Examensarbete, 15 hp Receptarieprogrammet, 180 hp Rapporten godkänd: VT2020
Intranasal midazolam
som anfallskupering
vid epileptiska anfall
En jämförelse med rektal
diazepam
Sammanfattning
Introduktion
Ett epileptiskt anfall som pågått i fem minuter behöver brytas för att förhindra att status epilepticus och andra komplikationer uppstår. Detta görs i första hand med
bensodiazepiner. De flesta förlängda anfall uppstår i vardagssituationer och då rekommenderar Läkemedelsverket diazepam rektalt eller midazolam buckalt eller intranasalt. Den rektala administreringsvägen har flera nackdelar och är socialt oacceptabel för många. Intranasal administrering har en stor fördel i att den inte är påträngande på patientens integritet.
Syfte
Syftet med det här arbetet var att ta reda på effekt och säkerhet hos intranasal midazolam jämfört med rektal diazepam, vilken av behandlingarna som föredras av vårdnadshavare som administrerar läkemedlen och om intranasal midazolam är en bra anfallskuperande medicin vid förlängda epileptiska anfall i vardagssituationer.
Metod
Litteraturstudie. Sökning gjordes i Pubmed 6–8/4 2020 på orden intranasal, midazolam, rectal och diazepam. 52 studier identifierades varav elva mötte inklusionskriterierna. Detta arbete bygger på dessa elva studier.
Resultat
Intranasal midazolam och rektal diazepam är likvärdiga i effekt. Flera studier har kommit fram till att intranasal midazolam verkar fortare än rektal diazepam. Inga allvarliga biverkningar har rapporterats vid användning av intranasal midazolam. Nasal irritation var dock vanligt. Intranasal midazolam föredras över rektal diazepam, och anses vara lättare att administrera, bland vårdnadshavare som administrerat de båda läkemedlen.
Diskussion
Studierna har använt sig av flera olika typer av redskap för administrering av midazolam. Många har använt sig av den intravenösa formen av midazolam administrerat intranasalt. En högkoncentrerad form har troligen flera fördelar i och med att mindre mängd behövs och detta underlättar administreringen. Flera anfall som inte blivit kontrollerade med intranasal midazolam har rapporterats bero på feladministrering, därför är det mycket viktigt att personer som ska administrera midazolam har fått träning i detta. Resultatet från detta arbete stämmer överens med resultat från andra större systematiska översikter.
Slutsats
Intranasal midazolam är en säker och effektiv behandling vid anfall som inte avtar
spontant. Den intranasala administreringen föredras över den rektala då den är lättare att administrera och är mer socialt accepterad.
Innehåll
Introduktion ... 1
Epilepsi ... 1
Generaliserade anfall ... 1
Fokala anfall ... 2
Anfall med okänd start ... 2
Status epilepticus ... 2
Behandling...3
Midazolam ...3
Diazepam ...3
Intranasal vs. buckal och rektal administrering som anfallskupering ... 4
Syfte ... 4
Metod ...5
Resultat ... 6
Effekt ... 6
Biverkningar ... 9
Föredragen behandling hos vårdnadshavare ... 10
Introduktion
Epilepsi
Definitionen av epilepsi är en hjärnsjukdom som innebär ett tillstånd med en benägenhet för upprepade epileptiska anfall som kommer oprovocerat och inte som symtom på annan föregående akut skada eller sjukdom [1].
Det finns flera tillfällen när ett anfall provoceras fram som följd av annan sjukdom och dessa anfall kallas akutsymtomatiska. De vanligaste orsakerna till akutsymtomatiska anfall är stroke, skalltrauma, hjärninfektion, intrakraniellt ingrepp, metabola störningar, abstinens av alkohol och läkemedel, intag av vissa läkemedel och droger eller feber hos barn (oftast under 5 år). De akutsymtomatiska anfallen sker i anslutning till dessa tillstånd under specifika tidsintervall beroende på tillståndet. Det är inte alltid självklart var gränsen går mellan akutsymtomatiska och oprovocerade anfall, men tidsgränsen för ett akutsymtomatiskt anfall efter till exempel en stroke eller skalltrauma är då anfallet sker inom de första sju dagarna [2]. Dessa akutsymtomatiska anfall innebär en lägre risk för ytterligare anfall än oprovocerade anfall och dessa lägger inte en grund för en epilepsidiagnos [1].
Diagnosen epilepsi kan oftast ställas först efter två oprovocerade anfall, men i vissa fall krävs endast ett anfall om risken för ytterligare anfall anses vara stor [1,2]. Efter ett första oprovocerat anfall är risken att drabbas av ytterligare ett anfall 40%. Har två oprovocerade anfall skett är risken högre för ytterligare anfall. Över 70% av personer som upplevt två oprovocerade anfall kommer att vara med om ytterligare anfall [2].
I Sverige har omkring 0,6–0,7% av befolkningen aktiv epilepsi. Varje år insjuknar 40– 60/100 000 invånare. Det innebär att omkring 5 000 personer insjuknar varje år och av dem är ungefär 1000 barn. Många av de nyinsjuknade är <1 år. Allra högst är incidensen dock hos den äldsta befolkningen [2].
Vid ett epileptiskt anfall sker urladdningar i en grupp kortikala neuron. Urladdningarna är övergående och okontrollerade [3]. Dessa urladdningar sker antingen på grund av en låg anfallströskel och/eller som följd av en lesion i storhjärnans bark med hyperaktiva celler. Personer med epilepsi har ofta en lägre anfallströskel än andra. Detta innebär att personens fysiologiska motstånd mot att få anfall är lägre och ett anfall kan uppstå spontant utan direkta faktorer som provocerar. Det finns flera olika typer av epileptiska anfall och de avgörs av var i hjärnan som urladdningen sker [2].
Generaliserade anfall
Vid ett anfall med generaliserad start engageras hela eller stora delar av hjärnbarken. Anfallet startar någonstans i hjärnans bilaterala nätverk och sprider sig fort till båda hemisfärerna. Generaliserade anfall brukar delas upp i tonisk-kloniska anfall, absenser och myoklonala anfall [3].
Tonisk-kloniska anfall
2
Absenser
Ett absens-anfall kännetecknas av en kortvarig medvetandepåverkan. Personen stannar upp i det den håller på med, blir frånvarande och svarar ej på tilltal under 5–15 sekunder. Mindre motoriska symtom kan förekomma, såsom ryckningar runt ögonen. Personen är sedan oftast omedveten om att anfallet skett [3]. Dessa anfall är vanliga hos barn och upphör ofta under tonåren [1].
Myoklonala anfall
Dessa anfall kännetecknas av väldigt kortvariga, plötsliga ryckningar, oftast i armarna. Medvetandet är vanligen opåverkat [3].
Fokala anfall
Dessa anfall startar i ena hemisfären i en grupp neuron. Beroende på var i hjärnan anfallet startar ter sig anfallen på olika sätt [3]. Tidigare benämndes dessa anfall för partiella anfall och delades in i enkla och komplexa anfall [1]. Nu rekommenderas istället benämningen anfall med fokal start där anfallsyttringar och eventuell medvetandepåverkan beskrivs [3]. Ett fokalt anfall kan sprida sig över hjärnan och ge upphov till ett generaliserat tonisk-kloniskt anfall. Dessa anfall benämndes tidigare ”sekundärgeneraliserade” men den nya definitionen är ”fokalt till bilateralt tonisk-kloniskt” [1]. Dessa anfall kan vara svåra att skilja från ett tonisk-kloniskt anfall med generaliserad start [3].
Temporallobsanfall
De flesta anfall med fokal start startar i ena temporalloben. Det är vanligt att anfallet inleds med stereotypa men ofta obeskrivbara aurasymtom. Exempel på dessa aurasymtom kan vara en dröm- eller overklighetskänsla, annorlunda luktsensationer eller en känsla av ångest och rädsla. Det är även vanligt med autonoma symtom så som förändrad hjärt- och andningsfrekvens. Auran följs av medvetandepåverkan då personen är frånvarande. Hen svarar fåordigt eller inte alls på tilltal. Ändamålslös motorisk aktivitet, så kallade automatismer, är vanligt. Det kan innebära till exempel smackningar, tuggningar eller stereotypa handrörelser. Detta typ av anfall varar vanligen i ett par minuter [3].
Frontallobsanfall
Ett fokalt anfall kan även uppstå i frontalloberna. Dessa anfall kännetecknas av snabb debut och hastig återhämtning. De är ofta frekvent återkommande och hos många uppträder de oftast nattetid. Olika typer av ryckningar eller toniska hållningar sker beroende på var i frontalloben som anfallet startat. Medvetandet är oftast bibehållet [3].
Anfall med okänd start
Ibland finns osäkerhet kring var och hur anfallen startar. Dessa typer av epileptiska anfall benämns som okänd epilepsityp [2].
Status epilepticus
som möjligt och den allmänna rekommendationen är att sätta in behandling när ett anfall pågått i fem minuter [2].
Enligt Socialstyrelsens patientregister har huvuddiagnosen status epilepticus ställts vid 5,30–6,61 vårdtillfällen per 100 000 invånare vid en sammanställning över män och kvinnor i hela riket under åren 2008–2018 [5]. Troligen är detta en underskattning då många fall endast registreras som epilepsi [6]. Enligt internationella studier är incidensen av status epilepticus 10–50 / 100 000 invånare och år [6,7].
Behandling
Det finns en mängd olika läkemedel som ges för att försöka hålla en epilepsi-patient anfallsfri [2]. I det akuta skedet för att avbryta ett anfall ges i första hand bensodiazepiner. Inom vården ges främst diazepam, lorazepam eller midazolam intravenöst alternativt midazolam intramuskulärt [2]. För att sätta en intravenös infart krävs väl utbildad sjukvårdspersonal och infarten kan ta lång tid att sätta. De flesta epileptiska anfall sker också i vardagssituationer, utan anslutning till sjukhus och utbildad personal [8]. I dessa situationer är intravenös administrering inte möjlig.
Patienter med hög risk för tätt återkommande eller långvariga anfall, alternativt patienter som bor långt ifrån sjukhus kan förskrivas läkemedel som ska ges som anfallskupering. Skulle patienten få ett anfall som varar längre än fem minuter administreras läkemedlet av förälder, annan anhörig eller personal på exempelvis skola [2]. Läkemedel som ges under dessa förutsättningar måste vara lätta att administrera, verka fort och vara säkra [8]. I dessa fall rekommenderar Läkemedelsverket diazepam rektalt eller midazolam buckalt (innanför kinden) alternativt intranasalt [2].
Bensodiazepiner som diazepam och midazolam medierar inhibitorisk synaptisk transmission i centrala nervsystemet genom selektiv verkan på GABAA-receptorer. GABAA
-receptorn är en ligand-reglerad jonkanal som består av olika subenheter, främst α, β och γ, vilka det i sin tur finns olika subtyper av. De olika subtyperna står för olika verkan när de aktiveras. α1 står för den antikonvulsiva, sedativa och beroendeframkallande effekten, medan α2, α3 och α5 medierar muskelrelaxation. Bensodiazepiner kan binda till olika subtyper på GABAA-receptorn vilket därmed också ger olika terapeutiska svar. Diazepam
och midazolam har samma α-subtyp-selektivitet, vilket gör att de också ger samma terapeutiska svar [9].
Midazolam
Midazolam är ett vattenlösligt bensodiazepinderivat [10]. Midazolam omvandlas från vattenlöslig till fettlöslig vid fysiologiskt pH vilket gör att den snabbt kan korsa den nasala mukosan och gå in i cerebrospinalvätskan. Då midazolam absorberas in direkt i cerebrospinalvätskan genomgår den ingen hepatisk första-passage-metabolism. Därför är också risken för ackumulering mindre [11]. Midazolam har en snabb metabol omvandling och därför en kort varaktighet [10]. Tmax är efter en intranasal singeldos 10–15 minuter. Elimineringshalveringstiden för midazolam är 1,5–2,5 timmar [8]. I nuläget finns midazolam registrerat som läkemedel i Sverige som injektionsvätska och munhålelösning [10]. Intranasal administrering av midazolam finns ej registrerat i Sverige. Det finns registrerat i USA under namnet Nayzilam sedan maj 2019 [12]. I Australien används den intravenösa/intramuskulära formen även som buckal och intranasal administrering [13].
Diazepam
4 Dåsigheten som kan komma av detta skulle paradoxalt kunna sänka en persons kramptröskel vilket skulle kunna leda till ytterligare anfall [14].
Intranasal vs. buckal och rektal administrering som anfallskupering
Den rektala administreringsvägen har länge varit en gyllene standard som anfallskupering vid förlängda epileptiska anfall i vardagssituationer, och i USA var rektal diazepam fram till nyligen det enda godkända läkemedlet för just denna indikation. Denna administreringsväg har dock flera nackdelar. Att administrera läkemedel rektalt i en nödsituation kan vara svårt, och kan framkalla social oro för vårdnadshavare och patienter, särskilt hos ungdomar och vuxna [16]. Enligt vissa kan detta kännas som en typ av sexuellt övergrepp [14]. Andra nackdelar är varierande biotillgänglighet, oförutsägbar absorption och längre tid till verkan [8].
Den intranasala administreringsvägen har flera fördelar jämfört med den rektala. Ytan på den nasala mukosan är relativt stor och har många blodkärl vilka hastigt absorberar läkemedlet. Detta leder till en snabb verkan [11]. Den är också smärtfri, lätt att använda, undviker första-passage metabolism och är mer socialt acceptabel än rektal administrering [8].
Buckal administrering är också transmukosal och har flera likheter med intranasal administrering. Denna administreringsväg är också smärtfri, lättadministrerad och undviker första-passage metabolism. Det finns dock en risk att läkemedel råkar sväljas och då övergår den till oral istället och genomgår metabolism i levern [8].
Buckal midazolam kan vara lättare att administrera än intranasal under ett anfall där patienten har extensiva huvudrörelser [17]. Denna administreringsväg kan även ha en fördel om patienten har en övre luftvägsinfektion, då intranasal midazolam visats ha sämre effekt vid sådant tillstånd [15]. Intranasal midazolam kan i sin tur vara lämpligare om patienten kräks eller producerar mycket saliv under anfallet [18].
Inga studier har gjorts som direkt jämför intranasal och buckal midazolam, men i en systematisk översiktsartikel konstaterades att de båda administreringarna har liknande effekt vid tidig status epilepticus [19].
Syfte
Intranasal administrering av midazolam rekommenderas av Läkemedelsverket vid behandling av anfall utanför sjukhus trots att något sådant preparat inte finns i Sverige för närvarande. I denna studie ville jag undersöka intranasal midazolam som anfallskupering i vardagssituationer. För att göra detta ville jag besvara följande frågeställningar:
• Hur är effekt och säkerhet hos intranasal midazolam jämfört med rektal diazepam som anfallskupering vid ett epileptiskt anfall?
• Vilken administrering föredras av vårdnadshavare med erfarenhet av båda dessa läkemedel?
Metod
Sökning gjordes 6–8/4 2020 i Pubmed på orden; intranasal, midazolam, rectal och diazepam. Figur 1 visar hur urvalsprocessen gått till. Inklusionskriterierna var originalstudier, studier tillgängliga för läsning på engelska och studier där intranasal midazolam administrerats som anfallskupering, gärna i jämförelse med rektal diazepam. Exklusionskriterier var studier som ej kunde ge svar på frågeställningen. De studier som exkluderades var studier ej gjorda på människor, studier i farmakokinetik, kostnadsstudier, fallrapporter, barriärer i användning, vad som förskrivs mest och studier som ej handlar om ämnet. Efter bortrensning av översiktsartiklar lästes abstract för att se vilka studier som skulle inkluderas. Detta resulterade i elva återstående artiklar vilka lästes i helhet. Alla inkluderades och det är dessa elva studier som denna litteraturstudie bygger på.
6
Resultat
Detta arbete bygger på resultatet av elva olika originalstudier som publicerats mellan 2000 och 2018. Studierna är gjorda i sex olika länder; USA, Storbritannien, Turkiet, Nederländerna, Australien och Indien.
Flera olika studietyper har använts; randomiserade kontrollerade studier (3), öppen klinisk prövning (1), retrospektiv kohort (1), longitudinell överkorsningsprövning (1), jämförande studier (comparative study) (2), tvärsnittsstudie (1), fältstudie (1), och en kort rapport/telefonundersökning (1).
Effekt
Flera studiers resultat tyder på att intranasal midazolam är lika bra på att avbryta ett anfall som rektal diazepam. Några studier har visat på fördelaktiga resultat för midazolam jämfört med diazepam medan flera inte kunnat visa på några statistiska skillnader i antal avbrutna anfall. Enligt vissa studier tycks intranasalt midazolam verka snabbare än rektal diazepam.
I en prospektiv randomiserad studie av Fisgin et al fick barn med förlängda anfall på akuten antingen intranasal midazolam eller rektal diazepam. Det de ville undersöka var hur många anfall som avbröts inom tio minuter med respektive behandling, och tid till anfallsstopp. 45 barn behandlades, 22 med diazepam och 23 med midazolam. Hos 13 (60%) av barnen som getts diazepam avbröts anfallet inom tio minuter, nio (40%) blev inte hjälpta. 20 (87%) av barnen som fått midazolam fick stopp på anfallet inom tio minuter, tre (13%) fick ingen respons. Detta resultat var statistiskt signifikant med ett p-värde på <0,05, vilket innebar att intranasal midazolam hade bättre antikonvulsiv effekt. Bland de nio som inte fick anfallsstopp med diazepam administrerades midazolam efter tio minuter. Av de nio fick fem (55%) stopp på anfallet med midazolam. De använde sig av olika tidsintervall för att undersöka vilken av behandlingarna som verkade snabbast. Inom 0–1 minut hade en (4,5%) patient i diazepam-gruppen och fem (22%) i midazolam-gruppen fått anfallsstopp. Inom 1–2 minuter kontrollerades anfall hos fyra (18%) av de som fått diazepam och nio (39%) av de som fått midazolam. Inom 2–5 minuter kontrollerades anfall hos sju (32%) i diazepam-gruppen och fem (22%) i midazolam-gruppen. I tidsintervallet 5–10 minuter fick en patient i varje grupp anfallsstopp (4,5% respektive 4%). Resultatet var statistiskt signifikant i tidsintervallet 1–2 minuter (p <0,05), men inte i de andra tidsintervallen [20].
Bhattacharyya et al ansåg efter sin randomiserade, kontrollerade enkel-blindade studie att intranasal midazolam är en snabb och säker väg att gå för att avbryta ett anfall. Intranasal midazolam och rektal diazepam var likvärdiga i sin effektivitet i att avbryta ett anfall. 46 barn med 188 anfall randomiserades till någon av behandlingarna. 85/96 (88,5%) av de anfall som behandlades med diazepam och 89/92 (96,7%) av anfallen som behandlades med midazolam var kontrollerade inom tio minuter från administration. Denna skillnad var inte statistiskt signifikant (p=0,060), men innebär att administreringarna är likvärdigt effektiva i att kontrollera ett anfall inom tio minuter. Genomsnittstiden till anfallsavbrott från det att läkemedlet administrerats var ungefär en minut kortare i gruppen som fått midazolam än i diazepamgruppen. Resultatet var statistiskt signifikant (p=0,005). I sex fall (6,25%) av diazepam-behandlade anfall skedde återkommande anfall inom 60 minuter, i midazolam-gruppen skedde tre återkommande anfall (3,26%), vilket innebar att återkommande anfall kan ske vid båda administreringarna [21].
skillnad på 1,3 minuter vilket inte var en statistiskt signifikant skillnad (p=0,09). Den totala anfallstiden i midazolam-gruppen var i median 10,5 minuter och i diazepam-gruppen var mediantiden 12,5 minuter. Skillnaden var i median total anfallstid 2.0 minuter (p=0,25). Tiden tills medicinen administrerades skiljdes inte åt i grupperna. Slutsatsen var att det inte gick att mäta några statistiskt signifikanta skillnader i effektivitet [22].
I en annan studie av Holsti et al jämfördes intranasalt midazolam administrerat med ett typ av redskap, Mucosal Atomization Device (MAD), med rektalt diazepam, i ambulanssjukvård. Tidigare var rektal diazepam förstahandsvalet för att avbryta ett anfall av en ambulanssjuksköterska, men nu gjordes ett nytt protokoll där midazolam skulle användas istället. Patienter som fick midazolam jämfördes sedan med historiska fall av patienter som fått diazepam. Studien gjordes endast på barn och ungdomar <18 år. Det de sedan mätte var bland annat om anfall pågick när patienten kommit in till akuten, totala anfallstiden, anfallets varaktighet i ambulansen, andningskomplikationer, status epilepticus och om de fått ge antikonvulsant på akuten. 39 patienter behandlades med intranasalt midazolam, jämfört med 18 som tidigare behandlats med rektalt diazepam. För att jämföra den totala anfallstiden fanns data tillgängligt för 36/39 i midazolam-gruppen och 17/18 i diazepam-gruppen. Den totala anfallstiden var 20 minuter kortare bland de som fått midazolam (25 minuter jämfört med 45 minuter, p <0,001). Patienter som fått diazepam var mer troliga att ha ett anfall på akuten, behöva antikonvulsant på akuten, läggas in på sjukhus och behöva intensivvård jämfört med de som fått midazolam. De noterade också att status epilepticus var troligare att inträffa i diazepam-gruppen. Dessa resultat var alla statistiskt signifikanta med ett p-värde på <0,05 [23].
de Haan et al jämförde en hög-koncentrerad nässpray av midazolam med rektal diazepam hos vuxna med svårbehandlad epilepsi. Flera av dessa personer hade också andra neurologiska sjukdomar och funktionsnedsättning. 21 personer inkluderades, vilka hade minst tio anfall/år som behövde avbrytas (vilket tidigare gjorts med rektal diazepam). I denna studie skulle vårdnadshavaren administrera medicinen till patienten och sedan svara på ett formulär tillsammans med patienten och då utvärdera behandlingen. Varje patient fick en box med sex olika paket i. Det första paketet innehöll antingen intranasal midazolam eller rektal diazepam randomiserat, och de andra paketen alternerade läkemedel. Behandlingen ansågs lyckad om det kliniskt synbara anfallet stoppades inom 15 minuter, och om anfall inte återkom inom två timmar efter administrering av läkemedlet. Hos de 21 patienterna behandlades 124 anfall enligt protokollet. 56 av 63 (89%) anfall behandlades lyckat med diazepam, jämfört med 50 av 61 (82%) med midazolam (p=0,52). Tiden till anfallsstopp kunde registreras vid minst två anfall per behandlingsarm hos 13 av 21 patienter. Genomsnittstiden ± standardavvikelsen var 4,6 ± 3,4 minuter vid midazolam och 4,3 ± 3,4 minuter med diazepam (p=0,6). Detta innebar ingen statistiskt signifikant skillnad mellan behandlingarna i effektivitet [24].
8 Sammanfattningsvis har dessa studier kommit fram till att intranasal midazolam är likvärdig eller bättre på att avbryta ett anfall än rektal diazepam. Tabell 1 sammanställer resultatet från de studier som mätt effekten hos intranasal midazolam, i utfallsmåtten antal anfallsavbrott och tid till anfallsavbrott, i jämförelse med rektal diazepam.
Tabell 1. Skillnader i effekt hos intranasal midazolam och rektal diazepam enligt olika
studier [20,21,22,23,24,27].
Studie Antal
anfallsavbrott Tid till anfallsavbrott Studiepopulation Statistisk signifikans Fisgin et al.
[20] INM > RD INM > RD* 45 barn <13 år P <0,05 Bhattacharyya
et al. [22] INM = RD INM > RD 46 barn <12 år P = 0,06, P = 0,005
Holsti et al.
[22] - INM = RD 92 barn <18 år P = 0,09 Holsti et al.
[23] - INM > RD 53 barn <18 år P <0,001 de Haan et al.
[24] INM = RD INM = RD 21 vuxna P = 0,52, P = 0,6
Kyrkou et al.
[25] - INM > RD** 47 barn <17 år ***
INM; intranasal midazolam, RD; rektal diazepam, >; statistiskt bättre, =; ingen statistisk skillnad, -; studien har ej haft detta som utfallsmått.
* Tid till anfallsavbrott mättes i olika tidsintervall. I intervallet 1–2 minuter efter administrering av läkemedlet visade intranasal midazolam statistiskt signifikant bättre resultat. I andra tidsintervall var inte resultaten statistisk signifikanta.
** Detta mått visar endast på en uppskattning av tid till anfallsstopp. *** Statistik har ej sammanställts.
Tre studier har inte aktivt jämfört intranasalt midazolam med rektal diazepam utan endast gett midazolam för att se hur denna behandling fungerar i vardagen. De har i vissa fall jämfört med tidigare medicinering av rektal diazepam men vissa epilepsipatienter fick midazolam som sin första anfallskuperande medicinering. Dessa studier har kommit fram till att intranasal midazolam verkar fungera bra i vardagen, men att feladministrering är lätt om inte vårdnadshavare och andra som ska administrera medicinen har fått tillräcklig träning. Vissa patienter kan också behöva en något högre dos än andra för att få anfallsstopp.
var sagt att det kunde provas vid våldsamma huvudrörelser. Dessa behandlingar misslyckades. Det ena av dessa ansågs i efterhand inte handlat om epilepsi utan var ett psykogent anfall medan det andra såg ut att fungera, men anfallet kom tillbaka inom en timme [17].
Harbord et al gjorde en öppen klinisk prövning där de gav epilepsipatienter intranasal midazolam för att sedan få feedback på användningen av föräldrar, lärare och vårdare. Barn i åldrarna 4–18, med minst ett tonisk-kloniskt anfall (oberoende av start) som varade i minst 2 minuter, behandlades. Träning i administrering gavs till 43 föräldrar, 41 lärare och 30 vårdarbetare. Midazolam gavs till 22 barn för 54 olika anfall, antingen hemma eller i skolan. 48 anfall (89%) avbröts med hjälp av midazolam. Två av de fyra barn som inte fått anfallsstopp blev hjälpta när dosen höjdes från 0,2 mg/kg till 0,3 mg/kg [26].
Kyrkou et al ville ta reda på hur intranasal midazolam fungerar i samhället. Frågeformulär distribuerades till föräldrar vars barn förskrivits denna administrering av midazolam för att kontrollera anfall, och också till lärare och stödpersonal som tränats i att administrera midazolam till dessa barn. De identifierade 51 barn (31 pojkar och 20 flickor), mellan 21 månader och 17 år vilka fått medicineringen. Även 80 vuxna patienter som fått administrerat midazolam som anfallskupering identifierades. Sammanlagt blev studiegruppen 131 patienter. Intranasal midazolam kontrollerade anfall hos 125 av dessa (95,4%). Två av de som tidigare inte blivit hjälpta blev det då de fick en högre dos administrerat vilket då innebar att 127/131 (96,9%) fått anfallsstopp med midazolam. 47 föräldrar hade erfarenhet av både intranasal midazolam och rektal diazepam. På frågan om föräldrarnas uppfattning om hur lång tid de olika administreringarna tagit för att kontrollera ett anfall blev svaret att 2/3 anfall avbrutits inom fem minuter med midazolam, jämfört med 1/3 hos diazepam. Nästan hälften av anfallen som behandlats med diazepam upplevdes av föräldrarna ha tagit över tio minuter att kontrollera. Så lång tid hade det inte tagit för midazolam under något anfall [27].
Biverkningar
Intranasal midazolam tycks vara en säker anfallskuperande medicin. I studien av Bhattacharyya et al, där syremättnad och andningshastighet mättes, visade midazolam fördelaktiga resultat jämfört med diazepam. De konstaterade att midazolam troligtvis inte har någon andningsdeprimerande effekt hos barn med akuta anfall. Den genomsnittliga andningshastigheten skildes åt i grupperna vid mätning 10 och 30 minuter efter administrering av läkemedlet där andningshastigheten sjunkit mer i diazepam-gruppen (p=0,027 respektive p=0,039). Syremättnaden mättes efter 5, 10 och 30 minuter. Efter den intranasala administreringen av midazolam varierade inte syremättnaden efter intag. I diazepam-gruppen hade syremättnaden sjunkit efter 5 och 30 minuter jämfört med genomsnittsvärdet innan intag av läkemedlet. Denna skillnad var statistiskt signifikant (p <0,05) [21]. Holsti et al konstaterade att patienter som fått rektal diazepam var statistiskt signifikant mer troliga att behöva intubation, behöva syrgas, läggas in på sjukhus och behöva intensivvård jämfört med de som fått intranasal midazolam (p <0,05) [23]. Enstaka fall av ytlig andning har rapporterats vid användning av intranasal midazolam i två studier [26,27]. Ett fall av detta var då ett barn fått höjd dosering från 0,2 mg/kg till 0,3 mg/kg på grund av otillräcklig effekt. I studien av Fisgin et al upptäcktes ett fall av takypne efter fem minuter och ett av takykardi efter tio minuter i gruppen som fått intranasal midazolam. Detta var inte statistiskt signifikant [20].
Lokal irritation i näsan har rapporterats vid användning av intranasal midazolam i flera av studierna. de Haan et al rapporterade att 17/59 (29%) av patienterna upplevt nasala besvär [24]. I två studier tycks nasal irritation endast varit ett problem då patienter fått en testdos på sjukhus för att testa tolerans för läkemedlet i vaket tillstånd [26,27].
10 Inga sådana bieffekter sågs bland de som fått midazolam. Skillnaden var statistiskt signifikant med ett p-värde på 0,009 [21]. Fem fall av sedering och ett av rastlöshet har också rapporterats bland patienter som fått intransal midazolam [24]. Huvudvärk rapporterades efter användning av diazepam i två fall och rastlöshet i ett fall [24].
Flera studier rapporterar att inga allvarliga biverkningar inträffat [17,20,24].
Föredragen behandling hos vårdnadshavare
Då anfallskuperande medicin behövs i vardagssituationer är det inte patienten själv som kommer att administrera sin medicin. Föräldrar/vårdnadshavare, assistenter och lärare kan alla få som uppgift att administrera läkemedlet till patienten som har ett anfall som inte tycks gå över spontant. Dessa kan ge en stor infallsvinkel i vilken behandlingsform som är lämpligast och smidigast.
Flera studiers resultat tyder på att intranasalt midazolam anses vara lättare att administrera än rektal diazepam (se tabell 2). 16/21 vårdnadshavare ansåg att midazolam var mer lättadministrerat i de Haan et als studie (p <0,001) [24].
Holsti et al hade i sin studie en skattningsskala där vårdnadshavare fick rangordna behandlingen som deras barn blivit tilldelad på en skala mellan 0 och 10 (0=inte nöjd, 10=mycket nöjd). Vårdnadshavarna rapporterade att midazolam var enklare att använda än rektal diazepam (10 vs 9, p=0,02). Den övergripande belåtenheten med midazolam var också större i midazolam-gruppen jämfört med i diazepam-gruppen (9,3 vs 7,3; p=0,02) [22].
Nunley et al gjorde en studie i syfte att ta reda på vad som var lättast att administrera och vad som föredrogs att använda bland vårdnadshavare. 59 patienter som hade erfarenhet av både intranasal midazolam och rektal diazepam identifierades och vårdnadshavarna fick svara på frågor angående bekvämlighet, upplevd effektivitet och hur lätt den var att använda och förklara. 87% tyckte att intranasal midazolam var mer effektiv (p <0,0001). Fler vårdnadshavare upplevde att intranasal midazolam var lättare att använda (68%, p=0,0038). Fler kände sig mer komfortabla med att använda intranasal midazolam (74%, p=0,0004). Dessutom tyckte fler vårdnadshavare att det var lättare att förklara administreringen av intranasal midazolam från en vårdnadshavare till en annan (71%, p=0,0019) [28].
När föräldrar och vårdarbetare fick kommentera användningen av intranasal midazolam jämfört med rektal diazepam i Harbord et als studie var de mest frekventa svaren att den intranasala behandlingen var bättre lämpad för användning utanför sjukhus, gav mer integritet och var mindre påträngande än den rektala. Särskilt hos ungdomar ansågs midazolam vara mer värdig. Bland de föräldrar som hade erfarenhet av båda behandlingarna tyckte 13/15 att midazolam var lättare att administrera. 14/15 föredrog intranasal midazolam över rektal diazepam. På frågan om de hellre väntar på en ambulans istället för att administrera läkemedlet föredrog 80% att använda intranasal midazolam. Av dessa var 100% föräldrar, 79% lärare och 58% skolassistenter [26].
I en kort telefonundersökning av Wilson et al frågades föräldrar till patienter som använder buckal/intranasal midazolam om deras synpunkter. 33/40 (83%) tyckte att midazolam var en effektiv behandling. 24 av dessa 40 hade erfarenhet även av rektal diazepam och av dessa tyckte 20 (83%) att midazolam var bättre. Orsaker till att midazolam föredrogs var personlig värdighet, mer socialt acceptabel, snabbare respons och lättare att administrera hos rullstolsburna. Bland de som föredrog diazepam uppgavs skäl till detta att de kände igen den mer/var mer vana vid den, att den rektala administreringen var lätt att utföra på natten och att ett barn blivit euforisk av midazolam [29].
Sammanfattningsvis anses intranasal midazolam vara lättare att administrera än rektal diazepam. I alla de studier där vårdnadshavare fått frågan om vilken behandling som är lättast att administrera så visar intranasal midazolam på fördelaktiga resultat. Vårdnadshavare anser också att intranasal midazolam föredras över rektal diazepam.
Tabell 2 visar på en sammanställning av olika studiers resultat angående vilken
behandling som vårdnadshavare anser lättast att administrera. Tabell 3 visar olika studiers resultat angående vilken av de två behandlingarna som föredras av vårdnadshavare. I tabell 4 går det att läsa olika skäl som uppgetts av vårdnadshavare till varför de båda behandlingarna föredragits.
Tabell 2. Jämförelse av vårdnadshavares synpunkter i vilken behandling som är lättast att
administrera [22,24,26,29]. Intranasal midazolam (INM) eller rektal diazepam (RD).
Studie Vilken
behandling är lättast att administrera?
Antal enligt den
åsikten Statistisk signifikans
de Haan et al. [24] INM 76% (16/21) P <0,001
Holsti et al. [22] INM 10 vs 9* P = 0,02
Nunley et al. [28] INM 68% P = 0,0038
Harbord et al. [26] INM 87% (13/15) **
* Skattningsskala 0 till 10 (0=inte nöjd, 10=mycket nöjd). ** Statistik har ej sammanställts.
Tabell 3. Jämförelse av vilken behandling som föredras av vårdnadshavare [22,26,27,29].
Intranasal midazolam (INM) eller rektal diazepam (RD).
Studie Vilken
behandling föredras?
Antal enligt den
åsikten Statistisk signifikans
Holsti et al. [22] INM 9,3 vs 7,3* P = 0,02
Harbord et al. [26] INM 93% (14/15) **
Kyrkou et al. [27] INM 70,2% (33/47) **
Wilson et al. [29] INM 83% (20/24) **
12
Tabell 4. Skäl som uppgetts till att de olika behandlingarna föredras [26,27,29].
Behandlingsform Fördelar enligt vårdnadshavare
Intranasal midazolam Mindre påträngande
Mer värdig
Mer socialt acceptabel
Lättare att administrera även hos rullstolsburna
Snabbare respons Snabbare släppt effekt
Rektal diazepam Lätt att administrera på natten Högre igenkänning/vana
Diskussion
Metoddiskussion
Det som skulle undersökas i denna studie var effekt och säkerhet hos intranasal midazolam som anfallskupering, i jämförelse med rektal diazepam, och vilken av dessa behandlingar som föredras av vårdnadshavare. För att få svar på frågeställningen gjordes sökningar i Pubmed på orden intranasal, midazolam, rectal och diazepam. Detta för att få fram studier som jämfört dessa läkemedel och administreringar. Till en början gjordes sökningar med epilepsy och status epilepticus ihop med de övriga sökorden. Fler relevanta artiklar kom dock upp när de orden togs bort. Inte för att artiklarna inte handlade om epilepsi eller status epilepticus, men för att flera olika ord används för tillstånden (epilepsy, seizures, convulsions osv.). På så sätt borde jag fått fram alla artiklar som jämför de två läkemedlen. Hade jag däremot varit intresserad av att läsa artiklar där bara intranasal midazolam getts, utan jämförelsen med rektal diazepam så skulle jag sökt på bara: intranasal och midazolam. De artiklar som kommit upp då hade säkerligen kunnat vara av intresse även i denna studie. Detta för att jag i min frågeställning också undrar om intranasal midazolam är en bra medicin för anfallskupering i vardagssituationer. Då jag även utan den sökningen fick ihop elva studier att läsa och sammanställa, och känner att jag ändå kan ge svar på alla mina frågeställningar så gjordes ingen sådan sökning. Arbetet hade blivit för stort för att kunna få ihop på ett bra sätt under de veckor som kursen pågick.
Vid urvalet av artiklar rensades först överssiktartiklar och icke-originalstudier ut. Rubriker och abstract lästes sedan för att välja ut vilka artiklar som kunde användas för att ge svar på frågeställningen. På detta sätt filtrerades många artiklar bort då de av många olika skäl inte kunde ge några svar. Flera artiklar handlade till exempel om farmakokinetik och barriärer i användningen av dessa läkemedel. Av de elva artiklar som lästes i helhet rensades ingen bort. Detta för att alla på något sätt kunde användas i sammanställningen av resultatet och ge svar på frågeställningen.
Resultatdiskussion
Intranasal administrering av midazolam verkar vara en säker och effektiv behandling vid anfall som inte vill avta spontant. Jämfört med rektal diazepam har intranasal midazolam visats ha vissa klara fördelar.
diazepam tas också upp fort i kroppen. Läkemedel som ges via rektal administrering kan dock vara mer oregelbundna i hur snabbt de börjar utföra sin verkan [8]. I studien av de Haan et al kunde ingen statistisk skillnad påvisas i hur snabbt behandlingarna verkade. Detta uppger de själva möjligen kan bero på vårdnadshavaren och en större vana i att administrera rektala läkemedel. De uppger också att skäl till att administrering av midazolam misslyckats kan bero på just ovana och otillräcklig träning. Vårdnadshavarna var kunniga i användningen av rektal diazepam men för alla i denna studie var intranasal midazolam helt nytt [24].
I flera av studierna har misslyckade försök hos midazolam rapporterats bero direkt på feladministrering eller möjlig feladministrering [17,24,27]. Det är mycket viktigt att vårdnadshavare eller andra som ska administrera läkemedlet får träning innan så att de vet exakt hur de ska göra.
Hos vårdnadshavare som har fått träning i administreringen och har erfarenhet av att administrera både intranasal midazolam och rektal diazepam anses intranasal midazolam vara mer behaglig att administrera och de finner den lättare att administrera än rektal diazepam. Dessa faktorer kan leda till att fler anfall kan stoppas utanför sjukvården. Då vårdnadshavare uppenbarligen föredrar intranasal midazolam över rektal diazepam av flera anledningar [22,26,27,28,29] är det troligt att barnet får medicinen fortare vilket i sig kan leda till bättre effekt och färre bieffekter från själva anfallet i sig.
Olika former av redskap för administrering har använts i studierna (plastampuller [26,27], nässpray [24], MAD [22,23,25], näsdroppar [21], injektor [20] och en spruta + neonatalsond vilket senare övergick till pasteurpipett [17]. Redskapen skulle potentiellt kunna ha olika bra effekt, och detta kan snedvrida resultatet. Den uppenbara anledningen till att så många olika redskap använts är att intranasal midazolam inte tidigare funnits på marknaden och att studierna är gjorda i olika länder och i vissa länder har det inte funnits något färdigt och smidigt redskap att använda. Det optimala redskapet för intranasal administrering är ett redskap som smidigt gör så att läkemedlet lägger sig på den nasala mukosan för att snabbt kunna absorberas in i cerebrospinalvätskan. MAD-redskapet eller en färdig nässpray borde göra detta jobb bra. MAD är en applikator som sätts på en spruta för att producera en mist av partiklar som är för små för att andas ut och för stora för att kunna sväljas. Läkemedel som droppas in i näsan är inte lika säkra. De stora dropparna belägger inte nasala mukosan på samma sätt och stora droppar kan lätt passera nasopharynx och råka sväljas. Midazolams effekt sker även om den sväljs men biotillgängligheten kan reduceras [22].
14 formen. Mycket på grund av att det då inte behöver administreras lika mycket läkemedel och det borde gå betydligt fortare och smidigare att administrera en singeldos av en högkoncentrerad nässpray, än att till exempel droppa många droppar i båda näshålor. Studierna som denna litteraturstudie bygger på är av olika studietyper. De med mest tillförlitligt resultat av de som sammanställt effekt och säkerhet är de som är randomiserade kontrollerade studier [20,21,22]. Anledningen till att randomiserade kontrollerade studier är de studier som är mest tillförlitliga är att studiedeltagarna är slumpmässigt indelade vilket leder till att andra faktorer än själva behandlingen mest troligt fördelas lika mellan grupperna. Skillnaden som sen uppstår mellan grupperna efter behandling beror då troligtvis på just behandlingen och inte någon annan faktor [31]. En del av frågeställningen i denna studie var att undersöka vilken behandling som föredras av vårdnadshavare. Dessa frågor kan inte besvaras via randomiserade kontrollerade studier, utan där ger andra studieformer bättre svar. I detta fall användes jämförande studier, en överkorsningsprövning, en tvärsnittsstudie, en öppen klinisk prövning och en telefonundersökning.
Studierna skiljer sig åt på flera sätt. Bland annat har flera olika tider och riktlinjer använts och detta har gjort resultatet något svårt att jämföra. I två av studierna har barnen fått intranasal midazolam när ett anfall pågått i tre minuter jämfört med fem minuter i de andra studierna [26,27]. Enligt Läkemedelsverket är den allmänna rekommendationen att sätta in läkemedel när ett anfall varat i fem minuter [2]. Skälet till att vissa studier satt in anfallskuperande medicinering efter tre minuter uppges vara att de flesta anfall avtar spontant inom två minuter och att vårdnadshavare sagt att om deras barns anfall pågått i tre minuter så lär det inte avta spontant. Detta innebär att det är möjligt att anfall har behandlats som egentligen skulle ha avtagit av sig själva, vilket kan ge felaktiga resultat. Detta är något som också nämns i diskussionen i studien av Kyrkou et al [27].
Olika tider för när en behandling ansetts vara misslyckad har också använts. I flera av studierna har en behandling varit misslyckad om anfallet inte avtagit inom tio minuter efter administrering [17,20,21], medan i en studie är en behandling misslyckad efter 15 minuter [24]. Vissa har inte uppgett någon tidsram för när en behandling är lyckad eller inte [26,27]. Detta gör resultatet något svårtolkat då vissa behandlingar potentiellt kan anses misslyckade för tidigt. I studien där vårdnadshavarna fick uppskatta hur lång tid läkemedlen tagit att verka uppgavs att 47% upplevde att rektal diazepam tagit längre än tio minuter till effekt [27].
Resultaten från studien som gjorts av Nunley et al om vad som föredras av vårdnadshavare är inte med i tabell 3. Detta av anledningen att de som var med i studien inte fått frågan: ”Vilken behandling föredrar du?”. Av flera anledningar kan det dock utläsas från frågorna som har ställts att intranasal midazolam föredras. Majoriteten av de frågade tyckte att midazolam var mer effektiv, lättare att använda, hade färre bieffekter, de kände sig mer komfortabla med användningen och tyckte att användningen var lättare att förklara [28]. Därför anser jag att den generella uppfattningen enligt studien är att intranasal midazolam föredras över rektal diazepam.
Värt att nämna i jämförelsen mellan midazolam och diazepam var att i en studie sågs bieffekter såsom kräkning och ökad dåsighet rapporterade i diazepam-gruppen vid tio tillfällen. Då 46 barn behandlades för 188 anfall var risken stor att samma barn fick samma behandling flera gånger. Bieffekterna som rapporterades var endast hos barn som fått diazepam flera gånger och tros bero på den kumulativa effekten hos diazepam vid upprepad användning. Någon liknande effekt kunde inte ses bland de barn som fått midazolam administrerat vid flera tillfällen [21]. Detta tyder på att midazolam inte har någon ackumulerande effekt så som diazepam. Detta beror troligen på den olika farmakokinetiken mellan läkemedlen. Diazepam har en halveringstid på 20–40 timmar [14] jämfört med midazolam med halveringstid på 1,5–2,5 timmar [8]. Det innebär att diazepam stannar i kroppen mycket längre än vad midazolam gör.
Dåsighet rapporterades som biverkning hos 68% av patienterna i studien av de Haan et al. För att jämföra med de som fått diazepam var det i den gruppen 55% som upplevt dåsighet efter administrering. Det är dock oklart hur mycket av dåsigheten som beror på själva medicineringen och vad som beror anfallet i sig. Likadant var det fem fall av sedering bland patienter efter administrering av midazolam, detta skulle också kunna vara både en biverkan och bero på själva anfallet [24].
De flesta studier som gjorts är på små studiegrupper. Detta kan dock vara ett svårt ämne att göra stora studier på då anfall som behöver avbrytas i vardagssituationer är ett allvarligt men för litet problem för att kunna göra studier med stora studiegrupper.
Två av studierna är sponsrade av läkemedelsföretag [25,28]. Två är sponsrade av stödfonder [22,24]. Flertalet studier nämner inte någonting om sponsring eller hur studien är finansierad. Risken med studierna som är sponsrade av läkemedelsföretag är att de kan vara partiska, resultatet skulle potentiellt kunna vinklas i den riktning som de tjänar mest på.
I flera av studierna har inte data sammanställts med någon statistik. Detta innebär en begränsning då det är svårt att veta om skillnader i behandlingarna faktiskt verkar vara skillnader eller om det bara är slumpen som avgjort resultatet. Detta problem var störst i studierna som gjorts för att ta reda på vilken behandling som föredras. Studierna ger dock ändå en tydlig bild av åt vilket håll resultatet lutar.
En annan möjlig begränsning ligger i att några av studierna är retrospektiva. Där finns risk för recall-bias. Ett exempel är då föräldrarna i studien av Kyrkou et al skulle ge sin uppfattning om hur lång tid läkemedlet tagit att verka [27]. När de skulle uppskatta hur lång tid det gått från administrering av rektal diazepam tills anfallsstopp kan nog lätt felaktiga uppgifter rapporteras. I sådana lägen kan resultatet bli felaktigt snedfördelat. Majoriteten av studierna som gjorts inom ämnet är på barn. Nayzilam (intranasal midazolam) som sedan maj 2019 används som anfallskupering i USA ges till patienter från 12 år och uppåt [12]. Skälet till detta uppges vara att Nayzilams effekt och säkerhet inte är känd hos barn <12 år [32]. Detta kan jämföras med Buccolam, vilket är den buckala varianten av midazolam som är godkänd för användning i Europa. Buccolam är indicerad för personer från 3 månader till <18 år [10].
16 klart överväger nackdelarna med rektal diazepam så finns troligtvis ingen grund för länder att ha båda administreringarna tillgängliga. Alternativt skulle fler länder kunna använda samma form av midazolam på flera olika sätt. Nackdelen där blir att administreringen inte blir lika enkel som när läkemedlet kommer i ett redskap färdigt direkt för snabb användning. Buccolam och Nayzilam känns enligt mig betydligt lättare att använda än plastampullerna som kan användas både buckalt och intranasalt i Australien.
Resultatet i denna rapport stämmer överens med resultatet från flera tidigare och större systematiska översikter. I en av dessa har de också kommit fram till att effekten och säkerheten hos icke-rektala och icke-intravenösa bensodiazepiner (däribland intranasal midazolam inräknat) är likvärdig eller förbättrad jämfört med rektala och intravenösa bensodiazepiner vid behandling av anfall som inte upphör spontant. De har också kommit fram till att icke-rektal administrering föredras av patienter och vårdnadshavare [16]. En annan systematisk översikt konstaterade att intranasal midazolam är bättre än rektal diazepam på att stoppa anfall hos barn inom tio minuter, dock med låg bevisningsgrad [35]. I en sammanställning från 2016 över bevisningsgraden för olika behandlingar vid status epilepticus konstaterades att intranasal midazolam och rektal diazepam båda har samma bevisningsgrad (bevisningsgrad B). Detta innebär att de båda behandlingarna har liknande stöd i litteraturen efter studier som gjorts av olika kvalitet. Konkret betyder det att de båda behandlingarna troligtvis är effektiva i det undersökta tillståndet i den specificerade populationen [34]. Intranasal midazolam jämfördes även med intravenös diazepam i en prospektiv randomiserad studie. Där konstaterades att dessa båda behandlingar var likvärdiga i säkerhet och effekt och att intranasal midazolam kan vara bra för att avbryta anfall i vardagssituationer [15]. I en annan stor randomiserad kontrollerad studie testades intranasal midazolam mot placebo hos patienter >12 år med upprepade anfall. Intranasal midazolam var tydligt bättre än placebo och konstaterades också vara säker att använda. Däremot var det många även i gruppen som fått midazolam som hade återkommande anfall inom sex timmar [36]. Midazolam med snabb effekt och kort halveringstid är möjligtvis inte bästa alternativet hos patienter som lider av upprepade anfall. I just dessa fall kan det möjligtvis vara bättre med ett läkemedel som verkar längre, så som diazepam. Detta är också något som nämns i studien av Scheepers et al [17].
Sammanfattningsvis är intranasal midazolam en säker och effektiv anfallskuperande behandling. Intranasal och buckal administrering av midazolam tycks i nuläget vara de bästa alternativen för att avbryta anfall i situationer utanför sjukhus. Detta innebär att personer kan känna sig trygga med intranasal midazolam som anfallskuperande medicin. För många är det säkerligen en lättnad att kunna gå ifrån rektal diazepam för att slippa den sociala ångesten som kan komma av en rektal behandling, särskilt i akutsituationer.
Slutsats
Intranasal midazolam tycks vara en effektiv och säker behandling i anfallskuperande syfte vid anfall som inte avtar spontant. I flera studier har intranasal midazolam visats vara minst lika effektiv som rektal diazepam. Inga allvarliga biverkningar har observerats vid användning av intranasal midazolam. Jämfört med rektal diazepam har den intranasala administreringen flera fördelar. Den är mer socialt accepterad och mindre inträngande på privatlivet hos patienten. Intranasal midazolam föredras av vårdnadshavare och anses var lättare att administrera än rektal diazepam.
Tack
Referenser
1. Selano J, Stödberg T, Tomson T. Nya reviderade klassifikationer av epilepsianfall och sjukdomstyp. Läkartidningen. 2018;115:EZ3Z
2. Läkemedelsverket. Läkemedelsbehandling av epilepsi – behandlingsrekommendation. [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2019 [citerad 2020-04-04]. Hämtad från:
https://www.lakemedelsverket.se/globalassets/dokument/behandling-och-forskrivning/behandlingsrekommendationer/behandlingsrekommendation/beha ndlingsrekommendation-epilepsi.pdf
3. Bjellvi J, Edelvik A. Epileptiska anfall/epilepsi (vuxna) [Internet]. Kungsbacka: Internetmedicin; 2019. [uppdaterad: 2019-10-11, citerad: 2020-04-06]. Hämtad från: https://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=139
4. Bjellvi J, Malmgren K. Epilepsi, status epilepticus (vuxna) [Internet] Kungsbacka: Internetmedicin; 2019. [uppdaterad: 2019-06-21, citerad: 2020-04-06]. Hämtad från: https://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=229
5. Socialstyrelsen [Internet]. Stockholm: Socialstyrelsen. Statistikdatabas för diagnoser [uppdaterad: 2020-04-29, citerad: 2020-04-16]. Hämtad från:
https://sdb.socialstyrelsen.se/if_par/resultat.aspx
6. Bjellvi J, Timby N, Flink R. Status epilepticus hos barn och vuxna. Läkartidningen. 2018;115:E4XY
7. Sánchez S, Rincon F. Status epilepticus: epidemiology and public health needs. J Clin Med. 2016 Aug 16;5(8).
8. Mula M. New Non-Intravenous Routes for Benzodiazepines in Epilepsy: A Clinician Perspective. CNS Drugs. 2017 Jan;31(1):11-17.
9. Rang H P, Ritter J M, Flower R J, Henderson G. Rang and Dale’s Pharmacology. 8th ed. Elsevier; 2016. s. 539-540
10. FASS Vårdpersonal [Internet]. Stockholm: Läkemedelsindustriföreningens Service AB, LIF; 2001-. Buccolam [uppdaterad 2019-10, citerad 2020-04-06]. Hämtad från: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20101020000071
11. Knoester PD, Jonker DM, van der Hoeven RTM, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam administered as a concentrated intranasal spray. A study in health volunteers. J Clin Pharmacol. 2002;53:501–507
12. UCB. UCB announces NAYZILAM® (midazolam) nasal spray now approved by FDA to treat intermittent, stereotypic episodes of frequent seizure activity in people living with epilepsy in the U.S. [Internet]. Bryssel & Atlanta: UCB; 2019 [uppdaterad 2019-05-19, citerad 2020-04-16]. Hämtad från:
https://www.ucb.com/_up/ucb_com_presscenter/cision-assets/presscenter-asset-10069-13134-1.pdf
13. Epilepsy Action Australia. Fact Sheet: Administering Nasal or Buccal Midazolam. [Internet]. New South Wales: Epilepsy Action Australia; 2005. [citerad 2020-05-15].
18 15. Lahat E, Goldman M, Barr J, Bistritzer T, Berkovitch M. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating febrile seizures in ch ildren: prospective randomised study. BMJ. 2000 Jul 8;321(7253):83-6.
16. Haut SR, Seinfeld S, Pellock J. Benzodiazepine use in seizure emergencies: A systematic review. Epilepsy Behav. 2016 Oct;63:109-117.
17. Scheepers M, Scheepers B, Clarke M, Comish S, Ibitoye M. Is intranasal midazolam an effective rescue medication in adolescents and adults with severe epilepsy? Seizure. 2000 Sep;9(6):417-22.
18. The Royal Children's Hospital Melbourne. Midazolam for seizures. [Internet]. Victoria: The Royal Children's Hospital Melbourne. [citerad 2020-05-15]. Hämtad från: https://www.rch.org.au/kidsinfo/fact_sheets/Midazolam_for_seizures/
19. Brigo F, Nardone R, Tezzon F, Trinka E. A Common Reference-Based Indirect Comparison Meta-Analysis of Buccal versus Intranasal Midazolam for Early Status Epilepticus. CNS Drugs. 2015 Sep;29(9):741-57.
20. Fişgin T, Gurer Y, Teziç T, Senbil N, Zorlu P, Okuyaz C, Akgün D. Effects of intranasal midazolam and rectal diazepam on acute convulsions in children: prospective randomized study. J Child Neurol. 2002 Feb;17(2):123-6.
21. Bhattacharyya M, Kalra V, Gulati S. Intranasal midazolam vs rectal diazepam in acute childhood seizures. Pediatr Neurol. 2006 May;34(5):355-9.
22. Holsti M, Dudley N, Schunk J, Adelgais K, Greenberg R, Olsen C, Healy A, Firth S, Filloux F. Intranasal midazolam vs rectal diazepam for the home treatment of acute seizures in pediatric patients with epilepsy. Arch Pediatr Adolesc Med. 2010 Aug;164(8):747-53
23. Holsti M, Sill BL, Firth SD, Filloux FM, Joyce SM, Furnival RA. Prehospital intranasal midazolam for the treatment of pediatric seizures. Pediatr Emerg Care. 2007 Mar;23(3):148-53.
24. de Haan GJ, van der Geest P, Doelman G, Bertram E, Edelbroek P. A comparison of midazolam nasal spray and diazepam rectal solution for the residential treatment of seizure exacerbations. Epilepsia. 2010 Mar;51(3):478-82.
25. Nunley S, Glynn P, Rust S, Vidaurre J, Albert DVF, Patel AD. Healthcare Utilization Characteristics for Intranasal Midazolam Versus Rectal Diazepam. J Child Neurol. 2018 Feb;33(2):158-163.
26. Harbord MG, Kyrkou NE, Kyrkou MR, Kay D, Coulthard KP. Use of intranasal midazolam to treat acute seizures in paediatric community settings. J Paediatr Child Health. 2004 Sep-Oct;40(9-10):556-8.
27. Kyrkou M, Harbord M, Kyrkou N, Kay D, Coulthard K. Community use of intranasal midazolam for managing prolonged seizures. J Intellect Dev Disabil. 2006 Sep;31(3):131-8.
29. Wilson MT, Macleod S, O'Regan ME. Nasal/buccal midazolam use in the community. Arch Dis Child. 2004 Jan;89(1):50-1.
30. FASS Vårdpersonal [Internet]. Stockholm: Läkemedelsindustriföreningens Service AB, LIF; 2001-. Dormicum [uppdaterad 2017-04-30, citerad 2020-05-16]. Hämtad från: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=19850502000033
31. SBU. Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården – en handbok. Kapitel 6 Kvalitetsgranskning av studier. [Internet]. Stockholm: Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU); 2017 [citerad 20-05-22] Hämtad från:
https://www.sbu.se/globalassets/ebm/metodbok/sbushandbok_kapitel06.pdf
32. UCB. Nayzilam: a ready-to-use treatment for seizure clusters. [Internet]. Bryssel & Atlanta: UCB; 2019 [citerad 2020-05-10]. Hämtad från: https://www.nayzilam.com/
33. European Medicines Agency. Buccolam midazolam. [Internet]. EMA: London; 2011. [uppdaterads 2011-09, citerades 2020-05-14]. Hämtad från:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/buccolam-epar-summary-public_sv.pdf
34. Glauser T, Shinnar S, Gloss D, et al. Evidence-based guideline: treatment of convulsive status epilepticus in children and adults: report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr. 2016;16:48-61. 35. Jain P, Sharma S, Dua T, Barbui C, Das RR, Aneja S. Efficacy and safety of
Institutionen för integrativ medicinsk biologi Umeå Universitet
