2014-04-16 08:39 CEST
Pfizers CDK 4/6-hämmare palbociclib i kombination med letrozol ökade markant tiden utan tumörtillväxt hos kvinnor med långt framskriden bröstcancer
Palbociclib kan bli det första läkemedlet i en ny klass, CDK4/6-hämmare. Nyligen presenterades fas 2-data från PALOMA-1 studien.
Pfizer presenterade nyligen resultat från PALOMA-1,en randomiserad fas 2- studie av palbociclib (PD-0332991) i kombination med letrozol. PALOMA-1 visade markant förlängd tid utan tumörtillväxt (PFS, progression-free
survival) för kombinationen jämfört med enbart letrozol hos
postmenopausala kvinnor med östrogen-receptor-positiv (ER+), HER2-negativ lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer.
För kvinnor behandlade med kombinationen palbociclib och letrozol var PFS i median 20,1 månader, en statistiskt signifikant förbättring jämfört med 10,2 månader för gruppen som enbart fick letrozol. (HR=0,488 [95% CI: 0,319, 0,748]; p=0,0004). Resultaten presenterades nyligen vid American
Association of Cancer Researchs (AACR) möte i San Diego (abstrakt CT101).
- Dessa data visar att palbociclib har potential att bli ett viktigt framsteg i behandlingen av denna typ av avancerad bröstcancer. Vi är stolta över att vara i frontlinjen av forskningen om denna nya klass av cancerläkemedel. Vi har ett brett kliniskt utvecklingsprogram för palbociclib som omfattar såväl bröstcancer som andra cancerformer, säger Dr. Mace Rothenberg, Senior Vice President, Clinical Devlopment and Medical Affairs och Chief Medical Officer vid Pfizer Oncology.
De sekundära resultatmålen effekt, behandlingens längd och grad av klinisk
nytta visade att behandlingen med palbociclib plus letrozol var bättre jämfört med enbart letrozol. En interimsanalys av total överlevnad (overall survival, OS) gjordes i enlighet med protokollet. Baserat på händelser fram till
tidpunkten för analysen var OS i median 37,5 månader för
kombinationsbehandlingen och 33,3 månader för letrozol, en skillnad på 4,2 månader (HR = 0,813, 95% CI: 0,492, 1,345). Skillnaden var vid denna
tidpunkt inte statistiskt signifikant. En uppföljande analys av OS kommer att genomföras när fler händelser inträffat.
Kombinationen av palbociclib och letrozol tolererades i allmänhet väl och kombinationens säkerhetsprofil överensstämde med tidigare rapporterade data. De vanligaste biverkningarna var neutropeni (en minskning av antalet neutrofiler, en typ av vita blodkroppar), leukopeni (en minskning av det totala antalet vita blodkroppar), trötthet och anemi. Den neutropeni som
observerades i samband med kombinationsbehandlingen var icke-kumulativ och kliniskt hanterbar. Inga fall av febril neutropeni rapporterades i någon del av studien. Neutropeni är en förväntad, antiproliferativ biverkan av
palbociclib och vittnar om inhibering av CKD4 och dess effekt på benmärgen.
Palbociclib gavs status som ”breakthrough therapy” av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA i april 2013 för initial behandling av kvinnor med långt framskriden eller metastaserad ER+, HER2- bröstcancer. Detta baserades på preliminära data från PALOMA-1. Pfizer fortsätter att arbeta tillsammans med FDA och andra läkemedelsmyndigheter för att definiera den lämpliga regulatoriska vägen framåt för palbociclib.
Om PALOMA-1 studien
Bröstcancer är den vanligaste cancertypen hos kvinnor – cirka 20 kvinnor insjuknar varje dag, över 8000 per år i Sverige. Ca 1500 kvinnor per år
utvecklar en spridd sjukdom. Den typ av bröstcancer som studeras i studien, östrogenreceptorpositiv bröstcancer är vanligast och utgör ungefär två tredjedelar av alla fall. Den typen av bröstcancer behandlas vanligen med antihormonell behandling, tex. letrozol.
PALOMA-1 (även kallad Study 1003 och TRIO.18) är en fas 2-studie utformad för att utvärdera PFS hos postmenopausala kvinnor med ER+, HER2-
avancerad bröstcancer som behandlas med palbociclib (125 mg en gång om dagen under tre av fyra veckor i upprepade cykler) i kombination med
letrozol, jämfört med enbart letrozol (2, 5 mg en gång om dagen
kontinuerligt). Prövningen bestod av två delar. Del 1 omfattade 66 patienter
med ER+, HER-2 avancerad bröstcancer. Del 2 omfattade ytterligare 99 patienter vars tumörer valts ut med hjälp av biomarkörer: amplifiering av cyklin D1 och/eller förlust av p16. Resultaten från PALOMA-1 visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS för kombinationsbehandlingen palbociclib + letrozol både i del 1 och del 2. PFS utgörs av tiden från randomisering till sjukdomsprogression eller död av någon orsak.
Utvecklingsprogrammet för palbociclib i ER+, HER2- bröstcancer Pfizer har samarbetat med kliniska prövare och internationella
bröstcancerexperter för att utforma ett omfattande utvecklingsprogram för palbociclib vid ER+, HER2-negativ bröstcancer i olika stadier. Pfizer har initierat två fas 3-studier av palbociclib vid avancerad/metastaserad bröstcancer. Ytterligare studier av palbociclib i avancerad/metastaserad bröstcancer och i tidig bröstcancer pågår, bland andra PEARL och PENELOPE- B.
· PALOMA-2 (Studie 1008) är en randomiserad (2:1) multicenter, dubbelblind fas 3-studie som utvärderar palbociclib i kombination med letrozol jämfört med letrozol plus placebo som förstahandsbehandling hos postmenopausala patienter med ER+, HER2- avancerad bröstcancer.
· PALOMA-3 (Studie1023) är en randomiserad (2:1) multicenter, dubbelblind fas 3-studie som utvärderar palbociclib i kombination med fulvestrant jämfört med fulvestrant plus placebo hos kvinnor med hormonreceptor-positiv (HR+), HER2- metastatisk bröstcancer vars sjukdom har fortskridit efter tidigare endokrin terapi .
· PEARL, som sponsras av GEICAM, den spanska bröstcancergruppen, med deltagande av Central European Cooperative Oncology Group (CEGOG), är en randomiserad (1:1), multicenter, fas 3-studie som utvärderar palbociclib i kombination med exemestane jämfört med capecitabine hos
postmenopausala kvinnor med ER+, HER2- metastatisk bröstcancer vars sjukdom inte svarar på behandling med icke-steroidala aromatashämmare (letrozol eller anastrozole)
· PENELOPE-B är en randomiserad (1:1) dubbelblind placebokontrollerad fas 3-studie som jämför palbociclib i kombination med antihormonell terapi med antihormonell terapi plus placebo hos patienter med HR+, HER2- bröstcancer i tidigt stadium med tecken som tyder på en ökad risk för återfall efter
genomgången pre-operativ kemoterapi följd av kirurgi. Studien sponsras av
German Breast Group (GBG).
För mer information om dessa och andra pågående kliniska studier av palbociclib, besök http://www.clinicaltrials.gov/.
Om palbociclib
Palbociclib är ett oralt läkemedel under utveckling. Palbociclib hämmar
selektivt de cyklinberoende kinaserna 4 och 6 (CDK,cyclin-dependent kinases) för att kunna återställa kontrollen av cellcykeln och blockera tillväxten av tumörceller.1 Förlorad cellcykelkontroll är kännetecknande för cancer och CDK 4/6 är överaktiverade i många cancertyper, vilket leder till förlust av kontrollen av celltillväxt.2,3 CDK 4/6 har en central roll i cellcykeln och driver cellen genom olika faser, från tillväxtfasen (G1) till DNA-replikation (S). 4,5 Ökad CDK 4/6-aktivitet är vanlig i östrogenreceptorpositiv (ER+) bröstcancer och CDK 4 och 6 är viktiga mål för östrogensignalering vid ER+ bröstcancer.
6,7Prekliniska data tyder på att parallell hämning av CDK 4/6 och
östrogensignalering är synergistisk och har visats förhindra tillväxt av ER+
bröstcancer-cellinjer.
Palbociclib har ännu inte godkänts för några indikationer på några marknader.
Om Pfizer Onkologi
Onkologi är ett prioriterat forskningsområde för Pfizer. Sedan september 2012 har Pfizer lanserat tre nya produkter inom cancerområdet. Ett omfattande prövningsprogram pågår också med ett tjugotal olika
läkemedelskandidater för behandling av bland annat njurcancer, lungcancer, bröstcancer och hematologisk cancer. Då kunskapen om tumörernas
biologiska egenskaper snabbt ökar går utvecklingen mot en allt mer individstyrd behandling baserad på kunskap om varje patients specifika tumörsjukdom.
Pfizer Onkologis vision: Tillsammans vill vi skapa nya möjligheter för en kunskapsdriven cancervård i världsklass.
Referenser
[1] Clinicaltrials.gov. Study of Letrozole with or without PD 0332991 for the first-line treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer.
Available here:
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00721409?term=PD+0332991&ra
nk=10. Accessed April 6, 2014.
[2] Shapiro GI. Cyclin-dependent kinase pathways as targets for cancer treatment. J Clin Oncol. 2006;24(11):1770-1783.
[3] Weinberg RA. The Biology of Cancer. New York, NY. Garland Science;
2013.
[4] Hirama T and H. Phillip Koeffler. Role of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors in the Development of Cancer. Blood. 1995; 86: 841-854.
[5] Fry D et al. Specific Inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts.
Molecular Cancer Therapeutics. 2004; 3: 1427-1437.
[6] Finn RS et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res. 2009;11(5):R77.
[7] Lamb R, Lehn S, Rogerson L, Clarke RB, Landberg G. Cell cycle regulators cyclin D1 and CDK4/6 have estrogen receptor-dependent divergent functions in breast cancer migration and stem cell-like activity. Cell Cycle.
2013;12(15):2384-2394.
Om Pfizer
Vi på Pfizer vill skapa fler år till livet och mer liv till åren. Pfizer är världens ledande läkemedelsföretag och erbjuder vaccin samt läkemedel inom hjärta- kärl, centrala nervsystemets sjukdomar, smärta, urologi, infektion,
inflammation, onkologi, endokrinologi, oftalmologi, rökavvänjning,
respiration och reumatiska sjukdomar. Fokus för forskningsverksamheten ligger inom områden där det finns ett stort behov av behandlingsalternativ;
Alzheimers sjukdom, diabetes, inflammation, immunologi, cancer och smärta är några exempel. I Sverige bedriver Pfizer klinisk forskning, produktion, marknadsföring och försäljning. Vår vision i Sverige är att i samverkan
upptäcka nya vägar för en världsledande svensk hälso- och sjukvård. Wyeth är en del av Pfizer-koncernen. För ytterligare information, se www.pfizer.se och www.pfizer.com.
Kontaktpersoner
Kerstin Falck Presskontakt
Corporate Affairs Director kerstin.falck@pfizer.com 0768892968
Ulrika Goossens Presskontakt
Kommunikationschef
ulrika.goossens@pfizer.com 0768-892957
