Behandlingsrefraktära epilepsier vad gör man då? Kristina Rosengren Forsblad Akademiska barnsjukhuset, Uppsala

(1)

Behandlingsrefraktära

epilepsier – vad gör man då?

Kristina Rosengren Forsblad

Akademiska barnsjukhuset, Uppsala

(2)

Behandlingsrefraktära

epilepsier – vad gör man då?

Kristina Rosengren Forsblad

Akademiska barnsjukhuset, Uppsala

(3)

Vad kommer jag inte att prata om?

(4)

Vad kommer jag inte att prata om?

• Status Epilepticus – ett ämne som fördjupat i sig kräver mycket mer tid

(5)

Vad kommer jag inte att prata om?

• Refraktärt Status Epilepticus – ett ämne som fördjupat i sig kräver mycket mer tid

• Farmakologiska verkningsmekanismer

(6)

”klinisk kokbok” med saker att tänka på, för kanske

fler patienter än de med terapiresistent epilepsi

(7)

Olika begrepp

• Behandlingsrefraktär (treatment resistant)

• Terapiresistent (medicinsk??) (therapy resistant)

• Kronisk (??)

• Svårbehandlad (intractable)

(8)

ILAE: definition av ”drug resistant epilepsy”

• ….as the failure of adequate trials of two tolerated, appropriately chosen and administered antiseizure drugs to achieve seizure

freedom

(9)

ILAE: definition av ”drug resistant epilepsy”

• ….as the failure of adequate trials of two tolerated, appropriately chosen and administered antiseizure drugs to achieve seizure

freedom

• ……idag handlar det om de patienter där vi gör/har gjort mycket, men inte har hittat åtgärder som leder till en varaktig anfallsfrihet

(10)

Är diagnosen rätt?

• Studier visar att 20-40% av patienter som i olika sammanhang remitterats för utredning av terapiresistent epilepsi, inte har rätt diagnos

• Diffdiagnoser: PNES, andra paroxysmala tillstånd, upprepade synkope, långt QT syndrom mm

• Bl a Uldall, Alving et al, Arch Dis Child 2006

(11)

Epilepsikirurgi/Ketogen kost/VNS

• Har diskuterats tidigare under Utbildningsdagarna

• Vid terapiresistent fokal epilepsi är epilepsikirurgisk utredning absolut högprioriterad och kirurgi ger med all rimlighet, om den är möjlig,

bästa utsikten till att bli fri från epilepsi

• Epilepsikirurgi är en underutnyttjad resurs internationellt, och fler patienter behöver utredas på ett strukturerat sätt på centra som har erfarenhet av dessa patienter

(12)

Agenda för dagen - en kamp mot klockan

• Hur mår den här gruppen och vilka är de?

• Hur stor chans har vi att lyckas med en ny medicin?

• Om målet inte är anfallsfrihet, vad finns det för medicinska möjligheter?

• Cannabidiol – var står vi och hur ser Läkemedelsverket på saken?

• AED och kognition – hur ska man tänka? Polyfarmaci??

• Riktad medicinsk behandling och genetik

• Speciella risker?? SUDEP??

• Neuropsykiatriska synpunkter

• Framtida behandlingsmöjligheter??

(13)

Agenda för dagen - en kamp mot klockan

(14)

Terapiresistent epilepsi – ett allvarligt tillstånd!

• Anfallstyp och frekvens – stor risk för skador och olycksrelaterad död

• Kognitiv påverkan (Camfield x 2 2019, Braun 2017 mfl)

• ångest, depression 20-55% (Gilliam et al 2004, Sajobi et al 2015)

• Ökad risk för suicid (Jones et al 2003)

• ADHD upp till 50 % (Schubert el al 2005)

• Ökad risk för SUDEP (3,7/1000/Y) (Ryvlin et al 2006, Sperling et al 2016)

• Lägre utbildning, högre arbetslöshet, sämre socialt nätverk (Sillanpää et al 1998, Kobau et al 2008)

• 80% av sjukvårdens kostnader för epilepsi (Moshe, Perucca 2015)

(15)

The spectrum of drug-resistant epilepsy

• Europa: 740 M ha

• Prevalens: 4,5-7/1000, Incidens 30-100/100000= 3,3-5,1 M med epilepsi

• DR epilepsi 30% =1-1,5 M (Kwan et al)

(16)

The spectrum of drug-resistant epilepsy

• Fokal epilepsi 60% av dessa: 0,6-0,9 M som bör utredas för möjlig ep kirurgi?

• Kirurgi kandidater: 12,5-25% =75-225 000 (Jallon 2004)

(17)

The spectrum of drug-resistant epilepsy

• Kvar DR epilepsi som inte kan opereras: Drygt 1 miljon i Europa?

(18)

The spectrum of drug-resistant epilepsy

• Kvar DR epilepsi som inte kan opereras: Drygt 1 miljon i Europa?

• Ca 15 000 patienter i Sverige? 1/6 är barn=2000-2500 st?

(19)

Agenda för dagen - en kamp mot klockan

(20)

1881: William Gowers

Epilepsy and other chronic convulsive diseases

36% av patienter som föreskrevs Bromid

blev inte anfallsfria

(21)

1881: William Gowers

Epilepsy and other chronic convulsive diseases

36% av patienter som föreskrevs Bromid

blev inte anfallsfria

=Dvs ca 1/3!!

(22)

Har det blivit bättre?

(23)

Early identification of refractory epilepsy:

Kwan, Brodie N Engl J Med 2000

Nu när vi har fått sexton nya mediciner, måste ju antalet anfallsfria patienter ha blivit fler?

• 525 patienter (9-93 år, medianinsjuknande 25 år) mellan 1984-1997

• Definition av anfallsfrihet: inga anfall under 1 år

(24)

Early identification of refractory epilepsy:

Nu när vi har fått ett tiotal nya mediciner, måste ju antalet anfallsfria patienter ha blivit fler?

RESULTAT: 47% uppnådde anfallsfrihet vid första provade medicin, ytterligare 14% vid andra eller tredje medicin, 3% uppnådde

anfallsfrihet vid kombinationsbehandling två mediciner

(25)

Early identification of refractory epilepsy:

Nu när vi har fått ett tiotal nya mediciner, måste det ju ha blivit bättre?

RESULTAT: 47% uppnådde anfallsfrihet vid första provade medicin, ytterligare 14% vid andra eller tredje medicin, 3% uppnådde anfallsfrihet vid

kombinationsbehandling två mediciner

= ca 1/3 hade fortsatta anfall

(26)

Men sedan fick vi ju ännu fler?

(27)

Treatment outcomes in patients with newly diagnosed epilepsy treated with established and new antipeileptic drugs: a 30 year longitudinal study

JAMA Neurol 2018; Chen, Brodie, Liew, Kwan

Vi har nu ytterligare mer än ett dussin nya läkemedel – men nu då?

• 1795 patienter mellan 1982-2012 följdes under minst 2 år (blandat vuxna och barn, 9-93 år)

• Sammanlagt 64% av patienterna blev anfallsfria på läkemedel 1-7, därefter ingen (36% blev inte anfallsfria)

(28)

Treatment outcomes forts JAMA Neurology 2018

AED no Antal pat som provat

Anfallsfri antal

Anfallsfri i % % av de som blivit anfallsfria (n=1144)

1 1795 820 45,7 71,7

2 742 208 28,0 18,2

3 330 78 23,6 6,82

4 140 21 15,0 1,84

5 71 10 14,1 0,87

6 43 6 14,0 0,52

7 15 1 6,67 0,09

8 9 0 0 0

9 5 0 0 0

10 2 0 0 0

11 1 0 0 0

(29)

Treatment outcomes forts JAMA Neurology 2018

AED no Antal pat som provat/antal möjliga

Anfallsfri antal

Anfallsfri i % % av de som blivit anfallsfria (n=1144)

1 1795 820 45,7 71,7

2 742/975 208 28,0 18,2

3 330/767 78 23,6 6,82

4 140/689 21 15,0 1,84

5 71/668 10 14,1 0,87

6 43/658 6 14,0 0,52

7 15/652 1 6,67 0,09

8 9/651 0 0 0

9 5 0 0 0

10 2 0 0 0

11 1 0 0 0

(30)

Chen, Brodie, Liew, Kwan JAMA neurology 2018

(31)

Slutsatser

• Trots ett flertal nya AED, har inte andelen patienter som uppnår anfallsfrihet tydligt ökat utan ligger kvar på samma nivå (sjukare patienter nu ger en möjlig, relativ förbättring?)

• Riskfaktorer för terapiresistens:

• Yngre ålder vid insjuknande

• Fler anfall innan insättning av medicin (mer aggressivt förlopp talande för mer svårbehandlad epilepsi?) (Är detta en risk för feldiagnos??)

• Större chans att lyckas med andra medicinen om första fick tas bort på grund av biverkningar än dålig effekt

• Ansträngande att fortsätta prova antiepileptika?

(32)

Agenda för dagen - en kamp mot klockan

(33)

”Näst bästa mått”

• 50% anfallsreduktion

• (kolla i studier hur man definierar ”baseline” – bäst om man har en period av stabil läkemedelstillgång och med ordentlig

anfallsrapportering innan man provar ett nytt läkemedel)

(34)

Add-on mediciner

• Rufinamide (Inovelon): Cochrane 2018 (Panebianco et al)

• Korta studier, högre chans (RR 1,79) att nå 50% anfallsreduktion än placebo, men besvärliga biverkningar

• Lacosamide (Vimpat): Seizure 2018 (Ortiz de la Rosa et al)

• 175 studieobjekt, 26 artiklar, 51% av patienter hade mer än 50%

anfallsreduktion. Biverkningar hos 18-59%, försämring av anfallen hos 17%

• Felbamate (Taloxa): Cochrane 2019 (Shii et al)

• 236 patienter, 4 artiklar, en artikel visade 50% anfallsreduktion hos 50% men de tre andra jämförbart resultat med placebo

(35)

Add on-mediciner

• Perampanel (Fycompa): Epilepsy Behaviour 2019 (Takahashi et al). 51 patienter, testad som ”add on therapy” i huvudsak till LEV, bättre

utsikter till anfallsfrihet om testad som andra läkemedel än senare (!!), (75% jfr 30%) men relativt många avslutade inom 1 år pga

besvärligare biverkningar (50-70%)

(36)

Combination therapy in epilepsy: When and what to use

Drugs 2006 Kwan, Brodie

Interaktion både vad gäller toxicitet och effektivitet

Supraadditiv: synergistisk effekt Infraadditiv: antagonistisk effekt Praxis varierar. De flesta testar nog två mediciner i monoterapi först, innan polyterapi blir aktuell

Väldigt få har additiv nytta av tre mediciner i kombination, och

nästan ingen av fyra

(37)

Combination therapy in epilepsy: When and what to use

Drugs 2006 Kwan, Brodie

Interaktion både vad gäller toxicitet och effektivitet

Supraadditiv: synergistisk effekt Infraadditiv: antagonistisk effekt Praxis varierar. De flesta testar nog två mediciner i monoterapi först, innan polyterapi blir aktuell

Väldigt få har additiv nytta av tre mediciner i kombination, och

nästan ingen av fyra

(38)

Slutsats

• Fortsätt testa medicin i samråd med patienten, stort värde i att minska eller eliminera risken för GTK anfall

• Hur ska man hålla reda på vad patienten har tagit, i vilken dos och varför man avslutat?

• GLÖM INTE ATT TA BORT MEDICINER….ANNARS BLIR DE ALLTFÖR MÅNGA……

(39)

Cannabis? En revulotionerande livboj?

(40)

Cannabis??

Cannabis Sativa användes i

sumerernas kultur redan för 3800 år sedan mot epilepsi!

Senare delen av 1800-talet har man sett effekter av Cannabis indica hos patienter med

terapirefraktär epilepsi

(41)

….Fortsatta studier

• Mechoulam et al 1960-talet: syntes, struktur och isolering av

• THC : den huvudsakliga psykoaktiva molekylen och

• CBD (den huvudsakliga icke-psykoaktiva delen)

• OCH isolering och identifiering av endogena cannabinoider (anandamid och 2-arakidonoyl glycerol) som stimulerar CB1 receptorer i hjärnan

• Finns ett 100-tal olika ämnen i cannabis (phytocannabinoider), THC och CBD är mest studerade.

(42)

Review: Cannabinoids in treatment-resistant epilepsy

O´Connell, Gloss, Devinsky Epilepsy & Behaviour 2017

• Studier av isolerade cannabinoider, Cannabis extract, Rökt Cannabis 1880-1990: små serier, 1-75 studieobjekt: enstaka ”solskenshistorier”, en hel del biverkningar, vissa blev sämre

• 214 patienter 1-30 år: prospektiv open label multicenterstudie Lancet 2016 (Devinsky) CBD som ”add-on” till 4v baseline med annan AD.

• Medel-effekt minskning av anfall 36,5% (IQR 0-64,7%) från i medeltal 30 (IQR 11-96) till 16 (IQR 5-58) per månad

• Biverkningar: trötthet, diarré, humörsvängningar, paradoxalt ökade anfall (11%)

• Bara 5 patienter (3%) avslutade i förtid

(43)

Speciella grupper

• TSC: 18 patienter, efter 3 mån beh m CBD som ”add-on”: 50% fick 50% anfallslindring

• FIRES: 7 patienter, CBD som ”rescue behandling”. Effekt (ej närmare specificerad) hos 6 st, antalet andra AED reducerade från i medeltal 7,1 till 2,8 efter behandling med CBD

• Dravet: 120 patienter med i medeltal 4 provade läkemedel: 14 dagars behandlingsperiod: 39% reduktion av antalet anfall från baseline, 13%

i placebogruppen (fas 3 studie Cannabidiol)

• Lennox-Gastaut: 171 patienter, 12 veckors behandlingsperiod: 44%

reduktion av antalet anfall i CBD gruppen, 22% i placebogruppen (fas 3 studie Cannabidiol)

(44)

Parental reporting of response tro oral cannabis extracts for treatment of refractory epilepsy

Press, Knupp, Chapman Epilepsy Behavior 2015

• Studie gjord i Colorado, 75 patienter 6 mån-18 år (medel 7,33 år)

• 34 familjer har flyttat till Colorado för att barnen ska få medicin

• Responders: 50% anfallsreduktion eller mer rapporterade av föräldrar

• Dravet, Doose, Lennox-Gastaut, många typer av anfall

• 25/75 (33%) responders, 16/34 (47%) av de som flyttat till Colorado jfr 9/41 (22%) av de som bott där innan barnet blev sjukt

• Ingen annan faktor (dos, antal anfall etc) påverkade rapporterad effekt lika mycket

(45)

Stort kommersiellt intresse….

• Vissa tycker att medicinen är ”naturligare” än andra

• Ger utrymme för en marknad med försäljning av okontrollerade preparat, där innehållet inte kan garanteras

(46)

OBS 1!!

• Dom i HD i somras: en man som importerat CBD-olja för behandling av smärta, åtalades för ringa narkotikabrott

• ”lagen är luddig” dvs kan man garantera att CBD som säljs ”över disk”

inte innehåller THC?

• HD beslutade att det inte finns undantag, och innehav av

egenimporterad inte föreskriven CBD-olja är att betrakta som narkotikainnehav oavsett uppgett THC innehåll

(47)

OBS 2!!

Drug-Drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy: Geffrey et al 2015, Epilepsia

• Clobazam metaboliseras via CYP3A4 och CYP2C19, CBD hämmar samma system

• Dvs Trötthet och somnolens i högre grad kan förväntas hos patienter som provar CBD som redan står på Frisium och dosen kan behöva reduceras

(48)

Läkemedelsverket – en inte alldeles tillgänglig myndighet……

• Epidyolex är godkänt i EU sedan oktober 2019, finns i FASS men

markeras som ”ej tillgängligt” eftersom företaget inte sökt nödvändiga tillstånd, och tillhandahålls inte i Sverige

• Licens kan sökas på Cannabidiol oral lösning 100mg/ml, som add-on vid svårbehandlad epilepsi från 2 års ålder

• Interaktioner: klobazam, valproat ökar risken för leverskada, Halterna av Stiripentol och Lamotrigin kan öka vid samtidig behandling

• Påtagligt hög andel av patienter i placebogruppen rapporterar förbättring av anfallsfrekvens (20-30%) både för DS och LGS

(49)

Söka i ehalsomyndigheten.se

• Sök tillgängliga läkemedel i registret ”VARA”

(50)

Slutsats

• CBD preparat kan liksom andra läkemedel vara värdefulla att prova vid terapiresistent epilepsi för att optimera en svår situation, men

behandlingsresultaten är långt ifrån lysande (liksom för andra liknande läkemedel för samma svåra patientgrupp)

• Dessutom ofta mycket höga förväntningar

• Ska man prova, bör man utvärdera MYCKET noggrant. (Det är dessutom dyrt) Behövs nationella riktlinjer och uppföljning?

(51)

Agenda för dagen - en kamp mot klockan

(52)

Epilepsi och kognition – en komplicerad historia

• Många studier pekar på kraftigt ökad frekvens av kognitiv påverkan hos barn med epilepsi

• Faktorer som tidigare anfallsstart, frekventa anfall, genetisk

predisposition etc försvårar ytterligare och de flesta verkar vara överens om att ju svårare epilepsi, desto mer besvär

• Ju svårare epilepsi=ökar risken för fler AED, som också faller ut i studier.

• Vad är hönan och vad är ägget?

(53)

Mycket kan påverka ett barn…..men AED är till skillnad från mycket annat, en påverkbar faktor

(Ur preventing cognitive impairment in children with epilepsy, Kees Braun Current opinion in neurology 2017)

(54)

Psychiatric and behavioural disorders in children with epilepsy (ILAE task force report): Adverse

cognitive and behavioural effects of antiepileptic drugs in children

Aldenkamp et al, Epileptric disorders 2016 Cognition Behavioural

Positive effects Lamotrigin, Levetiracetam Lamotrigin Neutral effects Valproate, Carbamazepine,

Gabapentin, Oxcarbazepine

Carbamazepine

Negative effects Phenobarbital, phenytoin, topiramat, zonisamide

Phenobarbital, valproate, gabapentin, topiramate, Levetiracetam, Zonisamide

SAKNAR ELLER INKONKLUSIV DATA: Ethosuximid,

Clobazam, vigabatrin, felbamat, pregabalin, stiripentol, Lacosamide, Retigabin

(55)

Polyfarmaci

• Kommer upp i studier som ”riskfaktor”

• Ofullständigt studerat, men troligtvis också en egen faktor (förutom svårighetsgrad av epilepsi)

• Två läkemedel i kombination i lagom dos kan motiveras, tre i vissa fall, mer än tre har inte kunna beläggas har en positiv effekt

(56)

• AED påverkar excitabilitet och neurotransmission, och det är rimligt att tro att det kan finnas en påverkan på hjärnans utveckling på sikt

• Säkerhetsprofil och tolerabilitet hos barn är ofta ofullständigt utvärderade

• Studier av patienter som kan ta bort AED efter epilepsikirurgi visar att IQ ökar efter avslutad behandling (Boshuisen et al 2015)

• SLUTSATS: nyttan med behandling måste värderas mot risker, och undvika okontrollerad polyfarmaci om möjligt: ta bort medicin som inte fungerar i samråd med patient och familjer, minimera doser, utvärdera kontinuerligt

(57)

Agenda för dagen - en kamp mot klockan

(58)

Next generation sequencing improves treatment efficacy and reduces hospitalization in children with drug-resistant epilepsy

Peng, Pang, Wang et al CNS Neuroscience & therapeutics 2019

• 273 pediatriska patienter med terapiresistent epilepsi (enligt ILAE)

2012-2016, medianålder 13,2 månader. Inga kända avvikelser på MRI, eller infektioner/immunologisk bakgrund

• Testades med NGS genpanel eller helexomsekvensering

(59)

Next generation sequencing improves treatment efficacy and reduces hospitalization in children with drug-resistant epilepsy

Peng, Pang, Wang et al CNS Neuroscience & therapeutics 2019

• 273 pediatriska patienter med terapiresistent epilepsi (enligt ILAE)

2012-2016, medianålder 13,2 månader. Inga kända avvikelser på MRI, eller infektioner/immunologisk bakgrund

• Testades med NGS genpanel eller helexomsekvensering

• En trolig sjukdomsframkallande orsak hittades hos 86/273 (31,5%)

• Orsakades av 93 mutationer i 33 kända gener

(60)

Next generation sequencing forts: Trolig sjukdomsframkallande genförändring hos 31%

Klassifikation av genfunktion

Synaptisk transmission Protein-kinas modulation Transkriptregulering Cell-cell interaktion

Cell metabolism Jon transmembrantransport

Genfunktion Gen namn

Jon-

transmembrantransport

GABRG2, HCN1, ITPR1, KCNMA, KCNQ2, KCNT, SCN1A, SCN2A, SCN8A, SCN9A, TRPM6

Cell metabolism ALDH7A1, PP1, PNP0, SCL35A2

Cell-cell interaktion PCDH19, SPTAN1 Transkriptregulering ARX, CHD2, FOXG1,

KMT2D, MECP2, MED17 Proteinkinas modulation CDKL5, DOLK, GNA0,

GNB1, TBC1D24, TSC1, TSC2

Synaptisk transmission DNM1, SLC6A1, STXBP

(61)

Vidare fynd

Next generation sequencing forts

• ”Top 3”: 1. SCN1A 21/86, 24,4% 2. TSC2 7/86 8,1% 3. SCN8A 5/86 5,8%

• 62 patienter hade genförändringar med möjlighet att rikta

behandling, efter 6 mån var 18 av dessa anfallsfria och 13 hade nått 50% anfallsreduktion

• Både den genpositiva och negativa gruppen minskade signifikant behov av inneliggande vård, extra undersökningar och onödig

medicinering kunde avvecklas=minskade vårdkostnader

(62)

Slutsats

• Hos patienter med terapiresistent epilepsi som inte förklaras av MR fynd, genomgången infektion eller immunmedierad encefalit,

rekommenderas fördjupad genetisk utredning, som kan ge

möjligheter till riktad terapi, och även minska sjukvårdskostnader i övrigt

(63)

Agenda för dagen - en kamp mot klockan

(64)

När ska vi prata om SUDEP?

SUDEP= Sudden unexpected death in epilepsy

SUDEP: What every neurologist should know Shankar, Donner, Tomson et al, Epileptic disorder 2017

• Risken för död är 24 gånger högre hos unga med epilepsi än deras friska jämnåriga

• 1/10000 patientår hos nydiagnosticerade patienter med epilepsi

• 2-10/1000 patientår hos patienter med behandlingsrefraktär epilepsi, både vuxna och barn, försök att uppskatta barnicidens 0,2-0,3/1000 patientår

• Cameron Boyce 1998-2019

(65)

Patofysiologi

• En absolut majoritet av alla fall inträffar i samband med ett GTCS

• I 80% av alla kända fall, är patienten ensam

• Varför ett enskilt anfall hos en patient som tidigare haft många

liknande anfall, blir dödligt är inte känt (Behandlingsfaktorer, follow- up, genetiska faktorer?)

(66)

Påverkbara riskfaktorer

• Frekvens av GTCS – högre risk om patienter har fler anfall

• Nattliga anfall

• Epilepsidebut under 16 år

• Kumulativt ökad risk ju längre man haft epilepsisjukdomen

• Om patienten har 1-2 GTCS per år ökar risken 5 ggr jfr vid anfallsfrihet

• Om 3 eller flera GTCS per år, 15 ggr högre risk

(67)

Barnperspektiv

• Vissa mutationer (SCN1A, isodicentrisk ringkromosom 15) verkar vara associerade med högre risk

• Liksom hos vuxna är GTCS och nattliga anfall riskfaktorer

(68)

Barnperspektiv

• Vissa mutationer (SCN1A, isodicentrisk ringkromosom 15) verkar vara associerade med högre risk

• Liksom hos vuxna är GTCS och nattliga anfall riskfaktorer

• ”Föräldrar vill bli informerade om SUDEP risk” (Gayatri 2010, Ramachandrannir 2013)

• Behöver också inkorporeras i en strukturerad transition

• I utredning efter två SUDEP fall i tidig vuxenålder i Skottland, framkommer att dödsfallen eventuellt kunde ha förhindrats om patient och familj hade varit medvetna om SUDEP risk

(69)

Vidare läsning

SUDEP: What every neurologist should know

Epileptic Disorder 2017, Shankar, Tomson et al

(70)

Agenda för dagen - en kamp mot klockan

(71)

Systematic review of the screening, diagnosis and management of ADHD in children with epilepsy. Consensus paper of the task force on comorbidities of the ILAE

Pediatric Commission

Auvin, Wirrell et al Epilepsia 2018

• 1. Vilka riskfaktorer finns för ADHD hos barn och ungdomar med epilepsi och när och hur bör screening genomföras?

• 2. Vilka screeninginstrument kan användas, och hur ska ADHD diagnosticeras hos dessa barn?

• 3. Vilka kriterier kan skilja ADHD från andra tillstånd som abscensepilepsi, inlärningssvårigheter?

• 4. Hur ska ADHD hos barn och ungdomar med epilepsi behandlas?

• 5. Hur ska barn och ungdomar med ADHD och epilepsi följas upp och överföras till vuxenvården?

(72)

(73)

1. Vilka riskfaktorer finns för ADHD hos barn och ungdomar med epilepsi och när och hur bör

screening genomföras?

• ADHD är 2,54 gånger vanligare hos barn med epilepsi jfr utan epilepsi

• Epilepsi är 3,94 gånger vanligare hos barn med ADHD jfr utan ADHD

• I normalpopulationen är ADHD 3-7 ggr vanligare hos pojkar, hos barn med epilepsi och ADHD visar de flesta studier ingen skillnad P/F . ADD

dominerar.

• Exposition för AED framför allt Valproat under graviditeten ger högre risk för ADHD (klass I studie)

• IF, inlärningssvårigheter, ärftlighet för ADHD

• Mest studerat hos barn med CAE jfr andra anfallstyper

• Högre risk hos barn med högre anfallsbörda/refraktär epilepsi (fler studier behövs)

(74)

(75)

2. Vilka screeninginstrument kan användas, och hur ska ADHD diagnosticeras hos dessa barn?

• Studier visar att många barn har tecken på uppmärksamhetsproblem redan vid diagnos av epilepsi, men också att symtomen kan förvärras med tiden.

• Expertrekommendation: screening för ADHD från 6 års ålder, fortsätt årligen genom hela barndomen.

• Tänk på möjlig ADHD problematik vid varje medicinändring

• Bedömning ska inte göras om barnet haft anfall inom 24 h

• Samarbete med barnpsykiatrin! Screening och uppmärksamhet även för andra möjliga psykiatriska symptom

• Finns flera skalor tillgängliga, där ILAE:s expertrekommendation för

närvarande är att använda SDQ: Strength and difficulties questionnaire

(76)

(77)

3. Vilka kriterier kan skilja ADHD från andra tillstånd som abscensepilepsi,

inlärningssvårigheter

• Det kan vara svårt att skilja ADHD symtom från abscensepilepsi, och vice versa

• ADHD symtom är mer konstanta, och symtom av CAE varierar mer

• För diagnos av CAE krävs bedömning av anamnes och ett EEG med hyperventilation

• Tänk på Intellektuellt funktionshinder, inlärningssvårigheter, ångest, depression, NP, sömnstörningar, tidigt debuterande psykiatrisk

sjukdom

• Interiktal EEG aktivitet diskuteras livligt……

(78)

(79)

4. Hur ska ADHD hos barn och ungdomar med epilepsi behandlas?

• 16 studier som studerar effekt och biverkningar av särskilda AED vad gäller ADHD symtom : inga helt tydliga resultat men

• Valproat försämrar uppmärksamhetsproblem hos barn med CAE jfr Ethosuximid och Lamotrigin

• Polyterapi är en markör för uppmärksamhets- och beteendestörning men oklart om det är ett uttryck för att barnet har mer komplicerad epilepsi

(80)

4. Hur ska ADHD hos barn och ungdomar med epilepsi behandlas?

• Behandling med Metylfenidat: 0-18% anfallsgenombrott i inte

placebokontrollerade studier. Inga allvarliga ”events”. 5% avslutade behandling. 65-83% förbättring av behandlingen, god signifikans.

(16 studier)

• Behandling med Atomoxetin (1 studie) och Amfetamin (1 studie) visar något sämre resultat för barn vad gäller effekt men är möjligt att använda enligt ILAE

• Jämförande studier Metylfenidat/Atomoxetin eller Amfetamin verkar tala för att Metylfenidat generellt är mer effektivt

(81)

(82)

5. Hur ska barn och ungdomar med ADHD och

epilepsi följas upp och överföras till vuxenvården?

• Ofullständiga data kring naturalförloppet men hos individer med bara ADHD består symtomen in i vuxenlivet hos ca 2/3

• Viktigt att identifiera och behandla, vilket gäller också barn med epilepsi

• Konsekvenser av utebliven diagnos och behandling är svåra att mäta men kan troligtvis identifieras i väldigt långtgående studier där

patienter följs över lång tid

• Transition: viktig process där patienten bereds möjlighet att själv vara delaktig i sin vård i överförandet till vuxenvården!

(83)

SDQ: Strength and difficulties questionnaire:

screening för psykisk ohälsa

• Utvecklat för åldersgruppen 3-17 år

• Barn kan svara själv från ca 11 år

• Lättåtkomligt på sdqwebb.se för barn, föräldrar och lärare

• Efter att formuläret fyllts i lämnas en kod till behandlaren, som kan skapa en rapport

• Väl studerat och validerat (340 rapporter på Pubmed) och användandet stöds av ILAE

(84)

Agenda för dagen - en kamp mot klockan

(85)

(86)

Mediciner –”Erooms lag”: Nya mediciner blir färre och dyrare över tid, trots övriga framsteg

• Trots ett stort flertal nya mediciner, bara marginellt bättre möjligheter till anfallsfrihet för patienter med DRE

• Moderna antiepileptika angriper på olika sätt spridningen av anfallet, istället för att behandla den

bakomliggande orsaken till epilepsi:

specifikare behandlingsmetoder behöver utvecklas och även vara tillgängliga i pris

• Flera redan kända mediciner testas för antiepileptisk effekt (ex

Losartan, Montelukast, Propanolol)

(87)

Utveckling av andra metoder?

• Utveckla Ketogen kost för att bli mer tillgänglig för flera?

• Olika stimuleringsmetoder behöver studeras närmare, nyare finns tillgängliga bland annat i USA

• Transplantation av stamceller för temporallobsepilepsi är lovande i djurförsök men kräver mycket lång tid att utveckla

(88)

Sammanfattning

• Terapiresistent epilepsi är ett svårt och allvarligt tillstånd med stora konsekvenser för den enskilda individen

• Terapiresistent epilepsi är associerad med ökad risk för skador och för tidig död, social utslagning och svårigheter som består in i vuxenlivet

• Alla patienter med epilepsi har ökad risk för komorbiditet (ADHD, IF, inlärningssvårigheter etc) och tjänar på ett riktat förhållningssätt kring dessa tillstånd och i synnerhet barn med terapiresistent epilepsi. Det finns många mediciner att prova, och regelbunden kontinuerlig

utvärdering bör göras i samband med familjen

(89)

TEAMARBETE!! Verka för

specialistsjuksköterska och psykologresurs!!

(90)