VÅRDPLATSBYTEN OCH CLOSTRIDIUM DIFFICILE- INFEKTION
En fall-kontroll-studie
PATIENT TRANSFERS AND CLOSTRIDIUM DIFFICILE INFECTION
A case-control study
Examensarbete inom huvudområdet Folkhälsovetenskap
Avancerad nivå 15 Högskolepoäng HT 2018
Författare: Jon Edman Wallér
SAMMANFATTNING
Titel: Vårdplatsbyten och Clostridium difficile-infektion Författare: Edman Wallér, Jon
Avdelning/Institution: Avdelningen för biomedicin och folkhälsovetenskap, institutionen för hälsa och lärande, Högskolan i Skövde
Program/kurs: Folkhälsovetenskap: Smittskydd och vårdhygien - magisterprogram, Examensarbete inom folkhälsovetenskap:
Smittskydd och vårdhygien A1E, 15 hp
Handledare: Suominen, Sakari Werner, Maria Examinator: Gustafson, Deborah
Sidor: 23
Nyckelord: Clostridium difficile, vårdplatsbyten, riskfaktor, vårdrelaterade infektioner
___________________________________________________________________________
Sammanfattning
Introduktion: Clostridium difficile är en bakterie som bildar tåliga sporer som kan överleva länge i sjukhusmiljön trots goda rutiner. De flesta Clostridium difficile-infektioner (CDI) är sjukhusförvärvade. Att tarmen koloniseras av sporer eller bakterier är en förutsättning för infektion, risken att sedan insjukna beror på tarmflorans och immunförsvarets tillstånd. I modern sjukvård sker regelmässigt patientomflyttningar inom och mellan avdelningar, vilket gör att patienten exponeras mot en större del av sjukhusmiljön där C. difficile-sporer kan finnas. Syfte: Att undersöka om byte av vårdplats inom och/eller mellan avdelningar är en riskfaktor för att insjukna i CDI när hänsyn tas till andra kända riskfaktorer.
Metod: En fall-kontroll-studie på alla sjukhusförvärvade fall hos vuxna på Södra Älvsborgs Sjukhus i Borås under två år, 2012 och 2015. Beräkning av odds ratio med univariat logistisk regression följt av multivariat logistisk regression för statistiskt signifikanta variabler.
Resultat: Vårdplatsbyten var inte vanligare i fallgruppen när hänsyn togs till övriga riskfaktorer. I den multivariata modellen var vårdtid innan provtagning den enda variabel som utföll statistiskt signifikant (OR per vårddygn: 1,07, konfidensintervall: 1,02–1,12).
Slutsats: Studien kunde inte påvisa att vårdplatsbyten är en oberoende riskfaktor för CDI, men att genomföra undersökningen på ett större studiematerial kan vara av värde.
ABSTRACT
Title: Patient transfers and Clostridium difficile infection.
Author: Edman Wallér, Jon
Dept./School: Department of Biomedicine and Public Health, School of Health and Education, University of Skövde
Course: Master Degree Project in Public Health Science: Infection Prevention and Control A1E, 15 ECTS
Supervisor: Suominen, Sakari Werner, Maria Examiner: Gustafson, Deborah
Pages: 23
Keywords: Clostridium difficile, patient transfers, risk factor, healthcare-associated infections
___________________________________________________________________________
Abstract
Introduction: Clostridium difficile is a spore-forming bacterium; the spores are highly resilient and can survive for long periods of time in the hospital environment. Most Clostridium difficile infections (CDI) are hospital-acquired. Colonization of spores or vegetative bacteria in the large intestine is necessary for infection to occur; the risk of infection is modulated by the state of the intestinal microbiome and the host´s immune status.
Patient-to-patient transmission within and between wards are commonplace in modern healthcare, exposing patients to more of the hospital environment where spores may exist.
Aim: To determine whether changing room and/or ward is a risk factor for developing CDI when adjusted for other known risk factors. Method: A case-control study of all hospital- acquired CDI cases at Södra Älvsborg Hospital, Borås, Sweden, during two years: 2012 and 2015. Odds ratios were calculated using univariate logistic regression analysis followed by multivariate logistic regression analysis to evaluate statistically significant (p<0,05) variables identified by the univariate analysis. Results: Patient transfers were not more common in the case group when data was adjusted for other known risk factors. In the multivariate model, length of stay alone was the only statistically significant variable (OR per additional day of care: 1.07, 95 % confidence interval: 1.02-1.12). Conclusion: The study could not demonstrate patient transfers as an independent risk factor for CDI, though replicating the study on a larger patient sample might be valuable.
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
INTRODUKTION ... 1
Bakteriologi ... 1
Historia ... 1
Clostridium difficile-infektion (CDI) ... 2
Riskfaktorer för CDI ... 3
CDI i vården ... 5
Patientomflyttningar i modern vård ... 6
Folkhälsovetenskaplig relevans ... 6
SYFTE ... 7
METOD ... 8
Studiepopulation ... 8
Urval ... 8
Analys ... 10
Etiska aspekter ... 11
RESULTAT ... 12
DISKUSSION ... 16
Resultatdiskussion ... 16
Metoddiskussion ... 16
Slutsats ... 17
REFERENSER ... 18
1
INTRODUKTION Bakteriologi
Clostridium difficile är en grampositiv, stavformad bakterie med anaerob metabolism och förmågan att bilda sporer (Paredes, Alsaker & Papoutakis, 2005). Bärarskap av bakterien i tarmen utan symtom förekommer hos upp till 60–70 % av nyfödda barn (Janqi & Lamont, 2010) och hos 0–15 % friska vuxna (Furuya-Kanamori et al, 2015a). För att infektion ska uppstå anses det krävas en störd bakterieflora i tarmen, vilket ger möjlighet för opportunister som C. difficile att öka i antal på andra organismers bekostnad (Castagliuolo & LaMont, 1999). Två toxiner, TcdA och TcdB, är ansvariga för symtom vid infektion och är även centrala för diagnostik av sjukdomen (Voth & Ballard, 2005). Sporulering är en relativt ovanlig egenskap som bland sjukdomsalstrande bakterier förekommer främst hos Clostridium- och Bacillus-familjerna (Paredes, Shen & Sorg, 2014), båda grampositiva anaerober. I denna inaktiva form packas genetiskt material och enzymer in i tre lager och vatteninnehållet minskas. Lagren består av cellmembran, cellvägg och peptidoglykanlager som alla tre modifierats för att göras tåligare och mindre genomsläppliga (Paredes, Shen &
Sorg, 2014). Sporerna kan på detta sätt utsättas för etanol, syra, höga temperaturer med mera utan att förstöras, medan natriumhypoklorit med sin starka oxiderande effekt har förmågan att avdöda såväl sporer som vegeterande (aktiva) bakterier (Edwards et al, 2016). När sporerna hamnar i en för bakterien gynnsam miljö - mag-tarm-kanalen hos människan och andra däggdjur - övergår de till vegeterande fas och återupptar sin metabolism och förökning. Då C. difficile är obligat anaerob är sporernas förmåga att motstå syrerika miljöer av central betydelse för att överleva transitionen mellan två värdar (Swick, Koehler & Driks, 2016). Det finns visserligen stöd för att vegeterande C. difficile kan överleva upp till sex timmar på ytor som är fuktiga och därmed syrefattiga (Jump, Pultz & Donskey, 2007), men sporer kan överleva i månader (Deng, Plaza-Garrido, Torres & Paredes-Sabja, 2015).
Historia
C. difficile isolerades första gången på 1930-talet under namnet Bacillus difficilis i avföring från spädbarn (Hall & O´Toole, 1935). Efter detta ägnades bakterien inte mycket uppmärksamhet tills man på 1970-talet kunde påvisa att bakterien var orsaken till sjukdomen pseudomembranös kolit (Bartlett, Onderdonk, Cisneros & Kasper, 1977).
Pseudomembranös kolit är ett relativt ovanligt tillstånd av allvarlig art, som karaktäriseras av inflammation i kolonslemhinnan av varierande grad och djup (Price & Davies, 1977). Att såväl pseudomembranös kolit som mindre allvarlig diarrésjukdom ofta uppstår i samband med antibiotikabehandling var väl känt även långt innan C. difficile identifierades som orsakande agens (se t ex Reiner, Schlesinger & Miller, 1952). I början av 1970-talet återupptäcktes de anaeroba bakterierna och man insåg deras betydelse i infektionssammanhang - dittills hade de varit nästan omöjliga att odla fram i laboratoriet och var därför “osynliga” för diagnostikerna (Patrick & Duerden, 2006). Denna period har därför kallats “den anaeroba renässansen” och det då nya antibiotikapreparatet klindamycin, som
2 har verkan på de flesta anaerober, började användas flitigt (Phillips, 1981). Med sin effekt på anaeroberna i tarmfloran, samtidigt som effekten på C. difficile är liten, är klindamycin ett av de antibiotika som har högst risk att orsaka CDI (Eze, Balsells, Kyaw & Nair, 2017).
Resultatet av den breda användningen av klindamycin blev att antalet fall av pseudomembranös kolit och antibiotikaassocierad diarré sköt i höjden på 1970-talet (Philips, 1981) och forskningsresurser lades på att lösa gåtan om grundorsaken. Med hjälp av klindamycinbehandling av hamstrar åstadkom John G Bartlett (1977) en fungerande djurmodell för att studera pseudomembranös kolit och kunde påvisa C. difficile som orsakande agens. Sedan åren kring millennieskiftet har epidemiologin av sjukdomen förändrats i framför allt Nordamerika, med en ökad andel samhällsförvärvade fall där hypervirulenta stammar såsom ribotyp 027 kan orsaka infektioner även hos patienter som är yngre och friskare än de typiska riskgrupperna (Gupta & Khanna, 2014). I normalfallet är den som insjuknar i CDI äldre, multisjuk och sjukhusvårdad, men nu började sjukdomen ses hos t ex kvinnor i samband med förlossning och friska patienter ute i samhället (CDC, 2005).
Omkring 70 % av fallen är dock fortfarande sjukhusförvärvade (Gupta & Khanna, 2014). I Sverige är ribotyp 027 ovanlig (Folkhälsomyndigheten, 2018) och har bara orsakat ett känt utbrott i Växjö år 2014 (Folkhälsomyndigheten, 2014). Vetenskapliga studier på fördelningen av sjukhus- respektive samhällsförvärvad CDI i Sverige under senare år saknas, men i Region Jönköpings län sker löpande registrering av fördelningen. År 2017 var 79 % (151/191) av fallen i upptagningsområdet sjukhusförvärvade (Region Jönköpings län, 2017).
Clostridium difficile-infektion (CDI)
För att en person ska drabbas av CDI måste i princip tre villkor uppfyllas. Den första nödvändiga, men ej ensamt tillräckliga, förutsättningen är att C. difficile, vanligen i sporform, tar sig in i mag-tarm-kanalen. Detta sker i allmänhet genom indirekt fekal-oral smitta: sporer i miljön tar sig in i munnen via t ex händerna. Den andra förutsättningen för sjukdom är att C. difficile på plats i tarmen lyckas ta plats och föröka sig. Här strider C.
difficile mot konkurrerande tarmkoloniserande organismer (Shin et al, 2018). Slutligen är en förutsättning för symtomatisk infektion att bakteriestammen producerar C. difficile- toxin A eller B (Tcd A respektive Tcd B) (Geric et al, 2006) och att värden inte lyckas uppbåda ett tillräckligt immunsvar mot dessa (Kelly & Kyne, 2011). Toxinerna leder till cellskador i tjocktarmens epitel, vilket ökar genomsläppligheten för vätska och därigenom ger upphov till diarré. Inflammatoriska celler såsom neutrofiler rekryteras till platsen, vilket ger upphov till lokal inflammation och ibland systemiska symtom som feber (Awad, Johanesen, Carter, Rose & Lyras, 2014). Att attackera tarmepitelet ger knappast någon överlevnadsfördel i den värd där bakterierna befinner sig. Toxinernas främsta funktion kan istället vara att producera den diarré som främjar spridning till nästa värd, i analogi med funktionen hos koleratoxinet (Faruque & Mekalanos, 2012). En av egenskaperna hos den hypervirulenta stammen ribotyp 027 är att den producerar omkring 20 gånger så mycket toxin som vanliga stammar (Warny et al, 2005). Varierande virulens hos olika ribotyper skulle alltså kunna spegla olika evolutionära strategier, där ytterligheterna representeras av ribotyp 027 (optimerar för spridning) respektive icke-toxinbildande stammar (optimerar för överlevnad i värden).
Standardbehandling för CDI är metronidazol, ett antibiotikum med verkan på anaerober inklusive C. difficile, med vancomycin som alternativt preparat. Recidiv är vanligt och
3 behandlingen består i dessa fall oftast av vancomycin eller överföring av faeceskultur från donator. Fidaxomicin är ett relativt nytt preparat som är effektivt men dyrt, vilket begränsar användningen (Debast, Bauer & Kuijper, 2013).
Riskfaktorer för CDI
De viktigaste riskfaktorerna för CDI kan logiskt kopplas till vår förståelse för hur sjukdomen uppstår. Sannolikheten för bakterien att komma till tarmen har framför allt att göra med vistelse i lokaler där C. difficile förekommer i högre grad än i samhället i stort. Möjligheten för C. difficile att därefter överleva och föröka sig i tarmen är beroende av status hos konkurrerande mikroorganismer i tarmfloran, medan immunsvaret mot toxinerna påverkas av biologisk ålder och eventuella immunnedsättningar. De viktigaste riskfaktorerna gås igenom nedan, och inkluderar ålder, sjukhusvård, bakomliggande sjukdomar, antibiotikabehandling samt behandling med protonpumpshämmare.
Hög ålder är en av de starkaste riskfaktorerna för CDI. Figur 1 visar fördelningen av antalet CDI-vårdtillfällen i olika åldersgrupper för ett stort statistiskt material från USA (grafen är lånad från Jump, 2014 som i sin tur använt data från Lucado, Gould & Erixhauser, 2012).
4 Figur 1. Fördelning av CDI-vårdtillfällen fördelat på åldersgrupper. Data från Lucado, Gould
& Erixhauser (2012), grafen lånad från Jump (2014).
Hög ålder samvarierar med andra riskfaktorer för CDI, så som komorbiditet, läkemedelsbehandling och högre frekvens av sjukhusvistelser. Men det är också en oberoende riskfaktor, där ett åldrande immunförsvar (Jump, 2014) och förändringar i bakteriefloran (Shin et al, 2018) kan spela roll för risken att drabbas av CDI.
Sjukhusvård samvarierar naturligtvis också med andra riskfaktorer, där de som sjukhusvårdats i genomsnitt är äldre, har fler grundsjukdomar, sämre immunförsvar osv. än befolkningen i genomsnitt. Sjukhusvårdens roll som riskfaktor illustreras tydligt i den kartläggning Norén et al (2004) gjorde över alla CDI-fall under ett år i ett upptagningsområde om 274 000 individer i Örebro län: incidensen hos personer som vårdades på sjukhus var 1300 gånger högre än hos individer i samhället. En viktig orsak är att C. difficile-sporer kan spridas från patient till patient trots fullgod städning och desinfektion av vårdrum (se t ex Sjöberg, Eriksson, Andersson & Norén, 2014). De flesta mikroorganismer kan avdödas med t ex etanolbaserade desinfektionsmedel; C. difficile i sporform är däremot ytterst tålig. De vegeterande C. difficile-bakterierna i den anaeroba miljön i tarmen förökar sig till viss del till sporform, vilken är den som sprids till miljön i den aeroba miljön utanför tarmen (Paredes-Sabja, Shen & Sorg, 2014). C. difficile kan också spridas från personer som bär på bakterien utan att själva ha symtom. I en dansk prospektiv
5 kohortstudie var risken att drabbas av CDI under vårdtiden nästan dubblerad om man hade delat rum med en asymtomatisk bärare (Blixt et al, 2017), och Freedberg et al (2016) visade att risken för CDI var ökad hos patienter vars sjukhussäng nyligen hade använts av en patient som fått antibiotika. Dubberke et al (2015) undersökte bärarskap av C. difficile hos patienter vid in- och utskrivning och fann att bärarskap förekom hos över en femtedel av patienterna vid inskrivning och omkring en fjärdedel vid utskrivning.
Bakomliggande sjukdomar ökar risken för CDI (Bignardi, 1998). Det gäller främst sjukdomar som påverkar värdens immunsystem överlag, som njursvikt, hematologisk malignitet och diabetes mellitus, eller den mer lokala motståndskraften i tarmen som vid inflammatorisk tarmsjukdom (Furuya-Kanamori et al, 2015b).
Antibiotikabehandling är en viktig riskfaktor, men risken varierar mellan olika preparat (Bignardi, 1998). Behandling med tetracykliner tycks inte ge någon ökad risk för sjukdomen alls, medan klindamycin, cefalosporiner och fluorokinoloner ger störst riskökning (Brown, Khanafer, Daneman & Fisman, 2013; Eze et al, 2017). Riskskillnaden kan till stor del förklaras av att olika preparat påverkar C. difficile respektive den konkurrerande tarmfloran olika mycket. Ju bredare effekt ett preparat har, desto större är störningen av den normala tarmfloran. Bredspektrumpreparat har därmed generellt en större risk att bana väg för CDI.
Om det breda preparatet dessutom saknar effekt mot C. difficile, ökar risken ytterligare.
Kinolonresistensen hos ribotyp 027 bedöms exempelvis vara en viktig faktor för sjukdomsframkallande förmåga (Awad et al, 2014). Andra läkemedel än antibiotika kan också påverka CDI-risken, främst protonpumpshämmare (Eze et al, 2017) som hämmar bildningen av magsyra och används som behandling för bland annat dyspepsi och magsår.
Då C. difficile i sporform inte förstörs av magsyra är mekanismen för riskökning oklar, men en hypotes som har förts fram är att vegeterande C. difficile som överlever på fuktiga ytor kan bidra till smittspridning till dessa patienter (Jump et al, 2007).
CDI i vården
CDI är en av de vanligaste vårdrelaterade infektionerna med en incidens i Sverige på ca 10 fall per 10 000 slutenvårdsdygn (Folkhälsomyndigheten, 2017). Incidensen i Sverige är bland de högsta i Europa, trots att antibiotikaanvändningen är låg (Rizzardi et al, 2018).
Incidensen minskade i Sverige 2009–2016 med 22 %, trots införandet på de flesta laboratorier av en känsligare diagnostisk metod. Generellt bättre vårdhygienisk standard anges som en trolig orsak till minskningen (Rizzardi et al, 2018). Ansamlingen av patienter som är benägna att sprida respektive ta upp C. difficile-sporer, tillsammans med svårigheterna att smittrena från sporer i miljön, gör sjukhuset till en plats idealisk för bakterien att föröka och sprida sig. I en amerikansk studie där man tog miljöodlingar från patientrum med och utan CDI-patienter på sex olika sjukhus, kunde C. difficile odlas fram från ytor i de flesta CDI-patienternas rum, och i flera av icke-CDI-patienternas rum, trots städning och desinfektion enligt lokal rutin (Dubberke et al, 2006). Förutom en stadig ström av sporadiska fall, kan C. difficile också ge upphov till regelrätta utbrott på sjukhus, som kan
6 se ut på olika sätt. Ett stort utbrott i Eksjö uppdagades 2011 då man bl a upptäckte att incidensen var omkring dubbelt så hög som på sjukhus i omgivningen. En utredning visade att en specifik ribotyp, 046, som var ovanlig på andra sjukhus, hade fått fäste i lokalerna och stod för omkring hälften av alla fall. En mängd åtgärder vidtogs, däribland storstädning med Klorin (natriumhypoklorit) innan incidensen gick ner till en mer normal nivå (Toepfer et al, 2014). I andra fall har utbrott med hypervirulenta stammar och allvarlig sjukdomsbild, t ex Ystad 2012 (Lövtrup, 2015) och Växjö 2013 (Folkhälsomyndigheten, 2014) lett till flera dödsfall. En allvarlig sjukdomsbild gör dock generellt att utbrott upptäcks tidigare.
Smittspridningar av “vanliga” stammar av mindre omfattning än den i Eksjö är svår att upptäcka och därmed kan ett stort mörkertal finnas. I en stor brittisk studie (Eyre, 2013) undersöktes alla fynd av C. difficile hos symtomatiska patienter med helgenomsekvensering.
I ca 10 % av fallen kunde smittspridning härledas från en symtomatisk medpatient på samma avdelning med en genetiskt identisk stam.
Patientomflyttningar i modern vård
Förflyttningar av patienter inom en avdelning, mellan avdelningar och mellan sjukhus har kopplats till vårdskador som sårinfektioner och fallskador (Blay, Roch, Duffield & Xu, 2017). Goldberg, Straus, Hamid & Wong (2015) påvisade sambandet med förflyttningar av äldre patienter och tillkomst av förvirring under vårdtiden. Medelantalet rumsbyten i kontrollgruppen var 1,86 under en medelvårdtid om 7,8 dagar. Omkring 45 % av patienterna i denna grupp bytte rum inom en avdelning medan 17 % bytte avdelning minst en gång under vårdtiden. I Sverige kan siffrorna mycket väl vara högre, inte minst med tanke på att vi har bland de lägsta antalen vårdplatser i EU (Eurostat, 2017). I en studie med metoden markörbaserad journalgranskning (SKL, 2018) påvisades att vårdskador inklusive vårdrelaterade infektioner är 60 % högre hos patienter som är utlokaliserade, dvs vårdas på en annan avdelning än den som har specifik kompetens och medicinskt ansvar för patienten.
Samma studie visade att antalet överbeläggningar och antalet utlokaliserade patienter ökade under perioden 2013–2017.
Folkhälsovetenskaplig relevans
En av de centrala punkterna i Ottawa Charter (WHO, 1986) är att omrikta hälso- och sjukvården mot ett mer hälsofrämjande fokus. Vårdskador, dit sjukhusförvärvad CDI hör, är ett stort problem inom vården och ett hot mot folkhälsan. För att bättre förebygga vårdskador behöver man vara beredd att ompröva nuvarande organisation av vården, med alltmer specialiserad sjukvård med få vårdplatser. De som drabbas av CDI är generellt en utsatt grupp av äldre, multisjuka patienter. Utbrottsbenägna stammar såsom ribotyp 027 har visat sig ha potential att orsaka såväl svåra sjukhusutbrott (Folkhälsomyndigheten, 2014) som samhällssmitta (CDC, 2005), och röster har höjts för att infektionen borde bli anmälningspliktig enligt smittskyddslagen (Andersson, 2009). Att bättre förstå spridningen av C. difficile i vårdmiljö och hur dessa infektioner kan förebyggas skulle kunna leda till en förbättrad och mer jämlik hälsa i befolkningen.
7
SYFTE
CDI är i de flesta fall en vårdrelaterad infektion där vårdmiljön samspelar med patientspecifika faktorer. Mycket talar för att C. difficile-sporer i vårdmiljön bidrar till smittspridning även i icke-utbrottssammanhang. Att tas in på sjukhus innebär en risk att utsättas för mikroorganismer som man annars hade sluppit. Inte minst gäller detta C. difficile, som i sin sporform har mycket goda förutsättningar att överleva även i en vårdmiljö där hygieniska rutiner tillämpas strikt. Min hypotes i detta examensarbetet var att det innebär en större risk för CDI ju mer man blir utsatt för sjukhusmiljön. Frågeställningen kopplad till denna hypotes var: “Är en hög frekvens av vårdavdelningsbyten och/eller vårdplatsbyten en riskfaktor för att drabbas av vårdrelaterad CDI?”
8
METOD
Studien är en fall-kontroll-studie på vårdrelaterad CDI med en omatchad kontrollgrupp.
Primära undersökningsvariabler är antalet byten av avdelning respektive vårdrum under vårdtillfället, samt dessa variabler dividerat med antalet vårddygn.
Studiepopulation
Studien omfattade alla vuxna patienter (>18 år) som vårdats på Södra Älvsborgs Sjukhus (SÄS) under åren 2012 och 2015 och som i samband med detta drabbats av en sjukhusförvärvad infektion med C. difficile. SÄS omfattar ett större sjukhus i Borås samt ett mindre sjukhus i Marks kommun; Skene lasarett med två vårdavdelningar, totalt har sjukhusen i dagsläget ca 420 vårdplatser. Båda sjukhusen tillhör samma organisation och följer samma riktlinjer. CDI definierades i studien som ett positivt test för Clostridium difficile-toxin A eller B i avföringsprov med den metod som under studietiden användes på det mikrobiologiska laboratoriet på SÄS (Vidas® A&B, bioMérieux, Marcy-l’Étoile, Frankrike), samt klinisk misstanke om CDI. Klinisk misstanke förutsattes föreligga då provet hade tagits i ett kliniskt sammanhang även i de fall misstanken inte var dokumenterad i journaltexten. Hos IBD-patienter kan provet dock i vissa fall ha tagits som en screening och med upprepade prover (Lasson A, överläkare på mag-tarmkliniken, personlig kommunikation). Sjukhusförvärvad CDI definierades i studien utifrån kriterier föreslagna av McDonald et al (2007) som CDI med debut under eller efter inneliggande vårdtid, minst 48 timmar efter inskrivning och högst fyra veckor efter utskrivning.
Kontrollgruppen innefattade patienter som under 2012 och 2015 testats för C. difficile med ett negativt utfall, men som i övrigt uppfyllde alla inklusions- och exklusionskriterier enligt nedan. Antalet patienter som testats negativt var omkring tio gånger större än det antal som testats positivt, och samtliga dessa ingick inte i kontrollgruppen, utan inkluderades slumpmässigt baserat på kontrollsiffran i personnumret, till dess antalet kontroller var minst lika stort som fallgruppen.
Urval
Inklusionskriterium för fallgruppen var ett positivt toxintest för CDI under åren 2012 eller 2015. För kontrollgruppen är inklusionskriteriet ett negativt toxintest för CDI under 2012 respektive 2015, samt att patienten slumpmässigt ingår i studiematerialet utifrån sin sista siffra (kontrollsiffran) i personnumret.
Exklusionskriterier var samma för båda grupperna och innefattade:
1. Ålder <18 år vid provtagningstillfället. 2. Att infektionen ej var vårdrelaterad - symtomdebut (eller, i de fall information om detta ej fanns tillgängligt, datum för provets ankomst till laboratoriet) inföll mindre än 48 timmar in på ett vårdtillfälle eller mer än fyra veckor efter sjukhusvård. 3. Att fallet inte var ett recidiv av CDI, vilket definierades som att
9 ett tidigare positivt prov var taget mindre än åtta veckor innan symtomdebut eller provtagning.
Datainsamling
Datainsamlingen för att besvara frågeställningen skedde med hjälp av tre källor:
mikrobiologiska laboratoriets databas ADBakt, för att få fram alla patienter som testats för C. difficile under de båda studieåren; journalsystemet Melior för att få fram patientkaraktäristika och riskfaktorer; samt databasen Elvis i kombination med utdatasystemet IBM Cognos för att få fram vårdplatshistorik.
Fallgruppen
I ADBakt gjordes en sökning för att lista alla patienter som testats positivt för C. difficile- toxin under de aktuella studieåren. För samtliga dessa kontrollerades inklusions- och exklusionskriterier med hjälp av Melior. För de patienter som då inkluderades fortsatte datainsamling av riskfaktorer, patientkaraktäristika och vårdplatshistorik med hjälp av Melior och Elvis/Cognos.
Kontrollgruppen
I ADBakt gjordes en sökning för att lista alla patienter som testats negativt för C. difficile- toxin under de aktuella studieåren. Av dessa valdes de patienter ut vars sista siffra i personnumret (kontrollsiffran) var 1 . Inklusions- och exklusionskriterier kontrollerades med hjälp av Melior. Efter detta var kontrollgruppen för respektive år större än fallgruppen, och fler slutsiffror behövde inte inkluderas.
Studieprotokoll
Ett standardiserat studieprotokoll användes för att sammanställa informationen. I protokollet registrerades personnummer, födelsedatum, provdatum, ålder, kön, inklusions- och exklusionskriterier, riskfaktorer (hematologisk malignitet, inflammatorisk tarmsjukdom, kronisk njursvikt, diabetes, behandling med protonpumpsinhibitorer, antibiotikabehandling under vårdtillfället före provtagning), vårdtid, antal avdelnings-respektive vårdplatsbyten som gjorts, eventuell IVA-vård under vårdtillfället, samt om patienten avlidit under de närmaste 30 dagarna efter provdatum.
Definitioner
10 Komorbiditeter registrerades om de fanns beskrivna i patientbakgrund eller intagningsanteckning. Vid osäkerhet om en diagnos förelåg, registrerades den om journalen under de senaste fem åren innehöll ICD-koden K50-K51 för inflammatorisk tarmsjukdom, C81-C96 för hematologisk malignitet, N18 för njursvikt respektive E11-E12 för diabetes.
Femårsgränsen valdes då de flesta av dessa sjukdomar kan betraktas som kroniska, och troligen förelåg vid vårdtillfället om en diagnosregistrering skett under denna tidsrymd.
Antibiotikabehandling definierades som minst en dos under vårdtillfället, men före datum för CDI-prov, av läkemedel med ATC-kod J01. Dessutom ingick tre preparat med annan ATC-kod i definitionen: peroralt metronidazol, peroralt vancomycin samt rifampicin.
Behandling med protonpumpsinhibitorer definierades som behandling under vårdtillfället, före provtagning, med läkemedel med ATC-kod A02BC i en daglig dos motsvarande minst 20 mg omeprazol.
Vårdtid definierades som hela dagar mellan det datum patienten skrevs in och det datum CDI-provet ankom till laboratoriet. I antalet avdelningar respektive rum under vårdtiden räknades vistelse på akutmottagningen inte in. I “antal avdelningsbyten” och “antal rumsbyten” räknades endast unika avdelningar respektive rum in. I “antal rumsbyten”
räknades endast rumsbyten inom en avdelning, inte det rumsbyte som sker vid ett avdelningsbyte. Exempel: En patient tas emot på akuten och blir inlagd på ett rum på en kirurgavdelning. Patienten flyttas till ett rum på IVA och sedan tillbaka till kirurgavdelningen i samma rum som tidigare. Patienten har då enligt definition genomgått ett avdelningsbyte och noll rumsbyten. Anledningen till att inte räkna avdelningsbyten som byte av rum är att de båda variablerna då överlappar vilket gör det problematiskt att ha med båda i en multivariat riskfaktormodell. Variablerna kommer då ha en för hög korrelation med varandra för att multivariat regressionanalys ska ge rättvisande resultat. Vid datainsamlingen av vårdplatsinformation förekom några registreringar av vårdplats som bara var några minuter långa. Då detta troligtvis inte representerar verklig vårdtid på ett rum utan snarare planer som ändrats, uteslöts vårdplatsregistreringar som varat mindre än en timme.
Analys
Patientkaraktäristika (ålder, kön, riskfaktorer) jämfördes för fall- respektive kontrollgrupp och eventuella signifikanta skillnader noterades. Data för kontinuerliga variabler presenterades med såväl medelvärde och standardavvikelse som median. Statistisk signifikans testades med Student´s t-test om data var normalfördelade enligt Shapiro-Wilks test, annars med Mann-Whitney U-test. Kategoriska variabler presenterades som antal patienter dividerat med totala antalet patienter i gruppen (minus eventuella individer där data saknades) samt procent. Statistisk signifikans i skillnader mellan grupperna för dessa variabler testades med Fisher´s exakta test.
De primära undersökningsvariablerna, antal avdelningsbyten respektive antal rumsbyten, samt dessa variabler dividerat med antalet vårddygn, hanterades på samma sätt. Eventuell normalfördelning testades med Shapiro-Wilks test och test för statistisk signifikans valdes utifrån resultatet på detta. De undersökningsvariabler och patientkaraktäristika som hade en
11 statistiskt signifikant skillnad (p<0,05) i primäranalysen togs vidare till en multipel logistisk regression för att avgöra vilka variabler som var oberoende riskfaktorer. IBM SPSS Statistics version 22 användes för de statistiska analyserna och GraphPad Prism 8 för att framställa grafer.
Etiska aspekter
Studien innebar inga fysiska risker för studieobjekten, då alla data samlades in retrospektivt.
Däremot innefattade studien hanterandet av känsliga personuppgifter, och av praktiska skäl var det inte möjligt att inhämta informerat samtycke från studiedeltagarna. Data som gör det möjligt att identifiera enskilda studiedeltagare, som personnummer, hanterades bara under tiden för datainsamling och sparades i en lösenordsskyddad fil på sjukhusets server enligt sjukhusets riktlinjer (Rusner M, 2018). Dataanalys skedde sedan med avidentifierade filer.
Hanterandet av känsliga personuppgifter begränsades till en enda person, författaren av examensarbetet.
I examensarbetet har därmed informationskravet och samtyckeskravet ställts åt sidan då studien annars skulle bli omöjlig att genomföra. Konfidentialitetskravet uppfylldes genom att hanterandet av personuppgifter begränsades till en person och filen lösenordskyddades.
Nyttjandekravet uppfylldes då uppgifterna inte kommer att användas i något annat syfte.
Studien har godkänts av etikprövningsnämnden i Göteborg, diarienummer 227-16.
12
RESULTAT
Patientkaraktäristika och undersökningsvariabler för fall- (N=65) respektive kontrollgruppen (N=101) visas i Tabell 1. Bland tidigare kända riskfaktorer ses signifikanta skillnader för behandling med PPI och antibiotika samt vårdtid. Åldern är högre och förekomsten av sjukdomar som kopplats till ökad CDI-risk är vanligare i fallgruppen än i kontrollgruppen, men skillnaderna är inte signifikanta. Spridningen, mätt som standardavvikelse, i ålder var större i kontrollgruppen än i fallgruppen vilket illustreras i Figur 1. För de primära undersökningsvariablerna var såväl rums- som avdelningsbyten mer vanligt förekommande i fallgruppen än i kontrollgruppen. När hänsyn tas till vårdtid innan provdatum i variablerna avdelningsbyten/vårddygn respektive rumsbyten/vårddygn finns ingen statistiskt signifikant skillnad.
I den multivariata logistiska regressionen (Figur 2), där variabler som skilde sig signifikant i den univariata analysen inkluderades, kvarstod endast vårdtid innan provtagning som statistiskt signifikant riskfaktor (OR 1,07, 95 % konfidensintervall: 1,02–1,12, p = 0,0003).
Observera att OR för vårdtid gäller per dygn. Skillnaden i vårdtid mellan fall- och kontrollgrupp illustreras tydligare av Figur 3.
Figur 1. Fördelning av ålder. Varje punkt motsvarar en individ. De horisontella strecken representerar medelvärde plus/minus en standardavvikelse.
13 Tabell 1. Patientkaraktäristika, kända riskfaktorer och undersökningsvariabler i fall- och kontrollgrupp, CDI vs. icke-CDI. Odds Ratio med konfidensintervall är beräknat för kategoriska variabler som skilde sig signifikant mellan grupperna.
CDI, N=65 Icke-CDI, N=101
Medel
(SD)/antal Median/andel Medel/antal Median/andel p-
värde Odds Ratio 95 %
Konfidensintervall Ålder (år) 77,1(10,8) 76 74,9(14,2) 78 0,32
Andel män 31/65 47,7% 54/101 53,5% 0,52
BMI* (kg/m2) 25,1 (5,2) 24,7 25,6 (5,9) 24,6 0,61
Hem. malign.(ja) 5/65 7,7% 5/101 5,0% 0,51
IBD (ja) 3/65 4,6% 2/101 2,0% 0,38
Njursvikt (ja) 14/65 21,5 % 18/101 17,8% 0,55 Diabetes (ja) 18/65 27,7% 18/101 17,8% 0,18
PPI** (ja) 34/65 52,3% 34/101 33,7% 0,02 2,2 1,1–4,1
Antibiotika (ja) 60/65 92,3% 80/101 79,2% 0,03 3,1 1,1–8,8 Vårdtid >7 dygn 47/65 72,3% 43/101 42,6% 0,002 3 1,5–5,8 Vårdtid (dagar) 16,8
(13,3) 13 8,8 (7,1) 7 0,0001 1,08 1,05–1,13 Avdbyten (antal) 0,83
(0,93)
1 0,50 (0,73) 0 0,03 1,6 1,1–2,4
Rumsbyten
(antal) 0,86
(1,00) 1 0,47 (0,69) 0 0,02 1,8 1,2–2,7
Andel som bytt
avd 37/65 56,9% 40/101 39,6% 0,03 2,0 1,1–3,8
Andel som bytt
rum 36/65 55,4% 39/101 38,6% 0,04 2,0 1,0–3,7
Avdbyten/dygn 0,05
(0,06) 0,06 0,07 (0,13) 0,0 0,18 Rumsbyten/dygn 0,06
(0,09)
0,03 0,06 (0,09) 0 0,38
IVA-vård (ja) 4/65 6,2% 14/101 13,9% 0,13
Avliden 30 dagar
(ja) 10/65 16,1% 17/101 16,8% 0,81
*BMI-data saknades för 4 patienter i fallgruppen och 11 i kontrollgruppen.
** PPI: Protonpumpsinhibitorer, t ex Omeprazol.
14 De variabler som utföll signifikant i den univariata analysen (PPI, antibiotika, vårdtid, avdelningsbyten, rumsbyten) inkluderades i den multivariata logistiska regressionsanalysen, där endast vårdtid kvarstod som statistiskt signifikant skilt mellan grupperna (Figur 2).
Figur 2. Multivariat logistisk regressionsanalys för odds ratio att nyinsjukna i en sjukhusförvärvad CDI under 2012 och 2015 på Södra Älvsborgs Sjukhus. Observera att Odds Ratio för vårdtid gäller per vårddygn.
15 Figur 3. Skillnad i vårdtid innan provtagning mellan fall- och kontrollgrupp. Varje punkt motsvarar en individ, de horisontella axlarna representerar median och interkvartilavstånd.
16
DISKUSSION
Resultatdiskussion
Studiens nollhypotes – att vårdplatsbyten inte påverkar risken för CDI när hänsyn tas till övriga riskfaktorer – kunde inte förkastas. Den enda av de studerade variablerna som otvetydigt kunde påvisas vara en riskfaktor för CDI var vårdtid innan provtagning. Vårdtid är en sedan tidigare känd riskfaktor (Bignardi, 1998) och i studier där man försökt ställa samman en poäng för risken att drabbas av CDI väger tid på sjukhus ofta tungt (Zilberberg, Shorr, Wang, Baser & Yu, 2016; Dubberke et al, 2013).
Något förvånande skilde sig inte åldern signifikant åt mellan grupperna. Ålder är en av de mest väletablerade riskfaktorerna. Det bör dock noteras att åldersspridningen var större i kontrollgruppen, med en högre andel yngre patienter medan fallgruppen var mer samlad.
Med ett större patientmaterial hade skillnaden troligen blivit signifikant. Åldersfördelningen kan också till viss del spegla provtagningsmönstren: det kan vara så att yngre patienter med diarré sällan blir provtagna för CDI då det är väl känt att sjukdomen främst drabbar äldre.
Detta leder till bias i selektionen av provtagna patienter. Det påvisades inte heller någon signifikant skillnad i förekomsten av sjukdomar som kopplats till CDI-risk. För samtliga sjukdomar gällde dock att de var vanligare i fall- än kontrollgrupp, och det låga antalet individer med dessa sjukdomar gör det föga förvånande att statistiskt signifikanta skillnader inte kunde påvisas.
I den univariata analysen påvisades statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna vad gäller de kända riskfaktorerna PPI- och antibiotikabehandling. Med ett relativt lågt antal patienter i studien blir konfidensintervallen breda, speciellt för antibiotikabehandling där endast 26 patienter totalt var oexponerade. Med multivariat analys minskar statistisk power ytterligare, vilket troligen är den viktigaste orsaken till att signifikanta skillnader inte kvarstod trots att dessa läkemedel är väletablerade som riskfaktorer. Med detta i åtanke bör inte heller studiens hypotes utan vidare förkastas – ”absence of evidence is not evidence of absence”.
Metoddiskussion
Styrkor i studien inkluderar att alla patienter med diagnosticerad CDI på SÄS under de två aktuella åren inkluderades, och att bortfallet av data var litet. Fall- och kontrollgrupp hade mycket likartad ”outcome” i form av 30-dagars dödlighet, vilket talar för att grupperna är jämförbara och urvalet av kontroller är rimligt.
En retrospektiv fall-kontroll-studie har dock alltid svagheter. Som tidigare nämnts är urvalet av patienter beroende av olika klinikers misstanke om tillståndet. Benägenheten att ta prov för CDI kan variera beroende på kunskap, erfarenhet och vana. Egna uppfattningar hos klinikern om sjukdomens natur och vem som brukar drabbas kan påverka beslutet att ta prov eller inte. För patienter med mag-tarmsjukdom kan provtagning för CDI dessutom vara en
17 del i en allmän diarréutredning, där den kliniska misstanken om infektion kan vara låg, och det kan förekomma upprepade provtagningar. Vidare är diagnostiken långt ifrån perfekt;
sensitiviteten hos den typ av test som använts uppgår till ca 60–70 % (Alfa, Swan, van Dekerkhove, Pang & Harding, 2002). Detta innebär att kontrollgruppen kan innehålla en inte oansenlig andel patienter som egentligen hade CDI men som testades falskt negativt. Likaså är inte specificiteten perfekt och fallgruppen kan innehålla individer med falskt positiva tester, inte minst i eventuella fall där den kliniska misstanken varit låg.
Förekomst av diarré kan ha påverkat placeringen av patienten innan provtagning genomförts.
Enligt riktlinjer på sjukhuset ska patienter med diarré vårdas på enkelrum. Patienter kan därför ha genomfört vårdplatsbyten på grund av sin symtombild. Även om provtagning för CDI vanligen sker i nära samband med att diarré eller andra symtom förenliga med sjukdomen uppstår, finns det en fördröjning mellan insjuknande och diagnostik där vårdplatsbyten kan ha skett. För dessa variabler vet vi inte heller med säkerhet i vilken grad registreringen av vårdplatser stämmer överens med var patienten i verkligheten har befunnit sig.
Vid multipel logistisk regressionsanalys finns olika metoder för att välja vilka variabler som ska ingå. I studien har endast sådana variabler ingått som utföll signifikant i en univariat analys. Man kan dock argumentera för att väletablerade riskfaktorer som, i detta fall, ålder bör ingå oavsett hur den univariata analysen ser ut. Förfarandet innebär också att det redan relativt låga antalet patienter ”späds ut” ytterligare och risken för ett Typ II-fel ökar (nollhypotesen accepteras trots att den är falsk). De ingående variablerna kan också kritiseras, t ex är variabeln antibiotikabehandling i studien dikotom (minst en dos eller ingen dos). Denna variabel skulle kunna differentieras i antal doser, typ av preparat osv. för att spegla verkligheten bättre.
Slutsats
Studien visade att vårdplatsbyten under vårdtiden förekom i högre grad hos CDI-patienter än i en kontrollgrupp, men när hänsyn togs till vårdtiden innan diagnostik kunde ingen skillnad påvisas. För att bättre förstå om vårdplatsbyten spelar roll som riskfaktor behöver större studier göras med fler inkluderade patienter. Man bör då också bättre differentiera övriga riskfaktorer såsom antibiotikabehandling. PCR-baserad diagnostik, som nu har införts på SÄS och många andra sjukhus, vore att föredra då sensitiviteten är betydligt bättre än den EIA-baserade diagnostik som användes i föreliggande studie.
18
REFERENSER
Alfa, M. J., Swan, B., van Dekerkhove, B., Pang, P. & Harding, G. K. (2002) The diagnosis of Clostridium difficile-associated diarrhea: comparison of Triage C. difficile panel, EIA for Tox A/B and cytotoxin assays. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease, 43, 257- 63.
Andersson B. (2009). Markant ökning av Clostridium difficile – en av de vanligaste sjukhusbakterierna. Läkartidningen 6, 340-343.
Awad, M. M., Johanesen, P. A., Carter, G. P., Rose, E. & Lyras, D. (2014). Clostridium difficile virulence factors: Insights into an anaerobic spore-forming pathogen. Gut Microbes, 5, 579-593.
Bartlett, J. G., Onderdonk, A. B., Cisneros, R. L. & Kasper, D. L. (1977). Clindamycin- associated colitis due to a toxin-producing species of Clostridium in hamsters. Journal of Infectious Diseases, 136, 701-705.
Bignardi, G. E. (1998). Risk factors for Clostridium difficile infection. Journal of Hospital Infection, 40, 1-15.
Blay, N., Roche, M., Duffield, C. & Xu, X. (2017). Intrahospital transfers and adverse patient outcomes: An analysis of administrative health data. Journal of Clinical Nursing, 26, 4927- 4935.
Blixt, T., Gradel, K. O., Homann, C., Seidelin J. B., Schönning, K., Lester, A., ... Knudsen, J. D. (2017). Asymptomatic Carriers Contribute to Nosocomial Clostridium difficile Infection: A Cohort Study of 4508 Patients. Gastroenterology, 152, 1031-1041.
Brown, K. A., Khanafer, N., Daneman, N. & Fisman, D. N. (2013). Meta-analysis of antibiotics and the risk of community-associated Clostridium difficile infection.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 57, 2326-2332.
Castagliuolo, I. & LaMont, J. T. (1999). Pathophysiology, diagnosis and treatment of Clostridium difficile infection. Keio Journal of Medicine, 48, 169-174
Center for Disease Control. (2005). Severe Clostridium difficile-associated disease in populations previously at low risk--four states, 2005. Morbidity and Mortality Weekly Report, 54:1201-1205
19 Debast, S. B., Bauer, M. P. & Kuijper, E. J. (2013). European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clinical Microbiology and Infection, 20, suppl s2, 1-26.
Deng, K., Plaza-Garrido, A., Torres, J. A. & Paredes-Sabja, D. (2015). Survival of Clostridium difficile spores at low temperatures. Food Microbiology, 46, 218-221.
Dubberke, E.R., Reske, K.A., Noble-Wang, J., Thompson, A., Killgore, G., Mayfield, J., ...
Fraser, V.J. (2006). Prevalence of Clostridium difficile environmental contamination and strain variability in multiple healthcare facilities. American Journal of Infection Control, 35, 315-318.
Dubberke, E. R., Reske, K. A., Seiler, S., Hink, T., Kwon, J. H. & Burnham, C. D. (2015).
Risk Factors for Acquisition and Loss of Clostridium difficile Colonization in Hospitalized Patients. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 59, 4533-4543.
Dubberke, E. R., Yan, Y., Reske, K. A., Butler, A. M., Doherty, J., Pham, V. & Fraser, V. J.
(2011). Development and validation of a Clostridium difficile infection risk prediction model. Infection Control and Hospital Epidemiology, 32, 360-366.
Edwards, A. N., Karim, S. T., Pascual, R. A., Jowhar, L. M., Anderson, S. E. & McBride, S.
M. (2016). Chemical and Stress Resistances of Clostridium difficile Spores and Vegetative Cells. Frontiers in Microbiology, 7:1698.
Eurostat. (2017). Healthcare resource statistics - beds [Internet]. Luxemburg: Eurostat.
Hämtad från http://ec.europa.eu/eurostat/statistics-
explained/index.php/Healthcare_resource_statistics_-_beds#Hospital_beds
Eyre, D. W., Cule, M. L., Wilson, D. J., Griffiths, D., Vaughan, A., … Walker, A. S. (2013).
Diverse sources of C. difficile infection identified on whole-genome sequencing. New England Journal of Medicine, 369, 1195-1205.
Eze, P., Balsells, E., Kyaw, M. H. & Nair, H. (2017). Risk factors for Clostridium difficile infections - an overview of the evidence base and challenges in data synthesis. Journal of Global Health, 7, 010417.
Faruque, S. M. & Mekalanos, J. J. (2012). Phage-bacterial interactions in the evolution of toxigenic Vibrio cholerae. Virulence, 3, 556-565.
20 Folkhälsomyndigheten. (2014). Clostridium difficile typ 027 (Växjö 2014). Hämtad från https://www.folkhalsomyndigheten.se/smittskydd-
beredskap/utbrott/utbrottsarkiv/clostridium-difficile-vaxjo-2014/
Folkhälsomyndigheten. (2017). Clostridium difficile årsrapport 2016. Stockholm:
Folkhälsomyndigheten.
Folkhälsomyndigheten. (2018). Fördjupad mikrobiologisk information 2017. Hämtad från https://www.folkhalsomyndigheten.se/folkhalsorapportering-statistik/arsrapporter-
anmalningspliktiga-sjukdomar/arsrapporter-2017/fordjupad-mikrobiologisk-information- 2017/#cdi
Freedberg, D. E., Salmasian, H., Cohen, B., Abrams, J. A. & Larson, E. L. (2016). Receipt of antibiotics in hospitalized patients and the risk for Clostridium difficile infection in supsequent patients who occupy the same bed. JAMA Internal Medicine, 176, 1801-1808.
Furuya-Kanamori, L., Marquess, J., Yakob, L., Riley, T. V., Paterson, D. L., Foster, N. F., ... Clements, A. C. A. (2015a). Asymptomatic Clostridium difficile colonization:
epidemiology and clinical implications. BMC Infectious Diseases, 15, 516.
Furuya-Kanamori, L., Stone, J. C., Clark, J., McKenzie, S. J., Yakob, L., Paterson, D. L., ...
Clements, A. C. (2015b). Comorbidities, Exposure to Medications, and the Risk of Community-Acquired Clostridium difficile Infection: a systematic review and meta- analysis. Infection Control and Hospital Epidemiology, 36, 132-141.
Geric, B., Carman, R. J., Rupnik, M., Genheimer, C. W., Sambol, S. P., Lyerly, D. M., ...
Johnson, S. (2006). Binary toxin-producing, large clostridial toxin-negative Clostridium difficile strains are enterotoxic but do not cause disease in hamsters. Journal of Infectious Diseases, 193, 1143-1150.
Goldberg, A., Straus, S. E., Hamid, J. S., Wong, C. L. (2015). Room transfers and the risk of delirium incidence amongst hospitalized elderly medical patients: a case-control study.
BMC geriatrics, 15, 69.
Gupta, A. & Khanna, S. (2014). Community-acquired Clostridium difficile infection: an increasing public health threat. Infectiou and Drug Resistance, 7, 63-72.
Hall, I. & O´Toole, E. (1935). Intestinal flora in newborn infants with a description of a new pathogenic anaerobe, Bacillus difficilis. American Journal of Diseases of Children, 49, 390.
21 Janqi, S. & Lamont, J. T. (2010). Asymptomatic colonization by Clostridium difficile in infants: implications for disease in later life. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 51, 2-7.
Jump, R. L. (2014). Clostridium difficile infection in older adults. Aging Health, 9, 403-414.
Jump, R. L., Pultz, M. J. & Donskey, C. J. (2007). Vegetative Clostridum difficile survives in room air in moist surfaces and in gastric contents with reduced acidity: a potential mechanism to explain the association between proton pump inhibitors and C. difficile- associated diarrhea? Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 51, 2883-2887.
Kelly, C. P. & Kyne, L. (2011). The host immune response to Clostridium difficile. Journal of Medical Microbiology, 60, 1070-1079.
Lucado, J., Gould, C. G. & Elixhauser A. (2012). Clostridium Difficile Infections in Hospital Stays, 2009 - Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) Statistical Briefs. Rockville, USA: Agency for Healthcare Research and Quality.
Lövtrup, M. (2015). “Clostridium difficile-utbrott borde ha anmälts tidigare”.
Läkartidningen, 112, DEZS.
McDonald, L. C., Coignard, B., Dubberke, E., Song, X., Horan, T. & Kutty, P. K. (2007).
Recommendations for surveillance of Clostridium difficile-associated disease. Infection Control and Hospital Epidemiology, 28, 140-145.
Norén, T., Åkerlund, T., Bäck, E., Sjöberg, L., Persson, I., Alriksson, I. & Burman, L. G.
(2004). Molecular epidemiology of hospital-associated and community-acquired Clostridium difficile infection in a Swedish county. Journal of Clinical Microbiology, 42, 3635-3643.
Paredes, C., Alsaker, K. & Papoutsakis, E. (2005). A comparative genomic view of clostridial sporulation and physiology. Nature Reviews Microbiology, 3, 969-978.
Paredes-Sabja, D., Shen, A. & Sorg, J. A. (2014). Clostridium difficile spore biology:
sporulation, germination, and spore structural proteins. Trends in Microbiology, 22, 406- 416.
22 Patrick, S. & Duerden, B. I. (2006). Non-Sporing Gram-Negative Anaerobes. I Gillespie, S.
H., Hawkey, P. M. (Ed.), Principles and practice of clinical bacteriology (s. 541-556).
Chichester: John Wiley and Sons.
Phillips, I. Past and current use of clindamycin and lincomycin. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 7, 11-18.
Price, A. B. & Davies, D. R. Pseudomembranous colitis. (1977). Journal of Clinical Pathology, 30, 1-12.
Region Jönköpings län. (2017). Clostridium difficile-infektion (CDI). Statistik över nya fall.
CDI-summering 2017. Hämtad från https://plus.rjl.se/infopage.jsf?nodeId=41413
Reiner, L., Schlesinger, M. J. & Miller, G. M. (1952). Pseudomembranous colitis following aureomycin and chloramphenicol. A. M. A. Archives of Pathology, 54, 39-67
Rizzardi, K., Norén, T., Aspevall, O., Mäkitalo, B., Toepfer, M., Johansson, Å. & Åkerlund, T. (2018). National Surveillance for Clostridioides difficile Infection, Sweden, 2009-2016.
Emerging Infectious Diseases, 24, 1617-1625.
Rusner, M. (2018). Forskningsmaterial, förvaring på SÄS. Borås: Södra Älvsborgs Sjukhus. Hämtad från
https://alfresco.vgregion.se/alfresco/service/vgr/storage/node/content/29310/Forskningsmat erial,%20förvaring%20på%20SÄS.pdf?a=false&guest=true
Shin, J. H., Gao, Y., Moore, J. H., Bolick, D. T., Kolling, G. L., ... Warren C. A. (2018).
Innate Immune Response and Outcome of Clostridium difficile Are Dependent on Fecal Bacterial Composition in the Aged Host. Journal of Infectious Diseases, 217, 188-197.
Sjöberg, M., Eriksson, J., Andersson, J. & Norén, T. (2014). Transmission of Clostridium difficile spores in isolation room environments and through hospital beds. Acta Pathologica, Microbiologica, et Immunologica Scandinavica, 122, 800-803.
Sveriges Kommuner och Landsting (SKL). (2018). Skador i vården - utveckling 2013-2017.
Stockholm: SKL.
Swick, M. C., Koehler, T. M. & Driks, A. (2016). Surviving Between Hosts: Sporulation and Transmission. Microbiology Spectrum, 4.
23 Toepfer, M., Magnusson, C., Norén, T., Hansen, I., Iveroth, P. & Offenbartl, K. (2014).
Lömskt och omfattande utbrott av Clostridium difficile. Läkartidningen, 111, CIIL.
Voth, D. E. & Ballard, J. D. (2005). Clostridium difficile Toxins: Mechanism of Action and Role in Disease. Clinical Microbiology Reviews, 18, 247-263.
Warny, M., Pepin, J., Fang, A., Killgore, G., Thompson, A., …McDonald, L. C. (2005).
Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe. Lancet, 366, 1079-1084.
World Health Organisation. (1986). Ottawa Charter for Health Promotion: First International Conference on Health Promotion Ottawa, 21 November 1986. Hämtad från https://www.healthpromotion.org.au/images/ottawa_charter_hp.pdf
Zilberberg, M. R., Shorr, A. F., Wang, L., Baser, O. & Yu, H. (2016). Development and validation of a risk score for Clostridium difficile infection in Medicare beneficiaries: a population-based cohort study. Journal of the American Geriatrics Society, 64, 1690-1695.
