Fakulteten för hälso- och livsvetenskap
Examensarbete
Finns det effekter av cannabis, cannabinoider och Nabilone vid behandling av Parkinsons sjukdom?
Namn: Ena Glavas
Handledare: Sven Tågerud Termin: VT21
Ämne: Farmaci Nivå: Grundnivå Kurskod: 2FA01E
Ena Glavas
Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie Kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp
Linnéuniversitetet, Kalmar
Handledare: Professor Sven Tågerud
Examinator: Universitetslektor, Thomas Näsström
Sammanfattning
Parkinsons sjukdom uppstår i samband med degeneration av dopaminerga
nervbanor. Degenerationen sker progressivt och orsaken till detta är oftast okänd.
Diagnos ställs genom utredning av den kliniska bilden och sjukdomens symptom behandlas ofta med levodopa, dopaförstärkare, dopaminagonister, MAO-hämmare, COMT-hämmare, atikolinergika eller amantadin. Cannabinoiderna i Cannabis är under kontinuerlig utredning för behandlingsmöjligheter av sjukdomar som exempelvis Parkinsons sjukdom. Syftet med denna studie var att genom sökning av ’’Parkinson’s disease and cannabis’’ eller ’’Parkinson’s and nabilone’’ i PubMed och studieanalys undersöka effekten av cannabis, cannabinoider samt Nabilone vid behandling av Parkinsons sjukdom. Resultaten visar enligt PDQ-39- mätningar, som ger en uppskattning av livskvalitet hos Parkinsonpatienter, att behandling med 300 mg cannabidiol (CBD) minskar ängslighet. Den syntetiska cannabinoiden nabilone visade sig ha en positiv effekt på ängslighet, nattsömn och minskade levodopainducerad dyskinesi. Däremot visade behandling med
cannabisextrakt ingen förbättring vad gäller dyskinesi i samband med Parkinsons sjukdom. De flesta resultaten antyder att fler studier krävs för att säkerställa effekten av cannabis-, cannabinoid- samt nabilonebehandling vid Parkinsons sjukdom.
Nyckelord
Parkinsons sjukdom, cannabis, cannabidiol, cannabinoid, Nabilone.
ABSTRACT
Parkinson's disease is a neurodegenerative disorder that affects dopaminergic nerve pathways. The degeneration occurs progressively and the cause for this is usually unknown. Diagnosis is based on examination of the clinical picture. The symptomatic treatment includes levodopa, dopa-enhancers, dopamine agonists, MAO inhibitors, COMT inhibitors, anticholinergics or amantadine. The cannabinoids in Cannabis are under investigation for treatment options for diseases such as Parkinson's disease. The purpose of this review was to study the effects of cannabis, cannabinoids and Nabilone in the treatment of Parkinson's disease. The studies included in this review were found by searching in database PubMed. Studies show that treatment with 300 mg cannabidiol (CBD) reduces anxiety and PDQ-39 measurments that reflect the patients quality of life.
The synthetic cannabinoid Nabilone had a positive effect on anxiety, night sleep and decreased levodopa-induced dyskinesia. However, treatment with cannabis extract did not show any effect on dyskinesia in patients with Parkinson's disease.
Most studies suggest that more trials are required to prove the effect of cannabis, cannabinoid and Nabilone treatment in Parkinson's disease, as the study results do not provide sufficient evidence.
FÖRKORTNINGAR
BDNF = brain-derived neurophatic factor CBD = cannabidiol
CGI‐I = 7‐point Clinical Global Impression of Improvement Scale COMT-hämmare = katekol-o-metyltransferas-hämmare
DBT = diastoliskt blodtryck H&Y = Hoehn and Yahr LBD = Lewy-kropps-demens
MAO-hämmare = monoaminoxidashämmare
MDS-UPDRS = Movement Disorders Society ‐ Unified Parkinson's Disease Rating Scale
NMDA = N-metyl-D-aspartat
NSAID = Non-steroid-antiinflammatory drugs
PDQ-39 = Parkinson’s Disease Questionnaire-39 (PDQ-39) SBT = systoliskt blodtyrck
SPST = Simulated Public Speaking Test THC = delta-9-tetrahydrocannabinol
UPDRS = Unified Parkinson’s Disease Rating Scale VAHS = visuell analog humörskala
VAS = visuell analogskala
INNEHÅLLSFÖRTECKNING
INTRODUKTION ________________________________________ - 1 -
Bakgrund, patofysiologi och symptom ________________________________ - 1 - Diagnos _________________________________________________________ - 2 - Genetik __________________________________________________________ - 2 - Behandling _______________________________________________________ - 3 - Cannabis och cannabinoider ________________________________________ - 4 - Det cannabinoida systemet _________________________________________ - 4 - Vanligt förekommande skalor _______________________________________ - 5 - UPDRS och MDS-UPDRS _________________________________________ - 5 - Hoehn & Yahr ___________________________________________________ - 5 - PDQ-39 ________________________________________________________ - 6 - The Non-Motor Symptoms Scale ____________________________________ - 6 -
SYFTE __________________________________________________ - 6 - MATERIAL OCH METOD ________________________________ - 6 - RESULTAT ______________________________________________ - 6 -
Studie 1 _________________________________________________________ - 6 - Metod _________________________________________________________ - 6 - Resultat ________________________________________________________ - 8 - Studie 2 _________________________________________________________ - 9 - Metod _________________________________________________________ - 9 - Resultat ________________________________________________________ - 9 - Studie 3 ________________________________________________________ - 11 - Metod ________________________________________________________ - 12 - Resultat ________________________________________________________ - 13 - Studie 4 ________________________________________________________ - 16 - Resultat _______________________________________________________ - 17 - Studie 5 ________________________________________________________ - 19 - Metod ________________________________________________________ - 19 - Resultat ________________________________________________________ - 20 - Sammanställning av studieresultaten ________________________________ - 21 -
DISKUSSION ___________________________________________ - 22 -
Sammanfattning _________________________________________________ - 22 - Slutsats _________________________________________________________ - 24 -
TACK __________________________________________________ - 24 -
REFERENSER __________________________________________ - 25 -
INTRODUKTION
Bakgrund, patofysiologi och symptom
Parkinsons sjukdom är ett tillstånd som uppstår i samband med degeneration av dopaminerga nervbanor som sker progressivt men orsaken till detta är oftast okänd.
Faktorer som har visat sig vara avgörande i förekomsten av sjukdomen kan både vara genetiska och orsakade av yttre påverkan. En cellulär patofysiologisk process
förknippad med Parkinsons sjukdom är utveckling av Lewykroppar (1). Lewykroppar består av ett vanligt förekommande synapsrelaterat protein alfasynuklein som har felveckats och har en koppling till degenerationen av dopaminproducerande celler (2).
Dessa kroppar är främst belägna i substansia nigra men kan påträffas även i den dorsala vaguskärnan, Meynerts basalkärna, hypotalamus, locus coeruleus, Edinger-
Westphalskärnan, rafekärnor, autonoma ganglierna och i luktloben (3). Dopaminbrist leder inledningsvis till förlångsammad funktion av de basala ganglierna, såsom planering, anpassning samt genomförande av alla rörelseformer. Senare i
sjukdomsförloppet utvecklas negativa kompensationsmekanismer som påverkar och eventuellt blockerar impluser och detta resulterar i symptom som rigiditet, tremor, hypokinesi och senare även till exempel bristande koordination. Andra symptom, som exempelvis nedsatt vakenhet, nedstämdhet och oro beror på brist av signalsubstanserna acetylkolin, serotonin och noradrenalin vars halter sjunker under senare stadie av sjukdomsförloppet (1).
Sjukdomsförloppet är i många fall snarlikt för personer som drabbas och övergår från påverkan av rörelsekontroll i kroppens ena sida till bilaterala problem relaterade till rörelse. Tremor, bradykinesi samt rigiditet kallas gemensamt för parkinsonism och är vanligt förekommande vid Parkinsons sjukdom. Symptom som fluktuationer, dystoni, balansstörning, gångsvårigheter, tremor och smärta klassas som rörelserelaterade symptom. Ortostatisk hypotension, sömnstörningar, erektionsproblem, depression urininkontinens, förstoppning, viktnedgång, dregling och svettningar är andra exempel på promblem som drabbar parkinsonssjuka och kategoriseras som icke-motoriska symptom. Den sista klassen av symptom, affektiva symptom, inkluderar tillstånd som depression, oro, ångest, demens, fatigue och kognitiv svikt (1). Atypisk parkinsonism är ett samlingsbegrepp för sjukdomar som Multipel systematrofi (MSA), Progressiv supranucleär pares (PSP), Corticobasal degeneration (CBD) och Lewykroppsdemens (LBD), där svar på behandling med levodopa mot atypiska symptom (4).
Karaktäristiska symptom för Parkinsons sjukdom inträder när dopaminproducerande celler har sjunkit i antal och endast 20-50% av dem finns kvar i kroppen. Även glutamat har en koppling till sjukdomen, då forskning genom djurförsök har visat att blockering av glutamatreceptorer motverkar dess symptom. Samtidigt har parkinsonspatienter påvisat förhöjda halter glutamat. Två av tre parkinsonspatienter har smärtproblem, vars uppkomst tros bero på en rad olika mekanismer; nervinflammation, muskuloskeletal smärta, dystoniassocierad smärta, smärta orsakad av överrörlighet och primär eller central smärta (5). Primär smärta innebär att den mekaniska retningen härstammar från det skadade området (6).
Idag beräknas omkring 4 miljoner människor vara diagnostiserade med Parkinsons sjukdom och fram till år 2030 förväntas antalet bekräftade diagnoser öka med ytterligare 5 miljoner (3).
Diagnos
Diagnos ställs genom utredning av den kliniska bilden inklusive betraktande av typiska symptom i kombination med uteblivna symptom. Det finns i dagsläget inga särskilda undersökningsmetoder som kan fastställa sjukdomen, vilket innebär att diagnosen fastställs framför allt genom uteslutning av andra sjukdomar (1). De aktuella
diagnostiska utredningar kan vara neurologisk kroppsundersökning, laboratorieprover och mätning av exempelvis B12 samt folsyra, röntgen eller magnetkameraundersökning och skelettscintigrafi främst för att utesluta tumörsjukdomar. I smärtanalysen av patienten inkluderas visuell analogskala (VAS-skala), som ger förståelse kring patientens subjektiva smärta (se figur 1). Patienten kan även få möjlighet att ange smärtans karaktär, såsom huggande, molande eller brännande samt dess lokalisering med hjälp av en kroppsschablon (5).
Figur 1. Figuren visar VAS-skalan, där siffrorna 1-10 är hjälpmedel för patientens beskrivning av smärta där siffran 1 är den svagaste graden av smärta och 10 är den högsta smärtgraden.
Genetik
Den första identifierade genen som är involverad i utvecklingen av Parkinsons sjukdom är alfasynuklein-genen (PARK-SNCA-genen). I dagsläget finns det betydligt fler identifierade gener eller locus som medverkar i progressionen av sjukdomen och parkinsonism. Av dessa visar 10 stycken en tydlig koppling till tillstånden och har fått benämningarna Leucine-rich repeat kinase 2 (PARK-LRRK2), Vacuolar protein sorting ortholog 35 (PARK-VPS35), PARK-Parkin, PTEN-induced kinase 1 (PARK-PINK1), Protein-deglycase DJ-1 (PARK-DJ1), PARK-ATP13A2, PARK-FBXO7, PARK- DNAJC6 samt PARK-SYNJ1. De aktuella generna delas upp i tre kategorier beroende på vilken typ eller stadie av sjukdomen de är involverade i. PARK-SNCA, PARK- LRRK2 och PARKVPS35 ger upphov till den kliniska bilden som liknar den idiopatiska formen av Parkinsons. PARK-Parkin, PARK-DJ1 samt PARK-PINK1 kopplas till ett tidigt stadie av sjukdomsförloppet och slutligen har PARK-ATP13A2,
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Lätt Måttlig Medelsvår Svår Outhärdlig
Ingen smärta
Värsta tänkbara smärta
PARK-FBXO7, PARK-DNAJC6 samt PARK-SYNJ1 en kartlagd anknytning till parkinsonism (Se Tabell 1).
Medan 5% av patienter med Parkinsons sjukdom har det till följd av en monogen mutation, det vill säga förändring i endast en gen, utvecklar över 90% av patienterna den idiopatiska formen av Parkinsons. Idiopatisk Parkinsons sjukdom beror till skillnad från den monogena formen inte på mutation i enbart en gen, utan är istället en
kombination av mutationer av flera gener samt påverkan av miljöfaktorer, såsom kaffekonsumtion, rökning, huvudskador eller exempelvis bekämpningsmedel (8).
Tabell I. Tabellen visar beteckningen samt koppling till Parkinsons sjukdom eller parkinsonism för respektive gen.
Beteckning Koppling till klinisk bild som liknar idiopatisk Parkinsons sjukdom
Koppling till tidigt stadie av
Parkinsons sjukdom
Koppling till parkinsonism
PARK-SNCA x
PARK- LRRK2 x
PARK-VPS35 x
PARK-Parkin x
PARK-DJ1 x
PARK-PINK1 x
PARK-ATP13A2 x
PARK-FBXO7 x
PARK-DNAJC6 x
PARK-SYNJ1 x
Behandling
Levodopa med perifer dekarboxylashämmare, dopaförstärkare eller dopaminagonister är några exempel på läkemedel som används vid behandling av Parkinsons sjukdom i dagsläget. Levodopa och dekarboxylashämmare samt dopaminagonister motverkar muskelspänningar/darrningar, medan dopaförstärkare hämmar nedbrytningen av levodopa och/eller dopamin. Andra preparat som kan lindra smärta hos parkinsonssjuka är NSAID (non-steroid-antiinflammatory drugs), som verkar antiinflammatoriskt. Dessa kan ibland ges i kombination med paracetamol. Tramadol, starka opioider, tricykliska antidepressiva (amitriptylin) är ytterligare läkemedel som ofta ges som kompletterande behandling till patienter med Parkinsons sjukdom (5).
Levodopabehandlade patienter svarar vanligtvis väl på behandlingen, men över tid utvecklas kombinationen av förvärrade symptom i samband med Parkinsons sjukdom samt sämre svar på levodopabehandling. När det instabila svaret på behandlingen börjar inträffa kallas det för on-off-fenomen, där wearing-off-begreppet reflekterar tillståndet där behandlingen oväntat börjar avta (3).
Monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) kan användas vid behandling av
Parkinsons sjukdom. Läkemedlet kan ordineras utan eller i kombination med levodopa.
Det finns selektiva och icke-selektiva MAO-hämmare. De selektiva används mer frekvent i och med färre biverkningar och ogynnsamma händelser. Selegiline och
rasagiline är två selektiva MAO-hämmare och bidrar till neuroprotektion och nervstärkande effekt (9).
COMT-hämmare (katekol-o-metyltransferas-hämmare) och antikolinergika används också vid terapi av Parkinsons sjukdom. COMT-hämmare förlänger levodopas effekt genom hämning av dess metabolism. Antikolinergika används sparsamt vid behandling av dystoni och tremor vid Parkinsons sjukdom, eftersom få kontrollerade studier på läkemedelsgruppen har utförts (1).
Amantadin tillhör läkemedelsgruppen NMDA (N-metyl-D-aspartat )-hämmare och används vid levdopainducerade dyskinesier genom förmodad NMDA-
receptorantagonism (1).
Cannabis och cannabinoider
Cannabis tillhör en av världens mest användbara växttyper och används vid tillverkning av papper, fiber och inte minst inom medicin. Cannabis har nyttjats i olika delar av världen sedan antiken som exempelvis analgetikum, antiastmatiska medel, antibiotika, antikonvulsiva medel, antidiuretika, antiparasitära medel, antireumatiska preparat, aptitstimulerande medel, hypnotika samt sedativa preparat. Cannabis innehåller över 100 phytokannabinoider, varav delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) är den mest kända (8). Cannabinoiderna i Cannabis är under ständig utredning för eventuella
behandlingsmöjligheter för sjukdomar som glaukom, epilepsi, Tourettes syndrom, drogmissbruk, Parkinsons sjukdom, flera neuropsykiatriska tillstånd samt autoimmuna sjukdomar (10). Cannabidiol som är en prekursor av THC och cannabinol som är istället är en metabolit av substansen, är också två väl kända cannabinoider i växten Cannabis sativa (11).
Sativex är ett läkemedel som baseras på extrakt från Cannabis sativa och innehåller CBD samt THC. Läkemedlet har visat en signifikant förbättring vid spasticitetrelaterade symptom. Genom att binda till cannabinoidreceptorer kan effekten av Sativex bidra till minskad stelhet och förbättrad motorisk funktion (12). Nabilone är ett syntetiskt derivat av delta-9-etrahydrocannabinol (THC) och används vid behandling av illamående i samband med cytostatikabehandling och kräkningar samt viktnedgång hos AIDS- patienter (10).
Det cannabinoida systemet
Det endocannabinoida systemet kan delas in i flera beståndsdelar; endocannabinoiderna, de klassiska cannabinoidreceptorerna (CB1, CB2) och de icke klassiska receptorerna, såsom TRPV1 (transient receptor potential cation channel subfamily V member 1) och GRP55 (G protein-coupled receptor 55), enzymerna som deltar i biosyntesen eller metabolismen av endocannabinoiderna samt mekanismer som är involverade i
cellmoduleringen av endocannabinoider. Receptorerna som aktiveras av cannabinoider är CB1 och CB2. De kroppsegna cannabinoida neurotransmittorerna som aktiverar dessa receptorer är 2-arakidonoylglycerol (2-AG) och anandamid, även kallad
arakidonoyletanolamin (AEA). Tillgängligheten av 2-AG samt AEA påverkas av bland annat enzymerna diacylglycerollipas-alfa (DAGL) och fettsyraamidhydrolas (FAAH).
2-AG och AEA diffunderar från den postsynaptiska nerven till den presynaptiska
nervcellen och aktiverar presynaptiska cannabinoidreceptorer. Denna princip skiljer sig från den vanliga positioneringen av receptorer, då de oftast uttrycks postsynaptiskt (13).
CB1 finns främst i hjärnans hippocampus, mesolimbiska dopaminsystem, cerebellum, hypotalamus, substantia nigra och cerebrala cortex samt i perifera vävnader. CB2 uttrycks istället i bland annat thymus, halsmandlar, mjälte, mastceller, monocyter och lymfocyter. De återfinns även i celler som är lokaliserade i det immuna systemet. De flesta cannabinoidreceptorerna är G-proteinkopplade receptorer och hämmar
frisättningen av transmittorer från den presynaptiska nervcellen, som induceras av ökade kalciumnivåer intracellulärt. Inbindning av cannabinoider leder dessutom till inhibering av adenylatcyklas, vilket påverkar genuttryck i cellen genom inducerad aktivitet av proteinkinas A (PKA). Genuttrycket regleras även av
cannabinoidreceptorernas direkta påverkan av mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK).
Aktivering av cannabinoidreceptorerna anses bidra till fenomenet som kallas
depolarisation-induced supression of inhibition (DSI), vilket innebär att aktiviteten av GABA, som är den huvudsakliga inhibitoriska signalsubstansen i hjärnan, hämmas vid depolarisering av pyramidala nervceller i hippocampus (12). THC-relaterad aktivering av CB1 leder troligen till psykoaktiva effekter medan inbindning till CB2 främst är kopplad till immunomodulering (11).
Vanligt förekommande skalor
UPDRS och MDS-UPDRS
Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) är en skala som används för att bedöma hur effektivt en parkinsonpatient som behandlas med dopaminerga medel, exempelvis levodopa eller apomorfin, svarar på medicineringen i avseende på motoriska symptom. Behandlingen anses vara positivt besvarad om patientens värden enligt
UPDRS ökar med minst 20% vid singeldos av Levodopa (250 mg levodopa/Dopa- Decarbonoxylase-Inhibitor (DDI)) alternativt apomorfin genom subkutan injektion (50µg/kg kroppsvikt) (3). UPDRS består av fyra delar (I-IV), där del I mäter humör och tankemässiga funktioner, del II vardagliga funktioner, del III motoriska funktioner och del IV motoriska symtomfluktuationer under medicinering (14). MDS-UPDRS är likt UPDRS uppdelad i fyra delar, men delarna är reviderade och utvecklade. Del I består av 2 delar: IA, som inkluderar beteenden betraktade av utredaren med hjälp av
tillhandahållen patientinformation och patientens vårdgivare och IB som inkluderar beteenden angivna enligt patienten själv, utan vårdgivare om möjligt. Delarna bedöms med siffrorna 0-4, där 0 är inga tecken på sjukdomssymptom i fråga, medan 4 är den mest ogynnsamma tillståndet (15).
Hoehn & Yahr
Hoehn and Yahr scale (H&Y) anger sjukdomsstadie hos patienter med Parkinsons sjukdom. Stadie 0 anger inga sjukdomstecken, stadie 1 anger ensidiga symptom,
stadie 1.5 anger ensidiga symptom inklusive nacke och ryggrad, stadie 2 anger bilaterala symptom utan balansnedsättning, stadie 2.5 anger milda bilaterala symptom, stadie 3 anger balansnedsättning, mild till måttlig sjukdom, fysisk självständighet, stadie 4 anger höggradigt funktionshinder med förmåga att stå och gå självständigt och
stadie 5 anger att personen är rullstolsburen eller sängliggande utan assistans (16).
PDQ-39
Parkinson’s Disease Questionnaire-39 (PDQ-39) är ett frågeformulär som består av 39 faktorer som ingår i bedömningen av livskvalitet, såsom exempelvis minnes- och koncentrationsförmåga, ängslighet eller oro inför framtiden. Faktorerna rankas mellan 1-100, där tillståndet anses vara sämre ju högre siffran är (17).
The Non-Motor Symptoms Scale
The Non-Motor Symptoms Scale (NMSS) består av 30 delar och bedömer
allvarligheten och frekvensen av icke motoriska symptom hos Parkinsonspatienter.
Allvarlighetsgraden bedöms 0-3, där 3 är det allvarligaste tillståndet. Frekvensen bedöms 1-4, där 1 anger sällsynta symptom och 4 väldigt frekventa symptom (15).
SYFTE
Studiens syfte var att undersöka effekten av cannabis, cannabinoider och nabilone vid behandling av Parkinsons sjukdom.
MATERIAL OCH METOD
Denna studie utformades genom sökning av relevanta begrepp, som ’’Parkinson’s disease and cannabis’’ eller ’’Parkinson’s and nabilone’’ i PubMed. Sökningen
filtrerades till endast visade RCT- och kliniska studier. Sökningen ’’Parkinson’s disease and cannabis’’ gav 3 resultat och samtliga studier inkluderades i litteraturarbetet.
Sökningen ’’Parkinson’s and nabilone’’ gav 3 träffar, varav en exkluderades, då träffen var ett studieprotokoll till en av de andra studierna. De inkluderade studieuppläggen var randomiserade kontroll-studier (RCT), kliniska studier och pilotstudier. Reviewartiklar, böcker, dokument och djurstudier exkluderades.
RESULTAT
Studie 1
I en randomiserad, dubbelblindad, plaebokontrollerad, crossover klinisk studie ‘’Effects of acute cannabidiol administration on anxiety and tremors induced by a Simulated Public Speaking Test in patients with Parkinson’s disease’’ jämfördes effekten av cannabidiol 300 mg (CBD) och placebo vid behandling av ångest framkallad med metoden Simulated Public Speaking Test (SPST) (18).
Metod
Simulated Public Speaking Test (SPST) är en metod som användes i studien för att framkalla ångest genom att deltagaren håller ett tal och samtidigt ser sig på en tv-skärm.
Deltagarna fick hålla två olika tal, ett om transportmöjligheter i deras stad samt ett om vatten- och avloppssystem (18).
Studien genomfördes med hjälp av ’’The Unified Parkinson´s disease Rating Scale (UPDRS), som möjliggör datasammanställning gällande symptom, kännetecken samt aktivitet i vardagen genom patientrapportering och klinisk observation. Skalan delas upp i fyra beståndsdelar som beskriver beteende och humör, vardagsaktiviteter, motoriska symptom och komplikationer hos parkinsonssjuka personer.
Allvarlighetsgraden bedöms större ju högre poäng en patient uppnår enligt UPDRS. Ett annat system som användes vid genomförandet av studien var Hoehn and Yahr scale (H&Y), skalan som ger en möjlighet av bedömning och jämförelse i sjukdomens stadie samt allvarlighetsgrad. Dessutom nyttjades The Schwab and England Scale som
reflekterar deltagarnas möjlighet till självständigt genomförande av vardagssysslor och vardagsaktiviteter i procentenheter. Visuell analog humörskala (VAHS), där deltagarna beskrev sitt känslomässiga tillstånd med hjälp av 16 adjektivpar med motsatta ord, användes för att uppskatta deras ångest, kognitiv försämring, svaghet och obehag.
Social fobi mättes med Self-Statements during Public Speaking Scale (SSPS), som delas upp i ‘’positive self-assessment’’ (SSPS-P) och ‘’negative self-assessment’’
(SSPS-N). Uppskattningen fås genom ett upplägg, där patienten anger ett svar 0 till 5 på olika påståenden, där 0 exempelvis antyder att påståendet i fråga inte alls
överensstämmer med patientens känslor, medan 5 motsvarar dem helt. Studiens mätningar inkluderade även värden av systoliskt blodtryck (SBT), hjärtfrekvens (HF) samt diastoliskt blodtryck (DBT). Dessa mätningar gjordes med en elektronisk shygmanometer av modellen HEM-6124 Omron Healthcare. För att bedöma svårighetsgraden av patientens bradykinesi genomfördes Tapping Test (TT), där patienterna uppmanades att, under tidtagning, röra vid två punkter med 30 centimeters avstånd i 10 omgångar. Tremor mättes med accelerometer MPU. Variablerna som användes i arbetet var power spectrum entropy (PSE), som är ett mått på komplexitet, the power spectrum peak frequency (PSPF), ett mått på tremors frekvens i Hz och the power spectrum peak (PSP), som mått på tremors amplitud (18).
Deltagarna i studien inkluderades genom att 24 personer med idiopatisk Parkinsons sjukdom hade valts ut efter att ha besvarat en annons i en tidning publicerad i São Carlos, Brasilien. Patienternas medelålder var 64,13 år. Ytterligare några personer med neurologiska sjukdomar från samma stad eller närliggande regioner inkluderades.
Förutom att patienter skulle vara diagnostiserade med idiopatisk Parkinsons, var inklusionskriterierna frånvaro av märkbara kognitiva nedsättningar hos patienten och behandling med benzodiazepiner eller antidepressiva medel samt de med kliniska tillstånd som tillåter fortsatt behandling med antiparkinson-läkemedel under studien.
Exlusionskriterierna innefattade patienter med atypisk parkinsonism, demens eller psykiatriska sjukdomar. Studien godkändes av Research Ethics Committee of the Federal University of São Carlos och samtliga patienter gav ett skriftligt godkännande (18).
Patienternas medicinering ändrades inte under studiens gång och intervallet mellan experimenten var 15 dagar. Själva SPST-experimentets upplägg beskrivs i tabell I steg för steg (se tabell I). Innan det förberedda talet noterades data för patienternas
blodtryck, hjärtfrekvens, tapping test, visuell analog humörskala, Self-Statements during Public Speaking Scale och data som uppmättes med accelerometer. Dessa datanoteringar upprepades sedan vid respektive steg av experimentet. För att jämföra värden mellan de olika stegen användes variansanalys (repeated measures ANOVA) (18).
Tabell I. Tabellen visar SPTS-experimentets upplägg steg för steg.
Experiment
(min) Fas Upplägg
–1:30 Baseline Intag av läkemedel eller placebo + mätning av BT, HF, TT, VAHS, SSPS och med accelerometer
0 Innan stress Mätningar av BT, HF, TT, VAHS och SSPS och med accelerometer
+0:10 Instruktioner
visas på tv Orientering kring förberedelsen av talet för utvalt tema
+0:12 Förberedelse av talet
+0:14 Förväntan Mätningar av BT, HF, TT, VAHS och SSPS +0:24 Talet påbörjas Mätningar med accelerometer
+0:26 Genomförande
av talet Mätningar av BT, HF, TT, VAHS och SSPS +0:33 Fortsättning av
talet Mätningar med accelerometer
+0:35 Talet avslutas
+0:45 Efter stress del 1 Mätningar av BT, HF, TT, VAHS, SSPS och med accelerometer
+1:00 Efter stress del 2 Mätningar med BT, HF, TT, VAHS, SSPS och med accelerometer
Resultat
Datainsamling resulterade i ett värde mellan 1 och 2,5 på H&Y-skalan. Studiens medelvärden beräknades till 85% (SD ±7,79%) för Schwab and England-skalan och 21,71 (SD ±9,38) för UPDRS-skalan (18).
Statistiskt signifikanta skillnader påvisades för ångestfaktorn i VAHS när CBD-intag jämfördes med placebointag (p=0,021) och fassteg (p<0,001). Ångestvärden var lägre för CBD jämfört med placebo. Skillnad fanns också mellan baselinefasen och de övriga faserna i SPTS-experimentet, där baselinevärden var högre. Samtidigt var värden lägre för fasen ’’innan stress’’ än faserna: förväntan, genomförandet av talet och ’’efter stress del 1’’. Inga signifikanta skillnader påvisades vad gäller övriga faser. Inte heller
påvisades signifikant skillnad i interaktion mellan respektive behandlingspreparat och fas. Läkemedelsintag medförde inga signifikanta skillnader vad gäller kognitiv försämring (p=0.396) , svaghet (p=0.119) och obehag (p=0.838), som inkluderas i analys av VAHS. Mätningar med ANOVA visade skillnader mellan faserna mental svaghet (p<0,001) och fysisk svaghet (p=0,016). De övriga mätningarna av
känslorelaterade faktorer eller läkemedel-fas-interaktion, påvisade inga skillnader.
Skillnaden enligt SSPS-P och SSPS-N och mätning av läkemedel, fas eller sambandet mellan läkemedel-fas påvisades inte heller. Vidare visade inte beräkningar med ANOVA signifikanta skillnader vad gäller systoliskt blodtryck, hjärtfrekvens eller diastoliskt blodtryck (18).
Mätningar av tremor samt bradykinesi påvisade inga signifikanta skillnader förutom gällande PSP (p=0.022) som antyder minskning av tremors amplitud efter CBD. Övriga
signifikansberäkningar visade resultaten: PSE (p=0,216) och PSPF (p=0,899). Samtliga variabler tagna från accelerometern visade ingen signifikant skillnad gällande fas eller läkemedel-fas-interaktion. Tapping test för utvärdering av bradykinesi visade ingen statistiskt signifikant effekt av CBD (p=0,701) (18).
Studie 2
En annan dubbelblindad klinisk studie ’’Effects of cannabidiol in the treatment of patients with Parkinson’s disease: An exploratory double-blind trial’’ granskade cannabidiols effekter neurologiskt inklusive funktionella samt motoriska symptom, genom mätning av plasmanivåer av brain-derived neurophatic factor (BDNF) och resonansspektroskopi (H-MRS) (19).
Metod
Skalorna som nyttjas i studien var UPDRS, som delades upp i fyra delar. I tabell 3 anges värden för de olika delarna: UPDRS I, som beskriver beteende, humör och mentalitet, UPDRS II, som beskriver vardagsaktiviteter, UPDRS III, som beskriver motorisk aktivitet och UPDRS IV, som beskriver behandlingens komplikationer. PDQ- 39 oanvändes också i studien liksom resonansspektroskopi (H1-MRS) innefattande mätningar av metabolitförhållandet NAA/Cre (N-acetylaspartat/kreatin), som hänger samman med neuronal funktion (19).
BDNF-mätningar gjordes genom insamling av ungefär 10 mL blod som förvarades i natrium-heparin-rör. Rören centrifugerades i 10 minuter vid två tillfällen. Temperaturen vid centrifugeringen var 4 °C och plasman förvarades i -74 °C. Plasmanivåer av brain- derived neurophatic factor (BDNF) mättes i pg/mL med hjälp av ELISA (enzyme- linked immunosorbent assay). Vid förkastad nollhypotes utfördes Bonferroni post-hoc test (19).
Studien utfördes på Center of Imaging Sciences and Medical Physics of the Ribeirão Preto Medical School University Hospital, Brasilien och inkluderade 119 patienter med Parkinsons sjukdom som var äldre än 45 år, med värden mellan 1 och 3 på Hoehn and Yahr skala (H&Y skala) och hade innan studien medicinerats mot sjukdomen med stabila doser i minst 30 dagars tid. Patienter med atypisk Parkinsonism, tidigare eller befintlig psykisk störning, diagnostiserad demens, som tidigare hade brukat cannabis och påvisade komorbiditet av relevans exkluderades från studien. 23 uppfyllde samtliga krav för att delta i studien, varav 21 slutförde den. Patienterna genomgick en veckas bedömning av psykiatriska och neurologiska tillstånd, varpå de därefter randomiserat, dubbelblindat delades upp i 3 olika grupper med olika medicinering samt dosering. 7 av patienterna behandlades med placebo, 7 med 75 mg Cannabidiol (CBD) och 7 med 300 mg CBD i sex veckor. Cannabidiolen renades till 99,9% av THC-Pharma i Frankfurt, löstes upp i majsolja och förvarades i gelatinkapslar. Studien fick sitt godkännande av Local Ethics Comittee och deltagarna gav sitt godkännande genom underskrift (19).
Resultat
Data för patienternas kön, ålder, ålder vid diagnos av Parkinsons sjukdom och
mätningar vid studiestart enligt UPDRS och PDQ-39 samt patienternas sjukdomslängd visas i tabell II. Förändringar i värden vid studiens slut jämfört med studiestart visas i tabell III (19).
Studien indikerade en signifikant förbättring i totalpoäng för PDQ-39 hos parkinsonssjuka patienter som behandlades med CBD 300 mg/dag jämfört med placebogruppen (p=0,05). En signifikant skillnad påvisades även vid mätning av
’’activities of daily living’’ (ADL) och ’’stigma’’ mellan patientgruppen som behandlades med 300 mg CBD dagligen och placebogruppen (p=0,02) samt mellan grupperna vars behandling innefattade 75 mg CBD dagligen respektive 300 mg CBD dagligen (p=0,04)(se tabell II och III). Inga signifikanta skillnader påvisades gällande värden noterade enligt Unified Parkinson’s disease rating scale (UPDRS) eller
plasmanivåer av BDNF samt mätningar med protonmagnetisk resonansspektroskopi (H 1 -MRS) (19).
Tabell II. Tabellen visar data för patienternas kön ålder, ålder vid diagnos av Parkinsons sjukdom, mätningarna enligt UPDRS, datainsamling för PDQ-39 och patienternas varaktighet av Parkinsons sjukdom.
CBD 75
mg/dag
CBD 300 mg/dag Placebo Anova / Kruskal- Wallis test (p)
Medelvärde (SD
(min-max)
Medelvärde (SD) (min-max)
Medelvärde (SD) (min-max)
Kön
(Man/Kvinna)
5/2 5/2 5/2
Ålder 65,86 (± 10,59) (±51-82)
63,43 (±6,48) (53- 71)
67,29 (±7,23) (57-75)
p = 0,685
Ålder vid
sjukdomens start
57,71 (± 13,52) (37-79)
56,57 (±8,56) (46- 68)
57,43 (±7,72) (50-69)
p = 0,0977
UPDRS 30,39 (±11,91) (14- 49)
38,86 (±13,99) (17-62)
40,17 (±11,20) (21-50)
p = 0,313
PDQ-39 47,14 (±23,63) (11- 69)
47,29 (±29,27) (10-86)
23,83 (±6,43) (18-33)
p = 0,111
Varaktigheten av Parkinsons sjukdom
8,14 (±5,64) (2-15) 6,86 (±3,72) (3- 12)
9,86 (±4,71) (5- 17)
p = 0,509
Tabell III. Tabellen visar förändringar (värde vid studiestart minus värde vid studiens slut) enligt UPDRS, PDQ-39, plasmanivåer av BDNF och för H1-MRS.
Placebo CBD (75 mg/dag) CBD (300 mg/dag)
ANOVA / Kruskal- Wallis test (p)
UPDRS total
on 3,83 (±6,85) 3,00 (±5,97) 6,57 (±5,83) p =0,544
UPDRS I 0,17 (±0,75) 0,86 (±1,07) 0,29 (±1,38) p =0,493 UPDRS II 2,50 (±4,18) 1,29 (±3,45) 2,85 (±4,14) p =0,146 UPDRS III 2,17 (±8,23) 3,85 (±5,37) 3,00 (±5,16) p =0,675 UPDRS IV -1,00 (±2,19) -0,43 (±1,99) 0,43 (±2,64) p =0,538 PDQ-39 totalt 6,50 (±8,48)* 10,00 (±12,15) 25,57 (±16,30)* p =0,034 Rörlighet 4,17 (±9,70) 5,71 (±12,89) 19,64 (±17,22) p =0,106 Vardagsaktivi
tet -0,69 (±6,68)* 16,07 (±16,21) 21,43 (±13,91)* p =0,022 Emotionellt
välmående 2,78 (±13,09) 5,36 (±10,12) 17,85 (±11,21) p =0,060 Stigma 3,13 (±5,23) 4,46 (±16,42)* 15,18 (±14,37)* p =0,038 Socialt stöd 0,00 (+10,54) 2,38 (±12,47) 5,95 (±12,47) p =0,694 Kognition 13,57 (±30,72) 14,29 (±21,56) 7,14 (±4,31) p =0,332 Kommunikati
on 0,00 (±11,79) 0,00 (±23,57) 9,52 (±14,77) p =0,531
Fysiskt
obehag 13,89 (±15,52) 5,95 (±25,78) 23,81 (±18,28) p =0,292 BDNF levels -1,385.25
(±6,814.65) 822,67 (±7,884.29) -3,522.97
(±18,993.18) p =0,855 H}-MRS
NAA/Cre
höger 0,11 (0,18) 0,11 (0,18) 0,10 (0,18) p =0,875
NAA/Cre
vänster 0,19 (0,18) -0,01 (0,07) 0,07 (0,22) p =0,183
*indikerar parvisa jämförelser med p<0,05 Studie 3
I oktober 2017 påbörjades en studie, där effektiviteten samt säkerheten av syntetiska THC-analogen Nabilone som behandling av icke motoriska symptom vid Parkinsons sjukdom bedömdes. Studien ’’Non-Motor Symptoms in Parkinson’s Disease are Reduced by Nabilone’’ pågick fram till juli 2019 och var en single-center, fas II, dubbelblindad, placebo-kontrollerad-parallell-gruppsstudie. Enriched enrollment randomized withdrawal (EERW) användes för bedömningen (20).
Metod
Allvarlighetsgraden av icke motoriska symptom (NMS) av Parkinsons sjukdom
graderades enligt the Movement Disorders Society ‐ Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS‐UPDRS). Inkluderade patienter var äldre än 30 år och hade värden ≥ 4 enligt MDS‐UPDRS-1 och hade dessutom ett poängvärde ≥ 2 för komponenterna 1,4 (ängslighet) och 1,9 (smärta). Vidare var inklusionskriterierna en stabil medicinering under minst 30 dagars period och samtliga behövde avstå cannabisanvändning på sin fritid. Patienter med sekundär eller atypisk parkinsonism, störande motoriska
fluktuationer eller dyskinesi (≥ 2 på komponent IV av MDS-UPDRS) samt värdenotering >3 på H&Y skala exkluderades från studien. Patienter som hade
genomgått neurokirurgiska ingrepp, med bevisad störd impulskontroll, parkinsonssjuka med symptomatisk ortostatisk hypotension, allvarliga psykiska sjukdomar, nedsatt leverfunktion, kroniskt alkohol- eller drogmissbruk och sinustakykardi blev uteslutna från studien. Godkännandet av studien tillhandahölls av lokala etiska kommittén samt Austrian national regulatory authorities och samtliga deltagare gav ett skriftligt
godkännande (20).
Studiens första fas var open-label och patienterna fick en oral startdos, innehållande 0,25 mg nabilone, som administrerades på kvällen efter besöket där baselineanalys utfördes. Under upptitrering av dosen kom doseringen också att övergå till två
gånger dagligen. Nabilone titrerades upp med 0,25 mg per ökningssteg som upprepades med 1-4 dagars intervall. Patienterna erhöll sin nya dos efter konsultation med
studieteamet som gjordes via telefonsamtal. Dosjusteringar utfördes till dess att patienten uppnådde den önskade responsen, som var att klassa NMS som ’’mycket förbättrad’’ eller ’’mycket väl förbättrad’’, enligt 7‐point Clinical Global Impression of Improvement Scale (CGI‐I). Patienter som misslyckades med att nå den önskade
responsen trots intaget av den maximala dosen, 2 mg per dag, eliminerades från studien (20).
I studiens andra fas utfördes en randomisering 1:1 med hjälp av ett datorgenererat schema tillhandahållet av Department of Medical Statistics of the Medical University of Innsbruck. Patienterna erhöll antigen nabilone i den dos som optimerades under
studiens första fas eller placebo, som utseendemässigt var identiskt med nabilone men innehöll majsstärkelse och varken studieteamets medlemmar eller deltagarna hade vetskap om behandlingsupplägget. Studien, som pågick i 4 veckor, avslutades med ett besök varefter doseringen stegvis trappades ned. Patienterna genomförde en uppföljning av säkerhetsskäl 2 veckor efter avslutat nabiloneintag. Skalorna som användes i studien var MDS‐UPDRS, NMS‐Scale (NMSS), Hospital Anxiety and Depression Scale
(HADS), PD‐Questionnaire‐39 (PDQ‐39), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), visual analogue scale (VAS) of pain, King's PD Pain Scale (KPPS), QUIP‐RS, Epworth Sleepiness Scale (ESS), Fatigue Severity Scale (FSS) samt CGI‐I (20).
Studiens primära utfall var skillnader i värden mellan randomiseringen vid studiens start och besöket vid studiens slutskede enligt MDS‐UPDRS‐I. Skalan består av 52 poäng, där högre poäng indikerar högre allvarlighetsgrad av symptom. Studiens sekundära utfall inkluderade undersökning av nabilones effekt med de övriga frågeformulär och skalorna. Vid vecka 4 antecknades värden enligt CGI-I. Exploratoriska utfall var förändringar på studieskalorna under studiens första fas (open-label). Toleransen och säkerheten av nabilone utvärderades utifrån antal patienter (i %) som hoppade av i
samband med ogynnsamma händelser eller andra faktorer som kliniska och
laboratoriska mätningar, elektrokardiografiresultat, ortostatisk hypotension, Columbia‐
Suicide Severity Rating Scale (C‐SSRS), trötthet under dagtid som komponent av MDS‐
UPDRS‐I, urinanalys samt hallucinationer (20).
Det totala antalet screenade patienter var från början 48, och i studiens andra fas behandlades 19 patienter i 4 veckors tid med Nabilone, medan 19 behandlades med placebo under denna period. För de 47 patienter som vid något tillfälle hade behandlats med nabilone utfördes χ2 test och Mann‐Whitney U test. För jämförelser inom gruppen, kopplade till studiens open-label fas användes Wilcoxon matched‐pairs test. Samma test nyttjades för jämförelse av mätningar inom gruppen, kopplade till primära, sekundära och exploratoriska utfallsvariabler, medan Mann–Whitney U test användes för dessa jämförelser mellan nabilonebehandlad och placebobehandlad grupp. Signifikansskillnad ansågs påvisad vid ett beräknat p-värde av 5% eller mindre. Relationen mellan
ogynnsamma händelser och nabilonedos i fas I av studien undersöktes med Spearman's rank‐order correlation (rs) (20).
Resultat
Samtliga personer i studien var vita. I studiens fas I svarade 5 patienter inte på behandlingen, 3 avbröt behandlingen i samband med ogynnsamma händelser och 1 hoppade av. Ett screeningmisslyckande inträffade på grund av otillåten
preparatanvändning. Mediandosen av mg nabilone/dag var 0,75 mg vid randomiseringen (se tabell IV). Tabell IV visar även ålder, könsfördelning,
sjukdomsduration, komorbiditet, utbildningstid och utgångsvärden för de olika skalor som användes i studien. En signifikant värdeökning enligt skalorna MDS‐UPDRS‐I och NMSS påvisades under fas I för samtliga patienter (se tabell V). Ingen skillnad
påvisades vad gäller kopplingen mellan nabilonedosering och MDS‐UPDRS‐I under studiens fas I (p = 0,783). Statistiskt signifikant förbättring av smärta sågs också under fas I med hjälp av två olika skalor, VAS och KPPS (se tabell V) (20).
Beräkningar tillhörande primära utfallet påvisade en skillnad i MDS‐UPDRS‐I, där medelvärdet beräknades till 2,63 för placebogruppen (95% konfidensintervall (CI) 1,53 till 3,74, p = 0,002) jämfört med 1,00 för gruppen som behandlades med nabilone (95%
CI −0.16 till 2,16, p = 0,280). Detta ger en skillnad på 1,63 mellan grupperna (95% CI 0,09 till 3,18, p = 0,030). Ingen signifikant skillnad påvisades gällande MDS‐UPDRS‐I för nabilonebehandlade patienter, medan en signifikant försämring påvisades i
placebogruppen. Mellan grupperna påvisades en signifikant bättre effekt hos nabilonegruppen (20).
Sekundära utfallets beräkningar gav en skillnad enligt NMSS mellan placebogruppens medelvärde på 11 poäng (95% CI 4,68 till 17,32, p = 0.004) jämfört med
nabilonegruppens 4,05 poäng (95% CI −0,65 till 8,75, p = 0,096). Signifikansskillnaden mellan grupperna beräknades till p = 0,147, dvs ingen statistiskt signifikant skillnad påvisades mellan grupperna vad gäller NMSS-mätningar. Dessa mätningar visade däremot en signifikant försämring i placebogruppen men inte i nabilonegruppen. En signifikant försämring påvisades även hos placebogruppen i jämförelse med
nabilonegruppen i CGI-I-mätningar (skillnad mellan grupperna, 0,53, 95% CI 0,09 till 0,96, p = 0,019). I avseende på patienternas egna uppfattning om försämring under
behandlingstiden, ansågs endast 7 i nabilonegruppen uppleva en försämring jämfört med 14 patienter i placebogruppen (p = 0.049) Ingen signifikant skillnad påvisades vid mätning av de övriga komponenterna i det sekundära utfallet. KPPS och VAS som visade en förbättring under studiens fas I visade ingen statistiskt signifikant skillnad i fas II. För enskilda komponenter i MDS-UPDRS-I fanns statistiskt signifikanta
skillnader mellan grupperna i fas I för ängslighet (skillnad mellan grupperna 0,37, 95%
CI −0,07 till 0,80, p = 0,044) och sömnsvårigheter nattetid (skillnad mellan grupperna 1.74, 95% CI 0.95 till 2,53,p < 0.001) båda till fördel för nabilonegruppen. Värdering av sömnproblem nattetid visade en signifikant försämring i placebogruppen i fas II (1,79, 95% CI 1,15-2,42, p=0,002). NMSS komponenten sömn/fatigue visade en signifikant skillnad mellan grupperna i fas II, där placebogruppen uppvisade en försämring (7,53, 95% CI 1,86 to 13,19, p = 0,023) (20).
Tabell IV. Tabellen visar deltagarnas ålder, kön, varaktigheten av Parkinsons sjukdom, daglig dos av nabilone, Charlson Comorbidity Index, utbildning och värden enligt ett antal olika skalor vid
baseline. Medelvärde ± standardavvikelse (medianvärde).
Totalt (n =
47)
Placebo (n = 19)
Nabilone (n = 19)
Ålder 65,05
± 8,12 (66,83)
63,95 ± 8,04 (65,92)
65,38 ± 7,94 (66,83)
Kvinnor 19 (40%) 5 (26%) 9 (47%)
Varaktigheten av Parkinsons sjukdom
7,86 ± 5,17 (7,00)
7,39 ± 5,14 (5,75)
7,83 ± 5,47 (7,25) Daglig dos av Nabilone i mg vid
randomisering
0,86 ± 0,40 (0,75)
0,80 ± 0,41 (0,75)
0,91 ± 0,40 (1,00) Charlson Comorbidity Index 0,43 ± 0,77
(0,00)
0,47 ± 0,84 (0,00)
0,32 ± 0,75 (0,00)
Utbildning, år 12,85
± 2,71 (12.00)
13,08 ± 3,19 (12,00)
12,87 ± 2,78 (12,00)
H&Y skala 1,89 ± 0,43
(2,00) (95% CI 1,77; 2,02)
1,95 ± 0,41 (2,00) (95% CI 1,75; 2,14)
1,84 ± 0,50 (2,00) (95% CI 1,60; 2,08)
MDS‐UPDRS‐I 12,36
± 4,92 (12,00)
12,26 ± 5,85 (12,00)
13,53 ± 4,,39 (15,0)
MDS‐UPDRS‐II 9,83 ± 5,12
(9,00)
10,47 ± 4,50 (10,00)
10.37 ± 6.24 (9.00)
MDS‐UPDRS‐III 26,70
± 11,22 (26,0)
27,90 ± 9,98 (27,00)
26,00 ± 13,25 (25,00)
MDS‐UPDRS‐IV 1,68 ± 2,13
(0,00)
1,42 ± 1,92 (0,00)
2,16 ± 2,34 (2,00) MDS‐UPDRS Totala poäng 51,81
± 18,88 (50,00)
52,05
± 14,75 (53,00)
52,05 ± 22,97 (49,00) MDS‐UPDRS Motoriska poäng 36,53
± 14,79
38,37
± 11,93
36,37 ± 18,64 (37,00)
(37,00) (39,00)
MoCA 27,94
± 1,81 (28,0)
27,95 ± 1,47 (28,00)
28,11 ± 1,27 (28,00)
PDQ‐39 SI 22,97
± 15,41 (20,94)
25,18
± 16,38 (21,25)
21,11 ± 11,69 (21,04)
Tabell V. Tabellen visar mätningar för studiens exploratoriska utfall (förändringar under fas I)
inklusive MDS-UPDRS I-III samt motoriska poäng, ESS, FSS, HADS-A, MoCA, PDQ-39, KPPS, QUIP- RS samt VAS. Medelvärde ± standardavvikelse.
Baseline Randomisering Skillnad medelvärde (95%
CI) från Baseline till Randomisering
p-värde
MDS‐
UPDRS‐I
12,90 ± 5,14 9,11 ± 5,54 −3,79 (−4,97; −2,61) <0,001
NMSS Totala poäng
49,82
± 31,03
39,79 ± 27,48 −10,03 (−16,65; −3,40) 0,002
MDS‐
UPDRS‐II
10,42 ± 5,37 10,03 ± 5,09 −0,40 (−1,42; 0,63) 0,406
MDS‐
UPDRS‐III
26,95
± 11,61
24,71 ± 10,36 −2,24 (−4,90; 0,42) 0,058
MDS‐
UPDRS Motoriska poäng
37,37
± 15,47
34,74 ± 13,95 −2,63 (−5.72; 0,45) 0,085
ESS 8,00 ± 3,95 8,47 ± 4,16 0,47 (−0,29; 1,24) 0,308
FSS 34,08
± 13,73
34,08 ± 11,05 0,00 (−3,22; 3,22) 0,941
HADS‐A 5,39 ± 3,58 5,50 ± 3,53 0,26 (−0,48; 1,01) 0,793 HADS‐D 5,05 ± 3,21 5,32 ± 3,47 0,11 (−0,70; 0,91) 0,500 MoCA 28,03 ± 1,37 28,08 ± 2,11 0,05 (−0,48; 0,59) 0,646
PDQ‐39 SI 23,14
± 14,18
23,16 ± 14,02 0,02 (−2,42; 2,45) 0,521
KPPS Total Score
21,24
± 14.61
17,47 ± 13,65 −3,76 (−7,33; −0,20) 0,022
QUIP‐RS Total Score
0,71 ± 1,29 0,95 ± 2,04 0,24 (−0,38; 0,86) 0,482
VAS of pain, mm
47,16
± 21,92
35,05 ± 24,44 −12,11 (−1,68; −5,53) 0,001
Studie 4
Studien ’’Cannabis for dyskinesia in Parkinson disease: A randomized double-blind crossover study’’ genomfördes för att undersöka hypotesen som antyder att cannabis möjligen har fördelaktiga effekter vid behandling av dyskinesi (21).
Metod
En randomiserad placebo-kontrollerad (RCT) crossover studie, som från början innefattade 59 deltagare, genomfördes på 19 patienter, varav 10 behandlades med cannabisextraktkapslar innehållande 2,5 mg delta-9-THC och 1,25 mg cannabidiol och 9 med placebokapslar innehållande syntetisk olja, innan behandlingen växlades mellan grupperna. Kapslarna tillhandahölls av Institute for Clinical Research, IKF, Berlin.
Doseringen baserades på patientens kroppsvikt och överskred inte den maximala doseringen 0,25 mg/kg THC/dag. Medicineringen var uppdelad i två tillfällen dagligen och patienternas ursprungliga medicinering ändrades inte under studiens gång.
Behandlingstiden för respektive behandlingsfas var 4 veckor, varpå
behandlingsmetoden byttes ut grupperna emellan. Ett intervall på 2 veckors tid gjordes mellan försöken. Innan dessa försök genomfördes en analys av toleransen och
säkerheten av cannabis på 6 parkinsonssjuka patienter i 4 veckor med hjälp av
dostitrering och mätningar av baseline, Mini-Mental State Examination (MMSE) samt Hoehn and Yahr (H&Y) gjordes. Denna benämns som ’’Dose escalation study’’. Det primära utfallet i studien var att analysera värden och dess förändringar för UPDRS beståndsdelar 32-34 som behandlar dyskinesi. Sekundära utfallet innefattade mätningar av ADL-skala, PDQ-39, Rush scale, Bain scale, förmåga att rita på en platta med respektive arm (graphic-tablet drawing task), dagboksföring under- mellan- och efter behandling enligt the Working groups riktlinjer samt effekten på
dyskinesiproblematiken med levodopabehandling (21).
Patienterna genomförde 3 besök under RCT-studien, ett vid baselinefasen samt ett besök vid vardera behandlingsfas slutskede. Under besöket antecknades värden enligt UPDRS när patienten inte var läkemdelspåverkad. Sedan administrerades levodopa, varpå en videoinspelning och poäng för patientens genomförande av uppgifter inkluderade i Rush dyskinesia scale värderades var 30:e minut i 4 timmars period.
Inspelningen bedömdes av en P. G. B. (independent blinded assessing physician).
Karaktären av patientens dyskinesi antecknades (chorea eller dystoni). I samband med videoinspelningar för dyskinesiuppskattning genomfördes även the Bain scale, som summerar allvarlighetsgraden av dyskinesi från 1-10 för respektive komponenter:
huvud, ansikte, bål, röst, höger arm, vänster arm, höger ben och vänster ben, vilket sammanlagt resulterar i maximalt 80 poäng. Patienten tillfrågades att rita av ett specifikt mönster när allvarlighetsgraden av bradykinesin var tydligast och frekvens samt
amplitud av onormala rörelser analyserades. Både höger och vänster arm användes för detta och analyserades i tillståndet off-state. UPDRS-processen upprepades under on- state. För jämförelsevärden mellan cannabisextrakt-placebogruppen och placebo- cannabisextraktgruppen utfördes tvåprovstest (t-test) och Mann-Whitney U-test.
Gällande ’’Dose escalation study’’ utförde patienterna två besök, ett vid baselinefasen och ett vid studiens slutskede (21).
Patienterna som inkluderades i studien var mellan 18 och 78 år gamla personer diagnostiserade med idiopatisk Parkinsons sjukdom. Samtliga värvades genom polikliniker tillhörande Devon och Cornwall i England. Ett krav var att värdet av
patientens levodopainducerad-dyskinesi motsvarade ≥2 poäng av 12 möjliga på UPDRS i avseende på beståndsdelarna 32 och 34 och hade genomgått en oförändrad
medicinering med samma dosering i minst en månad innan studiens påbörjan.
Exklusionskriterier inkluderade patienter med <26 poäng på Mini-Mental State Examination (MMSE). Patienter med nuvarande eller tidigare ischemiska
hjärtsjukdomar, psykisk ohälsa, upplevda visuella hallucinationer i samband med intag av dopaminagonister eller var ovilliga att ta till försiktighetsåtgärder som avstå
bilkörning och handskas med farliga maskinerier under studien samt en vecka efter studiens avslut var också exkluderade. Inte heller fick patienterna ha medicinerats med cannabinoider 30 dagar innan studiens påbörjan. Studien fick sitt godkännande av Plymouth Local Research Ethics Committee och samtliga deltagare gav ett skriftligt godkännande (21).
Resultat
Medelåldern för patienterna som deltog i ’’Dose escalation study’ beräknades till 71 år och medianvärdet enligt H&Y-skalan beräknades till 3. Medelvärdet av varaktigheten av Parkinsons sjukdom beräknades till 17 år och dyskinesivaraktighetens medelvärde till 3,8 år. I RCT beräknades patienternas medelålder till 67 år, medianvärdet enligt H&Y-skala till 3, medelvärdet av sjukdomens varaktighet till 14 år och medelvärdet av dyskinesivaraktigheten till 4,5 år. Datainsamling för RCT baserades på 17 patienter som slutförde studien, efter två avhopp, ett på grund av utvecklad diarré i samband med placebobehandling och ett i och med sorg inom familjen (21).
4 av 6 patienter lyckades inte uppnå måldoseringen av 0,25 mg/kg/dag THC och medelvärdet av doseringen beräknades till 0,17 mg/kg/dag THC för ‘’Dose escalation study’’. Medelvärdet av doseringen i RCT beräknades till 0,146 mg/kg/dag THC och motsvarade 0,182 mg/kg/dag placebo. 11 av 17 patienter lyckades inte uppnå måldosen för THC och 9 för placebo. THC plasmanivåer peakade inom 2 timmar efter intag av cannabisextraktkapsel och rördes sig mellan 0,25 ng/mL till 5,4 ng/mL och ingen tydlig dosrespons detekterades. Omfattande variationer i plasmanivåer påvisades även för patienter som behandlades med samma cannabisextraktdos.
Cannabisextraktbehandlingen påvisade ingen effekt vad gäller värden enligt PDQ-39 eller UPDRS (on set och off set) i ’’Dose escalaton study’’. Enligt mätningar med
MMSE påvisades en signifikant förbättring hos patienter behandlade med
cannabisextrakt (1,5 ± 0,6, p < 0,01). RCT-datamätningar visade ingen signifikant skillnad vad gäller behandlingseffekten på dyskinesi överlag (p=0,09) (se tabell VI).
Vad gäller mätningar inkluderade i det sekundära utfallet detekterades ingen signifikant skillnad i effekt av behandling med cannabisextrakt (se tabell VI). Analys av graphic- tablet drawing task visade att flertalet patienter hade ofrivilliga rörelser med
dyskinesifrekvens 1 till 5 Hz och två patienter hade samexisterande aktionstremor under försöksförloppet motsvarande 6 till 8 Hz. Dagboksföring för de 12 patienter som
fullföljde datainsamling i minst 4 dagar visade ingen förbättring under
cannabisextraktbehandling (-0,7, CI ((-1,5)-0,2), p=0,14). Dessa patienter upplevde inte heller cannabisextraktet hjälpsamt (0,3, CI ((-0,3)-0,8, p=0,17). Rush scale mätningar påvisade inga förbättringar vad gäller dyskinesi överlag eller olika dyskinesityper (chorea eller dystoni). Ingen effekt påvisades med cannabisextraktbehandling i avseende på mätningar för PDQ-39, avsnitten I, II, III och IV som en del av UPDRS eller
avsnitten 16, 20 samt 21 som en del av tremors uppskattning. Patienterna upplevde ingen subjektiv förbättring vid cannabisextrakbehandling vad gäller smärta eller dyskinesi jämfört med placebobehandlig. Inga allvarliga ogynnsamma händelser rapporterades i samband med studien, men mindre allvarliga rapporterades i samband med ’’dose escalation safety study’’ och dess risk ökade dessutom parallellt med ökning av canabisextraktdosering. Samtliga ogynnsamma händelser avtog med reducering av cannabisextraktdosering (21).
Tabell VI. Tabellen beskriver patienternas poängmässiga värdering för dyskinesi, Rush scale, Bain scale, amplituder för höger och vänster arm samt höger och vänster ben, ADL, PDQ-39 , UPDRS under och utan behandling (on och off set), värden enligt McGill smärtskala, värden för sömnkvalitet, dagboksföringar för dyskinesi, on set, off set, mellan behandlingarna samt för sömn.
Mätning
Baseline / Medelvärde
± standardavvikelse
Behandlingseffektens storlek
95 %
konfidensintervall för
behandlingseffekt p-
värde
Dyskinesi poäng 3,3 ± 0,3 0,5 (-0,1)-1,1 0,09
Rush scale 23,1 ± 3,0 -1,5 (-5,5)-2,5 0,44
Bain scale 41,1 ± 6,6 -0,7 (-11,9)–10,6 0,9
Höger arm
amplitud (cirkel) 9,5 ± 1,0 -0,9 (-3,8)–2,0 0,53
Höger arm amplitud
(fyrkant) 11,0 ± 1,6 -0,1 (-2,02)–1,9 0,95
Vänster arm
amplitud (cirkel) 11,7 ± 1,5 2,8 (-2,1)–7,7 0,24
Vänster arm amplitud
(fyrkant) 9,9 ± 1,1 0,7 (-2,2)–3,5 0,62
Dyskinesi ADL 41,4 ± 4,6 -1,1 (-9,3)–7,1 0,78
PDQ-39 35,0 ± 3,3 -0,7 (-6,1)-4,8 0,8 UPDRS totala
poäng on set 38,3 ± 3,7 2,4 (-2,7)-7,5 0,34
UPDRS totala
poäng off set 64,3 ± 5,1 1,6 (-3,7)-6,8 0,53
McGill
smärtskala 20,4 ± 5,3 -1,8 (-6,1)-2,6 0,4
Sömn poäng 6,6 ± 0,5 0,4 (-0,6)-1,4 0,42
Dagboksföring
dyskinesi 27 ± 14,8 3,19 (-9,2)-17,5 0,5
Dagboksföring
on set 34 ± 18,3 0,71 (-9,3)-10,72 0,88
Dagboksföring
intermediärt 23 ± 13,7 -6,01 (-15,8)-3,8 0,2
Dagboksföring
off set 16 ± 11,1 -3,76 (-11,5)-4,0 0,31
Dagboksföring
sömn 31 ± 8,0 1,26 (-1,83)-4,4 0,38
Studie 5
I denna dubbelblindade, randomiserade, placebokontrollerade, crossoverstudie ’’
Cannabinoids reduce levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease: A pilot study’’ granskas Nabilones förmåga att inhibera GABA-återupptag i laterala globus pallidus, GPI och därmed hämma levodopainducerad dyskinesi genom
cannabinoidreceptoraktivering. Nabilone är cannabinoidreceptoragonist och används kliniskt (22).
Metod
För att undersöka GABA-återupptaget användes 400 µm skivor av Globus pallidus från Sprague-Dawley-råttor. Skivorna inkuberades i 0.1 µM [3H]-GABA (70 Ci/mmol; New England Nuclear, Boston, MA) vid 20 °C under 30 minuter, varpå nabilones (1-100 µM) samt cannabinoidreceptorantagonistens N-piperidino-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4- dichlorophenyl)-4-methyl-3-pyrazolecarboxamide (SR141716A 100 µM) effekt på återupptaget av GABA bedömdes (22).
De rekryterade patienterna värvades genom regionala kliniker för rörelserubbningar och var diagnostiserade med idiopatisk Parkinsons sjukdom. Inklusionskriterierna
innefattade patienter med levodopainducerad dyskinesi som varade under 25% - 50%/dag. Deltagarna gav ett skriftligt godkännande och studien fick sitt godkännande av Central Manchester Ethics Committee. De två patientgrupperna inkluderade i studien behandlades antingen med levodopa samt nabilone eller med levodopa och placebo. Ett intervall på 2 veckor gjordes mellan behandlingarna samt gruppbyte. Patienter som i vanliga fall behandlades med antiparkinsonmedel avslutade sin medicinering med dessa
preparat kl 21 kvällen innan studiens start. Doseringen för behandlingen var 0,03 mg/kg och avrundades till närmsta hela milligram och administrerades i två omgångar, 12 samt 1 timma innan levodopaintag. 200 mg levodopa administrerades klockan 9 på
morgonen. Analysen inkluderade samtliga patienter som slutförde studien (22).
Studiens primära utfall var mätning av funktionsnedsättning i samband med dyskinesi enligt Rush Dyskinesia Disability Scale. Bedömningen av dyskinesi utfördes av blindad domare som tittade på de inspelade klippen av patienterna. Analysen av dyskinesi gjordes post-hoc med videoanalys och mätningar gjordes under ’’off period’’ samt var 20:e minut efter levodopaintag under hela ’’on period’’. En kurva utifrån antecknade mätvärden ritades och arean under kurvan användes för poängsammanställning av dyskinesiuppskattning. I studiens sekundära utfall bedömdes funktionsnedsättning i samband med Parkinsons sjukdom enlig ’’the modified Webster scale’’ och
mätningarna datafördes under ’’off state’’ samt var 20:e minut efter levodopaintag under ’’on-state’’. Då patienten subjektivt ansåg sig uppleva levodopas maximala effekt bedömdes tillståndet som ’’best on-state’’. Tiden som krävdes för att uppnå ’’best on- state’’ räknat från ’’off state’’ inkluderades i sekundära utfallet. Vidare ingick
mätningar för varaktigheten av ’’on period’’ samt procentantal av dyskinesi under ’’on period’’. Ogynnsamma händelser noterades och blodtryck vid stående samt liggande läge antecknades. Mätningar av GABA-återupptag gjordes ±SEM (standard error of the mean) och ANOVA samt Dunnett’s multiple comparisons test uträknades.
Dyskinesirelaterad- och parkinsonsrelaterad invaliditet bedömdes med hjälp av uträknat medianvärde av totala poäng. Jämförelse av poängen gjordes med Wilcoxon matched pairs test. Jämförelsen av värden för tiden som krävdes för att uppnå ’’best on-state’’
(latency), ’’on period’’ varaktigheten, procentandel dyskinesi och skillnaden i posturalt systoliskt blodtrycksfall gjordes med parat t-test och data för samtliga värden noterades som medelvärde ±SEM. Signifikant skillnad ansågs påvisad om p<0,05 (22).
Resultat
Nabilone orsakade en koncentrationsberoende minskning av [3H]GABA-återupptag.
Minskningen var statistiskt signifikant vid 10 respektive 100 µM nabilone (44%
respektive 48% hämning (p<0,01). 100 µM SR141716A blockerade nabilones effekt utan att själv påverka GABA-återupptaget. Totala medianvärdet för dyskinesi hos patienter med levodopa- och nabilonebehandling var 17 (spännvidd 11-25) medan värdet för placebogruppen landade på 22 (spännvidd 16-26, p<0,05). Medelvärdet vad gäller den totala nabiloneinducerade hämningen av ’’on period’’ dyskinesi var 22,2% ± 8,2 % ((62+15+8,7+42+17,4+6,3+3,8)/7) (se tabell VII). Varaktigheten av ’’on period’’
var oförändrad mellan behandling med levodopa och nabilone (169.6±24.1 minuter) och levodopa och placebo (156,71±62 minuter) (p>0,05). Jämförelsen mellan
nabilonebehandlad dyskinesi under ’’on period’’ (98,2%± 0,1%) och placebobehandlad dyskinesi ‘’on period’’ (96.1% ±1.7%) påvisade ingen statistiskt signifikant skillnad (p>
0,05). Uträkningarna enligt ’’the modified Webster scale’’ påvisade ingen skillnad under ’’off state’’ mellan nabilone respektive placebointag. Skalans medianvärde beräknades till 22 (spännvidd 15-29) och till 20 (spännvidd 16-27) för
placebobehandling. Antiparkinsonismen orsakad av levodopa var opåverkad efter nabiloneintag. ’’Best on-state’’ mätningarna påvisade ingen signifikant skillnad och medianvärdet beräknades till 11 (spännvidd 4-16) för behandling med levodopa och nabilone samt till 10 (spännvidd 5-14) för behandling av levodopa och placebo. Tiden som krävdes för att uppnå ’’best on-state’’ påverkades inte med nabilone jämfört med placebo, 20,7±2,5 minuter respektive 18,3±0,7 minuter (p>0,05). Posturalt systoliskt
blodtrycksfall detekterades hos samtliga patienter under ’’off state’’ och ’’best on- state’’. Mellan nabilonegruppen och placebogruppen påvisades ingen signifikant skillnad. Behandling avbröts för två patienter på grund av vertigo respektive symptomatiskt posturalt blodtrycksfall (tabell VII). I ogynnsamma händelser
inkluderades även yrsel, flytande känsla, ljudöverkänslighet, mild sedering, visuella hallucinationer samt partiell desorientering (22).
Tabell VII. Tabellen visar deltagarnas ålder samt kön, deras varaktighet av Parkinsons sjukdom, värdering enligt H&Y skala, dosering med levodopa, dosering med andra läkemedel och reducering av levodopainducerad dyskinesi (i %).
Patient (år/kön)
Varaktighet av Parkinsons sjukdom (år)
H&Y skala
Levodopados (mg/dag)
Andra läkemedel
Procentmässig reducering av levodopaframkallad dyskinesi (%)
59/M 8 3 500
Avbruten behandling
59/K 8 3 350 P (2,25) 62
49/K 12 4 950 P (1,875),
Apo (25) 15
60/K 8 3 375 P (2,625) 8,7
61/K 7 4 300
Avbruten behandling
56/M 7 3 425 P (4,00) 42
60/M 5 3 600 17,4
60/M 3 3 800 P (3,75) 6,3
69/K 10 3 575 P (3,00) 3,8
P = pergolide, Apo = apomorfin Sammanställning av studieresultaten
En sammanställning av litteraturarbetets studier sammanfattas i tabell VIII.
Tabell VIII. Analyserade läkemedel, primära utfall samt slutsats för de granskade studierna.
Studie
Det studerade
läkemedlet Det primära utfallet Slutsats
1
CBD (300 mg) vs placebo
Bedömning av CBDs effekter på SPST-inducerad ängslighet
CBD 300 mg reducerade parkinsonorsakad ängslighet
2
CBD (300 eller 75 mg) vs placebo
Bedömning av CBDs effekter på Parkinsons sjukdom enligt UPDRS, PQD-39, BDNF-
plasmanivåer och H1-MRS
CBD-behandling påvisade ingen signifikant skillnad vad gäller UPDRS, BDNF-plasmanivåer, H1-MRS. Signifikant skillnad påvisades vad gäller PDQ-39 vid behandling med 300 mg CBD 3 Nabilone Nabilones effekt samt En positiv effekt av nabilone påvisades vid
