Projektrapport
Självständigt arbete (30 Hp) Läkarprogrammet, Uppsala Institutionen för neurovetenskap VT 2018
Vakenkirurgi vid primära hjärntumörer
Av: Gabriel Dasouki
Handledare Maria Zetterling, MD PhD
2
Innehållsförteckning
Abstract ... 4
Objective ... 4
Method ... 4
Results ... 4
Conclusion ... 4
Populärvetenskaplig sammanfattning ... 5
Bakgrund ... 5
Metod ... 5
Resultat ... 5
Diskussion ... 5
Slutsats ... 5
Bakgrund ... 7
Översikt ... 7
Klassificering ... 7
Diagnos Radiologi ... 8
Histopatologisk och molekylär diagnos ... 8
Behandling ... 9
Kirurgi ... 10
Effekter av kirurgi ... 10
Vakenkirurgi ... 11
Preoperativ bedömning och utredning ... 11
Operation – kirurgi ... 11
Operation - Perioperativ språktestning ... 12
Postoperativ uppföljning ... 13
Logopedbedömning ... 13
Målsättning ... 13
Övergripande hypotes ... 14
Metod ... 15
Studiedesign ... 15
Populationsurval ... 15
Preoperativa faktorer som har undersökt ... 15
Postoperativa faktorer som har undersökts ... 15
Uträkningar ... 16
Resultat ... 17
3
Populationen ... 17
PAD ... 18
Symtom ... 19
Symtom preoperativt ... 19
Symtom vid utskrivning ... 19
Symtom vid 3 månaders uppföljande läkarbesök ... 20
Sammanställning symtom... 20
Status ... 20
Sammanställning status ... 21
Subjektiv postoperativ försämring av tal ... 21
Diskussion ... 23
Resultatdiskussion ... 23
Resektionsgrad ... 23
PAD och Tumörlokalisation ... 23
Symtom Diskussion ... 24
Övriga symtom ... 24
Status diskussion ... 25
Språket ... 25
Vårdtid ... 26
Infektioner ... 26
Slutsats ... 27
Brister och begränsningar: ... 27
Referenslista ... 30
4
Abstract
Objective
The aim of this study was to describe the patient group who had undergone awake glioma surgery at Akademiska sjukhuset in Uppsala and evaluate how the patients were affected by the operation.
Method
This study was conducted through a review of all patients operated for glioma with awake surgery at Akademiska sjukhuset between June 2013 and November 2017. In total, data is presented for 35 patients and 39 operations.
The parameters observed in the study include age, tumor location, tumor volume, symptoms and changes in symptoms.
Results
In total there were 35 patients and 39 operations, of which 4 reoperations. The average age in the population was 42.1 ± 11.3 years. Of a total of 39 operations, 7 tumors were completely resected. The average rate of resection was 72.9 ± 23.8%. The most common tumor diagnoses were astrocytoma grade 2 and 3 and oligodendroglioma grade 2. Deterioration of language after surgery was found in both the speech therapist's evaluation and the patient's own perception. Two out of 39 (5.1%) suffered from postoperative infection that required reoperation.
Conclusion
This study supports the fact that language performance is affected by awake surgery in
patients with gliomas.
5
Populärvetenskaplig sammanfattning
Bakgrund
Låggradiga gliom (LGG) utgör 15% av alla tumörer som utgår från hjärnans egna celler och växer i områden i hjärnan som ofta ger påverkan på språk och motorik. För att möjliggöra operation utan att orsaka språklig påverkan kan operationen göras i vaket tillstånd med elektrisk stimuleringsteknik och funktionstestning.
Målsättningen med denna studie var att beskriva den grupp gliompatienter som genomgått ett vakenkirurgiskt ingrepp på Akademiska sjukhuset och utvärdera hur patienterna påverkas av operationen.
Metod
Studien genomfördes genom journalgenomgång på samtliga patienter som opererades för gliom med vakenkirurgi på Akademiska sjukhuset i Uppsala fram till november 2017.
Undersökt är bland annat ålder, tumörlokalisation i hjärnan, tumörvolym och symtom hos patienterna.
Resultat
Totalt var det 35 patienter och 39 operationer, varav 4 reoperationer. Vid 7 av 39 operationer kunde all tumör som påvisats vid magnetkameraundersökning före operationen avlägsnas.
Medelvärdet för borttagen tumör var 72.9 ± 23.8%. Den vanligaste tumörlokalisationen var pannlob och ö-lob (insula). Generellt sågs en försämring i språket hos de patienter som genomgått tumörresektion om än med stora variationer. Epileptiska anfall, som en majoritet av patienterna hade innan operation minskade tydligt efter operation.
Diskussion
Resultaten i denna studie har stora variationer. Att drygt hälften av tumörerna hade övergått till mer aggressiva tumörer vid operation talar för vikten av snabb behandling när tumören fortfarande är i en långsamtväxande fas. Generellt kan en försämring i språket ses efter tumöroperation om än med stora variationer vilket överensstämmer med tidigare studiers resultat.
Slutsats
Att patienterna blir påverkade vid vakenkirurgi på låggradiga gliom har i denna studie kunnat
6
underbyggas. Att man de senaste åren gått från konservativ till kirurgisk åtgärd på dessa
patienter får ses som en framgång då överlevnaden med hjälp av denna kirurgi kan förlängas.
7
Bakgrund
Översikt
Låggradiga gliom (LGG) utgör 15% av alla primära hjärntumörer och är tumörer som utgår från gliaceller. Karakteristiskt för LGG är att de är långsamt växande tumörer som är
infiltrerande och nästan alltid transformeras till höggradiga tumörer (WHO grad III-IV) med tiden.
3Låggradiga gliom inkluderar grad 1- och 2 enligt WHO:s tumörklassifikation och uppträder som, oligodendrogliom eller astrocytom.
48LGG är ofta lokaliserade i områden med viktig neurologisk funktion som involverar språk och motorik. Genomsnittlig tillväxthastighet i premalign fas är ca 4 mm/år.
50Vanliga
debutsymtom är epilepsi som kan förekomma i upp till 90% hos de med låggradiga gliom
20, men kan även vara huvudvärk eller neurologiska bortfall. Ungefär hälften av patienterna har återkommande epileptiska anfall trots optimal antiepileptisk medicinering.
49Andra symtom vid LGG är störningar i tankemässiga funktioner som kan förekomma tidigt i sjukdomen.
19Dålig epileptisk anfallskontroll samt kognitiva svårigheter är kopplade till psykosociala svårigheter, nedsatt livskvalitet samt minskad arbetskapacitet.
20Patienterna som drabbas av LGG är i regel tidigare friska individer mellan 30-40 år.
Incidensen är 1.8/100 000 invånare i Sverige.
2Klassificering
Enligt Världshälsoorganisationsorganisationens (WHO) klassifikation från 2016
48delas astrocytom och oligodendrogliom (WHO-klass II) in i två typer; diffus astrocytom och oligodendrogliom. I WHO:s senaste tumörklassifikation från 2016 är förekomst av
LOH1p19q co-deletion ett diagnostiskt krav för oligodendrogliom, till skillnad från 2007 då diagnosen var rent histopatologisk.
28, 48Diffus astrocytom och oligodendrogliom är långsamt växande tumörer. Recidiv av tumören efter kirurgisk resektion tar i genomsnitt 15.4
månader
51och är ofta associerat med progression till en högre malignitetsgrad, det vill säga
anaplastisk astrocytom eller oligodendrogliom (WHO grad III) och så småningom sekundär
glioblastom (WHO-klass IV) .
26,8 Diagnos
Radiologi
Lågmaligna gliom laddar inte kontrast på CT eller MRT. Tillkomst av kontrastuppladdning är i regel ett tecken på malignifiering (övergång till högre malignitetsgrad). Datortomografi (CT) är i regel en alltför okänslig metod för att kartlägga utbredningen av LGG, men tumören kan ses som en heterogen region med låg attenuering. Masseffekt på intilliggande strukturer och kalcifieringar uppträder i upp till 20% av oligodendrogliom men är mindre vanliga vid astrocytom
28.
För att utvärdera utbredningen av LGG används magnetresonanstomografi (MRT). På T1- viktade bilder (figur 1A) framträder tumören med låg signalintensitet och på T2-viktade MRT bilder ses hög signalintensitet. Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) - sekvenser visar bäst tumörutbredningen och är den sekvens som används för att planera omfattningen av den kirurgiska resektionen (figur 1B). Med sekvenser som kan användas för tractografi kan tumörerns spridning längs vit substans visualiseras. Med positron-emissons tomografi (PET) med metionin kan förekomst av områden med hög aktivitet och eventuellt ökad
malignitetsgrad påvisas.
52Figur 1: Låggradigt Astrocytom. Källa: The oncologist29
(A): T1-viktad, axial MRT bild på en patient med låggradigt astrocytom i höger temporallob.
Tumören är mörk utan tecken till kontrastuppladdning.
(B): Axial FLAIR på samma patient som i (A) som visar ljus signal abnormalitet i den högra hemisfären.
Histopatologisk och molekylär diagnos
Histopatologisk utvärdering av tumörvävnad har länge varit standardmetoden men i dag är
molekylär analys avgörande för diagnos och klassificering av gliom. De diagnostiska
utmaningarna är dock betydande och, inkluderar subjektiva diagnostiska kriterier,
vävnadsprovtagningsfel och brist på specifika tumörmarkörer
30-35. I den nya WHO-
9 klassifikationen från 2016
48har molekylära analyser fått en ökad och ofta avgörande
betydelse för klassificeringen av gliom. Till exempel krävs det förekomst av LOH1p19q co- deletion för att sätta diagnosen oligodendrogliom.
Vävnadsdiagnos kan erhållas vid en resektion av tumören eller med en biopsi, dvs ett mindre vävnadsprov. Undantag kan innefatta lesioner på kritiska platser, till exempel hjärnstammen, i vilket fall en biopsi eller resektion inte är möjlig. En biopsi kan tas vid en öppen operation då ofta ultraljud används för att hitta målet och leda biopsin. Biopsin kan också tas stereotaktiskt via ett mindre borrhål i benet, då de exakta koordinaterna för biopsin kan bestämmas,
antingen med patienten placerad i en stereotaktisk ram eller med ett ramlöst, navigationslett system. Vid en kraniotomi göres en större benöppning som tillåter såväl vävnadsprov för diagnostiska ändamål som resektion av tumören vilket ger en terapeutisk fördel och minskar eventuell masseffekt av tumören
36.
Ett antal faktorer beaktas när man väljer mellan biopsi eller resektion
36. Indikationer för stereotaktisk rambiopsi inkluderar en djupt placerad plats som inte är lämplig för resektion.
Andra indikationer för biopsi kan vara tvetydig radiologisk och klinisk information (dvs lesionen är kanske inte en tumör), en förändring av utseendet hos en tidigare diagnostiserad och behandlad tumör, multipla eller diffusa lesioner eller ett utseende som skulle kunna tala för lymfom (vilket inte skulle kräva resektion).
37Som nämnts ovan är biopsi på grund av den morfologiska heterogeniteten av gliom begränsad av provtagningsfel och kan missa ett område med en högre tumörgrad i en lesion
30, 31, 38-40. Perfusionviktad MRT och methionin- PET
52kan visa vilket område i en tumör som är mest aktivt och kan vara en användbar guide för vilket område som biopsin ska riktas mot
41-42. Fördelarna med en kraniotomi inkluderar mer noggrann diagnos baserad på fullständig vävnadsdiagnostik, lindring av masseffekt och möjlig behandling. Vid kirurgisk behandling av LGG är en fullständig resektion utan
neurologiska bortfall behandlingsmålet och det man strävar efter.
54Behandling
Patienter med LGG har en lång överlevnad (5 års överlevnad 50-80%) trots en obotlig sjukdom.
22Målsättningen med behandling av LGG är att undvika vidare malign
transformering eller åtminstone skjuta upp den. Den kombinerade behandlingen av LGG är bestående av kirurgi, kemoterapi samt strålbehandling. Ännu råder inte internationell
konsensus kring den optimala tidpunkten för kemoterapi och strålbehandling.
21Enligt svenska
nationella vårdprogrammet för maligna astrocytära och oligodendrogliala tumörer i centrala
10 nervsystemet
54ges strålbehandling direkt efter kirurgi om tillräckligt många riskfaktorer föreligger. Dessa riskfaktorer är hög ålder, stor tumörvolym, växt över meddellinjen, icke radikal operation eller astrocytom.
53, 54Kirurgi
Länge har inställningen till behandling av LGG lokaliserade nära funktionella hjärnområden varit konservativ på grund av att riskerna för neurologiska bortfall vid kirurgi bedömts varit för stora.
4Emellertid har det visats i flera retroperspektiva studier att radikal kirurgisk resektion av LGG kan bidra till mer kontrollerad epilepsi, minskar risken för recidiv samt minskar risken för övergång till mer maligna tumörformer
12-13och därmed förlänger patientens liv
5.
Maximal kirurgisk resektion med bevarad neurologisk funktion bör vara förstahandsbehandling vid låggradiga gliom enligt europeiska riktlinjer.
53Oftast är det svårt att uppnå en radikal kirurgisk resektion då det finns tumörceller kvar
utanför det makroskopiska synfältet. Det är inte ovanligt att en patient med LGG genomgår ett flertal kirurgiska resektioner, ibland med flera års intervall.
14Den snabba utvecklingen av preoperativ utredning innefattande magnetresosanstomografi (MRT), traktografi, navigerad transkraniell magnetstimulering (nTMS) tillsammans med framsteg inom neurofysiologisk monitorering och neuronavigation har möjliggjort bättre kirurgisk precision genom kartläggning av elokventa områden. Detta är speciellt viktigt för LGG då dessa ofta växer i områden som är involverade i språkliga och kognitiva funktioner.
Genom kirurgi i vaket tillstånd möjliggörs kartläggning av språkområden och intra-operativ testning av språkliga funktioner och hur dessa potentiellt kan påverkas vid resektion vilket inte hade varit möjligt med sövd patient. På så vis kan graden av resektion maximeras samtidigt som risken för språkliga funktionsbortfall minskar och patientens prognos förbättras.
15-18Effekter av kirurgi
Makroskopiskt radikal resektionskirurgi av LGG förlänger överlevnaden samt fördröjer tiden till malign transformering jämfört med subtotal resektion eller biopsi, enligt en nordisk
studie.
6Vid total resektion var fem års överlevnaden 95% och 10 års överlevnaden 76%, detta
jämfört med 70% fem års överlevnad och 49% 10 års överlevnad vid partiell resektion.
11 Avseende tiden till malign transformering var den 12,5 år vid total makroskopisk resektion jämfört med 7 år vid partiell resektion.
6Liknande resultat har kunnat visas i andra
studier.
5,9,23,24Detta har inneburit ändrad inställning från tidigare konservativ behandling till tidig radikal kirurgi.
21,23Förhoppningar finns att tidig radikal kirurgi kan innebära bot för vissa patienter.
Vakenkirurgi
Låggradiga gliom växer ofta i funktionella områden i hjärnan, så som områden för motorik och tal och tillväxten sker ofta längs bansystem/vitsubstans.
25För att möjliggöra operation utan förorsakande av permanenta neurologiska bortfall kan operationen göras i vaket tillstånd med perioperativ stimuleringsteknik och funktionstestning. Denna typ av kirurgi utförs redan på flera centra i världen men är under utveckling. Studier har visat att genom denna teknik har man kunnat minska frekvensen av permanenta neurologiska bortfall från 17,5% till 1.6-
6.5%.
10,16Patienter med tumörer i språkliga områden har tidigare inte kunnat erbjudas någon form av kirurgisk behandling på Akademiska sjukhuset. Sedan juni 2013 har man dock etablerat vakenkirurgi vid hjärntumörer på Akademiska sjukhuset. Det finns ett behov att utvärdera om denna typ av kirurgi, som för patienterna är mer krävande och som också tar mycket resurser i form av flera olika personalkompetenser i anspråk, har tillräckliga vinster.
Preoperativ bedömning och utredning
Inför beslut om kirurgi är det viktigt att analysera om patienterna redan före operationen har en påverkan på högre kognitiva funktioner då en alltför uttalad påverkan på språk eller kognitiva funktioner kan omöjliggöra tillförlitlig perioperativ testning.
Den pre-operativa språktestningen utföres av logoped och neuropsykolog och styr valet av peri-operativa test. Den används också som en baslinje-undersökning som kan jämföras med den postopertiva undersökningen 3 månader efter det kirurgiska ingreppet. Logoped och neuropsykolog deltar vid testningen av språkliga respektive kognitiva funktioner
intraoperativt.
Operation – kirurgi
Vakenkirurgiska ingrepp genomförs i flera steg med principen att patienten är sövd vid
inledningen av operationen och sedan vaken under tumörresektionen. Vid avslutningen av
12 operationen kan patienten antingen sederas och smärtlindras alternativt sövas igen vid behov.
Operationen inleds med att patienten läggs upp i en så behaglig position som möjligt.
Patientens huvud rakas och därefter sätts huvudstöd i lokalanestesi med bedövning av skalpen. Patienten erhåller antibiotika och antiepileptika profylax samt Mannitol. Sedan sker inscanning för neuronavigering.
I fortsatt sövt tillstånd tas en hudlambå över det planerade operationsområdet, exempelvis temporal hudlambå och därefter delas underliggande muskel. Borrhål görs nu på skallbenet och en fri benlambå upptages för att exponera det tänkta operationsområdet, så som
temporallob och frontalloben.
I regel väcks patienten i detta steg och sedan öppnas duran som viks undan. Nu kan ofta tumöromvandlad hjärnvävnad ses för ögat.
Kartläggning av funktionella områden inleds med bipolär stimulering kortikalt och en strömstyrka på 4-6 mA. Lappar numreras och sättes över lokaliserade funktionella områden, alltså områden som ger påverkan på motorik, språk, syn eller vissa kognitiva funktioner.
Sedan påbörjas resektion av icke funktionell tumörvävnad. Funktionella bansystem identifieras och märks med numrerade lappar som ovan.
Tumörvävnad tas från spridda delar med syfte att få representativa vävnadsbitar som skickas till patolog.
När resektion av tumör är genomförd fram till funktionsgränsen så avslutas operationen med blodstillning, duran slutes, benlambån fästes, delad muskel sys och skalpen sluts med klamrar.
Operation - Perioperativ språktestning
Innan resektionen påbörjas görs en kortikal kartläggning med bipolär stimulering samtidigt som logopeden utför språk- och tal testning och neuropsykolog eventuell kognitiv testning.
Testningen fortgår under tiden tumören avlägsnas. Logopeden använder sig utav testningsverktyg såsom objektsbenämning, högläsning av meningar och spontantal.
Talpåverkan som logopeden noterar kan vara speech arrest, latens, parafasier och fonologisk nedsättning.
Den perioperativa språktestningen kan påverkas av bland annat smärta och trötthet och göra
resultaten svårtolkade.
13 Postoperativ uppföljning
En uppföljande språktestning genomförs tre månader post-operativt på samma vis som pre- operativa testningen. Denna metodik används för att utreda hur denna typ av kirurgi påverkar patientens talfunktioner.
Logopedbedömning
Logopedbedömningarna som utförs idag inför och efter vakenoperationer på Akademiska sjukhuset består av bland annat en afasiundersökning (A-ning) och Boston naming test (BNT)
45