad hypotyreos under
graviditeten fick även hon en adekvat behandling med levotyroxin. Grupperna var liknande med anseende på ålder, partnerns ålder, hur länge de försökt bli gravida, body mass index (BMI) och andra faktorer (17).
Studien utfördes på totalt 64 menstruationscykler (32 kvinnor i varje grupp, en cykel per kvinna). Mellan grupperna fanns ingen signifikant skillnad mellan hur många ägg som mognade, hur många ägg som ficks ut, hur många ägg som fertiliserades, hur många embryon som implanterades och sparades. Däremot fanns en signifikant skillnad mellan embryonas kvalitet, i den levotyroxinbehandlade gruppen var betydligt fler embryon av klass 1 eller 2 (god kvalitet) än i kontrollgruppen (P = 0.007). Andelen embryon som fäste var också signifikant fler i den levotyroxinbehandlade gruppen jämfört med
kontrollgruppen (P = 0.44). Andelen totalt antal graviditeter på 32 cykler var fler i den behandlade gruppen (17 av 32 kvinnor blev gravida) men skillnaden visade sig inte vara statistisk signifikant jämfört med kontrollgruppen (där 12 av 32 blev gravida). Inga i den behandlade gruppen fick missfall medan 33.3% av de som blev gravida i kontrollgruppen fick det, vilket innebär en signifikant skillnad (P = 0.021) (17).
Studiens slutsats var att levotyroxinbehandling kan förbättra kvaliteten på embryon, öka andelen embryon som fäster då de implanterats och minska risken för missfall hos kvinnor med subklinisk hypotyreos som genomgår fertilitetsbehandling som IVF (17).
Studie 4
– Treatment of subclinical hypothyroidism or hypothyroxinemia in pregnancy Den här studiens syfte var att undersöka effekten som levotyroxinbehandling hos gravida kvinnor med subklinisk hypotyreos eller lågt T4 hade på deras barns IQ-värde (18).Studien var en randomiserad placebo-kontrollerad studie som utfördes i USA. Två studier utfördes för rapporten, en för kvinnor med subklinisk hypotyreos och en för kvinnor med normalt TSH men lågt T4 under graviditeten (i den här rapporten kommer främst den del av studien som handlar om subklinisk hypotyreos att tas upp). Subklinisk hypotyreos definierades som ett TSH-värde på 4.0 mU/L eller högre tillsammans med normalt värde på T4. Kvinnor med dessa avvikelser på sköldkörtelvärden som var mellan vecka 8+0 och 20+6 bjöds in att delta i studien. De som gav sitt medgivande till att delta i studien (677 kvinnor) delades slumpmässigt in i två grupper, en som fick behandling med levotyroxin och en som fick placebo. Grupperna var lika stora. Kvinnorna med subklinisk hypotyreos gavs 100 µg levotyroxin (eller placebo) varje dag. Blodprover för att mäta TSH och T4 togs sedan på kvinnorna en gång i månaden och vid behov anpassades levotyroxindosen.
Målet var ett TSH-värde mellan 0.1 mU/L och 2.5 mU/L för de kvinnor som fick levotyroxin. Sedan följdes hur graviditeterna gick och barnen fick genomgå tester där deras utveckling undersöktes årligen tills de blev 5 år (18).
I resultatet tittade forskarna främst på barnens IQ vid fem års ålder (i vissa fall saknades data från barnen vid fem år, då användes data från testerna som gjordes då de var tre år gamla). Även barnens kognitiva, motoriska och språkliga utveckling undersöktes.
Komplikationer som uppstod i samband med graviditet under studien var prematur födsel, fosterdöd och neonatal död. Det fanns ingen signifikant skillnad med avseende på frekvens av komplikationer mellan behandlingsgruppen och placebogruppen. Inte heller graviditeternas längd skilde sig signifikant åt (P = 0.57). Hos 649 (96%) av barnen kunde sedan den kognitiva utvecklingen följas. För elva barn användes data från när de var tre år till resultatet och totalt 13 barn dog innan de fyllt tre år (dödfödsel, död vid förlossning eller död efter födsel), fyra i behandlingsgruppen och nio i placebogruppen. Medianvärdet för IQ var 97 för barnen från behandlingsgruppen och 94 för barnen från
placebogruppen, vilket inte innebär någon signifikant skillnad (P = 0.71). Inte heller resultaten från de andra testerna på utveckling och förmåga skilde sig signifikant åt mellan grupperna (18).
Slutsatsen blev att studien inte visade på några positiva effekter på avkommans kognitiva förmåga då gravida kvinnor med subklinisk hypotyreos behandlades med levotyroxin (18).
Studie 5
– Thyroid hormone treatment among pregnant women with subclinical hypothyroidism: US national assessmentDet här var en retrospektiv kohortstudie som utfördes för att undersöka vilka effekter och hur säkert det är med behandling med sköldkörtelhormon hos gravida kvinnor med subklinisk hypotyreos. Studien utfördes genom att granska data från en stor databas i USA. Data från kvinnor mellan 18 och 55 år granskades och TSH mellan 2.5 mU/L – 10 mU/L definierades som subklinisk hypotyreos. Kvinnor med lågt T4 exkluderas eftersom detta tyder på uttalad hypotyreos, inte subklinisk. Kvinnorna kunde delas in i två grupper, de som hade fått behandling med sköldkörtelhormon (både levotyroxin och liothyronin) och de som inte behandlats. Komplikationer i samband med graviditet identifierades, och de primära komplikationerna var missfall och dödfödsel. Sekundära komplikationer var prematur födsel, för tidig vattenavgång, moderkaksavlossning, graviditetsdiabetes, högt blodtryck hos den gravida kvinnan, havandeskapsförgiftning, låg fostertillväxt och hjärtklappning (19).
5405 kvinnor med subklinisk hypotyreos mellan 1 januari 2010 och 31 december 2014 identifierades. Av dessa behandlades 843 med sköldkörtelhormon (832 behandlades med levotyroxin med en mediandos på 50 µg, fyra med en kombination av levotyroxin och liothyronin och sju med sköldkörtelextrakt (ej godkänt i Sverige)). De resterande 4562 kvinnorna behandlades inte med hormon (19).
Resultatet visade att missfall var signifikant vanligare bland obehandlade kvinnor, behandlade kvinnor löpte 38% mindre risk för missfall (P = <0.01). Dock visade det sig att vissa andra komplikationer var mindre vanliga bland de kvinnor som inte fick
behandling med sköldkörtelhormon. Prematur födsel (P = 0.01), graviditetsdiabetes (P = 0.02) och havandeskapsförgiftning (P = 0.01) var signifikant vanligare hos de kvinnor som fick behandling för sin subkliniska hypotyreos. Det gick även att se ett samband mellan TSH-värdet innan behandling och hur bra effekt behandlingen hade på
missfallsrisken. Behandlade kvinnor med TSH mellan 4.1–10 mU/L som fick missfall var signifikant färre än de med samma TSH-värde som inte fick behandling ((P = 0.01). För kvinnor med TSH mellan 2.5-4.0 mU/L fanns ingen signifikant skillnad mellan
behandlade och obehandlade individer med avseende på missfallsrisken (19).
Studiens slutsats är att sköldkörtelhormon kan minska risken för missfall för kvinnor som har ett TSH-värde mellan 4.1-10 mU/L, men kan öka risken för andra komplikationer i samband med graviditet för kvinnor med subklinisk hypotyreos. Mer forskning behövs för att utreda säkerheten med att använda sköldkörtelhormoner under graviditet (19).
Studie 6
– The effect of screening and intervention of subclinical hypothyroidism on pregnancy outcomes: a prospective multicenter single-blind, randomized, controlled study of thyroid function screening test during pregnancyEn enkelblind randomiserad kontrollerad studie som utfördes på två sjukhus i Kina med syfte att undersöka hur graviditeters utfall påverkas av att kvinnors sköldkörtelfunktion testas i tidig graviditet, och behandlas om subklinisk hypotyreos upptäcks. Kvinnor som kom till sjukhusen för ett första besök i samband med graviditet inbjöds att delta i studien, med undantag för minderåriga, de med utomkvedshavandeskap,
tvillinggraviditeter eller de med redan känd sköldkörtelrubbning. Kvinnor som kom till det ena sjukhuset blev indelade i en testgrupp och blodprov togs för att testa TSH, T3, T4 och TPOak. De som kom till det andra sjukhuset blev en kontrollgrupp, deras blodprover frystes in och testades först efter förlossningen. TSH-värde över 2.5 mU/L tillsammans med normala värden på T4 räknades som subklinisk hypotyreos. En del av kvinnorna med subklinisk hypotyreos fick behandling med levotyroxin, dosen individualiserades och bestämdes av endokrinologer. Demografiska faktorer, graviditetskomplikationer och data på bebisen efter förlossningen registrerades för alla deltagare (20).
Totalt var 1975 kvinnor med i studien, 1671 av dem rekryterades då de var i graviditetens första trimester. 675 kvinnor hörde till testgruppen medan 996 hörde till
kontrollgruppen. 24.7% av kvinnorna i testgruppen och 25.3% i kontrollgruppen hade subklinisk hypotyreos, 105 kvinnor i testgruppen fick behandling. Resultatet visade att andelen missfall, kejsarsnitt och makrosomi (storväxt foster) skilde sig signifikant mellan grupperna. Risken för missfall och makrosomi var högre hos dem som inte fick
behandling (P = <0.001 respektive P = 0.001), medan en större andel av de behandlade fick kejsarsnitt (P = 0.002) (20).
Studiens slutsats blev att 25.3% av gravida kvinnor har subklinisk hypotyreos om
gränsvärdet på TSH är 2.5 mU/L, och att behandling med levotyroxin kan minska risken för missfall signifikant (20).
Diskussion
Styrkor och svagheter med den här rapporten
Arbetet är ett litteraturarbete och resultatet bygger på artiklar funna genom
informationssökning på nätet. Mesh-termer och sökord valdes ut för att få ett snävt sökresultat, i hopp om att irrelevanta artiklar skulle exkluderas. Det finns inte mycket forskning i ämnet i dagsläget och eftersom så få artiklar påträffades kunde alla tas med.
Detta gör att arbetet ger en bra och sammanfattande bild av vad forskningen än så länge kommit fram till, då inga artiklar valdes bort på grund av överflöd. Risken med att artiklar behöver väljas bort är att ett arbete kan få en ojämn fördelning av information, vilket kan leda till att resultatet försjukts åt ett visst håll, men detta har alltså undvikits i den här rapporten.
Något att ha i åtanke då resultatet i arbetet granskas är att viss information kan ha
missats på grund av den snäva informationssökningen. Sökordet ”subklinisk” lades till för att studier som fokuserade på uttalad hypotyreos inte var önskvärda. Risken med detta är att det möjligtvis kan finnas artiklar som skulle vara passande till rapporten men som inte upptäcktes då de inte hade ”subklinisk” i titeln eller abstrakten. Det skulle även kunna finnas studier där uttalad hypotyreos är huvudfokus men där subklinisk hypotyreos också tas upp, vilka kan ha missats i informationssökningen.
Styrkor och svagheter med studierna
I studie 1 användes inte lokala referensvärden på TSH för att definiera subklinisk hypotyreos, eftersom det ännu inte fanns några då studien startade (10). Dock vägdes detta upp något av att behandling även vid ett högre gränsvärde granskades i efterhand.
Att lokala gränsvärden inte användes från början kan också vara en förklaring till varför forskarna inte kunde se en förmånlig effekt av behandlingen hos kvinnor med något lägre värde på TSH. Det var också för få kvinnor som deltog i studien för att kunna ge en tydlig bild av hur behandlingen påverkade risken för mer ovanliga komplikationer. En styrka som denna studie har är dess noggrannhet. Bland annat togs en detaljerad historia på varje deltagare reda på, och de gjorde en omfattande bedömning av sköldkörtelns funktion. Deltagarna följdes sedan noga under graviditeten (10).
Studie 2 delar några svagheter med studie 1, nämligen att inga lokala referensvärdens fanns att tillgå vid studiens start och att för få kvinnor deltog för att behandlingens
påverkan på risken för ovanliga graviditetskomplikationer skulle kunna bedömas. Studien undersökte inte bara kvinnor med subklinisk hypotyreos, utan det forskarna letade efter var kvinnor positiva för TPOak som inte hade uttalad hypotyreos. För få kvinnor var med i studien för att kunna ge få ett pålitligt resultat om de delades in i subgrupper för att se skillnader i behandlingsresultat mellan de med subklinisk hypotyreos och de med normalt värde på TSH (11).
En svaghet som alla studier utom studie 3 delar är att de inte hade möjlighet att undersöka hur behandling med levotyroxin påverkar missfallsrisken tidigt i första trimestern. Många kvinnor värvades till studierna på deras första besök på
mödravårdscentraler, vilket innebär att de redan varit gravida ett tag innan behandling kunde sättas in och sedan utvärderas. Det är därför mycket möjligt att en hel del kvinnor med subklinisk hypotyreos fått missfall innan de hunnit göra något besök på en
mödravårdscentral, och därför inte upptäcks i dessa studier. Endast studie 3 rekryterade kvinnor innan de blivit gravida och kunde därför även starta behandling i testgruppen innan graviditeten påbörjats (17). Detta gör att trovärdigheten på deras slutsats att levotyroxin kan minska risken för missfall stärks. Det är dock inte bara i studierna som kvinnors tyreoideafunktion mestadels testades först då de redan kommit en bit i
graviditeten, utan det är även så det oftast går till i verkliga livet. Om studier skulle visa någon annan effekt på missfall i just tidig graviditet än vad dessa studier visar skulle det
alltså inte påverka så många kvinnor ändå, eftersom subklinisk hypotyreos inte skulle upptäckas så tidigt. Att veta hur behandling av subklinisk hypotyreos i tidig graviditet påverkar risken för tidigt missfall skulle dock kunna hjälpa kvinnor som lider av upprepade missfall.
En svaghet med studie 4 är att även om kvinnor rekryterades till studien redan från graviditetsvecka 8+0 så hade de flesta gått längre än så i sin graviditet. I genomsnitt var kvinnorna i vecka 16+7 då de blev antagna till studien. Anledningen till att det möjligen skulle kunna påverka resultatet är att fostret själv börjar producera tyreoideahormon redan mellan vecka 10 och 12 (18), kanske hade studien fått ett annat resultat om behandling sattes in redan tidigt i graviditeten.
Studie 5 har flera svagheter eftersom det inte är en klinisk studie utan en retrospektiv kohortstudie. Det medför högre risk för confounders och misstolkning av data. I studien användes data från en databas och de tittade på bland annat gamla recept för att se vilka som fått behandling och i vilken dos. De hade ingen kontakt med patienter eller
vårdpersonal vilket gör att de inte hade lika detaljerad information om varje kvinna som kan fås i en klinisk studie. De hade heller ingen information om hur väl kvinnorna följde den förskrivna behandlingen. En styrka med studien är dess storlek, en stor mängd data från många individer fanns att tillgå (19)
I studie 6 skilde sig testgruppen och kontrollgruppen åt med avseende på demografiska aspekter. En styrka med studie 6 är att relativt många kvinnor deltog i studien (20), vilket ger ett trovärdigare resultat.
I samtliga artiklar anges att inga intressekonflikter har rapporterats (10,11,17,18,19,20).
Evidensens styrka
De flesta studier som gjorts i ämnet pekar på att behandling med levotyroxin hos gravida med subklinisk hypotyreos har positiva effekter med avseende på ett flertal aspekter.
Framför allt minskades risken för missfall och prematur födsel. I dagsläget finns dock inte så många studier i ämnet och de som finns skiljer sig åt på flera sätt och är därför inte helt jämförbara. De är bland annat utförda i olika delar av världen, med olika antal
kvinnor, olika kriterier och olika gränsvärden på TSH användes. Studie 1 i den här rapporten tittade exempelvis endast på kvinnor negativa för TPOak med subklinisk hypotyreos (10) medan studie 2 undersökte kvinnor positiva för TPOak men alla som deltog i studien hade inte diagnosen subklinisk hypotyreos (11). I studie 3 undersöktes endast kvinnor med svårigheter att bli gravida (17). Studie 4 gjordes på kvinnor med subklinisk hypotyreos som definierades som TSH över 4.0 mU/L, ett något högre värde än några av de andra studierna. Dessutom var det barnens utveckling forskarna var intresserade av att undersöka (18), medan de andra studierna främst riktade in sig på hur graviditeten fortgick. Studie 5 var ingen klinisk studie utan en retrospektiv kohortstudie där data samlades in från en databas (19). I den sista studien som togs upp i denna
rapport, studie 6, var det inte specificerat om kvinnorna var TPOak-positiva eller negativa (20) som i studie 1 och 2 (10,11), och de tittade på utfall som kejsarsnitt och makrosomi som ingen av de andra studierna tagit upp (20). Även om alla studier är gjorda för att undersöka ungefär samma område skiljer de sig åt så pass mycket att ingen av dem är helt jämförbar med någon av de andra. Att det inte finns så många jämförbara studier i ämnet kan vara en svaghet i evidensen. Dock granskades studierna med hjälp av SBUs
metodbok, faktorer som hur randomisering och mätning av utfall sköttes bedömdes och risken för bias ansågs låg för fyra av studierna som granskades och måttlig för två, vilket betyder att även om det finns få studier i ämnet så är evidensen hos dem relativt hög. Om fler studier gjordes i ämnet skulle det dock kunna stärka evidensen ytterligare.
Resultatet stämmer överens med dagens rekommendationer
Endast två av studierna fick ett resultat som tyder på att behandling med levotyroxin under graviditet kan bidra till att öka risken för komplikationer. I studie 5 var det hela tre möjliga negativa utfall som de behandlade kvinnorna löpte signifikant större risk att få, prematur födsel, graviditetsdiabetes och havandeskapsförgiftning. Endast missfall var signifikant mindre vanligt hos dem som fick behandling med sköldkörtelhormon. Studie 5 har dock en del svagheter, som nämnts tidigare i diskussionen. Bland annat saknas
detaljerad information om varje kvinna och om deras följsamhet med eventuell behandling. Detta sammanslaget med att ingen av de andra studierna visade på högre risk av samma negativa utfall vid behandling med sköldkörtelhormon gör att det inte går att anta att den högre risken som visades är verklig och något att befara. Dock var det en stor studie där många individer granskades och en stor mängd data fanns att tillgå, så möjligheten att behandling med sköldkörtelhormon kan medföra vissa risker hos gravida bör inte förkastas helt. Fler studier skulle kunna fastställa säkerheten med behandlingen.
I studie 6 var det istället risken för kejsarsnitt som visade sig vara högre hos de individer som fick behandling med levotyroxin. En svaghet med denna studie är att individerna i testgruppen och kontrollgruppen skilde sig något åt, grupperna var inte helt jämna med avseende på demografiska aspekter (20). Alltså kan det ha funnits något annat som hade ett samband med missfallsrisken än behandling med levotyroxin, men det sambandet kan ha missats. Studie 6 är den enda studie som har visat på en högre risk för kejsarsnitt (20), vilket tyder på att fler studier skulle behöva göras för att undersöka om det finns ett samband mellan levotyroxinbehandling och risk för denna komplikation i samband med graviditet.
Trots att dessa två studier visade på ökade risker vid behandlingen sågs även positiva effekter. Båda studierna visade på en minskad risk för missfall och studie 6 såg även en minskad risk för makrosomi (19, 20). I studie 1 och 2 kunde en minskad risk för prematur födsel ses och studie 2 pekar även på att behandlingen kan minska risken för att barnet behöver läggas in på neonatalavdelningen efter födseln (10, 11). Resultatet i studie 3 stärker bevisningen för att behandling med levotyroxin vid subklinisk hypotyreos kan minska risken för missfall (17).
Resultatet av denna rapport pekar på att det eventuellt kan finnas vissa risker med att behandla subklinisk hypotyreos med levotyroxin under graviditet, men att de positiva effekterna är fler och väger upp för de möjliga riskerna. Detta tyder på att dagens behandlingsrekommendation stämmer bra trots att det inte anses bevisat att subklinisk hypotyreos ökar risken för komplikationer i samband med graviditet.
Några ord om TSH
Att studierna är utförda i olika delar av världen kan vara av betydelse eftersom forskning tyder på att normalt värde på TSH skiljer sig åt hos olika befolkningar. Det finns studier från Kina och Indien där resultaten tyder på att referensintervallet på TSH bör vara högre där. Till exempel var det normalt för gravida i Kina med ett TSH-värde mellan 0.12-5.08 mU/L i den första trimestern, så vid användning av de riktlinjer som finns i USA och Europa skulle en betydligt större andel anses ha subklinisk hypotyreos än det verkliga värdet (28% jämfört med 4% om referensvärdet ändrades till ett mer lämpligt för den regionen) (7). I studie 6 användes gränsvärdet 2.5 mU/L, och deras slutsats var att 25.1%
av gravida kvinnor hade subklinisk hypotyreos (20). Denna siffran skulle alltså troligtvis varit betydligt lägre om ett högre gränsvärde, anpassat till regionen, hade använts. Detta är av betydelse eftersom kvinnor i Kina till följd av denna studie skulle kunna behandlas för subklinisk hypotyreos trots att de är friska, och därav utsättas för eventuella risker och biverkningar helt i onödan. En annan intressant aspekt i detta är att det var endast i studie 6 som en ökad risk för kejsarsnitt observerades hos kvinnor som behandlades med levotyroxin (20). Det finns inte angivet i studien vilket värde de kvinnor som förlöstes med kejsarsnitt hade på TSH innan behandling med levotyroxin sattes in. Det finns
därför inte svar på om det var kvinnor med ett TSH på 2.5 mU/L eller strax över som löpte högre risk för kejsarsnitt då de fick behandling. Är det möjligt att kvinnor som egentligen hade välfungerande sköldkörtlar fick behandling med levotyroxin för att fel referensintervall användes, och att det var just att de fick levotyroxin trots att de inte behövde det som ökade risken för kejsarsnitt? Det finns det inget svar på i dagsläget. Det är dock en möjlig förklaring till varför den här studien visade på detta negativa utfall av behandlingen trots att ingen annan studie har gjort det.
Något annat som observerades då studierna granskades var att referensintervallet för TSH eventuellt skulle kunna vara samma för gravida och icke-gravida. ETAs riktlinjer säger att hos icke-gravida räknas det som subklinisk hypotyreos om T4 är normalt medan TSH ligger mellan 4.0-10.0 mU/L (4). Hos gravida är gränsvärdet lägre, vid ett TSH över 2.5 mU/L i den första trimestern räknas det som subklinisk hypotyreos (7). Resultatet av denna rapport pekar på att samma gränsvärde som för icke-gravida skulle kunna
användas även vid graviditet. Tre av studierna använde 2.5 mU/L som gränsvärde, men två av dem kunde endast se en signifikant skillnad i komplikationsrisk av behandlingen med levotyroxin om värdet höjdes till 4.0 mU/L (10,19,20). I studie 6 visades dock att behandling med levotyroxin kunde minska risken för missfall signifikant trots att gränsvärdet på TSH inte justerades då resultatet granskades (20). Det tyder på att det i vissa fall kan vara en fördel att behandla gravida för subklinisk hypotyreos även om deras TSH-värde är mellan 2.5 mU/L-4.0 mU/L. De rådande rekommendationerna bör alltså följas trots att det verkar ovanligt att komplikationsrisken påverkas av behandling med levotyroxin vid detta intervall på TSH.
Slutsats
Syftet med detta arbete var att undersöka om den forskning som finns tillgänglig tyder på att behandling med levotyroxin vid subklinisk hypotyreos har gynnsamma effekter med avseende på att minska risken för graviditetskomplikationer samt att undersöka styrkan hos evidensen. Resultatet visade att risken för en del komplikationer, såsom missfall och prematur födsel, minskade och att evidensen är relativt hög men att fler studier skulle kunna stärka bevisningen ytterligare. Slutsatsen blir att subklinisk hypotyreos hos gravida bör behandlas med levotyroxin, eftersom fördelarna var betydligt fler än de möjliga nackdelarna.
Tack
Ett stort tack till min handledare Sofia Mattsson som stöttat och ställt upp under arbetets gång.
Referenser
1. Statens beredning för medicinsk och social utvärdering. Vår metod [Internet].
Stockholm: SBU. [uppdaterad 2020-04; citerad 2020-06-22]. Hämtad från:
https://www.sbu.se/sv/var‐metod/
2. Henriksson O, Rasmusson M. Fysiologi med relevant anatomi. Upplaga 3:5.
Studentlitteratur; 2003, 2013. 3, Styrning, Endokrina systemet: s. 101-105.
3. Hallgren B. Tyreoideasjukdomar [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2018 [uppdaterad 2018-03-18; citerad 2019-05-11]. Hämtad från:
https://lakemedelsboken.se/kapitel/endokrinologi/tyreoideasjukdomar.html#k3 _20
4. Olivius C. Hypotyreos [Internet]. Kungsbacka: Internetmedicin; 2000 [uppdaterad 2019-04-09; citerad 2019-05-15]. Hämtad från:
https://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=702
5. Pearce S H.S, Brabant G, Duntas L H, Monzani F, Peeters R P, Razvi A. 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2013 dec;
2(4):215-228.
6. Olivius C. Tyreoidea och graviditet [Internet]. Kungsbacka: Internetmedicin;
2000 [uppdaterad 2019-04-09; citerad 2019-05-16]. Hämtad från:
https://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=2071
7. Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, Hubalewska-Dydejczyk A, Negro R, Vaidya B.
2014 European Thyroid Association Guidelines for the Manegement of Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy and in Children. Eur Thyroid J. 2014 Jun; 3(2):76- 94
8. Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE, Williams JR, Mitchell ML, Hermis RJ.
Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening. J Med Screen. 200; 7(3):127-130
9. Leung AS, Millar LK, Koonings PP, Montoro M, Mestman JH. Perinatal outcome in hypothyrois pregnancies. Obstet Gynecol. 1993 Mar; 81(3):349-53.
10. Nazarpour S, Ramezani Tehrani F, Simbar M, Tohidi M, Minooee S, Rahmati M.
Effects of Levothyroxine on Pregnant Women With Subclinical Hypothyroidism, Negative for Thyroid Peroxidase Antibodies. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Mar;
103(3):926-935.
11. Nazarpour S, Ramezani Tehrani F, Simbar M, Tohidi M, Alavi Majd H, Azizi F.
Effects of Levothyroxine on Pregnancy outcomes in Pregnant Women With Autoimmune Thyroid Disease. Eur J Endocrinol. 2017 Feb; 176(2):253-265.
12. Casey BM, Dashe JS, Wells CE, McIntire DD, Byrd W, Leveno KJ. Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol. 2005 Feb; 105(2):239- 45
13. Glinoer D, Riahi M, Grun JP, Kinthaert J. Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79:197-204
14. Karakosta P, Alegakis D, Georgiou V, Roumeliotaki T, Fthenou E, Vassilaki M.
Thyroid dysfunction and autoantibodies in early pregnancy are associated with
increased risk of gestational diabetes and adverse birth outcomes. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97:4464-4472.
15. Negro R, Schwartz A, Gismondi R, Tinelli A, Mangieri T, Stagnaro-Green A.
Thyroid antibody positivity in the first trimester of pregnany is associated with negative pregnancy outcomes. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96:920-924.
16. Sheehan PM, Nankervis A, Araujo JE, DaSilva-Costa F. Maternal thyroid disease and preterm birth: systematic review and meta-analysis. J Clin Endrocrinol Matab. 2015; 100:4325-4331
17. Kim CH, Ahn JW, Kang SP, Chae HD, Kang BM. Effect of levothyroxine treatment on in vitro fertilization and pregnany outcome in infertile womed with subclinical hypothyroidism undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm
injection. Fertil Steril. 2011 Apr; 95(5):1650-4
18. Casey B, Thorn EA, Peaceman AM, Varner MW, Sorokin Y, Hirtz DG. Treatment of Subclinical Hypothyroidism or Hypothyroxinemia in Pregnancy. N Engl J Med.
2017 Mar; 376(9):815-825
19. Maraka S, Mwangi R, Mccoy RG, Yao X, Sangaralingham LR, Sing Pspina NM.
Thyroid hormone treatment among pregnant women with subclinical hypothyroidism: US national assessment. BMJ. 2017; 365:i6865.
20. Ma L, Qi H, Chai X, Jiang F, Mao S, Liu J. The effects of screening and
intervention of subclinical hypothyroidism on pregnancy outcomes: a prospective multicenter single-blind, randomized, controlled study of thyroid function
screening test during pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016;29(9):1391- 1394.
Institutionen för integrativ medicinsk biologi Umeå Universitet
901 87 Umeå www.umu.se
